Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Methodenartikel

Een behandel- en monitoringprotocol voor Tocilizumab bij refractair macrofagen activatiesyndroom met systemische juveniele idiopathische artritis

231 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/70988

⸱

15 mei 2026

 , 
1Pediatrics Department, Maternity and Child Healthcare Hospital, 2Pharmacy Department, Maternity and Child Healthcare Hospital

In dit artikel

Samenvatting

Dit protocol beschrijft het gebruik van tocilizumab, gecombineerd met glucocorticoïden en cyclosporine A, als reddingstherapie voor het refractaire macrofagenactivatiesyndroom bij kinderen met systemische juveniele idiopathische artritis.

Samenvatting

Deze studie evalueerde de therapeutische effectiviteit en veiligheid van tocilizumab (TCZ) bij patiënten met systemische juveniele idiopathische artritis (sJIA)-geassocieerd refractair macrofagen activatiesyndroom (MAS). In totaal werden 100 patiënten gediagnosticeerd tussen 2021 en 2022 opgenomen. Patiënten die standaardtherapie kregen (glucocorticoïden plus cyclosporine A) werden toegewezen aan de controlegroep (n = 30), terwijl degenen die aanvullende TCZ ontvingen werden toegewezen aan de studiegroep (n = 70). Het behandelprotocol omvatte intraveneuze methylprednisolonpulsen gevolgd door orale afbouw van prednison, cyclosporine A met trogmonitoring en TCZ toegediend elke 2 weken. Uitkomsten omvatten laboratoriumparameters, cytokineprofielen (IL-6, IL-18, IFN-γ, sCD25, sCD163), sJADAS27-scores, klinische respons en bijwerkingen over 24 maanden. De TCZ-groep toonde een snellere normalisatie van laboratoriumindices en een grotere reductie van inflammatoire cytokines (P < 0,05). De remissiecijfers waren hoger (71,4% versus 33,3% op dag 14), met minder recidieven en verminderde blootstelling aan glucocorticoïden. Het aantal bijwerkingen was lager in de TCZ-groep (25,7% versus 46,7%, P < 0,05). Deze bevindingen tonen aan dat TCZ-gebaseerde combinatietherapie een effectieve en goed verdragen reddingsstrategie biedt voor refractaire sJIA-MAS en ondersteunen verdere prospectieve evaluatie van dit protocol.

Inleiding

Systemische juveniele idiopathische artritis (sJIA) is een auto-inflammatoire subtype die ongeveer 10–15% van de juveniele idiopathische artritis (JIA) diagnoses vertegenwoordigt en wordt gekenmerkt door dagelijkse koorts, een voorbijgaande zalmkleurige uitslag en artritis1. Macrofagenactivatiesyndroom (MAS), een levensbedreigende complicatie van sJIA, ontstaat door overmatige activatie van T-cellen en macrofagen, wat leidt tot een cytokinestorm en multi-orgaanfalen2. Ongeveer 10% van de patiënten met sJIA ontwikkelt een overduidelijke MAS, met sterftecijfers die in ernstige gevallenoplopen tot 20%–40%. Diagnostische uitdagingen blijven bestaan, aangezien MAS-symptomen vaak overlappen met sJIA-opvlammingen, en de classificatiecriteria van 2016, ondanks verbeterde gevoeligheid, mogelijk niet in atypische of vroege gevallen kunnen identificeren5.

Huidige behandelstrategieën voor sJIA-geassocieerde MAS (sJIA-MAS) richten zich op hoge dosis glucocorticoïden (GC) gecombineerd met cyclosporine A (CsA) als eerstelijnstherapie6. Het standaardregime bestaat uit intraveneuze methylprednisolonpulsen (15–30 mg/kg/dag gedurende 3 dagen), gevolgd door orale prednison (1–2 mg/kg/dag), gelijktijdig toegediend met orale CsA (4–6 mg/kg/dag) met trogconcentratiemonitoring7. Deze conventionele aanpak kent echter aanzienlijke beperkingen. Ongeveer 30% van de patiënten reageert niet adequaat op eerstelijnstherapie, en langdurige immunosuppressie verhoogt het risico op ernstige infecties, nefrotoxiciteit en groeibelemmering8. Bij patiënten met een onvoldoende respons zijn tweedelijnsopties etoposide, anakinra en opkomende middelen zoals emapalumab (een anti-interferon-γ monoklonaal antilichaam) en rapamycine (een mTOR-remmer), hoewel de klinische ervaring in pediatrische MASbeperkt blijft. 7,9.

Tocilizumab (TCZ), een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich richt op de interleukine-6 (IL-6) receptor, is een hoeksteen in sJIA-behandeling10. De rol ervan in sJIA-MAS blijft controversieel, aangezien sommige studies mogelijke neerslag of verergering van MAS11,12 melden. Echter suggereert opkomend bewijs therapeutisch voordeel in geselecteerde populaties13,14. Het concept van "inflammatoire belastingstratificatie", voorgesteld in een Chinese multicenter studie (ChiCTR2300070171), ondersteunt vroege TCZ-interventie om een door interferon-γ gedomineerde immuunbalans te voorkomen, hoewel de resultaten nog in wacht zijnmet 8. Een recent casusrapport toonde aan dat sequentiële gerichte blokkade, inclusief ruxolitinib na TCZ-falen, snelle remissie15 bereikte. Langdurige vervolgstudies geven verder aan dat TCZ ontstekingscontrole kan behouden, de blootstelling aan glucocorticoïden kan verminderen en de groeiresultaten kan verbeteren16.

Er blijven aanzienlijke hiaten in het beheer van sJIA-MAS. Betrouwbare voorspellers van TCZ-respons of MAS-recidief ontbreken. Biomarkers zoals oplosbare differentiatiecluster 25 (sCD25) en oplosbare differentiatiecluster 163 (sCD163) correleren met ziekteactiviteit; hun rol in dynamische monitoring blijft echter onduidelijk. Bovendien lijken interleukine-1-remmers, aanbevolen als eerstelijnstherapie in westerse landen, beperkte effectiviteit te vertonen in Aziatische populaties17,18. Ruxolitinib toont therapeutisch potentieel, maar vereist verdere evaluatie van de kinderveiligheid. Daarnaast kunnen patiënten, zelfs na succesvolle controle van MAS, gevolgen ontwikkelen zoals osteoporose, groeivertraging en cardiovasculaire complicaties, wat uitgebreide revalidatie en metabolecontrole noodzakelijk maakt.

Op basis van deze achtergrond evalueert deze retrospectieve analyse van 100 refractaire sJIA-MAS-gevallen de therapeutische effecten en het veiligheidsprofiel van tocilizumab uitgebreid. In tegenstelling tot eerdere studies die zich voornamelijk richtten op enkele klinische eindpunten, biedt deze studie een multidimensionale evaluatie met seriële laboratoriumparameters (hematologische, biochemische, stollings- en ontstekingsmarkers), dynamische cytokineprofilering (IL-6, IL-18, IFN-γ, tumornecrosefactor-α, sCD25 en sCD163), ziekteactiviteitsscores (sJADAS27) en langetermijn klinische uitkomsten, waaronder glucocorticoïde afbouwen en recidiefpercentages. De toevoeging van TCZ aan standaardtherapie (GC + CsA) wordt geëvalueerd op het potentieel om koortscontrole te verbeteren, de normalisatie van laboratoriumindices te versnellen en het omkeren van orgaandisfunctie te bevorderen. Door systematisch de temporele dynamiek van ontstekingsmarkers en cytokinenetwerken te volgen, beoogt deze studie het bestaande bewijsgap in gerichte therapie voor pediatrische refractaire MAS in China aan te pakken en gestratificeerde, precisiegebaseerde interventiestrategieën te informeren om de langetermijnoverleving en prognose in deze hoogrisicopopulatie te verbeteren.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

Deze retrospectieve studie, die geanonimiseerde klinische archieven analyseerde, werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Kraam- en Kinderzorgziekenhuis Qinhuangdao (Goedkeuringsnummer: QFY000286) in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. Vanwege het retrospectieve karakter van de studie en het gebruik van reeds bestaande geanonimiseerde klinische gegevens, schafte de ethische commissie de vereiste voor geïnformeerde toestemming op. De gebruikte reagentia, chemicaliën en software staan vermeld in de Materiaaltabel.

1. Patiëntselectie en cohortvorming

  1. Controleer het elektronische medische dossiersysteem om alle kinderen te identificeren die tussen februari 2021 en december 2022 met sJIA zijn gediagnosticeerd. Selecteer patiënten met een gedocumenteerde complicatie van MAS.
  2. Pas opnamecriteria opeenvolgend toe:
    1. Bevestig de sJIA-diagnose volgens de classificatiecriteria 20 van de International League of Associations for Rheumatology (ILAR)2004.
    2. Verifieer de MAS-diagnose met behulp van de 2016 sJIA-MAS classificatiecriteria21. Vereist gedocumenteerde koorts plus serumferritine > 684 ng/mL en twee van de volgende factoren: bloedplaatjesaantal ≤ 181 × 109/L, aspartaataminotransferase (AST) > 48 U/L, triglyceriden > 1,76 mmol/L, of fibrinogeen ≤ 3,6 g/L.
    3. Identificeer patiënten met onvoldoende respons op de initiële therapie. Voeg tocilizumab alleen toe bij patiënten die een onvoldoende respons op standaard eerstelijnstherapie vertonen.
    4. Definieer onvoldoende respons als aanhoudende koorts (temperatuur >38,5 °C) en een verlaging van serumferritine van <50% ten opzichte van het piekpunt vóór de behandeling na ≥7 dagen standaardtherapie.
    5. Definieer standaardtherapie als intraveneuze methylprednisolonpulsen (cumulatieve dosis ≥30 mg/kg) gecombineerd met orale CsA ≥5 mg/kg/dag22.
    6. Begin onmiddellijk met tocilizumab na bevestiging van onvoldoende respons, meestal binnen 24–72 uur na de beoordeling op dag 0.
      OPMERKING: Anakinra (een interleukine-1-remmer) werd niet gebruikt in deze cohort vanwege beperkte beschikbaarheid in China tijdens de studieperiode (2021–2022) en het ontbreken van wettelijke goedkeuring voor pediatrisch gebruik in deze indicatie. Daardoor vertegenwoordigden CsA en tocilizumab toegankelijke tweedelijnsopties voor het beheer van onvoldoende respons.
    7. Zorg ervoor dat de patiëntleeftijd tussen 2 en 16 jaar ligt en dat de ziekteduur ≥3 maanden is op het moment van onvoldoende respons.
  3. Pas uitsluitingscriteria toe:
    1. Sluit patiënten uit met actieve gedocumenteerde infecties, waaronder bacteriële (positieve bloedkweek), virale (positieve Epstein–Barr-virus of cytomegalovirus PCR), schimmelinfecties, actieve tuberculose of seropositiviteit door het humaan immunodeficiëntievirus.
    2. Sluit patiënten met maligniteiten, aangeboren immunodeficiëntiestoornissen, ernstig hartfalen (New York Heart Association klasse III–IV) of levercirrose (Child–Pugh klasse B of C) uit.
    3. Sluit patiënten uit met ernstige cytopenie (absolute neutrofielwaarde <1,0 × 109/L of bloedplaatjesaantal <50 × 109/L) of ernstig leverletsel (alanineaminotransferase (ALT) of AST >10 × ULN).
    4. Sluit patiënten uit die binnen 3 maanden vóór het begin van refractaire MAS biologische middelen (bijv. anti-interleukine-1, anti-interleukine-6 of Janus kinaseremmers) ontvingen.
    5. Sluit patiënten uit met >20% ontbrekende kritieke gegevens (bijv. seriële ferritinemetingen, doseringsgegevens voor glucocorticoiden).
  4. Vormbehandelingsgroepen:
    1. Patiënten in twee groepen indelen op basis van behandeling na het voldoen aan de criteria voor refractaire MAS.
    2. Definieer de controlegroep: patiënten die alleen glucocorticoïden en CsA krijgen.
    3. Definieer studiegroep: patiënten die tocilizumab krijgen naast glucocorticoïden en CsA (Figuur 1).

2. Toediening van gecombineerde immunomodulerende therapie

  1. Start een hoge dosis glucocorticoïde therapie23:
    1. Geef intraveneus methylprednisolon 15–30 mg/kg/dag (maximaal 1 g/dag) gedurende 3 dagen.
    2. Overgang naar orale prednison 1–2 mg/kg/dag in 2–3 verdeelde doses (maximaal 60 mg/dag).
  2. Start en monitor CSA-therapie:
    1. Dien orale CsA toe van 4–6 mg/kg/dag in twee gescheiden doses.
    2. Controleer regelmatig de trogconcentraties.
    3. Pas de dosering aan om 100–200 ng/mL te behouden.
  3. Bereid TCZ voor en dien deze toe.
    1. Start TCZ binnen 24–72 uur na bevestiging van onvoldoende respons.
    2. Bereken dosis: <30 kg → 12 mg/kg; ≥30 kg → 8 mg/kg.
    3. Verdun in 100 mL steriel 0,9% natriumchloride.
    4. Infuus infuus binnen ≥60 minuten.
    5. Herhaal dit elke 2 weken.
  4. Stel een monitoringschema op:
    1. Voer wekelijks controle uit van volledige bloedtellingen, ALT, AST en nierfunctie.
    2. Verminder de monitoring tot elke 2 weken na stabilisatie.
  5. Voer glucocorticoïde afbouw toe:
    1. Start afbouwen na MAS-controle (geen koorts voor ≥72 uur en ferritinevermindering >50%).
    2. Verlaag prednison met 0,2 mg/kg/dag elke 7–10 dagen tot 0,5 mg/kg/dag.
    3. Verlaag het verder met 10% elke 2 weken.
  6. Beheer toxiciteit:
    1. Hepatotoxiciteit: Verminder TCZ met 50% bij ALT/AST 3–5× ULN; schorsing als >5× uln; Begin na herstel opnieuw met een halve dosis.
    2. Hematologische toxiciteit: Schors TCZ als neutrofielen <1,0 × 109/L of bloedplaatjes <100 × 109/L zijn; Hervat de dosis met een verlaagde dosis na herstel.
    3. Infectie: Schors van TCZ tijdens ernstige infectie; Herstart na de oplossing.
  7. Definieer de duur van de behandeling en falen:
    1. Geef ≥4 infuusen tenzij er toxiciteit optreedt.
    2. Ga door met therapie tot 12 weken als de respons wordt bereikt; Overweeg daarna elke 4 weken onderhoud.
    3. Definieer falen: aanhoudende koorts, geen ferritineafname of orgaanachteruitgang na 4 weken.
  8. Definities van laboratoriumnormalisatie en remissiedrempels:
    1. Definieer normalisatie- en remissiedrempels op basis van de institutionele referentiebereiken van het Maternity and Child Healthcare Hospital, Qinhuangdao.
    2. C-reactief eiwit (CRP): normaal bereik < 0,8 mg/dL; remissiedrempel gedefinieerd als ≤ 0,8 mg/dL.
    3. Serumferritine: normaal bereik 20–200 ng/mL; remissiedrempel gedefinieerd als < 500 ng/mL op basis van consensuscriteria voor MAS-resolutie.
    4. Fibrinogeen: normaal bereik 2–4 g/L; remissiedrempel gedefinieerd als > 2 g/L.
    5. Bloedplaatjesaantal: normaal bereik 150–450 × 109/L; normalisatie gedefinieerd als ≥ 150 × 109/L.
    6. AST en ALT: normaal bereik < 40 U/L; remissiedrempel gedefinieerd als ≤ 2 × bovengrens van normaal (ULN) voor het oplossen van leverbetrokkenheid.
  9. Naleving van het tocilizumab-doseringsprotocol:
    1. Dien tocilizumab strikt toe volgens het gewichtsgebaseerde protocol beschreven in sectie 2.3.
    2. Sta dosisaanpassingen of behandelingsonderbrekingen alleen toe binnen de context van vooraf gedefinieerde toxiciteitscriteria (hepatotoxiciteit, hematologische toxiciteit of infectie) zoals beschreven in sectie 2.6.
    3. Documenteer alle afwijkingen van het protocol, waaronder dosisverlagingen, vertragingen of voortijdige stopzetting.
    4. Rapporteer protocolafwijkingen in het Resultaten-gedeelte.

3. Dataverzameling en uitkomstmeting

  1. Definieer Dag 0:
    1. Studiegroep: eerste TCZ-infuus.
    2. Controlegroep: geschiktheid voor salvagetherapie.
  2. Voer een basisbeoordeling uit:
    1. Voer beoordelingen uit vóór dag 0.
    2. Verzamel demografie, klinische gegevens, laboratoriumparameters, cytokines en scores.
  3. Plan opvolging: Dag 3, Dag 7, Dag 14, Dag 28, Maand 6, Maand 12 en Maand 24.
  4. Verzamel bloedmonsters:
    1. Verzamel vastenbloed van venen.
    2. Verwerk serummonsters voor cytokinemeting.
      1. Verzamel bloed in serumafscheidersbuizen.
      2. Laat de monsters 30 minuten bij kamertemperatuur stollen.
      3. Centrifugeer op 1.500 × g gedurende 15 minuten bij 4 °C binnen 2 uur na verzameling.
      4. Aliquot scheidde het serum in cryovialen en bewaarde het onmiddellijk bij −80 °C tot analyse.
      5. Sta geen vries-dooicycli toe vóór het meten van de cytokine.
    3. Verwerk monsters voor volledige bloedtelling en stollingsparameters.
      1. Verzamel bloed in buisjes met EDTA voor een volledig bloedtelling.
      2. Verzamel bloed in natriumcitraatbuizen voor stollingsparameters (fibrinogen, D-dimeer).
      3. Analyseer binnen 4 uur na het verzamelen.
    4. Analyseer hematologische, ontstekings-, lever-, stollings- en metabole markers.
  5. Meet cytokines:
    1. Meet met ELISA-kits.
      OPMERKING: IL-6, IL-18, TNF-α, IFN-γ, sCD25 en sCD163 assays zijn uitgevoerd volgens de instructies van de fabrikant. Alle cytokinemetingen werden dubbel uitgevoerd voor elk monster.
      OPMERKING: Om de variabiliteit tussen de assay te minimaliseren, werden serummonsters van alle tijdstippen voor elke patiënt waar mogelijk in dezelfde assaybatch geanalyseerd. Voor monsters die niet konden worden batchgebonden, werd de variatiecoëfficiënt tussen de assay onder de 10% gehouden door kwaliteitscontrolenormen op elke plaat uit te voeren. Het gemiddelde van dubbele metingen werd gebruikt voor statistische analyse.
    2. Kwantificeer IL-6, IL-18, TNF-α, IFN-γ, sCD25 en sCD163.
  6. Beoordeel de ziekteactiviteit:
    1. Bereken sJADAS27 scoort24 op elk tijdstip.
  7. Recordresultaten:
    1. Noteer de dosis glucocorticoide, remissie, koortsherstel en recidief.
    2. Definieer remissie met alle criteria25 (koortsafwezigheid, ≥90% gewrichtsverbetering, genormaliseerde labuitslagen).
  8. Documenteer bijwerkingen:
    1. Noteer alle gebeurtenissen.
    2. Categoriseer infecties, leverstoornissen, cytopenie, allergische reacties, hypertensie en gastro-intestinale gebeurtenissen.

4. Berekening van steekproefgrootte

  1. Voer vermogensanalyse uit met statistische software.
  2. Stel parameters in: d = 0,65, α = 0,05, vermogen = 0,8.
  3. Bereken minimale steekproefgrootte: 88 (26 controle, 62 studie).
  4. Bevestig laatste cohort: 100 deelnemers.

5. Statistische analyse

  1. Voer analyses uit met statistische software.
  2. Genereer stroomdiagrammen met behulp van diagramsoftware.
  3. Beoordeel verspreiding: Shapiro–Wilk; Levene's test.
  4. Analyseer continue variabelen.
    1. Presenteer normaal verdeelde gegevens als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) en vergelijk gemiddelden tussen twee onafhankelijke groepen met behulp van de onafhankelijke steekproeven t-test. Vergelijk gemiddelden binnen dezelfde groep over tijdspunten met behulp van een t-test met gepaarde steekproeven.
    2. Presenteer niet-normaal verdeelde gegevens als mediaan met interkwartielbereik (IQR) en vergelijk verdelingen tussen twee onafhankelijke groepen met behulp van de Mann–Whitney U-test. Vergelijk verdelingen binnen dezelfde groep over tijdstippen met behulp van de Wilcoxon tekentest.
  5. Analyseer categorische variabelen.
    1. Presenteer categorische gegevens als tellingen en percentages [n (%)].
    2. Vergelijk verhoudingen tussen groepen met behulp van de chi-kwadraat (χ2) test. Gebruik Fishers exacte test wanneer het verwachte aantal cellen <5 is.
  6. Vat longitudinale gegevens per tijdstip samen.
  7. Behandel ontbrekende data.
    1. Sluit gevallen met ontbrekende gegevens uit op variabele-voor-variabele basis wanneer ontbrekende gegevens <5% bedragen voor alle belangrijke variabelen. Voer geen dataimputatie uit.
  8. Definieer statistische significantie.
    1. Beschouw resultaten als statistisch significant wanneer de tweezijdige P-waarde <0,05 is.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

In totaal werden 100 kinderen met sJIA-MAS in deze studie opgenomen, verdeeld over 30 gevallen in de controlegroep en 70 gevallen in de studiegroep volgens behandelmodaliteit. Basisvergelijkingen toonden geen statistisch significante verschillen tussen de twee groepen in demografische variabelen (leeftijd, geslacht, body mass index), klinische kenmerken (koorts, huiduitslag, hepatomegalie, splenomegalie, lymfadenopathie, leverstoornissen, encefalopathie, longoedeem, circulatiefalen, artr...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

Deze retrospectieve gecontroleerde analyse toont aan dat tocilizumab (TCZ) in combinatie met glucocorticoïden significant therapeutisch voordeel biedt bij refractaire sJIA-MAS, door de normalisatie van laboratoriumparameters te versnellen, klinische remissie te bevorderen en de risico's op glucocorticoïdeafhankelijkheid en langdurige terugkeer te verminderen. Een multidimensionale evaluatie die seriële laboratoriumparameters, dynamische cytokineprofilering (IL-6, IL-18, IFN-γ, TNF-α, sCD...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

De auteurs hebben niets te onthullen.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
Medicijnen
TocilizumabShanghai Roche Pharmaceutical Co., Shanghai, ChinaS20130020Recombinant humaan gehumaniseerd anti-IL-6 receptor monoklonaal antilichaam; 80 mg/4 mL per flacon
MethylprednisolonPfizer Manufacturing Belgium NV, Puurs, BelgiëH2013030140 mg per flacon; gebruikt voor intraveneuze pulstherapie
Cyclosporine ARoche Pharma (Schweiz) LtdS20130020Immunosuppressivum; 80 mg/4 mL orale oplossing
Bloedopnamematerialen
SerumscheidingsbuizenBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA3679835 mL, met stollingsactivator en gelscheider
EDTA-buizenBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA3678553 mL, K2 EDTA voor volledige bloedtelling
NatriumcitraatbuizenBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA3630833 mL, 3,2% gebufferd natriumcitraat voor coagulatietests
CryovialenCorning Inc., Corning, NY, USA4306592 mL, steriel, voor serumopslag bij −80 °C
Cytokine Assay Platform
ProcartaPlex Human Cytokine Panel 1B 25plexInvitrogen (Thermo Fisher Scientific), San Diego, CA, USAEPX250-12166-901Luminex-gebaseerde multiplex immunoassay; detecteert IL-6, IL-18, IFN-γ, TNF-α, en 21 andere cytokinen; vereist 25 µL serum
Luminex-instrumentLuminex Corporation, Austin, TX, USALuminex 200Voor multiplex cytokine detectie; xMAP-technologie
ELISA-kit voor sCD25Boster BioEK0400Gevoeligheid: 5 pg/mL
ELISA-kit voor sCD163R&D Systems, Minneapolis, MN, USADC1630Sandwich ELISA; detectiebereik: 1,6–100 ng/mL; gevoeligheid: 0,613 ng/mL; voor menselijk serum
ELISA-apparatuur
MicroplaatlezerShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, ChinaST-3608-kanaals absorptielezer; filters bij 405, 450, 492, 630 nm; leessnelheid: 5 s/96-putjes; voor ELISA-detectie
Automatische plaatwasmachineShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, ChinaST-36W96-kanaals plaatwasmachine; restvolume ≤1 μL/putje; instelbaar doseervolume 0–3000 μL; met onderwasfunctie
IncubatorShanghai Xin Nuo Instrument Group Co., Ltd., Shanghai, ChinaEHP-55KForceerluchtincubator; temperatuurbereik: Amb+5–70 °C; temperatuurschommelingen ≤±0,2 °C; voor ELISA-incubatie bij 37 °C
Instelbare pipettenDlab Scientific (Beijing) Co., Ltd., Beijing, ChinaHiPette/TopPette-serieEenkanaals pipetten; volumes: 0,5–10 µL, 10–100 µL, 100–1000 µL; voor het doseren van reagentia en monsters
Klinische laboratoriuminstrumenten
Automatische hematologie-analyzerMindray, Shenzhen, ChinaBC-6800PlusVoor volledige bloedtelling (CBC) inclusief PLT, WBC, NEU, LYM
Chemie-analyzerSiemens Healthineers, Erlangen, DuitslandADVIA 1800Voor CRP, ESR, leverenzymen (ALT, AST), triglyceriden, fibrinogeen, D-dimer, ferritine
Coagulatie-analyzer
ESR-meetsysteem
Statistisch softwareIBM SPSSVersie 25.0Gebruikt voor alle statistische analyses
DiagramsoftwareLucidchartOnline versieGebruikt voor het genereren van studie-stroomdiagram
G*Power-softwareHeinrich-Heine-Universität DüsseldorfVersie 3.1.9.7Gebruikt voor berekeningen van steekproefomvang
CentrifugeThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA75007201Sorvall™ ST 8 benchtop centrifuge; voor serumscheiding bij 1.500 × g; 4 °C-capabeel
Ultra-lage temperatuurvriezerThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USAForma™900−80 °C vriezer voor langdurige serumopslag
Software
Statistisch softwareIBM Corp., Armonk, NY, USASPSS Statistics versie 25.0Gebruikt voor alle statistische analyses
Software voor steekproefomvangsberekeningenHeinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, DuitslandG*Power versie 3.1.9.7Gebruikt voor vermogensanalyse en steekproefomvangsberekeningen
DiagramsoftwareLucid Software Inc., South Jordan, UT, USALucidchart (online versie)Gebruikt voor het genereren van studie-stroomdiagram

Referenties

  1. Davidson, N., et al. Allogeneic hematopoietic cell transplant for systemic juvenile idiopathic arthritis and macrophage activation syndrome. Case Rep Rheumatol. 2021, 9323141 (2021).
  2. Chellapandian, D., Milojevic, D. Case report: emapalumab for active disease control prior to hematopoietic stem cell transplantation in refractory systemic juvenile idiopathic arthritis complicated by macrophage activation syndrome. Front Pediatr. 11, 1123104 (2023).
  3. Lee, J., et al. Macrophage activation syndrome in children: update on diagnosis and treatment. Children. 11 (7), 755 (2024).
  4. Shakoory, B., et al. The 2022 EULAR/ACR points to consider at the early stages of diagnosis and management of suspected haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome (HLH/MAS). Ann Rheum Dis. 82 (10), 1271-1285 (2023).
  5. Cortes, M., Nudelman, B. G., Rouse, M. J., Frost, M. D. Prolonged fever in a pediatric patient: a case of systemic juvenile idiopathic arthritis complicated by macrophage activation syndrome. Cureus. 15 (9), e46083 (2023).
  6. Fautrel, B., et al. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still’s disease, comprising systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis. 83 (12), 1614-1627 (2024).
  7. Baldo, F., et al. Current treatment in macrophage activation syndrome worldwide: a systematic literature review to inform the METAPHOR project. Rheumatology (Oxford). 64 (1), 32-44 (2025).
  8. Rogowska, J., et al. Characterization of patients with macrophage activation syndrome secondary to systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 44 (5), 2023-2029 (2025).
  9. De Benedetti, F., et al. Emapalumab in macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 382, 1811-1822 (2020).
  10. Adrovic, A., et al. Biologics in juvenile idiopathic arthritis: main advantages and major challenges. Arch Rheumatol. 36 (1), 146-157 (2021).
  11. Naniwa, T., Uehara, K., Yamabe, T., Ohmura, S. I. Reintroduction of tocilizumab elicited macrophage activation syndrome in a patient with adult-onset Still’s disease with a previous successful tocilizumab treatment. Mod Rheumatol Case Rep. 5 (2), 360-364 (2021).
  12. Yamabe, T., Ohmura, S. I., Uehara, K., Naniwa, T. Macrophage activation syndrome in patients with adult-onset Still’s disease under tocilizumab treatment: a single-center observational study. Mod Rheumatol. 32 (1), 169-176 (2021).
  13. Ravelli, A., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with tocilizumab. Arthritis Rheumatol. 66, S83-S84 (2014).
  14. Shimizu, M., et al. Tocilizumab masks the clinical symptoms of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome: the diagnostic significance of interleukin-18 and interleukin-6. Cytokine. 58 (2), 287-294 (2012).
  15. Li, J., et al. Efficacy and safety of ruxolitinib in adult patients with refractory rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome. Front Immunol. 16, 1604648 (2025).
  16. Li, C., et al. Efficacy and safety of tocilizumab in Chinese patients with systemic juvenile idiopathic arthritis: a multicentre phase IV trial. Clin Rheumatol. 43 (11), 3457-3467 (2024).
  17. Kostik, M. M., et al. Standard and increased canakinumab dosing to quiet macrophage activation syndrome in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Pediatr. 10, 894846 (2022).
  18. Charlesworth, J. E. G., et al. Continuous intravenous anakinra for treating severe secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome in critically ill children. Pediatr Blood Cancer. 68 (9), e29102 (2021).
  19. Caorsi, R., et al. Long-term efficacy of MAS825, a bispecific anti-IL-1β and IL-18 monoclonal antibody, in two patients with systemic JIA and recurrent episodes of macrophage activation syndrome. Rheumatology (Oxford). 64 (3), 1528-1533 (2024).
  20. Yokota, S., et al. Inflammatory cytokines and systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol. 14 (1), 12-17 (2004).
  21. Ravelli, A., et al. 2016 classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol. 68 (3), 566-576 (2016).
  22. Eloseily, E. M. A., et al. Ferritin to erythrocyte sedimentation rate ratio: simple measure to identify macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. ACR Open Rheumatol. 1 (6), 345-349 (2019).
  23. Zhou, W., Li, J., Tang, X. M., et al. Expert consensus on the diagnosis and treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis (2019 edition). Chin J Pract Pediatr. 34 (12), 969-976 (2019).
  24. Tibaldi, J., et al. Development and initial validation of a composite disease activity score for systemic juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford). 59 (11), 3505-3514 (2020).
  25. Consolaro, A., et al. Clinical outcome measures in juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 14 (1), 23 (2016).
  26. Briassouli, E., Syrimi, N., Ilia, S. Hyperferritinemia and Macrophage Activation Syndrome in Septic Shock: Recent Advances with a Pediatric Focus. Children. 12 (9), 1193 (2025).
  27. Ulu, K., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis on anti-interleukin-1 or -6 therapy. Rheumatology (Oxford). 63 (Suppl 2), Si167-Si172 (2024).
  28. Grom, A. A. Natural killer cell dysfunction: a common pathway in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activation syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheum. 50 (3), 689-698 (2004).
  29. Di Nisio, M., et al. Interleukin-6 receptor blockade with subcutaneous tocilizumab improves coagulation activity in patients with COVID-19. Eur J Intern Med. 83, 34-38 (2021).
  30. Put, K., et al. Cytokines in systemic juvenile idiopathic arthritis and haemophagocytic lymphohistiocytosis: tipping the balance between interleukin-18 and interferon-γ. Rheumatology (Oxford). 54 (8), 1507-1517 (2015).
  31. Shimizu, M., et al. Distinct cytokine profiles of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with emphasis on interleukin-18. Rheumatology (Oxford). 49 (9), 1645-1653 (2010).
  32. Ng, S., et al. Recognition of subclinical macrophage activation syndrome in an adolescent systemic juvenile idiopathic arthritis patient receiving tocilizumab. Rheumatol Adv Pract. 4 (Suppl 1), rkaa054.003 (2020).
  33. Yokota, S., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis under treatment with tocilizumab. J Rheumatol. 42 (4), 712-722 (2015).
  34. Chandran, S., et al. Interleukin-6 blockade with tocilizumab increases Tregs and reduces T effector cytokines in renal graft inflammation. Am J Transplant. 21 (7), 2543-2554 (2021).
  35. Herrero-Fernandez, B., Gomez-Bris, R., Somovilla-Crespo, B., Gonzalez-Granado, J. M. Immunobiology of atherosclerosis: a complex network of interactions. Int J Mol Sci. 20 (21), 5293 (2019).
  36. Marocco, R., et al. Role of tocilizumab in downregulating sCD163 plasmatic levels in a cohort of COVID-19 patients. Front Immunol. 13, 871592 (2022).
  37. Jarrell, J. A., et al. Neutralizing anti-IL-1 receptor antagonist autoantibodies induce inflammatory and fibrotic mediators in IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol. 149 (1), 358-368 (2022).
  38. Vastert, S. J., Kuis, W., Grom, A. A. Systemic JIA: new developments in pathophysiology and therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 23 (5), 655-664 (2009).
  39. Li, C. F., et al. Recommendations for diagnosis and treatment of juvenile idiopathic arthritis in China. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 61 (2), 142-156 (2022).
  40. Nigrovic, P. A. Is there a window of opportunity for treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis?. Arthritis Rheumatol. 66 (6), 1405-1413 (2014).
  41. Nada, D. W., et al. Short-term outcomes and predictors of effectiveness of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Med (Lausanne). 8, 665028 (2021).
  42. Baris, H. E., Anderson, E., Sozeri, B., Dedeoglu, F. Impact of biologics on disease course in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 37 (12), 3263-3273 (2018).
  43. Barut, K., et al. Prognosis, complications and treatment response in systemic juvenile idiopathic arthritis patients. Int J Rheum Dis. 22 (9), 1661-1669 (2019).
  44. De Benedetti, F., et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 367 (25), 2385-2395 (2012).
  45. Nakaoka, Y., et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with refractory Takayasu arteritis. Ann Rheum Dis. 77 (3), 348-354 (2018).

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Tags

Tocilizumab-therapierefractaire MASglucocorticoidetherapiecyclosporine Acytokineprofielenlaboratoriumparametersklinische responsbijwerkingen
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.