Vergelijking van de veiligheidsprofielen van vaginaal toegediende misoprostol en dinoprostone: een retrospectieve farmacovigilantiestudie

Samenvatting

Deze studie vergelijkt de veiligheidsprofielen van vaginaal toegediende misoprostol en dinoprostone met behulp van FAERS-gegevens van 2004 tot 2023.

Samenvatting

Misoprostol en dinoprostone zijn de meest gebruikte middelen voor de rijping van de cervicale cervicale beweging tijdens de inleiding van de bevalling. Toch blijven de vergelijkende veiligheidsgegevens beperkt, vooral met betrekking tot zeldzame bijwerkingen en off-label gebruik. Gegevens zijn verkregen uit de FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database voor de periode van het eerste kwartaal van 2004 tot het vierde kwartaal van 2023. Meldingen van bijwerkingen (AE) waarbij vaginale toediening van misoprostol en dinoprostone werd uitgevoerd, gevolgd door deduplicatie en uitsluiting van gevallen zonder een gespecificeerde toedieningsroute. In totaal werden 3.925 misoprostol-gerelateerde en 1.191 dinoprostone-gerelateerde AE's opgenomen voor analyse. Klinische kenmerken werden vervolgens vergeleken tussen de twee groepen. Detectie van farmacovigilantiesignalen werd uitgevoerd op zowel het niveau van systeemorgaanklasse (SOC) als voorkeursterm (PT) met behulp van disproportionaliteits- en Bayesiaanse benaderingen, waaronder rapportageodds ratio's (RORs), proportionele rapportageratio's (PRR's), informatiecomponenten (IC's) en empirische Bayesiaanse geometrische gemiddelden (EBGM's). Er werden verschillende veiligheidsprofielen waargenomen tussen de twee agenten. Dinoprostone werd voornamelijk geassocieerd met zwangerschapsgerelateerde complicaties, waaronder sterkere signalen voor baarmoederruptuur en postpartum bloeding. Daarentegen werd misoprostol vaker geassocieerd met zwangerschapsafbrekende gebeurtenissen, waaronder onvolledige abortus, evenals gastro-intestinale bijwerkingen zoals buikpijn. Misoprostol toonde ook een sterker signaal voor off-label gebruik. Deze bevindingen suggereren dat vaginaal toegediende misoprostol en dinoprostone verschillende veiligheidsprofielen vertonen, wat de klinische besluitvorming tijdens de inleiding van de bevalling kan beïnvloeden door mogelijke risico's van elk middel te benadrukken. Omdat FAERS echter een spontaan rapportagesysteem is dat ondergerapporteerd wordt, rapportagevooringenomenheid en het onvermogen om causaliteit vast te stellen, moeten de resultaten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Verdere prospectieve studies zijn gerechtvaardigd om deze veiligheidsobservaties te valideren.

Inleiding

Inleiding van de bevalling speelt een cruciale rol bij het beheer van de bevalling, vooral in gevallen waarin de bevalling moet worden gestart. Het bevorderen van de rijping van de baarmoederhals is essentieel om een soepel bevallingsproces^te garanderen. Onvoldoende rijping van de cervicale bevalling kan leiden tot langdurige bevalling, wat het risico op maternale en neonatale complicaties verhoogt. Daarom verbetert het gebruik van geschikte farmacologische middelen om de rijping van de cervix te bevorderen zowel de veiligheid als de efficiëntie van de bevalling inleiding². Bestaande inductiemethoden en farmacologische middelen vertonen echter aanzienlijke variaties in werkzaamheid^{en veiligheid,} waardoor verder onderzoek nodig is om hun klinische toepassing te optimaliseren en te standaardiseren.

Prostaglandines worden veel gebruikt voor de inleiding van de bevalling, waarbij misoprostol en dinoprostone de meest gebruikte middelen zijn voor de rijping van de baarmoederhals, met name via vaginale toediening ^4,5. Deze geneesmiddelen verschillen echter aanzienlijk in hun werkingsmechanismen, farmacokinetische eigenschappen en veiligheidsprofielen ^6,7. Misoprostol, een prostaglandine E1 (PGE1) analoog, werkt op prostaglandinereceptoren in de baarmoederhals en gladde spier van de baarmoeder wanneer vaginaal toegediend, wat de verslapping en ontsluiting van de baarmoederhals bevordert en tegelijkertijd baarmoedercontracties induceert⁸. De snelle werking en flexibele toedieningsroutes kunnen het gebruik ervan ondersteunen in geselecteerde inleidingssituaties⁹. Daarentegen wordt dinoprostone, een prostaglandine E2 (PGE2) analoog, voornamelijk toegediend als een vaginale formulering met sustained-release, die de collageenafbraak in het cervicale stroma bevordert, waardoor de cervicale zachtheid en verwijding toeneemt, terwijl het ook de samentrekkingen van de baarmoeder^{stimuleert 10,11}. Vanwege het langdurige farmacologische effect kan dinoprostone nuttig zijn in klinische omgevingen waar langdurige rijping van de baarmoederhals en gecontroleerde toediening de voorkeur hebben.

In de klinische praktijk zijn geneesmiddelveiligheid en -verdraagzaamheid cruciale factoren bij besluitvorming, vooral in de verloskunde, waar de gezondheid van moeders en neonatalen direct wordt beïnvloed door farmacologische interventies. Hoewel eerdere studies veelvoorkomende bijwerkingen (AE's) en mogelijke risico's geassocieerd met misoprostol en dinoprostone hebben gerapporteerd, is verdere analyse en vergelijking van hun veiligheidsprofielen gerechtvaardigd¹². Bestaande studies geven aan dat de meest voorkomende bijwerkingen die samenhangen met misoprostol gastro-intestinaal van aard zijn, waaronder misselijkheid, braken, diarree en koorts^13,14. Daarnaast kan misoprostol overmatige baarmoedercontracties veroorzaken, wat het risico op baarmoederruptuur verhoogt, vooral bij vrouwen met een geschiedenis van keizersnede^{sectie 1}. Aan de andere kant omvatten gerapporteerde bijwerkingen van dinoprostone hoofdpijn, buikpijn, misselijkheid en vaginale bloedingen¹⁵. Bovendien suggereren studies dat dinoprostone overmatige baarmoedercontracties en afwijkingen van de foetale hartslag^{kan veroorzaken 16}. In vergelijking met dinoprostone is orale misoprostol geassocieerd met lagere percentages keizersnede, hyperstimulatie van de baarmoeder en veranderingen in de foetale hartslag, hoewel er binnen 24 uur^{en 17} uur minder vaginale bevallingen plaatsvinden. Het meeste bewijs komt echter uit klinische onderzoeken of enkelvoudige centra studies met beperkte steekproefgroottes en onvoldoende vermogen om zeldzame gebeurtenissen te detecteren, wat mogelijk niet volledig de veiligheid in de praktijk weerspiegelt. Daarnaast blijven directe vergelijkende gegevens over vaginaal gebruik beperkt. Verdere studies zijn daarom nodig om AE-profielen en bijbehorende risico's beter te karakteriseren. Dit is vooral relevant voor zeldzame maar ernstige obstetrische bijwerkingen, die moeilijk adequaat te detecteren zijn in onderzoeken of enkelvoudige studies vanwege beperkte steekproefgrootte en beperkte follow-up.

Het FDA Bijwerkingsrapportagesysteem (FAERS) is een grote database voor spontane rapportages die veel wordt gebruikt voor farmacovigilantie na de marketing¹⁸. Ondanks inherente beperkingen zoals onderrapportage, rapportagebias en gebrek aan causale inferentie, blijft het een belangrijk instrument voor signaaldetectie en vult het klinisch bewijs aan door het leveren van veiligheidsgegevens uit de echte wereld. In tegenstelling tot traditionele klinische onderzoeken kan FAERS helpen zeldzame, onverwachte of ondergekende AE-patronen na drugsgebruik in bredere klinische omgevingen te identificeren, hoewel de gedetecteerde signalen moeten worden geïnterpreteerd als rapportageverbanden in plaats van causaal bewijs. Vergelijkend bewijs over de veiligheid van vaginale misoprostol en dinoprostone in FAERS blijft beperkt. Daarom kunnen er verschillen bestaan tussen de twee agenten in hun AE-profielen, evenals in de verdeling en sterkte van veiligheidssignalen tussen systeemorgaanklassen en gebeurtenistypen. Met behulp van FAERS-gegevens van 2004 tot 2023 vergeleek deze studie systematisch de AE's die geassocieerd zijn met vaginale misoprostol en dinoprostone om hiaten in bestaand bewijs aan te pakken en een meer uitgebreide beoordeling van hun veiligheid te geven. De bevindingen kunnen clinici helpen potentiële veiligheidssignalen tijdens de inleiding van de bevalling te herkennen, zorgen voor nauwere monitoring van ernstige maternale en foetale AE's, en verdere validatie in prospectieve studies en andere praktijkbronnen ondersteunen.

Protocol

Dit onderzoek maakte gebruik van publiek beschikbare gegevens en betrof geen dierlijke of menselijke proefpersonen. Daarom was ethische goedkeuring niet vereist.

Gegevensbron
Deze retrospectieve grafiekreview maakte gebruik van openbaar beschikbare AE-rapporten uit de FAERS-database om een vergelijkende analyse uit te voeren van AE's die samenhangen met vaginale toediening van misoprostol en dinoprostone. Als wereldwijd rapportagesysteem voor geneesmiddelgerelateerde AE's dient de FAERS-database als een cruciale bron voor regelgevende instanties en onderzoekers bij het monitoren en evalueren van geneesmiddelveiligheid in de praktijk. Voor deze analyse werden uitgebreide gegevens over vaginaal toegediende misoprostol en dinoprostone uit FAERS gehaald, die de periode van het eerste kwartaal van 2004 tot het vierde kwartaal van 2023 beslaan. Deze dataset bevatte belangrijke informatie zoals demografische gegevens, medicijnspecifieke gegevens, AE-rapporten, patiëntuitkomsten en bronnen van rapporten. Deze uitgebreide gegevens maakten een grondig onderzoek mogelijk naar bijwerkingen gerelateerd aan de vaginale toediening van misoprostol en dinoprostone, wat bijdroeg aan een gedetailleerde veiligheidsbeoordeling van deze geneesmiddelen. Alle AE's werden gecodeerd volgens het Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, versie 26.1). Data-extractie, schoonmaak en signaaldetectie-analyses werden uitgevoerd met R-software (versie 4.5.1).

AE-rapporten en geneesmiddelidentificatie
Omdat FAERS geneesmiddelnamen niet standaardiseert, werden zowel merk- als generieke namen gebruikt om gegevens te identificeren die met de doelgeneesmiddelen te maken hadden. Tijdens het data mining-proces werden tekststringzoekopdrachten uitgevoerd in de openbare database van de FDA, waarbij zowel merk- als generieke namen werden gebruikt om meldingen te identificeren die betrekking hadden op de twee geneesmiddelen. AE-rapporten die expliciet werden aangeduid als "misoprostol," "dinoprostone" of hun respectievelijke merknamen, werden als de primaire vermoedelijke gevallen geëxtraheerd (zie Aanvullende Tabel 1 en Aanvullende Tabel 2 voor de specifieke geneesmiddelnamen die bij de screening werden gebruikt). Om vaginale toedieningsdossiers te identificeren, werden rapporten gescreend op basis van toedieningsroutes die beschikbaar zijn in FAERS. Alleen meldingen die vaginale toediening van misoprostol of dinoprostone aangaven, werden meegenomen in de uiteindelijke analyse. Meldingen met ontbrekende, onbekende of niet-vaginale toedieningsroutes werden uitgesloten.

Aanvullende Tabel 1: Generieke en merknamen die worden gebruikt om misoprostol-gerelateerde rapporten in de FAERS-database te identificeren. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullende Tabel 2: Generieke en merknamen die worden gebruikt om dinoprostone-gerelateerde rapporten te identificeren in de FAERS-database. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Data-extractie
Voor data-analyse uit de FAERS-database werd de gegevensverwerking uitgevoerd volgens de door de FDA aanbevolen deduplicatieprocedure. Aanvankelijk werden 19.842.493 demografische gegevens (DEMO) geëxtraheerd. Na verwijdering van 3.174.322 dubbele records werden 16.668.171 unieke records behouden. Daarnaast werden 80.716.249 drugsgerelateerde records en 48.387.071 reactierecords teruggevonden. Hiervan bedroegen AE-rapporten die expliciet dinoprostone als het primaire verdachte geneesmiddel (PS) identificeerden, in totaal 1.316, wat overeenkomt met 4.068 voorkeursterm (PT)-niveau AE-records die geassocieerd zijn met door dinoprostone geïnduceerde AE's. Evenzo bedroegen AE-rapporten die misoprostol expliciet als PS identificeerden in totaal 9.884, wat overeenkomt met 37.297 PT-niveau AE-records gekoppeld aan misoprostol-geïnduceerde AEs. Deze nummers geven de eerste medicijnspecifieke identificatie weer voordat verdere beperking via toedieningsroute wordt geïnformeerd. Meldingen met ontbrekende zaakidentificaties, dubbele records of onvolledige geneesmiddelinformatie werden uitgesloten tijdens het opschonen van de gegevens. Wanneer meerdere versies van hetzelfde geval werden geïdentificeerd, bleef alleen de meest recente casusversie behouden volgens FDA-aanbevelingen. Na verdere uitsluiting van gevallen zonder gespecificeerde vaginale toediening werden in totaal 3.925 bijwerkingen gerelateerd aan vaginaal toegediende misoprostol en 1.191 bijwerkingen gerelateerd aan vaginaal toegediende dinoprostone opgenomen in de uiteindelijke statistische analyse. De gedetailleerde procedures voor zaakidentificatie, deduplicatie, inclusie en uitsluiting worden geïllustreerd in de workflowdiagrammen (Figuur 1 en Figuur 2).

Figuur 1: Het stroomdiagram van het selecteren van dinoproton-gerelateerde AE-rapporten uit de FAERS-database. Stroomdiagram dat het identificatie-, deduplicatie- en signaaldetectieproces voor dinoprostone-gerelateerde AE-rapporten van FAERS toont. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 2: Het stroomdiagram van het selecteren van misoprostol-gerelateerde AE-rapporten uit de FAERS-database. Stroomdiagram dat het identificatie-, deduplicatie- en signaaldetectieproces voor misoprostol-gerelateerde AE-rapporten van FAERS toont. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Om reproduceerbaarheid te vergemakkelijken en lezers de tussentijdse output van elke stap te laten verifiëren, werden belangrijke controlepunten ook opgenomen in Aanvullende Tabel 3. Deze omvatten het aantal aanvankelijk geëxtraheerde dossiers, dossiers die na deduplicatie werden behouden, primaire verdachte medicatierapporten, PT-niveau AE-records en definitieve vaginale toedieningsrapporten die in de analyse waren opgenomen (Aanvullende Tabel 3).

Aanvullende Tabel 3: Computationele workflow en tussentijdse verificatiecontrolepunten voor FAERS-gegevensverwerking en signaaldetectie. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Statistische analyse
Deze studie maakte gebruik van meerdere signaaldetectiemethoden gebaseerd op de FAERS-database, waaronder de rapportageodds ratio (ROR) en de proportionele rapportageratio (PRR), om de sterkte van de associatie tussen AE's in de blootgestelde en niet-blootgestelde populaties te beoordelen. ROR en PRR zijn geselecteerd omdat ze tot de meest gebruikte disproportionaliteitsanalysemethoden behoren in farmacovigilantie en goede prestaties hebben aangetoond bij signaaldetectie in spontane rapportagedatabases. Hogere ROR- en PRR-waarden duiden op sterkere disproportionaliteitssignalen en een hogere rapportagefrequentie van een specifieke AE voor het doelgeneesmiddel. Een positief signaal werd gedefinieerd als: (1) ROR verlaagt het 95% betrouwbaarheidsinterval (ROR025) > 1 met ten minste drie rapporten; (2) PRR ≥ 2, χ² ≥ 4, en aantal meldingen ≥ 3; (3) IC025 > 0; en (4) EBGM05 > 2. De formules voor het berekenen van ROR, PRR en EBGM zijn als volgt:

'a' staat voor het aantal meldingen voor het doelgeneesmiddel en het doel-AE.
'b' staat voor het aantal meldingen voor het doelgeneesmiddel en niet-doel-AE's.
'c' staat voor het aantal meldingen voor niet-doelgeneesmiddelen en de doel-AE.
'd' staat voor het aantal meldingen voor niet-doelgeneesmiddelen en niet-doelgeneesmiddelen (AEs).

'O' staat voor de waargenomen frequentie van AE-meldingen voor een bepaald medicijn.
'E' verwachte frequentie op basis van achtergrondgegevens.

Resultaten

Beschrijvende analyse
Op basis van FAERS-gegevens van het eerste kwartaal van 2004 tot het vierde kwartaal van 2023 werden in totaal 1.567 AE-meldingen gerelateerd aan misoprostol en 388 AE-meldingen met betrekking tot dinoprostone opgenomen na deduplicatie en uitsluiting van gevallen zonder gespecificeerde vaginale toediening.

De temporele trend die in Figuur 3 wordt geïllustreerd, toont een significante fase-specifieke fluctuatie in AE-rapporten voor misoprostol. Tussen 2004 en 2007 daalde het aantal meldingen sterk van 299 per jaar naar 49 per jaar (een daling van 83,6%). In de daaropvolgende 16 jaar bleef het aantal meldingen relatief laag, variërend van 22 tot 82 gevallen per jaar. Daarentegen bleef het jaarlijkse rapportagevolume voor dinoprostone relatief stabiel, met consequent tussen de 8 en 36 gevallen per jaar.

Figuur 3: Trends in AE-rapporten voor misoprostol en dinoprostone van Q1 2004 tot Q4 2023. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Tabel 1 toont de klinische kenmerken van patiënten die bijwerkingen ervoeren na vaginale toediening van misoprostol of dinoprostone. De meerderheid van de bijwerkingseffecten voor beide geneesmiddelen was geconcentreerd bij vrouwen van vruchtbare leeftijd, met een mediane leeftijd van 28 jaar (interkwartielbereik: 23-34) voor misoprostolgerelateerde gevallen en 32 jaar (interkwartielbereik: 27–35) voor dinoprostone-gerelateerde gevallen. Wat betreft het type melder, werden misoprostol-gerelateerde bijwerkingen voornamelijk gerapporteerd door andere zorgprofessionals (1.974 gevallen, 50,29%), terwijl dinoproton-gerelateerde bijwerking voornamelijk door apothekers werd gerapporteerd (335 gevallen, 28,13%).

Onder gevallen met duidelijk gedocumenteerde klinische uitkomsten werden ernstige uitkomsten waargenomen in 54,47% van de dinoprostonegevallen en 69,64% van de misoprostolgevallen. Ziekenhuisopname was het meest gerapporteerde ernstige uitkoms, goed voor 34,91% van de misoprostol-gerelateerde gevallen en 23,96% van de dinoprostone-gerelateerde gevallen. Uitkomstanalyses waren gebaseerd op beschikbare klinische uitkomstinformatie die werd vastgelegd in de FAERS OUTC-tabel. Rapporten zonder gedocumenteerde uitkomsten werden als ontbrekend beschouwd en uitgesloten van uitkomstspecifieke berekeningen. De uitkomstverhoudingen werden uitsluitend berekend met beschikbare uitkomstgegevens. Omdat een enkel FAERS-rapport meerdere uitkomstcodes kan bevatten, vertegenwoordigen de gerapporteerde verhoudingen geen werkelijke incidentiecijfers.

Geografische verspreidingsanalyse toonde aan dat dinoprostone-gerelateerde AE's uit niet-Amerikaanse regio's voornamelijk geconcentreerd waren in Duitsland (9,06%), terwijl meldingen over misoprostol voornamelijk uit Canada kwamen (24,62%). Deze bevindingen benadrukken de noodzaak van verder onderzoek naar de geografische heterogeniteit van farmacovigilantiesignalen en de mogelijke impact van rapportagebiases op veiligheidsbeoordelingen. Deze geografische patronen moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, omdat ze rapportagebiases, verschillen in regionale farmacovigilantiepraktijken en toegankelijkheid van rapportagesystemen kunnen weerspiegelen.

Tabel 1: Klinische kenmerken van patiënten met bijwerkingen na vaginale toediening van misoprostol en dinoprostone. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Disproportionaliteitsanalyses
Tabel 2 toont de SOC's die geassocieerd zijn met Dinoprostone en Misoprostol. De SOC's met informatiecomponenten (IC > 0) tonen vijf hoofdsystemen die vaak met beide geneesmiddelen worden geassocieerd: "Zwangerschap, Puerperium en Perinatale Aandoeningen" (Dinoprostone: 359 gevallen; Misoprostol: 981 gevallen, "Letsel, vergiftiging en procedurele complicaties" (206 gevallen versus 543 gevallen), "Voortplantingssysteem- en borstaandoeningen" (72 gevallen versus 163 gevallen), "Vaatziekten" (47 gevallen versus 401 gevallen), en "Bloed- en lymfestelselaandoeningen" (38 gevallen versus 138 gevallen). Daarnaast wordt dinoprostone specifiek geassocieerd met "hartaandoeningen" (43 gevallen), terwijl misoprostol een uniek signaal vertoont voor "aangeboren, familiale en genetische aandoeningen" (18 gevallen).

Signaalsterkteanalyse moet worden geïnterpreteerd als disproportionaliteitssignalen in plaats van als bewijs van causaliteit. Bij zwangerschapsgerelateerde SOC's heeft dinoproton een significant hogere signaalsterkte vergeleken met Misoprostol (ROR = 68,93 vs 53,74; PRR = 48,46 vs 40,56; EBGM05 = 48,35 versus 40,33), met een Chi-kwadraatwaarde van 16.752,45, wat wijst op een sterke associatie. Bij aandoeningen van het voortplantingssysteem behoudt dinoprostone ook een hoger risicosignaal (ROR = 6,24 versus 4,20, EBGM05 = 5,92 versus 4,07). Opmerkelijk is dat misoprostol een significant signaal vertoont bij vaatziekten (ROR = 5,19 versus 1,87), terwijl het ook een iets sterker signaal heeft bij bloed- en lymfestelselaandoeningen (ROR = 2,43 versus 2,19). In andere SOC-categorieën werden geen significante signalen gedetecteerd, wat wijst op verschillen in AE-rapportagepatronen tussen geneesmiddelen in plaats van bevestigde orgaanspecifieke toxiciteit. Speciale aandacht moet worden besteed aan de cardiovasculaire toxiciteit van dinoprostone en de mogelijke risico's van vasculaire complicaties met misoprostol.

Om de PT-verschillen tussen de twee geneesmiddelen te onderzoeken, die hun verschillende veiligheidsprofielen bij klinisch gebruik weerspiegelen, geeft Tabel 3 aan dat we de AE's hebben gerangschikt op hun frequentie van beide geneesmiddelen en de top 15 AE's uit 10 SOC-categorieën hebben geselecteerd voor verdere analyse.

Voor dinoprostone waren AE-signalen voornamelijk geassocieerd met zwangerschaps- en bevallingscomplicaties, met name overmatige baarmoederactiviteit, placenta-abruptie en bloeding. Zo vertoonde placentaabruptie een sterk signaal (ROR = 621,85, 95% BI = 430,68–897,88, EBGM05 = 589,80), wat wijst op een potentieel risico op voortijdige placenta-scheiding bij gebruik van dinoprostone, wat nader onderzoek rechtvaardigt. Bovendien is baarmoederruptuur (ROR = 476,03, 95% BI = 321,43–704,99, EBGM05 = 455,92), een ernstige complicatie die waarschijnlijk in verband is met overmatige baarmoedertachysystolie veroorzaakt door dinoprostone (ROR = 2774,51, EBGM05 = 2436,81). Opmerkelijk is dat verhoogde baarmoederhypertonus (ROR = 4821,76, EBGM05 = 3843,10) en baarmoederhyperstimulatie (ROR = 13760,22, EBGM05 = 8313,82) de mogelijkheid van overmatige weeën verder ondersteunen. Bovendien vertoonde postpartum bloeding een extreem hoge signaalsterkte (ROR = 826,54, 95% BI = 578,10–1181,75, EBGM05 = 775,70), wat wijst op een verhoogd risico op ernstige postpartum bloedingen. Dinoprostone was ook geassocieerd met lage hemoglobinewaarden (ROR = 13,21, EBGM05 = 12,95), wat wijst op mogelijke risico's van overmatig bloedverlies of hematologische effecten. Door de inherente beperkingen van de FAERS-database weerspiegelen deze bevindingen echter meldingsverband gebaseerd op disproportionaliteit in plaats van bevestigde causale verbanden tussen dinoprostone-blootstelling en de waargenomen AEs.

Voor misoprostol waren de AE-signalen nauw gerelateerd aan zwangerschapsafbrekingen en gastro-intestinale bijwerkingen. Onvolledige abortus was een van de meest prominente bijwerkingen die geassocieerd worden met misoprostol (ROR = 3274,53, 95% BI = 2943,17–3643,20, EBGM05 = 2020,57), wat wijst op een risico op onvolledige uitdrijving van de zwangerschapszak tijdens de zwangerschapsafbreking. Daarnaast vertoont het signaal voor voortdurende zwangerschap (ROR = 93,92, 95% BI = 81,59–108,12, EBGM05 = 87,92) disproportionele rapportagepatronen die consistent zijn met zowel bedoeld als off-label gebruik. Opmerkelijk is dat misoprostol sterke signalen vertoonde voor "productgebruik bij niet-goedgekeurde indicatie" (ROR = 6,43, EBGM05 = 6,32) en off-label gebruik (ROR = 3,92, EBGM05 = 3,79), wat potentiële niet-standaard klinische toepassingen benadrukte in plaats van bevestigde veiligheidsuitkomsten.

Wat betreft gastro-intestinale bijwerkingen vertoonde misoprostol-geïnduceerde buikpijn een significante signaalsterkte (ROR = 5,12, 95% BI = 4,14–6,34, EBGM05 = 5,03), mogelijk gerelateerd aan de uterotonische effecten ervan. Bovendien was het medicijn geassocieerd met pyrexie (ROR = 4,28, EBGM05 = 4,20) en rillingen (ROR = 5,22, EBGM05 = 5,17), wat wijst op een mogelijke systemische ontstekingsreactie. Daarnaast suggereren bloeding (ROR = 64,08, EBGM05 = 58,33), vaginale bloeding (ROR = 8,41, EBGM05 = 8,32) en bloedarmoede (ROR = 9,26, EBGM05 = 9,02) dat misoprostol een bepaald risico op bloedverlies kan opleveren.

In totaal toont de analyse van 3.925 misoprostol- en 1.191 vaginale toedienings-AE's van dinoprostone duidelijke disproportionaliteitspatronen. Dinoprostone wordt geassocieerd met sterkere signalen voor zwangerschaps- en bevallingscomplicaties, terwijl misoprostol hogere signalen vertoont voor zwangerschapsafbrekende en gastro-intestinale gebeurtenissen, evenals off-label gebruik. Deze bevindingen ondersteunen de hypothese dat de twee geneesmiddelen verschillende veiligheidsprofielen hebben in de rapportagegegevens uit de echte wereld. De resultaten moeten echter worden geïnterpreteerd in het licht van de beperkingen die inherent zijn aan spontane rapportagesystemen, waaronder onderrapportage, rapportagebias en regionale variaties in farmacovigilantiepraktijken. De huidige studie biedt nuttige inzichten voor clinici over mogelijke AE-patronen die samenhangen met vaginaal toegediende misoprostol en dinoprostone. De geïdentificeerde veiligheidssignalen moeten echter worden geïnterpreteerd als hypothese-genererende bevindingen in plaats van bewijs van causaliteit of absoluut risico. Daarom moeten toekomstige studies FAERS-gegevens integreren met prospectieve registers, elektronische patiëntendossiers, grootschalige datasets uit de echte wereld en multicenter klinische studies om deze signalen verder te valideren en hun klinische relevantie te verduidelijken.

Tabel 2: AE-signalen op SOC-niveau voor dinoprostone en misoprostol. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Tabel 3: AE-signalen op PT-niveau voor dinoprostone en misoprostol. Klik hier om deze tabel te downloaden.

BESCHIKBAARHEID GEGEVENS:
De gegevens voor deze studie zijn afkomstig van het FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Alle FAERS-datasets zijn openbaar toegankelijk via de FDA Open Data-website (https://open.fda.gov/data/faers).

Discussie

Deze studie, gebaseerd op data-analyse uit de FAERS-database, vergeleek de AE-profielen van misoprostol en dinoprostone wanneer toegediend via de vaginale route. De resultaten toonden significante verschillen in de associatie van bijwerkingen tussen de twee geneesmiddelen. Deze bevindingen ondersteunen de hypothese dat misoprostol en dinoprostone verschillende AE-profielen vertonen en helpen de beperkte beschikbaarheid van grootschalige praktijkgerichte veiligheidsgegevens voor deze veelgebruikte cervicale rijpingsmiddelen aan te pakken. De waargenomen signalen vertegenwoordigen echter rapportageverbanden in plaats van bevestigde causale relaties. Het aantal AE-rapporten voor misoprostol vertoonde periodieke fluctuaties, terwijl de jaarlijkse rapporten voor dinoprostone relatief stabiel bleven. Zowel misoprostol als dinoprostone werden geassocieerd met complicaties in het voortplantingssysteem en perinatale toestanden, vooral binnen de SOC van "Zwangerschap, Puerperium en Perinatale Aandoeningen." Dinoprostone vertoonde een sterkere associatie met ernstige bijwerkingen zoals overresponsiviteit in de baarmoeder, placenta-abruptie en bloeding, terwijl misoprostol nauwer verband hield met zwangerschapsafbrekende gebeurtenissen en gastro-intestinale bijwerkingen. Daarnaast waren signalen voor "off-label gebruik en productgebruik bij niet-goedgekeurde indicatie" aanzienlijk sterker voor misoprostol, wat wijst op een zekere mate van niet-standaard klinische toepassing. Vanuit methodologisch oogpunt benadrukken deze bevindingen ook het belang van rigoureuze standaardisatie van geneesmiddelnamen, deduplicatie, toedieningsroute-screening en primaire verdachte geneesmiddelidentificatie bij het gebruik van FAERS-gegevens om geneesmiddelveiligheidsprofielen te vergelijken.

Bestaand onderzoek heeft aangetoond dat misoprostol en dinoprostone veel worden gebruikt in de verloskunde en gynaecologie, voornamelijk voor zwangerschapsafbreking, inleiding van de bevalling en het beheer van postpartum bloedingen^. De veiligheidsgegevens voor deze middelen zijn echter grotendeels afkomstig uit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en kleinschalige klinische observationele studies, waarbij systematische analyses van grootschalige praktijkgegevens relatief beperkt blijven. Internationale studies geven aan dat misoprostol uitgebreid wordt gebruikt voor medische abortus en zwangerschapsafbreking, terwijl dinoprostone voornamelijk wordt gebruikt voor het inzetten van de bevalling^20,21. Wat betreft bijwerkingen, suggereren studies dat misoprostol voornamelijk geassocieerd is met risico's gerelateerd aan zwangerschapsafbreking, zoals onvolledige abortus, terwijl dinoprostone sterker in verband wordt gebracht met zwangerschapscomplicaties, waaronder abnormale baarmoedercontracties, placenta-abruptie en baarmoederruptuur⁴. De bevindingen van deze studie bieden enige mate van ondersteuning voor deze observaties.

Wat betreft specifieke bijwerkingen toonde dinoprostone een sterkere associatie met ernstige perinatale complicaties, zoals baarmoederhyperstimulatie (ROR = 13.760,22), baarmoederruptuur (ROR = 476,03) en placentaabruptie (ROR = 621,85). Deze bevindingen komen overeen met een studie waaruit blijkt dat dinoprostone het risico op hyperstimulatie van de baarmoeder tijdens de inleiding van de bevalling aanzienlijk kan verhogen, wat leidt tot ernstige obstetrische complicaties²², wat overeenkomt met de farmacologische rol als krachtig uterotonisch middel²³. Vanuit farmacologisch oogpunt kan het sterkere effect van dinoprostone worden toegeschreven aan de langere werkingsduur en de aanhoudende impact op de^{baarmoeder 24}. De sustained-release eigenschappen (het behouden van PGE2-afgifte gedurende 24 uur) activeren continu EP3-receptoren in de gladde baarmoederspier, wat mogelijk leidt tot een overmatige baarmoedertonus en een verhoogd risico op baarmoederruptuur, placenta-abruptie en foetale stress²⁵. Deze studie identificeerde ook een significante associatie tussen dinoprostone en foetale nood (ROR = 296,5) evenals foetale bradycardie (ROR = 544,05). Een analyse toonde aan dat, vergeleken met oxytocine, dinoprostone de bevalling significant verkortte maar tegelijkertijd de incidentie van baarmoederhyperstimulatie en foetale stress verhoogde²⁶. Evenzo rapporteerde een systematische review en meta-analyse dat door dinoprostone geïnduceerde baarmoedertachysystole en hyperstimulatie kunnen bijdragen aan abnormale foetale hartslagpatronen, waaronder foetale bradycardie²⁷. Daarom is in de klinische praktijk zorgvuldige monitoring van baarmoedercontracties essentieel bij het gebruik van dinoprostone, en moeten doseringsschema's worden aangepast aan de individuele patiëntconditie om het risico op ernstige complicaties te minimaliseren. Desalniettemin moeten deze bevindingen met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, aangezien disproportionaliteitssignalen van FAERS geen causaliteit vaststellen of het absolute risico kwantificeren. Daarnaast vond deze studie een significante associatie tussen dinoprostone en postpartum bloeding (ROR = 826,54). Hoewel deze bevinding consistent is met de meeste eerdere studies, hebben sommige gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken dit risico niet waargenomen. Deze discrepantie kan voortkomen uit de observatieperiode in klinische onderzoeken (meestal beperkt tot 24 uur postpartum), die mogelijk geen vertraagde postpartum bloedingen (PPH) omvatten, terwijl FAERS-gegevens langere follow-up periodes omvatten. Opmerkelijk is dat dinoprostone iets sterkere signalen vertoonde dan misoprostol in relatie tot hematologische aandoeningen, wat mogelijk verband houdt met bloeding-gerelateerde complicaties zoals lage hemoglobinewaarden en postpartum bloedingen.

Daarentegen zijn de bijwerkingen die geassocieerd worden met misoprostol nauwer gerelateerd aan zwangerschapsbeëindiging en gastro-intestinale bijwerkingen²⁸. Deze studie vond dat misoprostol sterke signalen vertoonde voor belangrijke bijwerkingen, waaronder onvolledige abortus (ROR = 3.274,53), buikpijn (ROR = 5,12) en pyrexie (ROR = 4,28), wat wijst op een potentieel risico op onvolledige embryo-uitzetting en systemische ontstekingsreacties tijdens de zwangerschapsafbreking, wat deze conclusie verder ondersteunt. Vanuit farmacologisch perspectief kunnen deze effecten verband houden met het mechanisme als PGE1-analogie. Misoprostol oefent zijn effecten uit door te binden aan prostaglandine E (EP)-receptoren, waardoor de samentrekkingen van de baarmoeder en de rijping van de cervicale hals mogelijk worden. Daarnaast kan activatie van EP-receptoren in het maag-darmkanaal de gladde spieractiviteit versterken, wat bijdraagt aan de veelvoorkomende gastro-intestinale bijwerkingen die geassocieerd worden met misoprostol²⁹. Bovendien vond deze studie dat, vergeleken met dinoprostone, misoprostol een sterker signaal vertoonde voor vasculaire aandoeningen (ROR = 5,19 vs. 1,87), wat overeenkomt met eerdere rapporten die suggereren dat misoprostol het risico op trombose en hypertensie³⁰ kan verhogen. Bovendien liet misoprostol sterke signalen zien voor "off-label gebruik en productgebruik bij niet-goedgekeurde indicatie", wat wijst op een potentieel hoog aandeel off-label toepassingen in de klinische praktijk. Variaties in indicaties, doseringsregimes en patiëntkenmerken die samenhangen met off-label gebruik kunnen de waargenomen rapporteringspatronen hebben beïnvloed. Daarom is versterkte farmacovigilantie noodzakelijk om het rationele en gereguleerde gebruik van misoprostol te waarborgen.

Deze studie, gebaseerd op een grootschalige analyse van de FAERS-database, heeft het AE-spectrum en het veiligheidsprofiel van misoprostol en dinoprostone bij vaginale toediening aan het licht gebracht. Een praktisch voordeel van deze workflow is dat het een efficiënte en schaalbare aanpak biedt voor het screenen van grootschalige farmacovigilantiegegevens uit de praktijk, terwijl het toepasbaar blijft op andere geneesmiddelen of toedieningsroutes met passende aanpassingen. Als spontaan rapportagesysteem heeft de FAERS-database echter bepaalde beperkingen. Ten eerste kan het onderrapporteren van milde AE's leiden tot een overschatting van ernstverschillen, en FAERS is ook vatbaar voor rapportagebias, dubbele rapporten, onvolledige klinische informatie en ontbrekende gegevens. Ten tweede, omdat noemerinformatie niet beschikbaar is, kan de werkelijke incidentie van AE's niet worden berekend. Ten derde belemmert het ontbreken van gedetailleerde doserings- en blootstellingsinformatie de dosis-responsanalyse, en indicatiebias kan de interpretatie beïnvloeden. Bovendien blijven residuele confounding- en rapportagebias onvermijdelijk, en disproportionaliteitsanalyses kunnen verschillen in patiëntkenmerken of klinische indicaties niet volledig verklaren en kunnen ze alleen potentiële veiligheidssignalen detecteren in plaats van causale verbanden vast te stellen. Om deze beperkingen te beperken, pasten we de door de FDA aanbevolen deduplicatieprocedure toe, beperkten de analyse tot rapporten waarin het doelgeneesmiddel als primaire verdachte werd geregistreerd, standaardiseerden we AE's met MedDRA PT's en gebruikten we meerdere signaaldetectiealgoritmen om de robuustheid van de bevindingen te verbeteren. Desalniettemin moet FAERS worden gezien als een complementair signaalgenererend hulpmiddel in plaats van een vervanging voor gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, elektronische patiëntendossiers, claimdatabases of prospectieve registers, die beter geschikt zijn voor het schatten van incidentie, het beheersen van confounding en het valideren van causale associaties. Daarom moet toekomstig onderzoek elektronische patiëntendossiers (EPD), real-world data (RWD), prospectieve registers en prospectieve klinische studies integreren, waarbij methoden zoals propensity score matching worden gebruikt om klinische confounders te controleren, risicogroepen te identificeren en gepersonaliseerde medicatiestrategieën te optimaliseren om de veiligheid van zwangerschapsgerelateerde geneesmiddelen te verbeteren. Daarnaast zou de combinatie van multicenterale observationele studies en gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken een meer uitgebreide beoordeling bieden van de veiligheidsprofielen van misoprostol en dinoprostone, wat sterkere evidence-based ondersteuning biedt voor klinische besluitvorming.

Samenvattend, hoewel misoprostol en dinoprostone beide veel worden gebruikt voor cervicale rijping en inleiding van de bevalling, vertoonden ze verschillende veiligheidssignalprofielen in de FAERS-database. Veiligheidszorgen gerelateerd aan dinoprostone waren vooral geassocieerd met perinataal beheer, met name ernstige zwangerschapsgerelateerde complicaties die mogelijk in verband waren met overmatige baarmoederactiviteit, terwijl misoprostol relatief sterkere signalen gaf voor zwangerschapsafbrekingen en gastro-intestinale bijwerkingen. Deze bevindingen suggereren dat clinici de baarmoederactiviteit, afwijkingen van de foetale hartslag, postpartum bloedingen en andere ernstige zwangerschapsgerelateerde bijwerkingen zorgvuldig moeten monitoren bij het gebruik van vaginale prostaglandines voor de rijping van de cervix en de inleiding van de bevalling. De medicijnkeuze moet worden geïndividualiseerd op basis van maternale en foetale risicoprofielen, klinische indicatie en lokale praktijkrichtlijnen. Gezien de inherente beperkingen van spontane rapportagedatabases moeten de geïdentificeerde farmacovigilantiesignalen echter worden geïnterpreteerd als hypothesegenererend in plaats van causaal bewijs. Toekomstige studies moeten FAERS-gegevens integreren met prospectieve registers en grootschalige analyses uit de praktijk om deze signalen verder te valideren, risicogroepen te identificeren en de veiligheidsprotocollen voor obstetrische medicatie te optimaliseren.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
FAERS dataset (2004-2023)	U.S. FDA	www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database	Publieke database gebruikt om AE-rapporten voor misoprostol en dinoprostone te extraheren.
faersR package	N/A	www.bioconductor.org/packages/faers	faersR package gebruikt voor FAERS-gebaseerde onevenredigheid en Bayesiaanse signaaldetectieanalyses, inclusief ROR, PRR, IC en EBGM-metrieken
R software (versie 4.5.1)	R Foundation for Statistical Computing	RRID:SCR_001905	Statistisch computingomgeving gebruikt voor alle analyses.