Onderzoeksartikel
Deze studie had als doel verschillen in responsen op systemische glucocorticoïdetherapie te onderzoeken bij patiënten met acute exacerbaties van chronische obstructieve longziekte (AECOPD) en variërende fractionele uitgeademde stikstofoxide (FeNO)-niveaus. De bevindingen van dit onderzoek vormen een waardevolle referentie voor de klinische toepassing van glucocorticoïden.
Deze retrospectieve studie evalueerde de klinische waarde van fractioneel uitgeademd stikstofmonoxide bij het voorspellen van glucocorticoïde respons bij patiënten met acute verergeringen van chronische obstructieve longziekte. Op basis van de kritische waarde van fractioneel uitgeademde stikstofoxide (FeNO) ≥25 ppb bij opname, werden patiënten ingedeeld in twee groepen: de groep met hoge FeNO (n = 61) en de groep met lage FeNO (n = 61). Alle patiënten kregen standaard basisbehandeling, waaronder ingeademde corticosteroïden (ICS), kortwerkende β2-receptoragonisten (SABA) en kortwerkende anticholinerge medicijnen (SAMA). De behandelsubgroep kreeg aanvullende systemische glucocorticoïde therapie. De primaire uitkomsten van deze studie waren verbeteringen in het geforceerde uitademingsvolume in 1 s (FEV1% pred) en de COPD Assessment Test (CAT) score. Secundaire uitkomsten omvatten veranderingen in de duur van het ziekenhuisverblijf en het niveau van uitgeademde stikstofmonoxide. De basisniveaus van uitgeademde stikstofoxide (FeNO) correleerden positief met bloed-eosinofieltellingen. In de hoog-niveau FeNO-groep lieten patiënten in de behandelgroep significante verbeteringen in longfunctie zien, een verlaging van de COPD Assessment Test (CAT)-score en lagere uitgeademde stikstofoxideniveaus vergeleken met de controlegroep. Omgekeerd werden in de laag-niveau FeNO-groep geen significante verschillen waargenomen tussen de behandel- en controlegroep. Deze bevindingen geven aan dat basis-fractioneel uitgeademd stikstofmonoxide eosinofiele luchtwegontsteking kan identificeren en de respons op glucocorticoïde therapie kan voorspellen, wat de keuze van gepersonaliseerde glucocorticoïde behandeling ondersteunt bij acute exacerbaties van chronische obstructieve longziekte. Deze retrospectieve studie toont aan dat basislijn fractioneel uitgeademd nitricoxide eosinofiele ontsteking in de luchtwegen identificeert en de glucocorticoïde respons voorspelt bij acute verergeringen van chronische obstructieve longziekte, wat gepersonaliseerde behandeling ondersteunt en het ziekenhuisverblijf vermindert.
Chronische obstructieve longziekte (COPD) is een veelvoorkomende, te voorkomen en behandelbare aandoening die wordt gekenmerkt door aanhoudende luchtstroombeperking. Pathologische veranderingen kunnen optreden in de luchtwegen, het longparenchym en de longvaaten van patiënten, waaronder structurele en ontstekingsveranderingen. De ernst van deze veranderingen neemt toe naarmate de luchtstroomobstructie verergert. Opvallend is dat deze veranderingen zelfs na het stoppen met roken kunnen blijven bestaan. Bij chronische obstructieve longziekte (COPD) wordt de ontstekingspathologie gekenmerkt door een significante proliferatie van macrofagen in de distale luchtwegen, alveolair weefsel en pulmonale vaaten, gepaard met een uitbreiding van geactiveerde neutrofielen en lymfocyten. Deze immuuneffectorcellen interageren met bronchiale epitheelcellen en interstitiële cellen, wat leidt tot de secretie van verschillende pro-inflammatoire factoren1. Deze factoren hebben een goed vastgesteld pro-inflammatoire werking: ze rekruteren niet alleen ontstekingscellen uit de circulatie via chemotaxie, maar versterken hun effecten ook via pro-inflammatoire cytokinecascades.
Momenteel zijn, op basis van het inflammatoire celspectrum, twee prominente 1,2 inflammatoire fenotypes van Chronische Obstructieve Longziekte (COPD) geïdentificeerd: het neutrofielfenotype en het eosinofielfenotype. Hoewel het traditionele perspectief stelt dat COPD primair een niet-eosinofiele ziekte is, vertoont een aanzienlijk deel van de COPD-patiënten kenmerken van eosinofilie en type 2 ontsteking 3,4,5. Specifiek presenteert ongeveer 20% tot 40%6van de COPD-patiënten een verhoogd aantal eosinofielwaarden in hun bloed en/of sputum. Dit ontstekingssubtype beïnvloedt de ziekteprogressie, de frequentie van acute exacerbaties en de responsen op de behandeling significant. Daarom worden deze patiënten terecht aangeduid als 'eosinofiel fenotype COPD' of 'type 2 inflammatoire COPD'. Opmerkelijk is dat de pathofysiologische mechanismen bij deze patiënten lijken op die van astma7, gekenmerkt door infiltratie van eosinofiele luchtwegen, verhoogde niveaus van type 2 cytokines (zoals interleukine 4 en interleukine 5) en duidelijk verhoogde niveaus van uitgeademd stikstofmonoxide.
Patiënten met hoge FeNO-waarden en astma hebben meer kans op baat bij ICS-behandeling, en FeNO-monitoring kan ICS-dosisaanpassingen optimaliseren. Echter, de FeNO-niveaus variëren significant bij patiënten met COPD. Bij COPD-patiënten zijn verhoogde FeNO-niveaus significant geassocieerd met verhoogde eosinofielwaarden in zowel bloed als slijm. Zo hebben studies8 aangetoond dat voor elke 50 cellen/μL toename van het bloed-eosinofielgetal, de FeNO-niveaus met 3,2% stijgen. Een andere studie9 vond dat de niveaus van fractioneel uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO) bij patiënten met astma-COPD-overlap (ACO) significant hoger waren dan die van alleen patiënten met COPD. Daarnaast vertoonde FeNO een matige positieve correlatie met het percentage eosinofielen in geïnduceerd sputum (r = 0,521). Dit suggereert dat verhoogde FeNO kan wijzen op een fenotype van COPD dat wordt gekenmerkt door acute verergeringen veroorzaakt door eosinofiele ontsteking.
Het aantal eosinofielen is erkend als een belangrijke therapeutische eigenschapsbiomarker bij de behandeling van chronische obstructieve longziekte (COPD). Een hogere basislijn eosinofieltelling (EOS)10 kan betrouwbaar een betere respons op ICS-behandeling voorspellen. Daarom profiteert het rationele en passende gebruik van EOS in de routinematige klinische praktijk clinicien doordat zij ICS kunnen toepassen op specifieke patiëntengroepen die meer kans hebben op baat bij deze behandeling.
De meest prominente toepassingswaarde van fractioneel uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO) in de klinische praktijk ligt in de rol ervan als biomarker voor ontsteking en type 2 immuunreacties. In het bijzonder worden bij type 2 ontstekingsaandoeningen zoals allergische astma en chronische sinusitis met neuspoliepen11 de luchtwegepitelcellen geactiveerd door cytokinen, waaronder interleukine-4 (IL-4) en interleukine-13 (IL-13). Deze stimulatie leidt tot de upregulatie van induceerbare stikstofoxidesynthase (iNOS), wat resulteert in een duidelijke toename van de productie van stikstofoxide (NO) in de luchtwegen.
In de afgelopen jaren zijn er aanzienlijke vooruitgang geboekt in de studie van fractioneel uitgeademde stikstofoxide (FeNO) detectietechnologie. In 2005 ontwikkelden de American Thoracic Society en de European Respiratory Society (ATS/ERS)12 gezamenlijk een gestandaardiseerde gids voor het meten van uitgeademd stikstofmonoxide. In 2011 verduidelijkte ATS/ERS13 verder dat deze biomarker niet alleen de mate van door eosinofiel gemedieerde ontsteking van de luchtwegen weerspiegelt, maar ook dient als een betrouwbaar voorspellend instrument voor de gevoeligheid voor glucocorticoïdetherapie. Bovendien stelden de detectienormen duidelijke en gedifferentieerde drempels vast voor volwassenen en kinderen: als de FeNO-waarde bij volwassenen meer dan 50 ppb (kinderen >35 ppb) overschrijdt, wijst dit op eosinofiele ontsteking in de luchtwegen. Waarden variërend van 25 tot 50 ppb (kinderen 20–35 ppb) vereisen een grondig oordeel en dynamische monitoring in combinatie met klinische effectiviteit. Resultaten onder de 25 ppb (kinderen <20 ppb) kunnen over het algemeen de mogelijkheid van eosinofiele luchtwegontsteking uitsluiten.
Er is aanzienlijk bewijs14 dat aangeeft dat FeNO-niveaus sterk gecorreleerd zijn met eosinofielaantallen, waardoor FeNO een zeer praktische en niet-invasieve biomarker is voor type 2 luchtwegontsteking.
Een systematische review en meta-analyse15 vatte samen dat behandeling met ICS het niveau van fractioneel uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO) bij patiënten met COPD aanzienlijk kan verlagen. Opmerkelijk is dat de vermindering van FeNO sterker is bij patiënten met hogere basisniveaus van FeNO, wat overeenkomt met een meer significante verbetering van de longfunctie, gemeten aan het gebruik van geforceerd uitademingsvolume in 1 s (FEV1), gedurende dezelfde behandelperiode. Er blijft echter een gebrek aan een eenduidige conclusie over de variabiliteit en herhaalbaarheid van FeNO-metingen bij patiënten met COPD. Bovendien legt de bestaande literatuur vooral de nadruk op de respons van patiënten met stabiele COPD op ICS-behandeling. Er is dan ook nog steeds geen definitief antwoord op het nut van FeNO bij het begeleiden van de toediening van systemische glucocorticoïden aan patiënten met AECOPD.
Het relatieve voordeel van fractioneel uitgeademd nitricoxide ten opzichte van traditionele biomarkers, zoals perifere bloed-eosinofielen, bij het identificeren van glucocorticoïde-responsieve patiënten blijft onduidelijk. Daarom was deze studie bedoeld om de voorspellende waarde van fractioneel uitgeademd stikstofoxide voor de glucocorticoïde behandelingsrespons bij patiënten met acute exacerbaties van chronische obstructieve longziekte te evalueren en de relatie ervan met perifere bloed-eosinofielen te onderzoeken. Door klinische uitkomsten te vergelijken tussen groepen met hoge en lage fracties van uitgeademde stikstofmonoxide en hun verband met de therapierespons te analyseren, probeert deze studie bewijs te leveren voor een preciezere, geïndividualiseerde selectie van glucocorticoïdetherapie.
Deze studie richt zich op patiënten die acute verergeringen ervaren van chronische obstructieve longziekte (AECOPD). Het primaire doel is het systematisch onderzoeken van de correlatie tussen FeNO-niveaus en de mate van luchtwegontsteking, evenals de ernst van de ziekte. Daarnaast is dit onderzoek bedoeld om FeNO te vergelijken met eosinofielwaarden als potentiële biomarkers. Uiteindelijk is het doel om de voorspellende waarde van FeNO te verduidelijken in relatie tot de respons op glucocorticoïde therapie, en zo een wetenschappelijke basis te bieden voor het optimaliseren van de diagnostische en therapeutische strategieën voor AECOPD. Deze aanpak is bedoeld om overmatig glucocorticoïdegebruik te minimaliseren en gepersonaliseerde behandeling in de klinische praktijk te faciliteren.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Het studieprotocol werd beoordeeld en goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Tianshui First People's Hospital (goedkeuringsnummer: 2025-054; goedkeuringsdatum: 28 oktober 2025). Aangezien dit een retrospectieve studie is, werden alleen geanonimiseerde klinische gegevens gebruikt en werden er geen interventies toegepast op patiënten. De geïnformeerde toestemming van patiënten werd met goedkeuring van de ethische commissie opgeheven.
1. Onderzoeksobject
Deze studie is een enkel-centrum, retrospectief klinisch onderzoek van 122 patiënten met acute verergeringen van chronische obstructieve longziekte (AECOPD) die van juli 2024 tot september 2025 werden opgenomen op de afdeling Ademhalings- en Kritieke Zorggeneeskunde van het Tianshui First People's Hospital. Als een belangrijk regionaal medisch centrum in het zuidoosten van de provincie Gansu bedient het ziekenhuis een bevolking van ongeveer 3 miljoen.
2. Groepering en behandelingstoewijzing
Op basis van de kritische waarde van fractioneel uitgeademde stikstofoxide (FeNO) ≥25 ppb bij opname, werden patiënten ingedeeld in twee groepen: de groep met hoge FeNO (n = 61) en de groep met lage FeNO (n = 61). Elke groep werd verder onderverdeeld in een behandelsubgroep, die systemische glucocorticoïde therapie kreeg, en een controlegroep die geen systemische hormoontherapie kreeg, met respectievelijk 36 en 25 gevallen in elke subgroep. Alle patiënten kregen standaard basisbehandeling, waaronder ingeademde corticosteroïden (ICS), kortwerkende β2-receptoragonisten (SABA) en kortwerkende anticholinerge medicijnen (SAMA). De behandelsubgroep kreeg aanvullende systemische glucocorticoïde therapie. Of systemische glucocorticoïde therapie wordt ondergaan, hangt af van de ernst van de klinische symptomen van de patiënt. Bij zowel opname als ontslag werden eosinofieltellingen (EOS), FeNO-niveaus, longfunctie-indices (FEV1, FVC, FEV1/FVC, FEV1% voorspeld), CAT-scores en duur van ziekenhuisopname geregistreerd en geanalyseerd ter vergelijking.
Voor toediening van glucocorticoïden werd de budesonide-formoterolverbinding inhalator gebruikt in twee formuleringen: (1) Elke spray bevat 160 μg budesonide en 4,5 μg formoterelffumaraat, met een aanbevolen dosering van 1–2 sprays tweemaal daags; (2) Elke spray bevat 320 μg budesonide en 9 μg formoterelffumaraat, waarvan één spray tweemaal daags wordt toegediend. Voor intraveneuze toediening werd methylprednisolon toegediend in een dosering van 40–80 mg/dag. Het behandelregime was afgestemd op de klinische symptomen van de patiënten. De studie voerde een basisevenwichtsanalyse uit tussen de groepen om de effecten van dosering en behandelingsduur op de primaire indicatoren uit te sluiten. Wat betreft antibioticagebruik werd empirische behandeling in de vroege stadia gestart, gevolgd door individuele aanpassingen op basis van sputumkweekresultaten en medicijngevoeligheid. Gevallen die hormoontherapie vereisten tijdens het onderzoek werden uitgesloten, specifiek die patiënten die geen hormoontherapie kregen en wier klinische symptomen niet verbeterden (Figuur 1).
3. Gegevensverzameling
4. Statistische analyse
De statistieken werden uitgevoerd door een analysesoftware. Variabelen met een ontbrekende percentage >35% werden uitgesloten. Voor continue variabelen met een ontbrekende snelheid <5% werd meervoudige imputatie toegepast; voor categorische variabelen met een ontbrekende snelheid <5%, werd modeimputatie gebruikt. De meetgegevens werden beoordeeld op normaliteit, met normaal verdeelde gegevens uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie (x̄ ± s). Gegevens die niet voldeden aan een normale verdeling worden gepresenteerd als mediaan (interkwartielbereik) (M, IQR).
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
In deze studie werden regressieanalyse en andere multifactormethoden niet gebruikt om bovenstaande factoren te corrigeren. De kern is dat de studiegroep het evenwicht van de basisconfoundingfactoren heeft bereikt. Dergelijke factoren hebben geen statistische invloed op de studieuitkomst en hoeven niet verder gecorrigeerd te worden. De specifieke basis is als volgt:
In deze studie werden 122 patiënten met AECOPD verdeeld in groepen met een hoge en lage FeNO (el...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
In deze studie werden patiënten met acute verergeringen van chronische obstructieve longziekte (AECOPD) behandeld met een combinatie van ingeademde corticosteroïden ICS, SABA en SAMA. Binnen deze drievoudige therapie werden patiënten gecategoriseerd in hoge en lage groepen op basis van de basisniveau van FeNO, en werden systemische corticosteroïden aan elke subgroep toegevoegd. Het doel was om de klinische relevantie van FeNO bij het stratificeren van AECOPD-patiënten te onderzoeken en t...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De auteurs geven geen belangenconflict aan.
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Automated Hematology Analyzer | Mindray | CAL-8000 | Complete blood count inclusief EOS |
| Automatic biochemical analyzer | Mindray | BS-2800M | Kwantificering van serum CRP´SAA |
| Automatic biochemical analyzer | Mindray | CL-8000i | Detectie van PCT |
| Electronic Medical Record System | Zhejiang Heren Technology Co., Ltd. | Hi Assistant | Extractie van klinische patiëntgegevens |
| FeNO Analyzer | Weigu Medical | HFWG-F013 | Meting van fractioneel uitgeademd stikstofmonoxide |
| Pulmonary Function Test System | Jaeger | Ganshorn | Beoordeling van FEV1, FVC, FEV1/FVC |
Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken
Toestemming aanvragen