Plaque-enhancementgraad op MRI met hoge resolutie en recurrente ischemische incidenten bij intracraniële stenose: een retrospectieve cohortstudie

Samenvatting

Bij 381 medisch behandelde patiënten met 30%–69% intracraniale stenose voorspelde een hogere graad van plaque-contrastmiddelopname bij MRI met hoge resolutie een recidiverend ischemisch stroke of een transiënte ischemische aanval.

Samenvatting

Recidiverende ischemische events kunnen voorkomen bij patiënten met milde tot matige intracraniale atherosclerotische stenose ondanks gestandaardiseerde medicatie; de stenosegraad alleen is onvoldoende voor risicostratificatie, en beeldvormingsmarkers voor plaque-activiteit zijn noodzakelijk. Omdat plaque-contrastopname de plaque-activiteit kan reflecteren buiten de luminale vernauwing om, hypotheseerden wij dat een hogere graad van contrastopname recidiverende ischemische events beter zou voorspellen dan de stenosegraad. Deze studie evalueerde de associatie tussen de gradatie van plaque-contrastopname op high-resolution magnetic resonance imaging (HR-MRI) en recidiverende ischemische events en onderzocht de incrementele waarde hiervan bovenop de stenosegraad. In een retrospectieve cohort met medicamenteuze behandeling voltooiden patiënten van 18–85 jaar met een ischemische beroerte of TIA en een verantwoordelijke intracraniale arteriële stenose van 30%–69% een contrastversterkte HR-MRI binnen 14 dagen na het begin en ontvingen zij gestandaardiseerde secundaire preventie. Contrastopname ten opzichte van de hypophysesteel werd gegradeerd van 0–2 via geblindeerde beoordeling. De primaire uitkomst was recidiverende ischemische events (beroerte of TIA) in het verantwoordelijke vasculaire gebied. Tijd-tot-event-analyse maakte gebruik van left truncation. Kaplan–Meier- en Cox-modellen werden gecorrigeerd voor stenosegraad, LDL-C, leeftijd en het beeldvormingsinterval. Onder de 381 patiënten was het verlies tijdens de follow-up 4,72%. Recidive trad op bij 52 (13,65%) patiënten; de mediane eventtijd was 171,84 dagen. De recidivevrije overleving verschilde per graad van contrastopname (log-rank P = 0,002). In vergelijking met graad 0 was graad 2 geassocieerd met een hoger risico op recidive (vereenvoudigde gecorrigeerde HR = 2,50, 95% BI 1,30–4,82; volledig gecorrigeerde HR = 2,31, 95% BI 1,17–4,56). Per toename van 1 graad steeg het risico (volledig gecorrigeerde HR = 1,33, 95% BI 1,07–1,65; trend P = 0,01); graad 1 versus graad 0 was niet significant. Voor recidiverende beroertes bleef graad 2 geassocieerd met een hoger risico (aHR = 2,63, 95% BI 1,03–6,69). Een hogere graad van HR-MRI plaque-contrastopname voorspelt onafhankelijk recidiverende ischemische events bij milde tot matige intracraniale arteriële stenose en biedt incrementele risicostratificatie bovenop de stenosegraad, wat de hypothese van de studie ondersteunt en patiënten identificeert die intensievere follow-up en het bereiken van risicofactor-doelwaarden behoeven.

Inleiding

Ischemische beroertes blijven een van de belangrijkste doodsoorzaken en oorzaken van invaliditeit¹, waarbij intracraniële atherosclerotische stenose vaker voorkomt in Aziatische populaties en een belangrijk mechanisme is voor ischemische beroertes en recidieven². Gestandaardiseerde antiplatelet- en statinetherapie kan het risico op recidieven verminderen³, maar in de klinische praktijk kunnen patiënten met milde tot matige stenose nog steeds recidiverende incidenten ontwikkelen in het verantwoordelijke vasculaire gebied; dergelijke populaties voldoen gewoonlijk niet aan de indicaties voor revascularisatie⁴. Behandelstrategieën rusten hoofdzakelijk op medicatie en beheer van risicofactoren, waardoor vroege en nauwkeurigere instrumenten voor risicostratificatie noodzakelijk zijn. Traditionele beoordeling van de stenosegraad op basis van lumen-imaging richt zich op de structurele belasting en kan biologische instabiliteit, zoals intraplaque inflammatoire activiteit, neovascularisatie van de intima en aantasting van de endotheelbarrière, niet weerspiegelen; deze processen staan dichter bij de triggerende schakels van recidieven, zoals arterie-naar-arterie embolie en lokale perfusiedecompensatie⁵. High-resolution MRI-beeldvorming van de vatwand maakt het mogelijk om het intracraniële plaque-fenotype in vivo te evalueren, waarbij contrastversterking van de plaque geassocieerd wordt met inflammatie en een kwetsbaar fenotype⁶. Eerdere studies waren grotendeels gericht op symptomatische differentiatie of populaties met ernstige stenose; er is nog steeds een gebrek aan direct bewijs met betrekking tot de voorspellende waarde voor recidieven bij milde tot matige stenose tegen een achtergrond van uniforme medicamenteuze behandeling. Ondertussen beperken niet-uniforme evaluatiestandaarden voor contrastversterking en tijdsbias door verschillen in onderzoeksmomenten de generaliseerbaarheid van de conclusies⁷. Op basis hiervan hebben wij, gebruikmakend van een cohortontwerp van medicamenteus behandelde patiënten, patiënten geïncludeerd met milde tot matige verantwoordelijke intracraniële arteriële stenose die kort na het begin van de klachten een HR-MRI ondergingen. We hebben een reproduceerbaar drie-traps systeem voor plaque-contrastversterking toegepast, de associatie onderzocht tussen de gradatie van contrastversterking en recidiverende ischemische incidenten in het verantwoordelijke vasculaire gebied tijdens de follow-up, en gecontroleerd voor de effecten van de stenosegraad en belangrijke klinische factoren binnen een time-to-event kader. Het doel van deze studie was om te verduidelijken of de gradatie van contrastversterking aanvullende risico-informatie kan bieden bovenop de ernst van de stenose, en om beeldvormend bewijs te leveren voor de identificatie van hoogrisicopatiënten en follow-upbeheer bij populaties met milde tot matige intracraniële atherosclerose. Wij hypotheseerden dat, bij medicamenteus behandelde patiënten met milde tot matige intracraniële atherosclerotische stenose, een hogere graad van plaque-contrastversterking op high-resolution MRI geassocieerd zou zijn met een verhoogd risico op recidiverende ischemische incidenten in het verantwoordelijke vasculaire gebied, onafhankelijk van de ernst van de stenose en belangrijke klinische factoren.

Protocol

Deze retrospectieve studie met menselijke participanten was in overeenstemming met de institutionele richtlijnen en is goedgekeurd door de ethische commissie van het Quzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine (goedkeuringsnummer: 2023-08-233). De vereiste voor schriftelijke geïnformeerde toestemming is kwijtgescholden. Alle opgenomen casussen zijn geanonimiseerd voorafgaand aan de statistische analyse.

Studieopzet

Deze studie was een retrospectieve cohortstudie in één centrum met medicamenteus behandelde patiënten. In aanmerking komende patiënten die tussen 1 januari 2022 en 31 juli 2024 de afdeling Neurologie van ons ziekenhuis bezochten, werden opeenvolgend retrospectief geïncludeerd, en de follow-up eindigde op 31 augustus 2025 (datum van datalock). De studielocatie was de afdeling Neurologie van dit ziekenhuis. De belangrijkste blootstellingsfactor was de drievoudige classificatie van plaque-enhancement op HR-MRI (Graad 0/1/2), en de primaire uitkomstmaat was recurrente ischemische events in het verantwoordelijke vasculaire territorium. Het algemene studiedesign en de analytische workflow zijn samengevat in Figuur 1 en werden uitgevoerd volgens de volgende vooraf vastgestelde stappen: het ophalen van bezoekgegevens voor ischemische stroke of transient ischemische attack binnen het studievenster in het ziekenhuisinformatiesysteem, en het verifiëren in de imaging PACS of intracraniële HR-MRI vessel wall imaging en contrastversterkte scans waren voltooid; het vormen van de studiecohort op basis van in- en uitsluitingscriteria, en het voltooien van de bepaling van het verantwoordelijke vat en de meting van de stenosegraad; het gebruik van de datum van het begin van het indexevent (of de datum van het eerste bezoek/triage, whichever was eerder) als basistijdstip voor het extraheren van klinische gegevens, laboratoriumindicatoren en medicatie-informatie; en het voltooien van de HR-MRI beeldlezing en enhancement-gradatie binnen 14 dagen na het indexevent; het verifiëren van uitkomstevents volgens vooraf vastgestelde follow-up tijdstippen en het construeren van time-to-event data; het voltooien van de statistische analyse volgens het vooraf vastgestelde statistische plan.

Studiedeelnemers

De deelnemers aan de studie waren patiënten die ons ziekenhuis bezochten binnen het tijdsbestek van de studie, een ischemische beroerte of een transiënte ischemische aanval ontwikkelden en een intracraniale HR-MRI-beeldvorming van de vatwand ondergingen. Een cohort werd samengesteld door opeenvolgende screening en inschrijving van geschikte patiënten binnen het tijdsbestek van de studie, en de uiteindelijke steekproefgrootte werd bepaald door het aantal geschikte gevallen. Om de stabiliteit van het multivariabele Cox-proportionele hazards regressiemodel te waarborgen, werd het aantal covariabelen vooraf vastgesteld, waarbij het principe EPV ≥ 10 werd gehanteerd⁸; de feitelijke EPV wordt in de resultaten gerapporteerd.

De inclusiecriteria omvatten: leeftijd 18–85 jaar; de klinische gebeurtenis was een ischemische beroerte of een transiënte ischemische aanval die gelokaliseerd kon worden in één enkel verantwoord intracranieel arterieel territorium; de verantwoordelijke intracraniale arteriële stenose bedroeg 30%–69%; HR-MRI vessel wall imaging en contrastversterkte scans werden voltooid binnen 14 dagen na de indexgebeurtenis; gestandaardiseerde medicamenteuze behandeling voor secundaire preventie was bij aanvang gestart, waarbij zowel antiplatelettherapie als statinetherapie was ingezet; de stenosegraad, de gradering van de contrastversterking, informatie over de follow-up uitkomsten en het tijdstip van de laatste follow-up waren volledig en beschikbaar.

Uitsluitingscriteria omvatten: bewijs van een definitief niet-atherosclerotisch mechanisme voor ischemische events, waaronder een definitieve diagnose van cardio-embolische beroerte, een definitieve diagnose van vasculitis en een definitieve beeldvormende diagnose van arteriële dissectie; de verantwoordelijke arterie had eerder een interventionele behandeling of chirurgische revascularisatie ondergaan; HR-MRI-beelden waren niet leesbaar, gedefinieerd als het onvermogen om de binnen- en buitengrenzen van de vaatwand te identificeren of het mislukken van de pre- en postcontrastregistratie, waardoor beoordeling van de contrastopname niet mogelijk was; het verantwoordelijke vat kon niet worden bepaald; ontbrekende belangrijke variabelen, waaronder stenosegraad, contrastopname-gradering, informatie over outcome-events of het tijdstip van de laatste follow-up.

De bepaling van het verantwoordelijke vat volgde uniforme regels: wanneer acute-fase DWI een acute ischemische laesie in een enkel vasculair territorium liet zien, werd het verantwoordelijke vasculaire territorium bepaald op basis van de overeenkomst tussen de anatomische distributie van de ischemische laesie en de intracraniale arteriële territoria, en het stenotisch segment binnen het overeenkomstige territorium werd gedefinieerd als het verantwoordelijke vat. Wanneer de DWI negatief was en er voldaan werd aan de definitie van een transiënte ischemische aanval, werd het verantwoordelijke vasculaire territorium bepaald op basis van de anatomische lokalisatie van de neurologische uitval en de distributie van de vasculaire territoria, en het stenotisch segment binnen het overeenkomstige territorium werd gedefinieerd als het verantwoordelijke vat. Wanneer er meerdere stenoses aanwezig waren binnen hetzelfde territorium, werd het segment dat het beste overeenkwam met de klinische lokalisatie en de meest ernstige stenose vertoonde, geselecteerd als het verantwoordelijke stenotisch segment.

De ernst van de stenose werd berekend met de WASID-methode⁹. Stenosepercentage (%) = [1 − (lumendiameter op het smalste punt van de stenose/proximale normale lumendiameter)] × 100%. Mild stenose werd gedefinieerd als 30%–49%, en matige stenose werd gedefinieerd als 50%–69%. Het stenosepercentage werd geregistreerd als een continue variabele, en er werd ook een stratificatievariabele voor milde/matige stenose behouden voor beschrijvende statistieken en modelaanpassing.

Klinische gegevens en definities van variabelen

Basislijn klinische gegevens en variabeledefinities werden uniform geëxtraheerd op het tijdstip van de basislijn en toegepast volgens één enkele standaard. De demografische variabelen waren leeftijd en geslacht. Risicofactorvariabelen werden geregistreerd als binaire variabelen: hypertensie werd gedefinieerd als een definitieve eerdere diagnose van hypertensie of het gebruik van antihypertensiva bij de basislijn; diabetes werd gedefinieerd als een definitieve eerdere diagnose van diabetes of het gebruik van glucoseverlagende medicatie bij de basislijn; roken werd gedefinieerd als een huidige roker bij de basislijn, met als criterium continu roken gedurende de afgelopen 30 d. De laboratoriumindicatoren bij basislijn bevatten verplicht low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). Het tijdvenster voor LDL-C werd gedefinieerd als het meest recente resultaat van een nuchtere lipidentest binnen 48 h na het indexevent, met de eenheid uniform vastgesteld op mmol/L; patiënten zonder LDL-C resultaat binnen 48 h na het indexevent werden als 'missing' geregistreerd. Variabelen betreffende de medicamenteuze behandelachtergrond werden uitsluitend gebruikt voor confounding-correctie en werden uniform geregistreerd op basis van het voorschriftregime bij de basislijn. Antiaggregantietherapie werd gecategoriseerd als enkelvoudige antiaggregantietherapie (SAPT) en dubbele antiaggregantietherapie (DAPT): SAPT werd gedefinieerd als monotherapie met aspirine 100 mg/dag of monotherapie met clopidogrel 75 mg/dag; DAPT werd gedefinieerd als aspirine 100 mg/dag in combinatie met clopidogrel 75 mg/dag. Statine-intensiteit werd gecategoriseerd als hoge intensiteit en niet-hoge intensiteit: hoge intensiteit werd gedefinieerd als atorvastatine 40–80 mg/dag of rosuvastatine 20 mg/dag; niet-hoge intensiteit werd gedefinieerd als statine-regimes die niet voldeden aan de bovengenoemde dosissgrenzen.

HR-MRI-onderzoek en beeldbeoordeling

Alle patiënten ondergingen een HR-MRI van de intracraniale vaatwand en werden beoordeeld volgens een uniforme workflow¹⁰. Scanprotocol en belangrijkste sequenties: de scanner was een 3.0T MRI-systeem met een 32-kanaals gecombineerde hoofd-nekspoel; de scansequenties bevatten verplicht 3D TOF-MRA, 3D T1-gewogen vaatwandbeeldvorming (vóór contrast) en 3D T1-gewogen vaatwandbeeldvorming (na contrast). Het contrastmiddel was gadopentetate dimeglumine, met een dosis van 0.1 mmol/kg en een injectiesnelheid van 2.0 mL/s; de starttijd van de vaatwandscanning na contrast was vastgesteld op 5 min na voltooiing van de injectie. Voor de beeldreconstructie werden isotrope voxels van 0.6 mm gebruikt, en de scandecking omvatte de Circulus van Willis en de segmenten gerelateerd aan de verantwoordelijke arterie. Kwaliteitscontrole van de beelden: de criteria voor kwaliteitscontrole waren vastgesteld als duidelijke vaatwandlagen, identificeerbare binnen- en buitengrenzen van de vaatwand, en consistente registratie vóór en na contrast; indien aan een criterium niet werd voldaan, werden de beelden als onleesbaar beoordeeld en afgehandeld volgens de exclusiecriteria. Plaque-identificatie en koppeling aan de verantwoordelijke arterie: plaque werd gedefinieerd als focale of excentrische verdikking van de wand van de verantwoordelijke arterie; het niveau van de plaquebeoordeling was vastgesteld op het niveau dat correspondeert met de nauwste stenose van de verantwoordelijke arterie, en werd 2 niveaus proximaal en 2 niveaus distaal uitgebreid om de continuïteit van de plaque te bevestigen; het bereik van de plaquebeoordeling was beperkt tot het verantwoordelijke vatsegment. Gradatie van plaque-enhancement: enhancement werd gegradeerd met een classificatie van drie graden (Graad 0/1/2). De bepaling gebeurde door T1-vaatwandbeelden na contrast te vergelijken met T1-vaatwandbeelden vóór contrast, waarbij de referentiestructuur was vastgesteld als de enhancement-intensiteit van de hypofysesteel. Graad 0 werd gedefinieerd als een plaque-enhancement-intensiteit ≤ de intracraniale arteriële wand zonder plaque op andere locaties bij dezelfde patiënt en lager dan de hypofysesteel; Graad 1 werd gedefinieerd als een plaque-enhancement-intensiteit > de intracraniale arteriële wand zonder plaque op andere locaties bij dezelfde patiënt en lager dan de hypofysesteel; Graad 2 werd gedefinieerd als een plaque-enhancement-intensiteit groter dan of gelijk aan de hypofysesteel¹¹. De enhancement-gradatie werd geregistreerd als een ordinale categorische variabele op basis van de uiteindelijke graad. Beeldleesproces en consistentie-evaluatie: de beelden werden onafhankelijk gelezen door twee radiologen met ervaring in vaatwandbeeldvorming, waarbij de lezers geblindeerd waren voor klinische uitkomsten en follow-upinformatie; de twee lezers gaven afzonderlijk enhancement-graden op, en indien de graden inconsistent waren, besliste een derde senior arts over de uiteindelijke graad; voor de consistentie-evaluatie werd de gewogen Kappa-coëfficiënt gebruikt, en de Kappa-waarde en het bijbehorende 95% BI werden gerapporteerd in de sectie Resultaten.

Observatie-indicatoren en evaluatiecriteria

Definitie van tijdspunten en frequentie van gegevensverzameling

In deze studie werd een verzamelmodus gebruikt van een enkele baseline-acquisitie en meerdere follow-upverificaties. Het baseline-tijdstip werd gedefinieerd als de datum van het begin van de indexgebeurtenis (of de datum van het eerste bezoek/triage, welke van de twee het vroegst was). De follow-up werd vastgesteld op vaste verificatietijdstippen: T1 werd gedefinieerd als 90 ± 15 dagen na baseline; T2 werd gedefinieerd als 180 ± 15 dagen na baseline; T3 werd gedefinieerd als 365 ± 30 dagen na baseline. De follow-upmethode was vastgesteld als verificatie van poliklinische follow-upverslagen en telefonische follow-upverificatie. De voorwaarden voor het beëindigen van de follow-up waren vastgesteld als het optreden van de primaire uitkomstgebeurtenis, de voltooiing van de T3-follow-up of het bereiken van de einddatum van de studie. Verlies tijdens de follow-up werd gedefinieerd als het onvermogen om uitkomstinformatie te verkrijgen op twee opeenvolgende vaste verificatietijdstippen en het ontbreken van poliklinische verslagen.

Tijdsvensters en evaluatiecriteria voor elke indicator

De gradatie van de plaque-verbetering werd beoordeeld op de dag van het HR-MRI-onderzoek, voltooid binnen 14 dagen na het indexevent, en werd vastgelegd als de baseline-blootstellingsvariabele. De stenosegraad van de verantwoordelijke arterie werd gemeten op de dag van de HR-MRI/TOF-MRA-beoordeling en vastgelegd als de baseline-beeldgevingsvariabele. Leeftijd, geslacht en risicofactoren (hypertensie, diabetes, roken) werden één keer bij baseline verzameld, afkomstig uit de medische dossiers bij opname en eerdere diagnose-/medicatiegegevens. LDL-C werd verzameld binnen 48 u na het indexevent, afkomstig van nuchtere lipidentestresultaten in het laboratoriumsysteem. Het antiaggregantieregime en de statine-intensiteit werden één keer bij baseline verzameld.

Het primaire uitkomstpunt was het optreden van recurrente ischemische events in het verantwoordelijke vasculaire territorium, met een verzamelingstijdspanne vanaf de baseline tot aan het einde van de follow-up. Informatie over uitkomstevents werd geverifieerd op vaste tijdstippen T1, T2 en T3, waarbij spoedgevallen of ziekenhuisopnames die tussen twee verificaties plaatsvonden, aanvullend werden gecontroleerd. Ischemische stroke werd gedefinieerd als nieuwe focale neurologische uitval met een duur van meer dan 24 h, bevestigd door een MRI- of CT-scan van het hoofd die een nieuw ischemisch infarct liet zien dat consistent was met de symptomen. Een transiënte ischemische aanval werd gedefinieerd als focale neurologische uitval met een duur van maximaal 24 h, waarbij een MRI-scan van het hoofd (bij voorkeur DWI) of een CT-scan geen bewijs leverde van een acuut infarct dat consistent was met de symptomen¹². De regels voor het vaststellen van recidieven in het verantwoordelijke vasculaire territorium werden vastgesteld op basis van de consistentie van de recidieve events met het verantwoordelijke arteriële territorium bij baseline: voor stroke was de vaststelling gebaseerd op de overeenkomst tussen de distributie van de nieuwe infarctlaesie en het vasculaire territorium; voor transiënte ischemische aanval was de vaststelling gebaseerd op de overeenkomst tussen de lokalisatie van de symptomen en het vasculaire territorium. De eventdatum werd vastgesteld als de vroegste datum van het beeldonderzoek of de triage-datum bij spoedhulp of opname; de time-to-event variabele werd gedefinieerd als het aantal dagen van baseline tot de eventdatum. Voor patiënten zonder recidieven was de censureringstijd de voltooiingsdatum van T3 of de laatste beschikbare follow-updatum. Het interval (d) van het indexevent tot de voltooiing van de HR-MRI werd eveneens geregistreerd voor aanpassing van het multivariabele model.

Statistische analyse

Aangezien de blootstelling werd vastgesteld op de dag van de HR-MRI, werd voor de time-to-event-analyse left truncation gebruikt: de datum van het indexevent diende als oorsprong voor de tijdschaal, en het tijdstip van toetreding tot de risicogroep werd gedefinieerd als de datum van voltooiing van de HR-MRI¹³. Recidieven die optraden vóór de voltooiing van de HR-MRI werden niet in de analyse opgenomen. Voor continue variabelen werd de Shapiro–Wilk-test gebruikt om de normaliteit te beoordelen en de Levene-test om de homogeniteit van de variantie te beoordelen; continue variabelen die voldeden aan de normaliteit en homogeniteit van de variantie werden beschreven als gemiddelde ± SD, anders als mediaan (interkwartielafstand); categorische variabelen werden beschreven als n en percentage. De baselinekenmerken werden vergeleken op basis van de contrastgrade (Graad 0/1/2). Voor continue variabelen die voldeden aan de normaliteit en homogeniteit van de variantie werd eenweg-variantieanalyse gebruikt; anders werd de Kruskal-Wallis-test toegepast. Categorische variabelen werden vergeleken met behulp van de chi-kwadraat-test.

Voor de time-to-event-analyse werd de Kaplan-Meier-methode gebruikt om recurrensvrije overlevingcurven uit te zetten, en de log-ranktest werd gebruikt om verschillen in recidieven tussen de verschillende gradaties van aankleuring te vergelijken. De primaire associatieanalyse maakte gebruik van het Cox proportional hazards regressiemodel, waarbij de hazard ratio (HR) en het 95% BI werden gerapporteerd. Gezien het beperkte aantal uitkomstevenementen was vooraf vastgesteld dat de hoofdanalyse een vereenvoudigd aanpassingsmodel zou gebruiken: correctie voor stenosegraad, LDL-C, het interval van het indexevent tot de HR-MRI en leeftijd (de gradatie van aankleuring werd als ordinale variabele in het model opgenomen). Op basis hiervan werd een volledig aangepast model als sensitiviteitsanalyse uitgevoerd, waarin daarnaast geslacht, hypertensie, diabetes, roken, antiplateletregime en statine-intensiteit waren opgenomen. Met Grade 0 als referentie werden de HR's voor Grade 1 en Grade 2 geschat, waarbij de gradatie van aankleuring als ordinale variabele werd behandeld voor trendtesten. De aanname van proportionele risico's werd geëvalueerd met de Schoenfeld-residuenanalyse.

De sensitiviteitsanalyse was vooraf vastgesteld als het herhalen van de bovenstaande Cox-regressieanalyse waarbij enkel recurrente ischemische beroerte als uitkomstgebeurtenis werd gebruikt, om de stabiliteit van de conclusies onder een striktere definitie van de uitkomst te testen. Omgang met missende gegevens: patiënten met missende gegevens over de blootstellingsfactor (contrastmiddel-grade), informatie over de uitkomstgebeurtenis of het tijdstip van de laatste follow-up werden uitgesloten; missende waarden van andere covariabelen werden via multiple imputatie behandeld om de hoofdanalyse te voltooien, en een complete-case-analyse werd gebruikt als sensitiviteitsanalyse. Statistische tests waren tweezijdig, met een significantieniveau vastgesteld op P < 0,05. De gebruikte statistische software was R.

Resultaten

Studieparticipanten en screening van de cohort

In totaal werden 1879 records van beroertes/TIA (transiënte ischemische aanval) opgehaald, waarvan 548 patiënten binnen 14 dagen na het indexevent een HR-MRI ondergingen. Patiënten die geen HR-MRI ondergingen binnen dit venster van 14 dagen, kwamen niet in aanmerking voor de blootstellingsgebaseerde time-to-event-analyse. Na uitsluiting van gevallen met niet-atherosclerotische mechanismen, een niet-toelaatbaar stenosebereik, een onduidelijk verantwoordelijk vat, eerdere revascularisatie, onleesbare beelden en ontbrekende cruciale gegevens volgens vooraf gespecificeerde criteria, werden 381 patiënten opgenomen in de analyse en vormden zij de uiteindelijke cohort (Figuur 2). De uitsluitingscategorieën en het proces van cohortconstructie zijn samengevat in Figuur 2.

Basislijn klinische gegevens en HR-MRI beeldevaluatie

Wanneer de baselinekenmerken werden vergeleken op basis van de contrastversterkingsgraad, verschilden LDL-C, het stenosepercentage, de stenosestratificatie en het interval tot de HR-MRI significant (P < 0,001 of P = 0,006), terwijl verschillen in andere variabelen niet significant waren (Tabel 1). Het baseline antiplatelet-regime en de statine-intensiteit verschilden niet significant tussen de contrastversterkingsgraden en werden als covariabelen behouden in het volledig aangepaste model. De beoordeling van de consistentie van de gradering toonde een goede overeenstemming, zoals blijkt uit de waargenomen overeenstemming en de gewogen Kappa-waarden vermeld in Tabel 2. Representatieve geannoteerde voorbeelden van plaque-contrastversterking van Graad 0, Graad 1 en Graad 2 worden getoond in Aanvullende Figuur 1.

Vervolgverificatie en bepaling van de uitkomstgebeurtenis

De follow-up werd uitgevoerd volgens de vooraf vastgestelde T1/T2/T3-tijdsvensters door de uitkomststatus te verifiëren via poliklinische dossiers en telefonische follow-up, met weinig uitval. Tijdens de follow-up werd de primaire uitkomst vastgelegd, werd de consistentie met het verantwoordelijke vasculaire territorium bepaald, werden de eventdata en censureringstijden vastgesteld en werden de time-to-event-gegevens opgesteld (Tabel 3). De verantwoordelijke stenotische segmenten waren de arteria cerebri media bij 166 patiënten (43,6%), de intracraniale arteria carotis interna bij 68 (17,8%), de arteria basilaris bij 67 (17,6%), de arteria vertebralis bij 55 (14,4%), en de arteria cerebri posterior, arteria cerebri anterior of andere segmenten bij 25 (6,6%). De segmentspecifieke recidievenpercentages varieerden van 11,4% tot 19,4%, met numeriek hogere percentages in de groepen van de arteria basilaris en arteria vertebralis. Omdat het aantal events binnen individuele vasculaire subgroepen beperkt was, werden deze vergelijkingen beschrijvend geïnterpreteerd (Aanvullende Tabel 1).

Ontbrekende gegevens en multiple imputatie

Ontbrekende gegevens waren beperkt tot huidig roken, LDL-C en statine-intensiteit, met respectievelijk ontbrekende percentages van 0,52% (2/381), 2,62% (10/381) en 0,26% (1/381). Er werden geen ontbrekende gegevens waargenomen voor andere covariabelen die in de analyse waren opgenomen. Volgens het vooraf vastgestelde plan werden ontbrekende covariabelen geïmputeerd in de hoofdanalyse, en werd een complete-case-analyse uitgevoerd als sensitiviteitsanalyse om de robuustheid te beoordelen (Tabel 4).

Analyse van de recidiefvrije overleving

Absolute recidievenpercentages gestratificeerd naar de ernst van de stenose en de graad van plaque-contrastopname zijn gerapporteerd in Supplementary Table 2. Onder patiënten met 30%–49% stenose waren de recidievenpercentages respectievelijk 8,2%, 8,5% en 18,5% voor contrastopname graad 0, graad 1 en graad 2. Onder patiënten met 50%–69% stenose waren de overeenkomstige recidievenpercentages 12,3%, 13,4% en 26,2%. Contrastopname graad 2 vertoonde het hoogste absolute recidievenpercentage in beide stenose-strata. De recidieenvrije overlevingscurves voor verschillende graden van contrastopname vertoonden een scheidingstrend, met een hoger recidievenrisico in de groep met een hoge contrastopname. Verschillen tussen de groepen werden geschat met de Kaplan–Meier-methode en vergeleken met de log-rank test; de resultaten wezen op een significant algemeen verschil (P = 0,002) (Figure 3). Deze bevindingen ondersteunden de daaropvolgende Cox-regressieanalyse, waarin de stenosegraad als correctievariabele werd opgenomen.

Cox-regressieanalyse voor de primaire uitkomst

Bij linksafkapping vertoonde de graad van verbetering een toenemende associatie met het risico op recidieven. Omdat het aantal recidiverende gebeurtenissen beperkt was, werd het vereenvoudigde gecorrigeerde Cox-model als primair model gebruikt. Het vereenvoudigde gecorrigeerde Cox-model (gecorrigeerd voor stenoseratio, LDL-C, het interval van het indexevent tot de HR-MRI en leeftijd) liet zien dat Graad 2 geassocieerd bleef met een hoger recidiefrisico, en de trendtest voor de graad was significant (Wald-test, P = 0,010); de resultaten van het volledig gecorrigeerde model waren consistent en werden geïnterpreteerd als ondersteunende sensitiviteitsanalyse (Tabel 5).

Gevoeligheidsanalyse en modeldiagnostiek

In het vereenvoudigde primaire model vertoonde Graad 2 een verhoogd risico op recidive in vergelijking met Graad 0 (HR = 2,50, 95% CI 1,30–4,82). Het volledig gecorrigeerde model leverde een consistente schatting op (aHR = 2,31, 95% CI 1,17–4,56, P = 0,016) en werd geïnterpreteerd als ondersteunende sensitiviteitsanalyse vanwege het beperkte aantal recidiverende events. De sensitiviteitsanalyse met enkel recidiverende ischemische beroertes liet consistente resultaten zien (aHR = 2,63, 95% CI 1,03–6,69, P = 0,043); het verschil voor Graad 1 was niet significant (P = 0,329/0,491) (Figuur 4). De toets voor de proportional hazards-aanname vertoonde geen schendingen; de EPV van het volledig gecorrigeerde model was laag en de resultaten werden uitsluitend als sensitiviteit geïnterpreteerd (Tabel 6).

Samen ondersteunen deze bevindingen de studiehypothese dat een hogere graad van plaque-contrastopname op HR-MRI geassocieerd is met een hoger risico op recidiverende ischemische events na correctie voor de stenosegraad en belangrijke klinische factoren. Contrastopname graad 2 vertoonde de duidelijkste risicoscheiding, terwijl graad 1 niet significant verschilde van graad 0. Omdat de stenosegraad was opgenomen in de Cox-modellen, ondersteunt de waargenomen associatie de incrementele waarde van de gradering van plaque-contrastopname bovenop de ernst van de luminale stenose. De consistente richting van het vereenvoudigde primaire model, het volledig gecorrigeerde sensitiviteitsmodel en de sensitiviteitsanalyse voor enkel beroertes ondersteunt de gradering van plaque-contrastopname als een incrementele beeldvormingsmarker voor risicostratificatie bij milde tot matige intracraniële stenose.

DATAbeschikbaarheid:

De gede-identificeerde ruwe gegevens ter ondersteuning van deze studie zijn als aanvullende materialen verstrekt. Er is geen identificeerbare patiënteninformatie opgenomen.

Figuur 1: Algemeen onderzoeksontwerp en analytische workflow. De workflow vat de bepaling van de cohort samen, de klinische en vasculaire baseline-beoordeling, contrastversterkte hogeresolutie magnetische resonantie-imaging binnen 14 dagen na het indexevent, geblindeerde gradatie van plaque-contrastversterking, outcomeverificatie op 90 ± 15, 180 ± 15 en 365 ± 30 dagen, en links-getrunceerde overlevingsanalyse met Cox-regressie en sensitiviteitsanalyses. HR-MRI, hogeresolutie magnetische resonantie-imaging; TIA, transitore ischemische aanval; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; WASID, Warfarin–Aspirin Symptomatic Intracranial Disease. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 2: Stroomschema van de cohortscreening en inclusie van studieparticipanten. In totaal werden 1.879 verslagen van beroertes/TIA's opgehaald, en 548 patiënten ondergingen een intracraniale MRI met hoge resolutie (HR-MRI) binnen 14 dagen na het indexevent. Na uitsluiting van niet-atherosclerotische mechanismen, niet-eligible stenosebereik, onduidelijk verantwoordelijk vat, eerdere revascularisatie, onleesbare beelden en ontbrekende cruciale gegevens, werden 381 patiënten opgenomen in de definitieve analyse. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 3Recurrence-vrije overlevingscurven voor ischemische events bij patiënten met verschillende gradaties van plaque-enhancement bij HR-MRI. Er werd gebruikgemaakt van Kaplan-Meier-schattingen met linkertruncatie, en voor de vergelijking tussen groepen werd de log-ranktoets gehanteerd; de 95%-BI's en het aantal risicopersonen worden weergegeven. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 4: Forest plot van de graad van plaque-enhancement en het risico op recidive. Op basis van de links-getrunceerde Cox-modellen worden de hazard ratio's en 95% BI's voor Graad 1/2 ten opzichte van Graad 0 weergegeven; bij de sensitiviteitsanalyse werd recidiverend ischemisch herseninfarct als uitkomstmaat gebruikt. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Variabele		Graad 0(n = 118)	Graad 1(n = 143)	Graad 2(n = 120)	Statistiek	P-waarde
Leeftijd (jaar)		62.01 ± 7.28	62.71 ± 7.60	62.95 ± 7.28	F = 0.521	0.594
Geslacht (man)		70(59.3%)	97(67.8%)	86(71.7%)	χ² = 4.273	0.118
Hypertensie		82(69.5%)	103(72.0%)	91(75.8%)	χ² = 1.218	0.544
Diabetes		33(28.0%)	44(30.8%)	40(33.3%)	χ² = 0.806	0.668
Huidig roken		28(23.7%)	45(31.5%)	46(38.3%)	χ² = 5.914	0.052
LDL-C (mmol/L)		2.11 ± 0.25	2.24 ± 0.27	2.34 ± 0.30	F = 21.081	<0.001
LDL-C ontbrekend		3(2.5%)	4(2.8%)	3(2.5%)	Fisher	1.000
Antiplateletregime: SAPT		68(57.6%)	72(50.3%)	51(42.5%)	χ² = 5.450	0.066
Antiplateletregime: DAPT		50(42.4%)	71(49.7%)	69(57.5%)	χ² = 5.450	0.066
Statine-intensiteit: hoge intensiteit		64(54.2%)	82(57.3%)	79(65.8%)	χ² = 3.586	0.166
Statine-intensiteit: geen hoge intensiteit		54(45.8%)	61(42.7%)	41(34.2%)	χ² = 3.586	0.166
Verantwoordelijke circulatie: anterieure circulatie		92(78.0%)	113(79.0%)	95(79.2%)	χ² = 0.062	0.969
Verantwoordelijke circulatie: posterieure circulatie		26(22.0%)	30(21.0%)	25(20.8%)	χ² = 0.062	0.969
Stenosegraad (%) (WASID)		49.99 ± 4.33	51.97 ± 4.44	53.93 ± 4.71	F = 22.869	<0.001
Stenosestratificatie: 30-49%		63(53.4%)	53(37.1%)	31(25.8%)	χ² = 19.289	<0.001
Stenosestratificatie: 50-69%		55(46.6%)	90(62.9%)	89(74.2%)	χ² = 19.289	<0.001
Interval van indexgebeurtenis naar HR-MRI (d)		7.82 ± 1.07	7.86 ± 1.10	7.46 ± 1.07	F = 5.171	0.006

Tabel 1: Baselinekenmerken gegroepeerd per graad van plaque-enhancement op HR-MRI. Voor continue variabelen werd eenweg-variantieanalyse gebruikt; voor categorische variabelen werd de χ²-toets gebruikt; voor "LDL-C ontbrekend" werd de exacte toets van Fisher gebruikt vanwege de kleine aantallen. Continue variabelen worden weergegeven als gemiddelde ± SD.

Indicator	Waarde
Aantal gevallen dat consistent is tussen de twee beoordelaars	308(80.84%)
Aantal gevallen met inconsistenties tussen de twee beoordelaars	73(19.16%)
Inconsistente gevallen beoordeeld door de derde lezer	73(19.16%)
Waargenomen overeenkomst Po	80.84%
Gewogen kappa κw	0.79
κw SE	0.03
κmet 95% BI	0.73-0.85

Tabel 2: Consistentie van de beeldinterpretatie en arbitrage. Twee beoordelaars evalueerden de beelden onafhankelijk van elkaar en waren geblindeerd voor informatie over de uitkomst; uiteenlopende gradaties werden gearbitreerd door een derde senior arts. De geobserveerde overeenkomst (Po), gewogen Kappa (κw), SE en het 95% BI worden gerapporteerd.

Indicator	Waarde
Uitvoering follow-up
T1 (90±15 d na baseline)	378(99.21%)
T2 (180±15 d na baseline)	371(97.38%)
T3 (365±30 d na baseline)	361(94.75%)
Verlies tijdens follow-up	18(4.72%)
Duur follow-up (d)	364.87(347.92,377.11)
Uitkomstgebeurtenissen en censurering
Primaire uitkomstgebeurtenissen (recidiverend CVA of TIA)	52(13.65%)
waarvan: recidiverend ischemisch CVA	31(8.14%)
waarvan: recidiverende TIA	21(5.51%)
Consistentie met verantwoord vasculair gebied: "Ja"	48(92.31%)
Tijd tot gebeurtenis bij gevallen met een gebeurtenis (d)	171.84(97.13,270.69)
Censurering: T3 voltooid zonder recidief	309(81.10%)
Censurering: laatste beschikbare follow-up zonder recidief	20(5.25%)

Tabel 3: Samenvatting van de implementatie van de follow-up en de bepaling van uitkomstgebeurtenissen. “Verifieerbaar” voor T1/T2/T3 verwijst naar het verkrijgen van informatie over de uitkomststatus binnen het overeenkomstige tijdsvenster, inclusief patiënten bij wie de uitkomsten al waren opgetreden. Verlies tijdens follow-up werd gedefinieerd als het onvermogen om de uitkomststatus op twee opeenvolgende tijdstippen te verifiëren en de afwezigheid van poliklinische dossiers; verlies tijdens follow-up werd gecensureerd op de laatst beschikbare follow-updatum. De laatste censureergroep omvatte 20 patiënten, waaronder 18 patiënten die verloren gingen tijdens de follow-up. Categorische gegevens worden weergegeven als n (%), en continue gegevens worden weergegeven als mediaan (interkwartielafstand).

Variabele	Ontbrekende n(%)	Methode van meervoudige imputatie
Huidig rookgedrag	2(0.52%)	Logistiek
LDL-C (mmol/L)	10(2.62%)	PMM
Satienintensiteit (hoog versus niet-hoog)	1(0.26%)	Logistiek

Tabel 4: Ontbrekende covariabelen en parameters voor multiple imputatie. Deze tabel bevat uitsluitend covariabelen met ontbrekende waarden. Ontbrekende covariabelen werden behandeld met multiple imputatie via geketende vergelijkingen (MICE), met m = 21 imputaties. Voor continue variabelen werd predictive mean matching (PMM) gebruikt, en voor binaire variabelen werd logistische regressie-imputatie toegepast. Schattingen over de geïmputeerde datasets werden samengevoegd volgens de regels van Rubin. Het imputatiemodel bevatte de graad van verbetering, de gebeurtenisindicator en de follow-uptijd; covariabelen zonder ontbrekende waarden werden uitsluitend als predictoren in het imputatiemodel opgenomen.

Variabele		Univariaat HR (95%BI)	Wald z	P-waarde	Vereenvoudigd gecorrigeerd HR (95%BI) (hoofdanalyse)	Volledig gecorrigeerd HR (95%BI)	Wald z	P-waarde
Contrastgraad: Graad 1 vs Graad 0		1.55(0.77–3.11)	1.231	0.218	1.46(0.72–2.96)	1.42(0.70–2.86)	0.977	0.329
Contrastgraad: Graad 2 vs Graad 0		2.87(1.48–5.61)	3.102	0.002	2.50(1.30–4.82)	2.31(1.17–4.56)	2.413	0.016
Contrastgraad (ordinale variabele, per toename van 1 graad)		1.47(1.22–1.76)	4.121	<0.001	1.39(1.15–1.68)	1.33(1.07–1.65)	2.581	0.010
Stenosgraad (per toename van 1%)		1.04(1.02–1.06)	3.997	<0.001	1.03(1.01–1.05)	1.03(1.01–1.05)	2.983	0.003
Leeftijd (per toename van 1 jaar)		1.01(0.99–1.03)	0.985	0.325	1.01(0.99–1.03)	1.01(0.98–1.03)	0.784	0.433
Geslacht (man vs vrouw)		1.22(0.74–2.01)	0.78	0.435	1.13(0.66–1.93)	1.10(0.63–1.93)	0.334	0.739
Hypertensie (ja vs nee)		1.18(0.67–2.07)	0.575	0.565	1.17(0.67–2.05)	1.16(0.65–2.09)	0.498	0.618
Diabetes (ja vs nee)		1.29(0.78–2.13)	0.994	0.32	1.26(0.76–2.07)	1.21(0.71–2.06)	0.701	0.483
Huidig rookgedrag (ja vs nee)		1.43(0.88–2.33)	1.44	0.15	1.36(0.84–2.21)	1.31(0.78–2.20)	1.021	0.307
Antiplatelet-regime (DAPT vs SAPT)		0.79(0.49–1.26)	–0.978	0.328	NA	0.83(0.50–1.37)	–0.725	0.469
Statine-intensiteit (hoge intensiteit vs geen hoge intensiteit)		0.74(0.46–1.18)	–1.253	0.21	NA	0.78(0.47–1.30)	–0.957	0.338
LDL-C (per toename van 1 mmol/L)		1.58(1.21–2.06)	3.37	<0.001	NA	1.41(1.03–1.93)	2.145	0.032
Interval van indexgebeurtenis tot HR-MRI (per toename van 1 d)		0.95(0.87–1.05)	–1.069	0.285	NA	0.96(0.88–1.05)	–0.906	0.365

Tabel 5: Resultaten van de Cox-regressie met linkertruncatie voor de primaire uitkomst. Het Cox-model maakte gebruik van linkertruncatie, waarbij de intrede in de risicoset werd gedefinieerd als de datum van voltooiing van de HR-MRI; P-waarden zijn afkomstig van tweezijdige Wald-toetsen. Het vereenvoudigde primaire model was gecorrigeerd voor stenosegraad, LDL-C, leeftijd en het interval van de indexgebeurtenis tot de HR-MRI. Het volledig gecorrigeerde model was daarnaast gecorrigeerd voor geslacht, hypertensie, diabetes, roken, antiplatelet-regime en statine-intensiteit en werd geïnterpreteerd als ondersteuning voor de sensitiviteitsanalyse. Graad 1/2 vs 0 zijn resultaten uit het categorische model; "per 1-graad toename" is het resultaat uit het ordinale-variabelenmodel.

Model		Gebeurtenissen/k(EPV)	Schoenfeld globale χ²(df)	P-waarde	Schoenfeld: graad van verbetering χ²(df)	P-waarde
Hoofd multivariabele Cox (linker truncatie)		52/12(4.33)	8.742(12)	0.725	1.604(2)	0.448
Sensitiviteits multivariabele Cox (alleen recidiverende ischemische beroerte; linker truncatie)		31/12(2.58)	10.316(12)	0.588	1.138(2)	0.566

Tabel 6: Resultaten van de modeladequaatheid en diagnostiek. EPV = events/k, waarbij k het aantal modelparameters aangeeft. De Schoenfeld-residutest werd gebruikt om de aanname van proportionele hazards te evalueren, en χ²(df) en P-waarden worden gerapporteerd voor de globale test en de primaire blootstellingsterm (algehele contrastversterkingsgraad).

Aanvullende figuur 1: Representatieve voorbeelden van plaque-enhancement gradaties op hoge-resolutie magnetische resonantie-imaging. Representatieve contrastversterkte afbeeldingen van de vaatwand tonen plaque-enhancement van graad 0, graad 1 en graad 2. Graad 0 duidt op geen enhancement of enhancement die niet verder gaat dan de niet-plaque intracraniale arteriële wand; graad 1 duidt op enhancement die groter is dan de niet-plaque arteriële wand, maar lager dan de hypofysesteel; graad 2 duidt op enhancement die gelijk is aan of groter is dan de hypofysesteel. De pijlen geven de betreffende plaque aan.Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullende tabel 1: Verdeling van verantwoordelijke stenotische segmenten en segmentspecifieke recurrente ischemische events. Het verantwoordelijke stenotische segment werd bepaald op basis van het vasculaire territorium van het index-ischemische event. Andere segmenten omvatten de arteria cerebri posterior, de arteria cerebri anterior en minder frequente verantwoordelijke intracraniële arteriële segmenten. Segmentspecifieke recurrentiepercentages werden beschrijvend geëvalueerd vanwege het beperkte aantal events. TIA, transient ischemische aanval.Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullende Tabel 2: Absolute recidievenpercentages gestratificeerd naar ernst van stenose en graad van plaque-enhancement. Absolute recidievenpercentages werden berekend als het aantal recurrente ischemische events gedeeld door het totaal aantal patiënten in elk stratum van stenose en enhancement. Milde stenose werd gedefinieerd als 30%–49%, en matige stenose werd gedefinieerd als 50%–69%.Klik hier om dit bestand te downloaden.

Discussie

In de context van milde tot matige intracraniële arteriële stenose waarbij een gestandaardiseerde medicamenteuze secundaire preventiebehandeling wordt toegepast, kan de graad van plaque-enhancement nog steeds stabiel het risico op recidiverende ischemische events tijdens de follow-up onderscheiden. Deze bevinding ondersteunt de studiehypothese dat een hogere graad van plaque-enhancement informatie over het recidiveringsrisico biedt die verder gaat dan de ernst van de luminale stenose. Na het opnemen van factoren zoals stenosegraad, lipidengehalte, leeftijd en het interval tussen de beeldvormende onderzoeken in het model, bleef de richting van de associatie tussen enhancement en recidive consistent en vertoonde deze een gradiënttrend, waarbij een hoge graad van enhancement een duidelijker risicosignaal gaf¹⁴. Verschillen in enhancement werden niet volledig verklaard door de stenosegraad, wat erop wijst dat luminale geometrische veranderingen onvoldoende zijn om de mechanismen van recidive samen te vatten, en dat de biologische activiteit binnen de plaque-wand dichter bij de event-triggerende schakel ligt¹⁵. Het enhancementsignaal kan wijzen op een verhoogde plaque-permeabiliteit en opname van contrastmiddel¹⁶, wat suggereert dat er actievere biologische processen in de plaque-wand plaatsvinden. Deze veranderingen kunnen de expressie van weefselfactor en plaatjesadhesie bevorderen, waardoor de waarschijnlijkheid van focale trombosevorming en arterie-naar-arterie embolie toeneemt¹⁷. Daarom kan recidive in het verantwoordelijke vasculaire territorium optreden, zelfs wanneer de stenose op een matig niveau blijft. Intermediate-grade enhancement zorgde niet voor een even duidelijke risicoseparatie, wat suggereert dat enhancement een drempelkenmerk kan hebben, of dat het onderscheidend vermogen van de gradering beperkt is wanneer de vroege inflammatoire last mild is. Eerdere onderzoeken naar vessel wall imaging hebben enhancement grotendeels beschouwd als een marker voor symptomatische plaque-activiteit en dit geassocieerd met recente events¹⁸, maar de resultaten zijn niet volledig consistent over cohorten met verschillende stenosespectra en verschillende tijdstippen van onderzoek¹⁹. Studies die het risico op recidiverende beroertes evalueerden, suggereerden ook dat plaque-enhancement of de enhancement-ratio geassocieerd kan zijn met daaropvolgende ischemische events, hoewel verschillen in scantiming, stenose-ernst en toeschrijving van de uitkomst een directe vergelijking tussen cohorten beperken. Dit cohort richtte zich op milde tot matige stenose en behandelde de timing van blootstelling via links-getrunceerde overlevingsanalyse, wat helpt om de voorspellende betekenis van enhancement-gradering te plaatsen in de meest voorkomende klinische 'gray-zone' populatie. Deze stratificatie suggereert dat patiënten met een hoge graad van enhancement een nauwere follow-up en een doelgerichte behandeling kunnen behoeven, en is klinisch uitvoerbaar.

De incrementele waarde van de gradering van contrastopname wordt ook weerspiegeld in de verklaring van de heterogeniteit in recidieven bij patiënten met milde tot matige stenose. In de baselinekenmerken veranderde een hogere gradering van contrastopname in dezelfde richting als het lipidengehalte en de stenosebelasting, wat suggereert dat lipidenmetabolisme en structurele belasting gezamenlijk kunnen bijdragen aan plaque-activatie; in de multivariabele analyse kon contrastopname echter nog steeds risico's onderscheiden, wat aangeeft dat de intramurale inflammatoire micro-omgeving en de stabiliteit van het plaque-oppervlak niet volledig worden bepaald door de stenosegraad. Tijdens het stadium van milde tot matige stenose zijn positieve remodellering en collaterale compensatie gebruikelijk²⁰, en het luminale aandeel heeft een beperkt vermogen om de integriteit van de fibrous cap, de disbalans in endotheliale dysfunctie en lokale coagulatie-activatie te weerspiegelen. Contrastopname fungeert meer als een beeldvormende surrogaatindicator voor deze proximale mechanismen. De aanhoudende associatie tussen lipidengehalte en recidief suggereert dat het residuele risico kan worden geuit via lipide-gestuurde inflammatoire pathways als verhoogde contrastopname en kan worden vertaald naar een embolisch risico, wat leidt tot events bij sommige patiënten ondanks baselinevoorschriften voor antiplatelettherapie en statinetherapie. De afwezigheid van een duidelijk onafhankelijk signaal voor baseline-medicatieschema's moet voorzichtig worden geïnterpreteerd. Dit kan wijzen op convergentie van baselinevoorschriften, moeilijkheden bij het kwantificeren van de longitudinale therapietrouw, veranderingen in de behandelintensiteit tijdens de follow-up, of onvoldoende statistische power door een beperkt aantal events, in plaats van aan te geven dat antiplatelet- of statinetherapie geen effect heeft op recidieven. Eerdere studies naar recidieven bij milde tot matige stenose suggereren dat stratificatie die uitsluitend is gebaseerd op de ernst van de stenose high-risk individuen neigt te onderschatten²¹. Fenotypes van vaatwandbeeldvorming kunnen luminale informatie aanvullen, en de resultaten van deze cohort ondersteunen het gebruik van contrastopname-gradering als een van de kernbases voor klinische communicatie en follow-upstrategieën. De stenosegraad bleef geassocieerd met risico, wat suggereert dat structurele belasting en plaque-activiteit coexisteren; bij matige stenose neigt recidief meer naar een micro-embolisch mechanisme. Uitkomsten die worden toegeschreven aan het verantwoordelijke vasculaire territorium kunnen de waarde van contrastopname beter weerspiegelen en gestratificeerd management faciliteren.

De translationele toepasbaarheid hangt af van de reproduceerbaarheid van de blootstellingsmeting en de robuustheid van de inferentieketen. De gradatie van contrastopname werd bepaald met behulp van een uniforme referentiestructuur. Het semikwantitatieve drie-gradensysteem, gebaseerd op vergelijking met de hypofysesteel, werd gekozen omdat het direct kan worden toegepast in routinematige klinische HR-MRI zonder aanvullende nabewerking en consistent is met eerder gerapporteerde kwalitatieve of semikwantitatieve classificaties van contrastopname. Dubbele beoordeling werd uitgevoerd onder blindering voor de uitkomsten, en reproduceerbaarheid werd gewaarborgd door consistentie-evaluatie, waardoor de interferentie van subjectieve verschillen op de risicoschatting werd verminderd²². Follow-up werd voltooid binnen vooraf gespecificeerde tijdvensters, en bij de bepaling van de uitkomst werd nadruk gelegd op consistentie met het verantwoordelijke vasculaire territorium, wat een directere correspondentie mogelijk maakte tussen contrastopname als een verantwoordelijk plaquefenotype en daaropvolgende recidive, en voorkwam dat de associatie werd verwaterd door het mengen van events met verschillende mechanismen. Analytisch werd het indexevent als tijdschaal gebruikt en werd left truncation toegepast, waardoor het tijdstip van entry in de risicogroep werd afgestemd op het tijdstip van de beeldvormingsopname, wat de tijd-bias verminderde die werd veroorzaakt door recidive vóór voltooiing van de beeldvorming. De proportional hazards-assumption test vertoonde geen duidelijke schending. Ontbrekende covariabelen werden behandeld via multiple imputatie en aangevuld met een complete-case sensitiviteitsanalyse. Onder een striktere definitie van recidiverende ischemische stroke bleef de richting van de conclusies consistent, wat de stabiliteit van de associatie tussen de gradatie van contrastopname en werkelijke ischemische recidive ondersteunt. Eerdere vessel wall imaging-studies verschilden aanzienlijk in beeldvormingsprotocollen, contrastcriteria en definities van beeldvormings-eindpunten, wat de vergelijkbaarheid tussen cohorten beperkte²³. Het gebruik van gestandaardiseerde gradatie in combinatie met een strikte time-to-event strategie helpt bij het toepassen van contrastopname-gradatie voor risico-identificatie, het bepalen van de intensiteit van de follow-up en risicocommunicatie bij patiënten met milde tot matige stenose, wat een verschuiving stimuleert van luminale beoordeling naar intramurale fenotype-beoordeling. Als de gradatiefout hoofdzakelijk nondifferentieel is, beïnvloedt dit het werkelijke effect gewoonlijk in de richting van de nulhypothese, waardoor het vermogen van hooggradige contrastopname om risico's nog steeds te onderscheiden overtuigender is. Het gebruik van de hypofysesteel als referentie kan bias verminderen die wordt veroorzaakt door individuele verschillen in contrastopname en vergemakkelijkt hergebruik onder verschillende scanners en sequentiecondities²⁴. Een kwantitatieve signaalintensiteitsratio kan de objectiviteit en reproduceerbaarheid verder verbeteren, vooral in multicenterstudies. Dit retrospectieve cohort was echter niet prospectief geoptimaliseerd voor kwantitatieve meting van contrastopname, en kwantitatieve ratio's kunnen worden beïnvloed door de plaatsing van de region-of-interest, sequentieparameters, spoelgevoeligheid en signaalnormalisatie. Toekomstige studies zouden semikwantitatieve gradatie moeten combineren met de kwantitatieve contrastratio, wanddikte, remodeling-index en analyse van plaquecomponenten.

Beperkingen vloeien voornamelijk voort uit het retrospectieve cohortontwerp in één centrum en het beperkte aantal gebeurtenissen; selectiebias en niet-gemeten confounders kunnen nog steeds aanwezig zijn. Omdat de studie observationeel en retrospectief was, moeten de bevindingen worden geïnterpreteerd als associaties in plaats van causale effecten. De setting in één centrum kan de generaliseerbaarheid beperken, met name voor niet-Aziatische populaties waarbij de prevalentie, vasculaire distributie en biologische kenmerken van intracraniale atherosclerose kunnen verschillen. Alleen patiënten die binnen 14 dagen na het indexevent een HR-MRI ondergingen, werden geïncludeerd, wat mogelijk selectiebias heeft geïntroduceerd door het uitsluiten van patiënten met zeer milde symptomen die geen vaatwandbeeldvorming ondergingen en patiënten met ernstige aandoeningen die geen MRI konden voltooien. Onvoldoende matching tussen het aantal covariabelen en het aantal gebeurtenissen beperkte complexere gestratificeerde en interactieanalyses, waardoor sommige gecorrigeerde resultaten eerder als ondersteunende sensitiviteitsanalyses moeten worden beschouwd. Het volledig gecorrigeerde Cox-model bevatte meerdere covariabelen in verhouding tot het aantal recidiverende gebeurtenissen en kan daarom gevoelig zijn voor overfitting; het vereenvoudigde gecorrigeerde model werd als primair model gebruikt, terwijl het volledig gecorrigeerde model werd geïnterpreteerd als ondersteunende sensitiviteitsanalyse. Contrastopname was een semi-kwantitatieve graad en werd niet gecombineerd met dynamische kwantitatieve parameters, remodellering van de wanddikte of fijnere fenotypes zoals plaquecomponenten; de mechanistische interpretatie bleef grotendeels gebaseerd op indirecte gevolgtrekking. De beeldvorming werd hoofdzakelijk voltooid in de vroege acute fase, en er was een gebrek aan herhaalde beeldvorming tijdens de follow-up om de consistentie tussen veranderingen in contrastopname en veranderingen in risico te verifiëren. Medicatievariabelen waren hoofdzakelijk gebaseerd op basisscripties; longitudinale therapietrouw aan plaatjesremmers, statinedosisaanpassingen of -onderbrekingen en het behalen van de LDL-C-doelwaarde tijdens de follow-up werden niet systematisch vastgelegd, wat de relatie tussen medicatiefactoren en recidive kan beïnvloeden.

Bij patiënten met milde tot matige intracraniële arteriële stenose die een gestandaardiseerde medicamenteuze behandeling voor secundaire preventie kregen, vertoonde de gradatie van plaque-enhancement bij HR-MRI een stabiele, gradatiegerelateerde relatie met het risico op recidiverende ischemische incidenten tijdens de follow-up. Een hoge graad van enhancement wees op een hogere neiging tot recidief, en deze associatie bleef evident na correctie voor de ernst van de stenose en algemene klinische risicofactoren. De inflammatoire activiteit van de vaatwand en intimale microvasculaire veranderingen, weerspiegeld door de enhancement-gradatie, kunnen dienen als een beeldvormende surrogaatindicator voor plaque-vulnerabiliteit en embolische neiging, waardoor de mogelijke mechanistische basis voor recidieven tijdens het stadium van milde tot matige stenose wordt verklaard. Dit gradatiesysteem is reproduceerbaar en hanteerbaar en kan een incrementele risicostratificatie bieden bovenop de luminale beoordeling voor populaties met milde tot matige intracraniële atherosclerose, wat helpt bij het identificeren van hoogrisicopersonen die mogelijk een intensievere follow-up en een striktere doelgerichte beheersing van risicofactoren behoeven. Toekomstige multicentrische prospectieve studies zijn nodig, in combinatie met kwantitatieve enhancement en uitgebreidere plaque-fenotype-indicatoren, om de voorspellende waarde te valideren en de toepasbaarheid in klinische beslispaden te verduidelijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
3,0T MRI-systeem	Siemens Healthineers	https://www.siemens-healthineers.com/en-ca/magnetic-resonance-imaging/3t-mri-scanner/magnetom-skyra	MAGNETOM Skyra 3T MRI-systeem; Intracraniale MRI (magnetic resonance imaging) van de vaatwand met hoge resolutie
32-kanaals gecombineerde hoofd-halsspoel	Siemens Healthineers	**Faciliteiten** Het Tulane Alzheimer's Innovative Center (TAIC) beschikt over state-of-the-art faciliteiten voor translationeel onderzoek naar de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie. Onze faciliteiten zijn ontworpen om de kloof tussen fundamenteel onderzoek en klinische toepassing te overbruggen, waarbij gebruik wordt gemaakt van geavanceerde technologieën en multidisciplinaire benaderingen. **Beeldvorming en Biomarkers** Wij maken gebruik van geavanceerde beeldvormingstechnieken en biomarker-analyses om neurodegeneratieve processen in vivo te bestuderen. Onze capaciteiten omvatten: * **Geavanceerde MRI en PET-scanning:** Voor het visualiseren van hersenatrofie, amyloïde plaque-afzetting en tau-pathologie. * **Moleculaire Analyse:** Faciliteiten voor het analyseren van biomarkers in cerebrospinale vloeistof (CSF) en bloed. **Cel- en Weefselcultuur** Het centrum beschikt over gespecialiseerde laboratoria voor het kweken en manipuleren van menselijke en dierlijke cellen, inclusief: * **iPSC-technologie:** Het genereren en differentiëren van geïnduceerde pluripotente stamcellen tot neuronen en gliale cellen voor ziekte-modellering. * **Organoïden:** Ontwikkeling van driedimensionale hersenorganoïden om de architectuur en functie van het menselijk brein na te bootsen. **Neurologisch Gedragsonderzoek** Om de cognitieve en motorische effecten van therapeutische interventies te evalueren, beschikken we over: * **Gedragsanalyse-systemen:** Geautomatiseerde systemen voor het testen van geheugen, leren en angst bij proefdieren. * **Neuropsychologische Testbatterijen:** Gestandaardiseerde klinische instrumenten voor de evaluatie van cognitieve functies bij menselijke proefpersonen. **Moleculaire en Cellulaire Analyse** Onze laboratoria zijn uitgerust met de nieuwste instrumenten voor precisieanalyse, waaronder: * **Confocale Microscopie:** Voor hoogresolutiebeeldvorming van cellulaire structuren en eiwitlokalisatie. * **Flowcytometrie en Celanalyse:** Voor het karakteriseren van immuunrespons en neuro-inflammatie. * **Proteomics en Genomics:** Geavanceerde platforms voor het analyseren van genexpressie en eiwitinteracties. **Samenwerking en Integratie** De faciliteiten van TAIC zijn strategisch gelegen om samenwerking tussen clinici, neurowetenschappers en farmacologen te stimuleren. Door deze geïntegreerde infrastructuur kunnen we snel overstappen van de ontdekking van een potentieel therapeutisch doelwit naar de validatie in preklinische modellen en uiteindelijk naar klinische trials.	32-kanaals hoofd-/nekspoel (Skyra-compatibele configuratie); Signaalacquisitie voor hogeresolutie-beeldvorming van de intracraniale vaatwand
Wegwerpspuiten-set voor MR-injector	Bayer / MEDRAD	SSQK 65/115vs; Medrad Spectris Solaris Een geïntegreerde oplossing voor contrastmiddelinjectie Snelheid, precisie en veiligheid bij elke injectie Met Medrad Spectris Solaris beschikt u over een geavanceerd systeem voor contrastmiddelinjectie dat is ontworpen om de workflow in de radiologie te optimaliseren. Door precisiecontrole te combineren met een intuïtieve interface, biedt dit systeem ondersteuning bij een breed scala aan angiografische en contrastversterkende procedures. Belangrijkste kenmerken: Geoptimaliseerde workflow: De gestroomlijnde interface minimaliseert de voorbereidingstijd en verhoogt de efficiëntie in de klinische praktijk. Superieure precisie: Nauwkeurige controle over de flowsnelheid en het volume van het contrastmiddel voor consistente en reproduceerbare resultaten. Patiëntveiligheid: Geavanceerde veiligheidsmechanismen en monitoring om risico's tijdens de injectie te minimaliseren. Veelzijdigheid: Geschikt voor diverse klinische toepassingen, van routineonderzoeken tot complexe interventies. Waarom kiezen voor Medrad Spectris Solaris? In de moderne radiologie is de kwaliteit van beeldvorming direct afhankelijk van de precisie van de contrastmiddeltoediening. Medrad Spectris Solaris is ontwikkeld om deze precisie te garanderen, waardoor radiologen scherpere beelden kunnen verkrijgen en diagnoses sneller en nauwkeuriger kunnen stellen. Ontdek hoe Medrad Spectris Solaris de standaard voor contrastmiddelinjectie verhoogt en bijdraagt aan een betere patiëntenzorg.	Qwik-Fit spuitenkit; Toediening van contrastmiddel en zoutoplossing voor MR-beeldvorming
Gadopentetaat dimeglumine injectie	Bayer AG	Helaas kan ik geen externe PDF-bestanden direct openen of downloaden via een URL. Om een nauwkeurige, wetenschappelijke vertaling naar het Nederlands te maken die voldoet aan de JoVE-standaarden, verzoek ik u vriendelijk om de tekst uit het document te kopiëren en hier te plakken. Zodra u de tekst verstrekt, zal ik deze vertalen met strikte inachtneming van: - Het academische register voor onderzoekers en clinici. - Consistente medische en farmaceutische terminologie. - De exacte wetenschappelijke betekenis van protocollen en doseringen. - Natuurlijke, professionele Nederlandse formuleringen voor medische productkenmerken (SmPC).	Magnevist 0,5 mmol/ml (469 mg/ml); Contrastversterkte beeldvorming van de vaatwand bij 0,1 mmol/kg
MR-compatibele contrastmiddelspuit	Bayer	https://www.radiology.bayer.com/products/medrad-spectris-solaris	MEDRAD Spectris Solaris EP MR injectiesysteem; Geautomatiseerde injectie van contrastmiddel bij 2,0 mL/s tijdens contrastversterkte MRI
Picture Archiving and Communication System (PACS)	Zhejiang Laida Information Technology Co., Ltd.	Omdat de verstrekte link naar een externe website leidt en geen brontekst bevat om te vertalen, kan ik geen vertaling produceren. Voer alstublieft de Engelse brontekst in die u vertaald wilt hebben naar het Nederlands.	PACS-systeem; Beeldopvraag, beeldverificatie en controle van follow-up dossiers
R statistische software	R Foundation for Statistical Computing	R versie 4.3.0, RRID:SCR_001905 https://cran.r-project.org/bin/windows/base/old/4.3.0/	Statistische analyse