Onderzoeksartikel
Dit systematische artikel en de meta-analyse van vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (366 deelnemers) tonen aan dat orale methotrexaat pijn, stijfheid en vermindering van fysieke functies bij knieartrose matig vermindert in vergelijking met placebo.
Knieartrose (KOA) is een veelvoorkomende degeneratieve gewrichtsaandoening bij ouderen, die leidt tot ernstige pijn en functionele beperkingen. Methotrexaat (MTX), een ziekte-modificerende antireumatische geneeskunde met ontstekingsremmende eigenschappen, kan pijn en stijfheid bij KOA-patiënten verlichten en de functionele status verbeteren. Deze meta-analyse is bedoeld om de werkzaamheid van orale MTX bij patiënten met KOA te evalueren. Er werd een uitgebreide zoekopdracht uitgevoerd in PubMed, Embase, het Cochrane Central Register of Controlled Trials en de China National Knowledge Infrastructure (CNKI) databases naar literatuur die tot 1 mei 2026 werd gepubliceerd, zonder taalbeperkingen. Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die orale MTX vergeleken met placebo bij volwassen patiënten met symptomatische KOA werden opgenomen. Het belangrijkste resultaat was de verandering in de WOMAC-totaalscore. Secundaire uitkomsten omvatten veranderingen in WOMAC-pijn, stijfheid en functie. Vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met 366 gerandomiseerde deelnemers werden geïncludeerd. Voor de primaire uitkomst waren gegevens van 343 deelnemers beschikbaar voor analyse. Secundaire uitkomsten (pijn, stijfheid, fysieke functie) waren gebaseerd op drie onderzoeken (281 patiënten), die allemaal verbeteringen lieten zien. MTX verlaagde de WOMAC-totaalscore matig ten opzichte van placebo- of controlegroepen (gemiddeld verschil [MD] = −8,69; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI]: −16,92 tot −0,46). Matige verbeteringen werden ook waargenomen in WOMAC-pijn (MD = −2,66; 95% BI: −3,34 tot −1,97), stijfheid (MD = −0,51; 95% BI: −0,87 tot −0,15) en functie (MD = −7,10; 95% BI: −13,39 tot −0,80). Gevoeligheidsanalyses bevestigden de robuustheid van deze bevindingen. Orale methotrexaat verlicht matig pijn en stijfheid bij patiënten met knieartrose en verbetert de functionele status. Deze voorlopige resultaten suggereren dat methotrexaat een gunstig effect kan hebben op pijn en functie bij KOA, door symptomatische verlichting te bieden zonder bewijs van structurele aanpassing. Het bewijs is echter momenteel beperkt en ondersteunt routinematig klinisch gebruik niet. Verdere grootschalige RCT's zijn gerechtvaardigd.
Knieartrose (KOA) is een van de meest voorkomende degeneratieve gewrichtsaandoeningen wereldwijd, vooral veel voorkomend bij ouderen, en een belangrijke oorzaak van pijn en invaliditeit. Wereldwijd leefden naar schatting 654,1 miljoen mensen in 2020 met knieartrose, met een leeftijdsgestandaardiseerde prevalentie van 8,3%. Naarmate de aandoening vordert, ervaren patiënten vaak aanzienlijke pijn en functionele beperkingen, gepaard met een duidelijke toename van de behandellast, wat goed is voor 21,3 miljoen jaar met een handicap2; De functionele impact is diepgaand: meer dan 80% van de patiënten met KOA heeft enige mate van bewegingsbeperking en 25% kan geen grote dagelijkse activiteiten uitvoeren. Hoewel KOA traditioneel wordt beschouwd als een niet-inflammatoire ziekte veroorzaakt door mechanische slijtage, hebben recente studies de cruciale rol van synovitis in de pathogenese van KOAbenadrukt 3,4,5. Synovitis wordt niet alleen nauw geassocieerd met pijn en stijfheid bij KOA-patiënten, maar versnelt ook de achteruitgang van het kraakbeen en het verloop van de ziekte. Zo is het richten op synovitis een veelbelovende therapeutische strategie voor het beheer van KOA's geworden.
De huidige klinische richtlijnen voor het American College of Rheumatology6 richten zich voornamelijk op symptoomverlichting, waaronder topische behandelingen (bijv. NSAID-gels), orale pijnstillers (bijv. paracetamol en NSAID's) en niet-farmacologische interventies zoals fysiotherapie en gewichtsbeheersing. Hoewel deze methoden kortetermijnverlichting bieden, stoppen ze de aanhoudende ontstekingsprocessen niet effectief. Hoewel NSAID's momenteel de meest aanbevolen behandeling voor KOA zijn in internationale richtlijnen en klinische praktijken, maken hun mogelijke bijwerkingen en contra-indicaties ze ongeschikt voor veel patiënten7. Dit heeft geleid tot een groeiende behoefte aan nieuwe therapeutische opties die zowel symptomen kunnen verlichten.
Methotrexaat, als een ziekte-modificerende antireumatische behandeling, is de standaardtherapie voor de behandeling van inflammatoire artritis. MTX remt dihydrofolaatreductase, waardoor de synthese van purines en pyrimidines wordt verminderd, wat de proliferatie en activatie van ontstekingscellenonderdrukt. Daarnaast verhoogt MTX de adenosinconcentraties, wat de immuunresponsen verder moduleert en de productie van pro-inflammatoire cytokines (bijv. TNF-α en IL-6)9 vermindert. Deze acties remmen synovitis, een belangrijk pathologisch onderdeel van KOA, effectief. Gezien de centrale rol van synovitis bij KOA, biedt MTX het potentieel om pijn te verminderen, stijfheid te verlichten en de gewrichtsfunctie te verbeteren door ontstekingen te moduleren.
Ondanks de goed vastgestelde effectiviteit van MTX bij de behandeling van reumatoïde artritis, blijft de effectiviteit ervan bij het behandelen van KOA een onderwerp van voortdurende discussie. Sommige gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hebben geen matige klinische voordelen van MTX ten opzichte van placebo aangetoond, terwijl andere studies opmerkelijke verbeteringen hebben aangetoond in pijnverlichting, vermindering van stijfheid en functionele verbetering. Verbetert orale methotrexaat in vergelijking met placebo of niet-methotrexaat controle pijn, stijfheid en fysieke functie zoals gemeten met de WOMAC-schaal bij volwassen patiënten met symptomatische knieartrose?
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De studie werd uitgevoerd volgens de richtlijnen10 van Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Het studieprotocol werd geregistreerd bij PROSPERO (CRD42024584767). De databases, software, risico-op-bias-tool, GRADE-benadering en methodologische bronnen die in deze systematische review en meta-analyse worden gebruikt, staan vermeld in de Materiaaltabel.
1. Criteria voor het overwegen van studies
Studies werden als geschikt beschouwd als ze volwassenen van ≥18 jaar omvatten met de diagnose symptomatische knieartrose. In aanmerking komende interventies waren het gebruik van methotrexaat die oraal werd toegediend, ongeacht formulering, dosis of behandelingsduur. Studies werden alleen opgenomen als gelijktijdige medicatie of co-interventies gelijk werden toegediend in alle studiegroepen. De vergelijkende interventie was placebo, en studies kwamen in aanmerking wanneer het enige verschil tussen de interventie- en controlegroep de toevoeging van methotrexaat was. Als aanvullende behandelingen zoals niet-steroïde ontstekingsremmers werden gebruikt, moesten deze in beide groepen identiek zijn om verstorende effecten te voorkomen.
De belangrijkste uitkomst van belang was de verandering in de totale score van de Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC). Secundaire effectiviteitsuitkomsten omvatten veranderingen in WOMAC-pijn, WOMAC-stijfheid en WOMAC-scores voor fysieke functie. Alle opgenomen studies rapporteerden uitkomsten met dezelfde gestandaardiseerde WOMAC 0–100 schaal; daarom was geen scoreconversie nodig. Voor studies met meerdere follow-up tijdstippen werd het tijdstip het dichtst bij 24 weken gekozen omdat dit de meest voorkomende behandelduur was van de opgenomen onderzoeken. De beschikbare follow-upduur waren 16 en 24 weken, en toen beide werden gerapporteerd, werden de 24-wekengegevens bij voorkeur in de analyse opgenomen. Alleen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken werden als geschikt beschouwd voor opname, terwijl crossover-onderzoeken werden uitgesloten.
2. Zoekstrategie
Een beoordelaar (YT) voerde systematische zoekopdrachten uit in PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) en China National Knowledge Infrastructure (CNKI) vanaf de start tot 1 mei 2026, zonder taalbeperkingen. De kernzoektermen combineerden "Knieartrose" (MeSH en vrije tekst: knieartrose, knieartrose, gonartrose) en "Methotrexaat" (MeSH en vrije tekst: methotrexaat, MTX, reumatrex) met behulp van de Booleaanse operator AND. Er werden een gerandomiseerde gecontroleerde trialfilter en een human studies-filter toegepast. Alle zoekopdrachten werden uitgevoerd in de velden titel, abstract en trefwoorden. Database-specifieke aanpassingen werden gedaan: PubMed gebruikte MeSH en Title/Abstract-syntaxis; Embase gebruikte EMTREE-termen; CENTRAL gebruikte het standaard Cochrane RCT-filter; CNKI gebruikte Chinese trefwoorden. Daarnaast werd het WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) doorzocht met de termen "knieartrose" EN "methotrexaat" om lopende of ongepubliceerde onderzoeken (grijze literatuur) te identificeren. De exacte uitvoeringsdatum voor alle databases was 1 mei 2026. Om grondigheid te waarborgen, werden de referentielijsten van geïdentificeerde onderzoeken en systematische reviews handmatig beoordeeld. De volledige zoekstrategie wordt gegeven in Aanvullende Tabel 1.
3. Studieselectie
Na het elimineren van dubbele studies werd de relevantie van alle titels en abstracts onafhankelijk geëvalueerd door twee beoordelaars (YT en NW). Bovendien werden volledige teksten van de geselecteerde artikelen verkregen om hun geschiktheid voor opname te beoordelen. Meningsverschillen tussen de beoordelaars werden opgelost door consensus of door overleg met een derde beoordelaar (SH).
4. Gegevensverzamelingsproces
Twee beoordelaars (YT en NW) gebruikten onafhankelijk een gestandaardiseerd formulier voor gegevensextractie uit de opgenomen onderzoeken. Wanneer veranderings-SD's niet werden gerapporteerd, werden ze geïimputeerd met de formule SD_change = √(SD_baseline² + SD_final² – 2r· SD_baseline· SD_final) met een conservatieve correlatiecoëfficiënt r = 0,5. Ook werden corresponderende auteurs per e-mail benaderd om eventuele ontbrekende gegevens te verkrijgen. Onenigheden werden opgelost door consensus of door het uitnodigen van een derde beoordelaar (SH) voor hulp.
5. Veiligheidsresultaten
Uit elk geïncludeerd onderzoek werden bovendien veiligheidsuitkomsten gehaald, waaronder bijwerkingen, ernstige bijwerkingen, het stopzetten of stoppen van de behandeling, leverfunctieafwijkingen, bloeduittellingsafwijkingen en andere gerapporteerde laboratoriumafwijkingen. Deze uitkomsten werden samengevat in een gestructureerde beschrijvende tabel omdat de opgenomen onderzoeken verschilden in veiligheids-uitkomstdefinities, rapportageformaten en volledigheid van laboratoriumafwijkingsgegevens.
6. Kwaliteitsbeoordeling
Twee onafhankelijke beoordelaars (YT en NW) beoordeelden het risico op bias volgens het Cochrane-instrument in gerandomiseerde klinische onderzoeken11, die uit vijf domeinen bestaat. Elke studie kreeg een onderzoeksniveau risico toegewezen voor elk domein, waarbij het risico van bias als laag, hoog of enkele zorgen werd aangegeven. De zekerheid van bewijs in de meta-analyse werd beoordeeld met behulp van de Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) methodologie, gebaseerd op vastgestelde richtlijnen12. Eventuele meningsverschillen in de beoordelingen werden opgelost door consensus of door een derde beoordelaar (SH) uit te nodigen om de definitieve beslissing te nemen wanneer consensus niet kon worden bereikt.
7. Datasynthese
Datasynthese werd uitgevoerd met behulp van RevMan (The Cochrane Collaboration). Om consistentie te behouden en rekening te houden met mogelijke biases, werden alle analyses uitgevoerd volgens het intention-to-treat-principe, dat alle gerandomiseerde deelnemers omvat, ongeacht hun naleving van de interventie. Voor continue variabelen werd het inverse variantie random-effects model gebruikt om de data te combineren. De variantie tussen de studies (τ²) werd geschat met behulp van de DerSimonian-Laird schatter13, de standaardmethode in RevMan 5.4. Alle vier de opgenomen onderzoeken rapporteerden WOMAC-scores op een gestandaardiseerde schaal van 0–100; daarom werden gemiddelde verschillen (MD) gebruikt in plaats van gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD), omdat MD klinisch beter interpreteerbaar is wanneer dezelfde metriek wordt gebruikt. De resultaten worden gerapporteerd als MD met de bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI). Een p-waarde onder 0,05 werd als statistisch significant beschouwd. Heterogeniteit werd gekwantificeerd met behulp van de I²-test. Omdat slechts vier studies werden opgenomen (k < 10), werd publicatiebias niet formeel beoordeeld (bijv. funnel plot of Egger's test), omdat dergelijke tests onvoldoende kracht hebben en niet worden aanbevolen door de Cochrane-richtlijnen in deze context. Deze rigoureuze statistische methoden en principes werden toegepast om een uitgebreide en robuuste analyse van de beschikbare gegevens te bieden. Bovendien werden er geen formele publicatiebiastests uitgevoerd (bijvoorbeeld funnel plot asymmetrie of Egger's test), omdat slechts vier studies werden opgenomen, wat onbetrouwbaar is wanneer het aantal studies minder dan 10 is en tot misleidende conclusies kan leiden.
8. Subgroepanalyse
Subgroepanalyses werden uitgevoerd op basis van follow-upduur (<6 maanden en ≥6 maanden).
9. Gevoeligheidsanalyses
Gevoeligheidsanalyses werden uitgevoerd in deze meta-analyse door (1) gebruik te maken van fixed-effects modellen, (2) onderzoeken met een hoog of onbekend risico op bias uit te sluiten, (3) onderzoeken met minder dan of gelijk aan 6 maanden uit te sluiten, en (4) uitsluitend Engelse literatuur te betrekken. Deze analyses waren bedoeld om de robuustheid van de bevindingen te beoordelen en de betrouwbaarheid van de resultaten te vergroten.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Opgenomen studies en studiekenmerken
Figuur 1 toont het PRISMA-diagram dat het proces van de meta-analyse weergeeft. In totaal werden 538 records geïdentificeerd uit de databases. Na het verwijderen van 32 duplicaten werden 506 records gescreend. Hiervan werden er 499 uitgesloten op basis van titel en samenvatting. De volledige teksten van de overige 7 artikelen werden beoordeeld op geschiktheid; 3 werden uitgeslo...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Deze systematische review en meta-analyse omvatte in totaal 366 deelnemers uit vier onderzoeken. De studie toonde aan dat orale methotrexaat de pijn en stijfheid die samenhangen met artrose in de knieën matig verlicht en de functionele status verbetert ten opzichte van placebo- of controlegroepen. Al met al ondersteunen deze bevindingen de potentiële rol van methotrexaat bij de behandeling van knieartrose.
Recente gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De auteurs geven geen belangenconflicten aan.
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| China National Knowledge Infrastructure (CNKI) | CNKI https://oversea.cnki.net/index/ | Search date: May 1, 2026 | Chinese-language literature search |
| Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) | Cochrane Library https://www.cochranelibrary.com/central/about-central | Search date: May 1, 2026 | Randomized controlled trial search |
| Cochrane Handbook | Cochrane https://www.cochrane.org/authors/handbooks-and-manuals/handbook/current | Current online version used by authors | Methodological guidance for systematic review and meta-analysis |
| Embase | Elsevier https://www.elsevier.com/products/embase https://www.embase.com/ | Search date: May 1, 2026 | Bibliographic database search |
| GRADE approach | GRADE Working Group https://www.gradeworkinggroup.org/ | GRADE framework | Certainty-of-evidence assessment |
| Microsoft Excel | Microsoft | Microsoft Excel 2021 | Data extraction and table preparation |
| PRISMA 2020 checklist | PRISMA https://www.prisma-statement.org/ | 2020 statement | Reporting checklist |
| PubMed | National Library of Medicine https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ | Search date: May 1, 2026 | Bibliographic database search |
| RevMan | The Cochrane Collaboration https://revman.cochrane.org/ | Version 5.4 | Meta-analysis and forest plots |
| RoB 2 tool | Cochrane https://www.riskofbias.info/welcome/rob-2-0-tool/current-version-of-rob-2 | Current online version used by authors | Risk-of-bias assessment |
| WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) | World Health Organization https://trialsearch.who.int/ | Search date: May 1, 2026 | Identification of ongoing or unpublished trials |
Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken
Toestemming aanvragen