Methodenartikel

Preoperatieve computertomografie-radiomics voor de classificatie van het recidiefpatroon bij T3–T4 niet-kleincellige longkanker

4 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/70929

⸱

22 september 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1School of Medical Imaging, Nanjing Medical University, 2Department of Radiology, Southeast University, 3Department of Radiology, Jinling Hospital, 4Stanford Center for Biomedical Informatics Research (BMIR), Department of Medicine

In dit artikel

Samenvatting

Een preoperatief op CT gebaseerd radiomisch model dat tumor- en peritumorale kenmerken combineert, voorspelt effectief postoperatieve lokale recidieven ten opzichte van progressie naar distantemetastasen na volledige resectie van T3–4 niet-kleincellige longkanker.

Samenvatting

Lokale recidive na chirurgie blijft een grote klinische uitdaging bij patiënten met T3- en T4-niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Om het gebrek aan een gestandaardiseerde preoperatieve beeldvormingsstrategie voor het karakteriseren van lokale recidieven aan te pakken, wordt een radiomisch raamwerk op basis van computertomografie (CT) gepresenteerd om intratumorale en peritumorale heterogeniteit vast te leggen en lokale recidieven te onderscheiden van distant metastasering na R0-resectie. Het voorgestelde protocol integreert radiomische kenmerken die zijn geëxtraheerd uit tumor- en peritumorale regio's op preoperatieve contrastversterkte CT-beelden. De applicatiecohort bestond uit 103 patiënten met pathologisch bevestigd T3–T4, N0–2, M0 NSCLC die tussen januari 2013 en december 2020 een chirurgische ingreep met R0-resectie ondergingen. Bij 33 patiënten ontwikkelde zich een lokale recidive en bij 70 patiënten ontwikkelde zich distant metastasering. Alle preprocessing, kenmerkselectie, normalisatie, hyperparameter-tuning, modelfitting en drempelwaarbepaling waren beperkt tot de trainingscohort. Alleen-tumor, peritumorale en gecombineerde radiomische modellen werden geëvalueerd in een aparte validatiecohort. Klinische kenmerken, tumorgestelde locatie, preoperatieve laboratoriumparameters en behandelinformatie werden verzameld. Tumorspecifieke en gecombineerde tumor-peritumorale radiomische representaties werden geconstrueerd en geëvalueerd om het gedrag van het voorgestelde raamwerk te karakteriseren. In de validatiecohort vertoonde de peritumorale radiomische representatie een verbeterde discriminatie vergeleken met alleen-tumor kenmerken, terwijl het gecombineerde tumor-peritumorale raamwerk de meest stabiele en consistente prestaties liet zien (AUC = 0,80). Dit protocol is een preliminaire demonstratie van een gestandaardiseerde CT-radiomics workflow voor het differentiëren van postoperatieve faalpatronen na R0-resectie; multicentrische externe validatie is vereist vóór klinische implementatie.

Inleiding

Volledige chirurgische resectie blijft de standaardbehandeling voor patiënten met resectabel niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), inclusief patiënten met lokaal gevorderd NSCLC (LA-NSCLC). De pathologische status van de resectieranden heeft onmiddellijke prognostische en therapeutische implicaties: R0 duidt op geen residueure tumor, R1 duidt op microscopische residueure tumor en R2 duidt op macroscopische residueure tumor. Incomplete resectie is geassocieerd met ongunstige uitkomsten en kan de postoperatieve behandeling beïnvloeden1,2,3,4. Daarom is een nauwkeurige karakterisering van het risico op lokale recidieven een cruciaal onderdeel van de behandelplanning bij lokaal gevorderd NSCLC.

In de huidige klinische praktijk wordt pathologisch onderzoek beschouwd als de referentiestandaardmethode voor het bepalen van de pathologische marge. Vanwege de heterogene aard van tumoren is er echter sprake van een steekproefbias. Bijgevolg wordt deze methode algemeen erkend als imperfect, aangezien er kleine maar significante fout-negatieve percentages zijn5. Bovendien is er geen garantie dat het longweefsel rond de uitgesneden marge vrij is van maligne cellen, omdat histologisch onderzoek niet alle aspecten van de chirurgische marge van een uitgenomen tumor kan bestuderen. Deze beperkingen benadrukken de noodzaak van aanvullende, niet-invasieve strategieën die in staat zijn om macroscopische en ruimtelijke patronen van het residuele risico vast te leggen die verder gaan dan microscopische bemonstering.

Radiomics maakt hoog-doorvoer extractie van kwantitatieve kenmerken uit routinematige medische beelden mogelijk en biedt een systematische benadering om tumorheterogeniteit te karakteriseren op het niveau van de gehele laesie en perilesionaal6. Eerdere radiomische studies naar longkanker hebben het nut aangetoond bij de stratificatie van uitkomsten in meerdere behandelcontexten, waaronder chirurgie bij vroege stadia van NSCLC7, stereotactische radiotherapie8, neoadjuvante therapie9, EGFR-TKI therapie10, en PD-(L)1 immunotherapie11 en systemische therapieën. Peritumorale radiomics is ook gebruikt om de directe interface tussen tumor en long te kwantificeren, inclusief analyses gebaseerd op expansies van 3, 6 en 9 mm12. Echter blijven gestandaardiseerde workflows voor het vergelijken van lokale recidieven met distant metastasering na R0-resectie beperkt.

Dit protocol is bedoeld voor onderzoeksdatasets die preoperatieve contrastversterkte dunne-doorsneden thorax-CT en volledige pathologische margeregisters bevatten. Het is geschikt wanneer het onderzoeksdoel is om lokale recidieven te vergelijken met de progressie van distant metastasering na R0-resectie. Daarom werd een gestandaardiseerde workflow, waarbij intratumorale en 3-mm peritumorale radiomics werden geïntegreerd, weergegeven in T3–T4 NSCLC.

Protocol

Het voorgestelde radiomische protocol op basis van CT is ontworpen om preoperatief lokaal recidief te onderscheiden van metastasen op afstand bij patiënten met T3-T4 NSCLC. De workflow bestaat uit patiëntselectie, CT-beeldacquisitie en pre-processing, segmentatie van het interessegebied, extractie en reductie van radiomische kenmerken, modelconstructie en prestatie-evaluatie (Figuur 1A–C). De ethische commissie van het Jinling Hospital heeft deze retrospectieve studie goedgekeurd (goedkeuringsnummer 2023DZKY-089-01) en het vereiste voor schriftelijke geïnformeerde toestemming kwijtgescholden. Alle software en hulpmiddelen die in deze studie zijn gebruikt, staan vermeld in de Tabel met Materialen.

1. Patiëntselectie en verzameling van klinische gegevens

  1. Identificeer opeenvolgende patiënten met pathologisch bevestigd T3–T4 NSCLC.
    OPMERKING: In deze studie hebben de auteurs patiënten geselecteerd die tussen januari 2013 en december 2020 een chirurgische resectie ondergingen in het Jinling Hospital (Supplementary Figure 1).
  2. Sluit patiënten in die voldoen aan al de volgende criteria: pathologische bevestiging van NSCLC; tumorstadium T3 of T4 volgens de 8e editie van het American Joint Committee on Cancer (AJCC); beschikbaarheid van een preoperatieve contrast-versterkte CT-scan van de borstkas, uitgevoerd binnen 2 weken vóór de operatie; volledige postoperatieve follow-upgegevens met gedocumenteerde locatie en timing van recidieven.
  3. Sluit patiënten uit met: R1- en R2-resectie; ontoereikende CT-beeldkwaliteit als gevolg van bewegingsartefacten of onvolledige dekking; ontbrekende of onvolledige follow-upinformatie met betrekking tot recidiefpatronen.

2. Definitie van labels en klinische eindpunten

  1. Voer postoperatieve surveillance uit met serumtumormarkeronderzoek en CT-scans van de borstkas elke 3–6 maanden gedurende de eerste 2 jaar en daarna elke 6 maanden.
  2. Definieer de primaire eindpunten als een recidiefpatroon. Laat twee gecertificeerde thoraxradiologen de follow-up beelden onafhankelijk van elkaar beoordelen, terwijl zij geblindeerd zijn voor de radiomische scores. Los onenigheid op via consensus.
  3. Gebruik pathologische bevestiging of positronemissietomografie/computertomografie indien beschikbaar.
  4. Onderscheid eventuele gevallen van een tweede primaire longkanker met behulp van de Martini–Melamed-criteria en sluit deze uit van de lokale recidieven.
  5. Wijs patiënten als volgt toe aan groepen:
    1. Lokale-recidiefgroep: patiënten met een R0-resectie die tijdens de follow-up een recidief ontwikkelden op een vooraf gespecificeerde lokale locatie.
      OPMERKING: Een lokaal recidief is een recidief bij de bronchiale stomp of de parenchymale resectierand, ipsilaterale hilaire of mediastinale lymfeklieren die aansluiten bij de oorspronkelijke tumor of het resectiebed.
    2. Tel synchrone lokale en distantie recidieven mee in de lokale-recidiefgroep.
    3. Vergelijkingsgroep voor distantie metastasen: patiënten met een R0-resectie die distantie metastasen ontwikkelden zonder lokaal recidief.
  6. Classificeer recidieven die beperkt blijven tot distantie organen of de contralaterale thorax, zonder lokaal component, als distantie metastasen.

3. Verzameling van klinische en semantische kenmerken

  1. Haal klinische variabelen op uit het elektronisch medisch dossiersysteem, waaronder preoperatieve laboratoriumparameters, pathologische bevindingen en behandelingsinformatie.
  2. Verzamel de volgende variabelen voor elke patiënt: leeftijd, geslacht, rookstatus, serumtumormarkers, pathologisch stadium, histologisch subtype en chirurgische procedures.
  3. Evalueer onafhankelijk semantische beeldkenmerken die de tumorlocatie en invasie van aangrenzende anatomische structuren weerspiegelen met behulp van preoperatieve CT-beelden.
  4. Wijs twee boardgecertificeerde thoraxradiologen aan om alle casussen onafhankelijk te beoordelen. Los onenigheden in de beoordeling van semantische kenmerken op via consensusdiscussie.

4. Acquisitie van CT-beelden

  1. Verkrijg thorax-CT-beelden in het transversale vlak, inclusief non-contrast, arteriële en portale veneuze fasen, met behulp van multi-detector CT-scanners.
    OPMERKING: Contrastversterkte thorax-CT-onderzoeken werden uitgevoerd met vier multidetector CT-scanners van Siemens Healthineers: SOMATOM Definition, SOMATOM Definition Flash, SOMATOM Emotion en SOMATOM Perspective. Afhankelijk van de scanner en het institutionele protocol omvatten de detectoconfiguraties 16 × 0,6 mm, 64 × 0,6 mm of 2 × 64 × 0,6 mm. Beelden werden verkregen bij 120–130 kVp met automatische buikstroommodulatie (ongeveer 62–663 mA), met een pitch van 0,5–0,8, een rotatietijd van 0,5 s, een field of view van ongeveer 300–400 mm en een matrix van 512 × 512. De acquisitiedikte van de coupes was 1,0–1,5 mm. Beelden gebruikt voor radiomische analyse werden gereconstrueerd bij een coupesdikte van 1,0–1,5 mm met een interval van 1,0–1,5 mm met gebruik van een medium-smooth kernel (B30f of B31f). Een niet-ionisch gejodeerd contrastmiddel (300–370 mg I/mL) werd intraveneus toegediend in een dosis van ongeveer 1,0–1,5 mL/kg, met een injectiesnelheid van 2,5–3,5 mL/s, gevolgd door een saline flush van 30–40 mL.
  2. Stel de acquisitieparameters en reconstructieparameters in. Voer een gated automatische scan uit aan het begin van de arteriële fase.
  3. Selecteer de aortaboog als region of interest en stel de triggerdrempel in op 60 HU.
    Gebruik dunne-slice reconstructie voor alle beeldseries.
  4. Exporteer arteriële fase CT-beelden in Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM) formaat voor daaropvolgende voorbewerking en analyse. Gedetailleerde acquisitieparameters zijn samengevat in Supplementary Table 1.

5. Voorbewerking en anonimisering van beelden

  1. Anonimiseer alle CT-beelden volgens de Safe Harbor-richtlijnen van de Health Insurance Portability and Accountability Act.
  2. Upload de geanonimiseerde CT-beelden van de arteriële fase naar het Deepwise Multimodal Research Platform, versie 3.1.3, waarin Pyradiomics (versie 3.0.1) en Scikit-learn (versie 0.22) zijn geïntegreerd13,14.
  3. Selecteer op het radiomics-platform “Sample”, kies de DICOM-serie als input en laad het bijbehorende segmentatiemasker.

6. Segmentatie van tumor en peritumoraal gebied

  1. Voer een semi-automatische segmentatie13 van primaire longtumoren uit op CT-beelden in de arteriële fase.
    Laat de segmentaties handmatig beoordelen en aanpassen door een radioloog met 9 jaar ervaring in thoraxbeeldvorming om de anatomische nauwkeurigheid te waarborgen.
  2. Beoordeel het masker in de axiale, coronale en sagittale vlakken. Corrigeer de begrenzing handmatig om levensvatbare tumor op te nemen en aangrenzende atelectase, vaten, luchtwegen, pleuravocht en de borstwand uit te sluiten, tenzij deze direct door de tumor zijn geïnvadeerd. Sla het definitieve masker op met behulp van de studie-identificatie.
  3. Genereer automatisch peritumorale regio's door de tumorgrens in alle richtingen met 1 mm, 3 mm en 5 mm naar buiten uit te breiden, waarbij niet-longstructuren waar van toepassing worden uitgesloten
  4. Voorafgaand aan de kenmerkextractie werden de CT-beelden geresampled naar een isotrope voxel-afstand van 1 × 1 × 1 mm3. Beeldintensiteiten werden geïnterpoleerd met een B-spline-algoritme, terwijl segmentatiemaskers werden geresampled met nearest-neighbor-interpolatie om hun binaire labels te behouden.

7. Extractie van radiomische kenmerken

  1. Extraheer radiomische kenmerken uit de tumorregio's, waaronder vorm-, eerste-orde intensiteits- en textuurkenmerken, enzovoort, volgens de richtlijnen van het Image Biomarker Standardization Initiative.
  2. Extraheer dezelfde categorieën radiomische kenmerken uit de peritumorale regio's.

8. Partititionering van de dataset en radiomische kenmerkselectie

  1. Verdeel vóór elke voorbewerking, kenmerkreductie of modelontwikkeling de volledige dataset willekeurig in een trainingscohort en een apart validatiecohort in een verhouding van 7:3 via gestratificeerde steekproefname op basis van het recidiefpatroon, gebruikmakend van vaste willekeurige seed 1.
  2. Sluis het validatiecohort af en gebruik dit niet voor kenmerkselectie, hyperparametertuning of drempelwaardebepaling.
    ​OPMERKING: Ontbrekende en oneindige waarden werden gecontroleerd binnen het trainingscohort. Er werden geen ontbrekende of oneindige waarden geïdentificeerd; daarom is er geen imputatie uitgevoerd. Beoordeel de reproduceerbaarheid van de segmentatie.
    1. Selecteer 20% van het cohort via gestratificeerde willekeurige steekproefname op basis van het recidiefpatroon, gebruikmakend van de random seed 1 van de trainingsset. Bevestig dat de geselecteerde subset de distributie van lokale recidieven/metastasen op afstand behoudt.
    2. Laat de eerste lezer de segmentatie na een interval van 2 weken herhalen, en laat een tweede lezer (een radioloog met 6 jaar ervaring in thoraxbeeldvorming) dezelfde gevallen onafhankelijk segmenteren.
    3. Houd beide lezers blind voor klinische informatie, pathologische bevindingen, het recidiefpatroon en de modeluitvoer.
    4. Bereken de inter- en intra-lezer single measure, absolute-agreement intraclass correlatiecoëfficiënten (ICC's). Behoud kenmerken alleen wanneer zowel de inter-lezer als de intra-lezer ICC's ten minste > 0,8 zijn.
  3. Voer een paarsgewijze correlatieanalyse uit en verwijder één kenmerk uit elk sterk gecorreleerd paar wanneer de correlatiecoëfficiënt 0,90 overschrijdt.
  4. Pas L1-geregulariseerde lineaire modellen toe om informatieve kenmerken te selecteren, waarbij de regularisatieparameter de schaarsheid van de kenmerken controleert.

9. Modelconstructie en evaluatie

  1. Construeer met de definitieve kenmerkensets de intratumorale, 3-mm peritumorale en gecombineerde Linear SVC-modellen binnen de trainingscohort.
  2. Stem de modelhyperparameters af met behulp van gestratificeerde 10-voudige kruisvalidatie, beperkt tot de trainingscohort.
    OPMERKING: De Linear SVC-modellen werden geïmplementeerd met scikit-learn versie 0.22 met een L1-straf, squared-hinge loss, dual = False, een convergentietolerantie van 1 × 10⁻4, een maximum van 1.000 iteraties en intercept-fitting ingeschakeld. De regularisatieparameter C werd geoptimaliseerd op de trainingscohort met behulp van gestratificeerde 10-voudige kruisvalidatie met een random seed van 1. Na de selectie van de hyperparameters werd elk model opnieuw gefit met de volledige trainingscohort en direct toegepast op de apart gehouden validatiecohort. Er is geen gebruik gemaakt van resamplen of aanpassing van klasse-gewichten.
  3. Pas elk vastgelegd model direct toe op de apart gehouden validatiecohort zonder opnieuw te fitten, kenmerken opnieuw te selecteren, te herkalibreren of de drempelwaarde te optimaliseren.
  4. Beoordeel de modelprestaties met behulp van de oppervlakte onder de receiver operating characteristic-curve (AUC), sensitiviteit, specificiteit en nauwkeurigheid.

10. Statistische analyse

  1. Vergelijk continue variabelen met behulp van geschikte parametrische of non-parametrische toetsen op basis van de datadistributie.
  2. Vergelijk categorische variabelen met behulp van chi-kwadraat- of Fisher's exact tests.
  3. Bepaal de classificatiedrempel door de Youden-index te maximaliseren in uitsluitend de trainingscohort en pas de vastgestelde drempel ongewijzigd toe op de afgezonderde validatiecohort. Bereken gebootstrapte betrouwbaarheidsintervallen.
  4. Voer alle statistische analyses uit met SPSS (versie 25), waarbij tweezijdige p waarden < 0,05 als statistisch significant worden beschouwd.

Resultaten

Kenmerken van de applicatiecohort
Van de aanvankelijk in aanmerking komende patiënten werden 12 patiënten met een R1-resectie uitgesloten, en er werden geen R2-resecties geïdentificeerd. Bijgevolg bestond de uiteindelijke cohort uit 103 patiënten die een R0-resectie ondergingen. Het voorgestelde radiomische protocol werd toegepast op een cohort van 103 patiënten met chirurgisch behandeld T3–T4 NSCLC (60,6 ± 8,6 jaar; 82,5% man), waaronder 33 met postoperatieve lokale recidieven en 70 met distant metastasering. Van de 33 patiënten met een lokaal recidief hadden er 17 (51,5%) een pathologische bevestiging, terwijl de overige 16 (48,5%) werden gediagnosticeerd op basis van seriële follow-up CT-bevindingen en klinische consensus. Geen enkel lokaal recidief werd uitsluitend door PET/CT bevestigd. Eenendertig patiënten (59,2%) hadden pathologisch T3-ziekte en 42 (40,8%) hadden T4-ziekte. Geen van de klinische of pathologische variabelen in Tabel 1 verschilde significant tussen de groepen met lokale recidieven en distant metastasering (alle p ≥ 0,064).

Beoordeling van semantische beeldvorming en behandelingsgerelateerde variabelen
Tumorlobe, centrale versus perifere locatie, betrokkenheid van de hoofdbronchus en betrokkenheid van grote vaten verschilden niet significant tussen de groep met lokale recidieven en de groep met distantmetastasen (alle p ≥ 0.272; Tabel 2). De distributies van neoadjuvante therapie, immunotherapie en radiotherapie waren vergelijkbaar tussen de twee R0-progressiepatroongroepen (alle p ≥ 0.742; Tabel 3). Doelgerichte therapie kwam minder vaak voor in de groep met lokale recidieven dan in de groep met distantmetastasen (2/33 [6,1%] tegenover 15/70 [21,4%]; ruwe p = 0,0499). Omdat de postoperatieve behandeling het recidiefpatroon kan beïnvloeden, moet deze onbalans worden beschouwd als een potentiële confounder in plaats van als bewijs voor een causaal effect.

Follow-up patronen en endpointverdeling
Van de 103 patiënten met een negatieve resectierand hadden er 33 een lokale recidive (gemiddelde progressievrije overleving (PFS) van 16,36 ± 14,741 maanden) en 70 hadden metastasen op afstand (gemiddelde PFS van 11,39 ± 11,388 maanden). Er was geen statistisch verschil tussen de groepen met lokale recidieven en metastasen op afstand (p = 0,131). Hoewel er geen significant verschil in progressievrije overleving werd waargenomen tussen de twee recidivepatronen, is het beoogde gebruik van de huidige benadering om te onderzoeken of preoperatieve beeldvorming het anatomische patroon van de eerste ziekteprogressie na R0-resectie kan onderscheiden. Dergelijke preoperatieve risicostratificatie kan de passende toepassing van lokale behandeling bij patiënten met een hoog risico op lokale recidieven vergemakkelijken en potentieel hun uitkomsten verbeteren; dit klinische nut vereist echter verdere validatie in prospectieve studies.

Gedrag van radiomische kenmerken van de tumor en peritumor
De reproduceerbaarheid werd beoordeeld in een subset van 25 patiënten. Na filtering op basis van ICC werden 1.820 van de 2.207 intratumorale radiomische kenmerken en 1.856 van de 2.211 peritumorale radiomische kenmerken van 3 mm behouden voor verdere analyse. Variantiefiltering verwijderde 124 intratumorale en 120 peritumorale kenmerken van 3 mm. Vervolgens verwijderde paarsgewijze correlatiefiltering met een drempelwaarde van 0,90 1.357 van de resterende intratumorale kenmerken en 1.395 van de resterende peritumorale kenmerken, waardoor respectievelijk 339 en 341 kenmerken overbleven voor L1-geregulariseerde kenmerkselectie. De L1-procedure selecteerde uiteindelijk 9 intratumorale en 12 peritumorale kenmerken voor modelconstructie. Radiomische kenmerken geëxtraheerd uit tumorale, peritumorale en gecombineerde regio's vertoonden verschillende voorspellende gedragingen. In de validatiecohort behaalden de tumorale, peritumorale modellen van 3 mm en de gecombineerde modellen AUC's van respectievelijk 0,71 (95% BI, 0,61–0,81), 0,75 (95% BI, 0,65–0,85) en 0,80 (95% BI, 0,71–0,89) (Tabel 4 en Figuur 2A). In de sensitiviteitsanalyse voor peritumorale afstand behaalden de modellen van 1, 3 en 5 mm schijnbare AUC's van respectievelijk 0,62, 0,75 en 0,59. Vergeleken met het 3-mm model was het verschil in AUC niet statistisch significant voor 1 mm (ΔAUC = −0,13, p = 0,078), maar wel significant voor 5 mm (ΔAUC = −0,16, p = 0,040) (Aanvullende Tabel 1).

Na het uitsluiten van 17 patiënten die doelgerichte therapie kregen vóór de eerste ziekteprogressie, bleven er 86 patiënten over, waaronder 31 met lokale recidieven en 55 met uitsluitend distantie progressie. Het fusiemodel behaalde een AUC van 0,80 (95% BI, 0,70–0,89), wat overeenkwam met de resultaten in de primaire analyse (AUC, 0,80; ΔAUC, −0,001; 95% BI, −0,034 tot 0,033; p = 0,948). Deze bevindingen suggereerden dat de prestaties van het fusiemodel niet wezenlijk beïnvloed werden door doelgerichte therapie die vóór de ziekteprogressie was toegediend.

Vergelijkende evaluatie en klinische bruikbaarheid van het protocol
Paarsgewijze DeLong-toetsen identificeerden geen statistisch significante verschillen tussen de tumor- en 3-mm peritumorale modellen (p = 0,533), de tumor- en gecombineerde modellen (p = 0,168), of de 3-mm peritumorale en gecombineerde modellen (p = 0,439). In de decision curve-analyse leverden de tumor-, 3-mm peritumorale en gecombineerde modellen een groter netto voordeel op dan zowel de 'behandel-alleen'- als 'behandel-geen'-referentiestrategieën over drempelwaarschijnlijkheden van respectievelijk 0,19–0,51, 0,18–0,56 en 0,17–0,59 (Figuur 2B). Bij een voorspelde-waarschijnlijkheidsdrempel van 0,20 behaalde het gecombineerde model een sensitiviteit van 66,7% en een specificiteit van 77,1%. Deze bereiken beschrijven de schijnbare bruikbaarheid in de geselecteerde progressiecohort en zijn geen gevalideerde behandelingsdrempels. Zoals getoond in Figuur 3A–D, werden de twee solide laesies in A en B correct geclassificeerd door het model, terwijl de laesies in C en D onjuist werden geclassificeerd. Beide onjuist geclassificeerde laesies bevatten gebieden met intratumorale necrose, wat de attenuatieverdeling en textuurheterogeniteit die door de radiomische kenmerken worden vastgelegd kan hebben veranderd, en zo heeft bijgedragen aan de inconsistente voorspellingen.

figure-results-1
Figuur 1: Workflow van tumorsegmentatie, selectie van radiomische kenmerken en modelontwikkeling. (A) De primaire tumor werd semiautomatisch gesegmenteerd. De intratumorale regio van belang werd gedefinieerd als het tumorweefsel, en de peritumorale regio werd gegenereerd door de tumorgrens met 3 mm naar buiten uit te breiden en de tumor zelf uit te sluiten. (B) Intratumorale en peritumorale radiomische kenmerken werden geëxtraheerd, geëvalueerd op intra- en inter-lezer-reproduceerbaarheid, en gereduceerd via correlatieanalyse en L1-geregulariseerde kenmerkselectie. (C) In aanmerking komende patiënten werden willekeurig verdeeld in een trainingscohort (70%) en een intern validatiecohort (30%). Er werden afzonderlijke tumor- en peritumorale radiomische modellen geconstrueerd en geïntegreerd in een gecombineerd model. Afkortingen: CT = computertomografie; L1 = regularisatie op basis van de least absolute shrinkage and selection operator. Figuur 1 is door de auteurs gemaakt met Microsoft PowerPoint, en er waren geen auteursrechtelijke toestemmingen vereist. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-2
Figuur 2: Receiver operating characteristic-curves en decision curve-analyse van de radiomische modellen. (A) Receiver operating characteristic-curves van de tumor-, 3-mm peritumorale en gecombineerde modellen voor het differentiëren van lokale recidieven van metastasen op afstand in de validatiecohort. De respectievelijke AUCs waren 0,71 (95% BI, 0,61–0,81), 0,75 (95% BI, 0,65–0,85) en 0,80 (95% BI, 0,71–0,89); 95% BI's werden geschat met behulp van 1.000 bootstrap-resamples. (B) Decision curve-analyse van de drie modellen over drempelwaarschijnlijkheden van 0,01–0,80. Treat-all en treat-none strategieën zijn ter referentie weergegeven. Afkortingen: AUC = area under the receiver operating characteristic curve; BI = betrouwbaarheidsinterval; DCA = decision curve analysis; ROC = receiver operating characteristic. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-3
Figuur 3: Representatieve afbeelding van correct en incorrect geclassificeerde gevallen vanuit het gecombineerde radiomische model. (A) Correct geclassificeerde lokale recidieven bij een 50-jarige man met plaveiselcelcarcinoom in de linkerlong die na 4 maanden een lokaal recidief ontwikkelde. (B) Correct geclassificeerde progressie uitsluitend op afstand bij een 44-jarige vrouw met een adenocarcinoom in de linkeronderkwab die na 31 maanden botmetastasen ontwikkelde zonder lokaal recidief. (C) Een fout-negatief voorbeeld waarbij een lokaal recidief werd geclassificeerd als progressie uitsluitend op afstand. (D) Een fout-positief voorbeeld waarbij progressie uitsluitend op afstand werd geclassificeerd als lokaal recidief. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Tabel 1: Klinische en pathologische kenmerken van patiënten met lokale recidieven en distantmetastasen. De analyse omvatte 103 patiënten: 33 met een lokaal recidief en 70 met distantmetastasen. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie of n (kolom %). Leeftijd werd vergeleken met behulp van de Student's t-toets voor onafhankelijke steekproeven. Categorische variabelen werden vergeleken met behulp van de Pearson chi-kwadraat-toets of de exacte toets van Fisher wanneer een verwachte celwaarde <5 was. *Ruwe p < 0,05. Afkortingen: ADC = adenocarcinoom; SCC = plaveiselcelcarcinoom; SD = standaarddeviatie; TNM = tumor-node-metastasis. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Tabel 2: Kenmerken van locatie en betrokkenheid van patiënten met lokale recidieven en distantmetastasen. De analyse omvatte 103 patiënten: 33 met een lokaal recidief en 70 met distantmetastasen. Gegevens worden weergegeven als n (kolom %). Categorische variabelen werden vergeleken met de Pearson chi-kwadraat toets of de exacte toets van Fisher wanneer een verwachte celwaarde <5 was. Er waren geen ontbrekende gegevens. *Ruwe p < 0,05. Afkortingen: CT = computertomografie. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Tabel 3: Perioperatieve en postoperatieve behandelstrategieën bij patiënten met lokale recidieven en distantmetastasen. De analyse omvatte 103 patiënten: 33 met lokale recidieven en 70 met distantmetastasen. Gegevens worden weergegeven als n (kolom %). Categorische variabelen werden vergeleken met de Pearson chi-kwadraat-toets of de exacte toets van Fisher wanneer een verwachte celwaarde <5 was. Er waren geen ontbrekende gegevens. *Ruwe p < 0,05. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Tabel 4: Prestaties van de radiomische, peritumorale en gecombineerde modellen voor het differentiëren van lokale recidieven van metastasen op afstand. De analyse omvatte 103 patiënten: 33 met een lokaal recidief en 70 met metastasen op afstand. De 95% CIs werden geschat met behulp van 1.000 bootstrap-resamples. Afkortingen: AUC = oppervlak onder de receiver operating characteristic-curve; CI = betrouwbaarheidsinterval. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Aanvullende figuur 1: Stroomschema van patiëntenselectie. Patiënten die tussen 2013 en 2020 ten minste één CT-scan van de borstkas hadden ondergaan en pathologierapporten hadden waarin de termen “lung” en “cancer” voorkwamen, werden gescreend. Na uitsluiting op basis van pathologierapporten en gegevens uit het ziekenhuisinformatiesysteem bleven er 238 patiënten over. Verder werden 45 patiënten uitgesloten vanwege niet-beschikbare CT-beelden vóór de behandeling (n = 39), inflammatoir carcinoom (n = 4) of CT-artefacten die de beeldanalyse beïnvloedden (n = 2). Ten slotte werden patiënten met een R1-resectie (n = 12), verlies tijdens de follow-up (n = 43) of geen progressie aan het einde van de follow-up (n = 35) uitgesloten, wat resulteerde in 103 patiënten voor de trainings- en validatiesets. CT, computed tomography; HIS, ziekenhuisinformatiesysteem; R1, microscopisch marge-positieve resectie. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullende Tabel 1: Gevoeligheidsanalyse van modelprestaties bij verschillende peritumorale expansieafstanden. De discriminatie van het model werd geëvalueerd in de validatiecohort met peritumorale regio's van 1, 3 en 5 mm. Het peritumorale model van 3 mm diende als referentie. ΔAUC vertegenwoordigt het verschil in AUC ten opzichte van het 3-mm model, en p-waarden werden berekend met de tweezijdige DeLong-test. AUC, oppervlak onder de receiver operating characteristic-curve; CI, betrouwbaarheidsinterval. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Discussie

Dit werk presenteert een op CT gebaseerd radiomisch protocol om preoperatief lokaal recidief te differentiëren van distantie metastasering na R0-resectie bij patiënten met T3–T4 NSCLC. In plaats van uitsluitend te focussen op uitkomstvoorspelling, operationaliseert het voorgestelde raamwerk het risico op lokaal recidief door intratumorale en peritumorale radiomische representaties te integreren, afgeleid van routinematige contrastversterkte CT-beelden. Het protocol vertoonde stabiele prestaties in een representatieve chirurgische cohort, waarbij het gecombineerde tumor-peritumorale model de hoogste AUC behaalde. Verschillende preoperatieve benaderingen zijn onderzocht voor het schatten van het postoperatieve recidiefrisico bij NSCLC, waaronder clinicoradiologische modellen, metabole parameters afgeleid van 18F-FDG PET/CT, handmatig ontworpen CT-radiomics en deep learning. Metabool tumorvolume en totale laesie-glycolyse afgeleid van PET/CT bieden prognostische informatie na chirurgische resectie, maar vereisen een aanvullend moleculair beeldonderzoek en worden beïnvloed door acquisitie- en reconstructieprotocollen15. Op CT gebaseerde radiomische en deep-learning modellen kunnen het recidiefrisico of de ziektevrije overleving non-invasief schatten16, en eerdere studies hebben de waarde aangetoond van het incorporeren van peritumorale informatie of het combineren van beeldvorming met klinische variabelen17,18. Echter, deze eerdere benaderingen richtten zich primair op de vraag òf en wanneer er een recidief optrad, in het bijzonder bij vroegstadium longadenocarcinoom, in plaats van op het anatomische patroon van de eerste ziekteprogressie. Het potentiële voordeel van het huidige raamwerk is dat het gebruikmaakt van routinematig verkregen preoperatieve contrastversterkte CT en intratumorale en direct aangrenzende peritumorale informatie integreert om lokaal recidief te onderscheiden van distantie metastase-progressie na R0-resectie bij patiënten met T3–T4 NSCLC.

Vanuit een methodologisch perspectief vloeit de klinische motivatie voor dit protocol voort uit de intrinsieke beperkingen van de beoordeling van de pathologische marges. Hoewel histopathologie de referentiestandaard blijft, is deze inherent beperkt door steekproefbias en een onvolledige ruimtelijke dekking van de chirurgische marge. Studies hebben aangetoond dat voor stadium IA NSCLC de lokale recidievenfrequentie na een wedge-resectie significant hoger is dan na een lobectomie19. Men gaat er hoofdzakelijk van uit dat dit te wijten is aan het missen van de diagnose van residuele tumorcellen in de chirurgische marge en de hoge lokale recidievenfrequentie veroorzaakt door onvolledige resectie. Daarnaast is het mogelijk om tumorcellen in de chirurgische marge waar te nemen door de pathologische coupes van patiënten met recidiverend NSCLC te herzien20. Eerdere chirurgische series hebben aangetoond dat onvolledige resectie en occulte residuele ziekte het risico op lokaal recidief aanzienlijk verhogen en de overleving op lange termijn nadelig beïnvloeden, terwijl beeldvorming macroscopische en ruimtelijke tumorkenmerken vóór de operatie kan onderzoeken. Het huidige protocol moet daarom worden beschouwd als een complementaire onderzoeksmethodologie voor het karakteriseren van recidiefpatronen, en niet als een vervanging voor het pathologisch onderzoek van de marges. Dit onderscheid voorkomt dat R0 lokaal recidief retrospectief wordt bestempeld als bewijs voor een positieve of intrinsiek risicovolle chirurgische marge.

Een centraal ontwerpelement van het voorgestelde raamwerk is de expliciete incorporatie van peritumorale radiomische kenmerken. De vooraf gespecificeerde ring van 3 mm bemonstert de directe interface tussen tumor en long, waar beeldvormingspatronen invasie, desmoplastische reactie, oedeem, vasculaire veranderingen of tumor-gastheerinteracties kunnen weerspiegelen. In de sensitiviteitsanalyse waren de schijnbare AUC's voor de modellen van 1, 3 en 5 mm respectievelijk 0,62, 0,75 en 0,59. Het model van 1 mm was numeriek lager dan het model van 3 mm, zonder statistisch significant verschil tussen beide, terwijl het model van 5 mm significant slechter presteerde. Deze bevindingen ondersteunen de vooraf gespecificeerde definitie van 3 mm in deze cohort, maar stellen 3 mm niet vast als een universeel optimale afstand. Bredere ringen kunnen bij T3–T4 tumoren niet-longparenchym of aangrenzende anatomische structuren bevatten.

Postoperatieve behandeling kan de locatie en timing van recidieven beïnvloeden en blijft daarom een potentiële bron van confounding. Gerichte therapie kwam minder vaak voor in de groep met lokale recidieven dan in de groep met distantemeta-stasen (6,1% tegenover 21,4%; ruwe p = 0,0499), terwijl de overige behandelingsverdelingen niet significant verschilden. In een sensitiviteitsanalyse waarbij de 17 patiënten die gerichte therapie kregen vóór ziekteprogressie werden uitgesloten, behield het fusiemodel een AUC van 0,80 (95% BI, 0,70–0,89), wat vrijwel identiek was aan dat van de primaire analyse (ΔAUC = −0,001; 95% BI, −0,034 tot 0,033; p = 0,948). Deze bevindingen suggereren dat de discriminerende prestatie van het fusiemodel niet materieel werd beïnvloed door gerichte therapie voorafgaand aan de progressie.

Kenmerkstabiliteit en reproduceerbaarheid zijn kritieke overwegingen binnen de radiomische methodologie. In dit protocol werd de kenmerkextractie uitgevoerd volgens de richtlijnen van het Image Biomarker Standardization Initiative21. De robuustheid werd systematisch geëvalueerd met behulp van inter- en intra-waarnemer reproduceerbaarheidstesten. De meest invloedrijke kenmerken in het gecombineerde model waren hoofdzakelijk afgeleid van de peritumorale regio, wat het methodologische belang van een gestandaardiseerde peritumorale afbakening bevestigt. Deze stappen verhogen gezamenlijk de betrouwbaarheid en overdraagbaarheid van het voorgestelde protocol.

Er moeten enkele beperkingen van het protocol worden erkend. Ten eerste is het raamwerk ontwikkeld en gevalideerd met gegevens van één enkele instelling, en kan de patiëntenselectie de institutionele chirurgische praktijken weerspiegelen. Ten tweede waren de follow-up intervallen niet uniform, en kan uitval tijdens de follow-up de karakterisering van recidieven hebben beïnvloed. Ten derde identificeert het protocol radiomische kenmerken die geassocieerd zijn met het risico op marge-gerelateerd recidief, maar het werpt geen direct licht op de onderliggende pathologische mechanismen. Toekomstig werk zou zich moeten richten op multicentrische validatie, harmonisatie over verschillende beeldvormingsplatforms en integratie met pathologische en moleculaire correlaten om de biologische interpreteerbaarheid van de radiomische kenmerken verder te verfijnen. Concluderend introduceert deze studie een gestandaardiseerd CT-gebaseerd radiomisch protocol voor de preoperatieve karakterisering van het recidiefpatroon bij T3-T4 NSCLC. Door peritumorale radiomische informatie expliciet te integreren, is het raamwerk bedoeld als een reproduceerbaar onderzoeksprotocol; multicentrische externe validatie en evaluatie in een niet-geselecteerde postoperatieve cohort zijn vereist voordat klinische implementatie of besluitvorming over de behandeling kan plaatsvinden.

Openbaarmakingen

De auteurs hebben geen belangenverstrengeling. Er is geen generatieve kunstmatige intelligentietool gebruikt om figuren in dit manuscript te creëren of te wijzigen.

Dankbetuigingen

Wij danken LetPub (www.letpub.com.cn) voor de taalkundige ondersteuning tijdens de voorbereiding van dit manuscript. Dit werk werd ondersteund door de Science and Technology Innovation 2030-Major Projects (2020AAA0109500).

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
Deepwise Multimodal Research PlatformDeepwiseversie 3.1.3gebruikt voor segmentatie, radiomische kenmerkextractie en modelconstructie
PythonPython Software Foundationhttps://www.python.orgversie 3.9.13
RR Foundationhttps://www.r-project.orgversie 4.3.2
Somatom DefinitionSimensgeenGebruikt voor CT-beeldacquisitie
Somatom Definition FlashSimensgeenGebruikt voor CT-beeldacquisitie
Somatom EmotionSimensgeenGebruikt voor CT-beeldacquisitie
Somatom PerspectiveSimensgeenGebruikt voor CT-beeldacquisitie

Referenties

  1. Ohguri T, Yahara K, Moon SD, Yamaguchi S, Imada H, et al. Postoperative radiotherapy for incompletely resected non-small cell lung cancer: clinical outcomes and prognostic value of the histological subtype. J Radiat Res. 2012;53(2):319-325.
  2. Hancock JG, Rosen JE, Antonicelli A, Moreno A, Kim AW, et al. Impact of adjuvant treatment for microscopic residual disease after non-small cell lung cancer surgery. Ann Thorac Surg. 2015;99(2):406-413.
  3. Sawabata N, Maeda H, Matsumura A, Ohta M, Okumura M; Thoracic Surgery Study Group of Osaka University. Clinical implications of the margin cytology findings and margin/tumor size ratio in patients who underwent pulmonary excision for peripheral non-small cell lung cancer. Surg Today. 2012;42(3):238-244.
  4. Wang EH, Corso CD, Rutter CE, Park HS, Chen AB, et al. Postoperative radiation therapy is associated with improved overall survival in incompletely resected stage II and III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2015;33(25):2727-2734.
  5. Sawabata N, Funaki S, Nakagiri T, Shintani Y, Inoue M, et al. Clinical implications of the margin cytology findings and margin/tumor size ratio in patients who underwent pulmonary wedge resection for peripheral non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2012;7(11):S473.
  6. Gillies RJ, Kinahan PE, Hricak H. Radiomics: images are more than pictures, they are data. Radiology. 2016;278(2):563-577.
  7. Huang Y, Liu Z, He L, Chen X, Pan D, et al. Radiomics signature: a potential biomarker for the prediction of disease-free survival in early-stage (I or II) non-small cell lung cancer. Radiology. 2016;281(3):947-957.
  8. Yang H, Wang L, Shao G, Dong B, Wang F, et al. A combined predictive model based on radiomics features and clinical factors for disease progression in early-stage non-small cell lung cancer treated with stereotactic ablative radiotherapy. Front Oncol. 2022;12:967360.
  9. She Y, He B, Wang F, Zhong Y, Wang T, et al. Deep learning for predicting major pathological response to neoadjuvant chemoimmunotherapy in non-small cell lung cancer: a multicentre study. EBioMedicine. 2022;86:104364.
  10. Wang S, Yu H, Gan Y, Wu Z, Li E, et al. Mining whole-lung information by artificial intelligence for predicting EGFR genotype and targeted therapy response in lung cancer: a multicohort study. Lancet Digit Health. 2022;4(5):e309-e319.
  11. Sun R, Limkin EJ, Vakalopoulou M, Dercle L, Champiat S, et al. A radiomics approach to assess tumour-infiltrating CD8 cells and response to anti-PD-1 or anti-PD-L1 immunotherapy: an imaging biomarker, retrospective multicohort study. Lancet Oncol. 2018;19(9):1180-1191.
  12. Chen Q, Shao J, Xue T, Peng H, Li M, et al. Intratumoral and peritumoral radiomics nomograms for the preoperative prediction of lymphovascular invasion and overall survival in non-small cell lung cancer. Eur Radiol. 2023;33(2):947-958.
  13. Qi LL, Wang JW, Yang L, Huang Y, Zhao SJ, et al. Natural history of pathologically confirmed pulmonary subsolid nodules with deep learning-assisted nodule segmentation. Eur Radiol. 2021;31(6):3884-3897.
  14. Qi LL, Wu BT, Tang W, Zhou LN, Huang Y, et al. Long-term follow-up of persistent pulmonary pure ground-glass nodules with deep learning-assisted nodule segmentation. Eur Radiol. 2020;30(2):744-755.
  15. Kim K, Kim SJ, Kim IJ, Kim YS, Pak K, et al. Prognostic value of volumetric parameters measured by F-18 FDG PET/CT in surgically resected non-small-cell lung cancer. Nucl Med Commun. 2012;33(6):613-620.
  16. Kim H, Goo JM, Lee KH, Kim YT, Park CM. Preoperative CT-based deep learning model for predicting disease-free survival in patients with lung adenocarcinomas. Radiology. 2020;296(1):216-224.
  17. Christie JR, Daher O, Abdelrazek M, Romine PE, Malthaner RA, et al. Predicting recurrence risks in lung cancer patients using multimodal radiomics and random survival forests. J Med Imaging (Bellingham). 2022;9(6):066001.
  18. Lan H, Wei C, Xu F, Yang E, Lu D, et al. 2.5D peritumoural radiomics predicts postoperative recurrence in stage I lung adenocarcinoma. Front Oncol. 2024;14:1382815.
  19. Koike T, Koike T, Yoshiya K, Tsuchida M, Toyabe S. Risk factor analysis of locoregional recurrence after sublobar resection in patients with clinical stage IA non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;146(2):372-378.
  20. Sawabata N, Matsumura A, Ohota M, Maeda H, Hirano H, et al. Cytologically malignant margins of wedge resected stage I non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2002;74(6):1953-1957.
  21. Zwanenburg A, Vallières M, Abdalah MA, Aerts HJWL, Andrearczyk V, et al. The Image Biomarker Standardization Initiative: standardized quantitative radiomics for high-throughput image-based phenotyping. Radiology. 2020;295(2):328-338.

Herprints en machtigingen

Tags

CT-radiomicsclassificatie van recidieventumorheterogeniteitperitumorale radiomicsR0-resectieradiomische kenmerkextractielokaal recidiefdistant metastase
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.