Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Onderzoeksartikel

Mendeliaanse randomisatieanalyse van NET-geassocieerde inflammatoire kenmerken en type 2 diabetes en de complicaties daarvan

46 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/71230

⸱

21 augustus 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Laboratory Medicine, Zhongshan People's Hospital, 2Department of Advanced Diagnostic and Clinical Medicine, Zhongshan People's Hospital

In dit artikel

Samenvatting

Deze MR-studie met twee steekproeven identificeerde potentiële associaties van genetisch voorspelde NET-gerelateerde inflammatoire kenmerken met T2DM-complicaties. Genetisch voorspelde IL-6 was omgekeerd geassocieerd met diabetische CAD, terwijl NETs geassocieerd waren met renale en perifere circulatoire complicaties bij T2DM. Sensitiviteitsanalyses ondersteunden over het algemeen de stabiliteit van deze significante associaties.

Samenvatting

Ontstekingskenmerken geassocieerd met neutrofiele extracellulaire traps (NETs) spelen een belangrijke rol bij diabetes mellitus type 2 (T2DM) en de complicaties daarvan. In het bijzonder is IL-6, een cruciaal inflammatoir cytokine, nauw verbonden met de vorming van NETs en de pathogenese van T2DM en de bijbehorende complicaties. Deze studie beoogde de causale associatie tussen NETs-geassocieerde ontstekingskenmerken en T2DM, evenals de complicaties hiervan, te onderzoeken met behulp van een Mendeliaanse Randomisatie (MR)-benadering. In deze studie werd een two-sample MR-ontwerp gebruikt met gegevens van Genome-Wide Association Studies (GWAS), bestaande uit een grote meta-analyse op basis van een Europese populatie voor T2DM en de complicaties daarvan. De primaire analysemethode was de inverse variance weighted (IVW)-benadering, aangevuld met MR-Egger-regressie, gewogen mediaan en gewogen modus-methoden. Sensitiviteitsanalyses omvatten MR-Egger, MR-PRESSO, Cochran's Q en leave-one-out-methoden om de robuustheid van de bevindingen te beoordelen. De studie wees uit dat genetisch voorspelde spiegels van interleukine-6 (IL-6) omgekeerd geassocieerd waren met diabetische coronaire hartziekte (CAD) (OR = 0,8997, 95% CI: 0,8257–0,9803, P = 0,0158). Daarnaast vertoonden NETs significante associaties met T2DM met renale complicaties (OR = 0,97, 95% CI 0,9428–0,998, P = 0,0358) en T2DM met perifere circulatoire complicaties (OR = 1,0342, 95% CI 1,002–1,0673, P = 0,037). De significante IVW-associaties vertoonden geen bewijs van heterogeniteit of horizontale pleiotropie. Deze studie suggereert dat genetisch voorspelde NETs-geassocieerde ontstekingskenmerken verbonden zijn met specifieke T2DM-complicaties. Genetisch voorspelde IL-6 was omgekeerd geassocieerd met diabetische CAD, terwijl NETs geassocieerd waren met renale en perifere circulatoire complicaties bij T2DM.

Inleiding

Diabetes mellitus type 2 (T2DM), gekenmerkt door insulineresistentie en vaak gepaard gaand met progressieve bètacel-dysfunctie, heeft wereldwijd epidemische proporties bereikt1,2. Deze complicaties van T2DM, waaronder cardiovasculaire aandoeningen, nierfalen, neuropathie en retinopathie, vormen een aanzienlijke belasting, niet alleen voor individuen in termen van hun gezondheid en levenskwaliteit, maar ook voor gezondheidszorgsystemen wereldwijd, wat leidt tot een zwaardere druk op middelen, stijgende kosten en economische impact3,4. Gezien de veelzijdige aard van T2DM is een genuanceerde verkenning van de etiologische factoren noodzakelijk. Toenemend bewijs wijst op een betrokkenheid van neutrophil extracellular traps (NETs) bij de pathofysiologie van diverse metabole stoornissen, in het bijzonder in verband met T2DM.

Neutrofiele extracellulaire traps (NETs) zijn extracellulaire netwerken van gedecondenseerd DNA en granulaproteïnen die krachtige microbicide eigenschappen bezitten5,6. Markers zoals celvrij DNA en gecitrullineerd histon H3 dienen als belangrijke indicatoren van NETosis, wat inflammatoire activiteit weerspiegelt bij verschillende ziekten7,8. Toenemend bewijs suggereert dat diabetes de vorming van NETs bevordert, waardoor inflammatie en weefselbeschadiging worden voortgezet9,10. Klinisch gezien correleren verhoogde NETs-markers met hyperglykemie en ongunstige uitkomsten bij meerdere diabetische complicaties. Zo zijn verhoogde dsDNA-spiegels gekoppeld aan glucose-dysregulatie bij STEMI-patiënten11, terwijl NETs-componenten geassocieerd zijn met de progressie van diabetische retinopathie12 en het amputatierisico bij diabetische voetulcera voorspellen13. Ondanks deze associaties moet de precieze causale relatie tussen NETs en de ontwikkeling van T2DM en de complicaties daarvan nog volledig worden opgehelderd. Toenemend bewijs benadrukt een bidirectionele interactie tussen IL-6 en NETs bij metabole inflammatie. Hyperglykemie primet neutrofielen voor NETosis, waarbij IL-6 dient als een krachtige inductor van dit energieafhankelijke proces14. Klinisch gezien voorspelt IL-6 onafhankelijk verhoogde NETs-markers (bijv. H3Cit en celvrij DNA) bij diabetes type 2, die sterk correleren met prothrombotische toestanden en microvasculaire complicaties zoals diabetische retinopathie15,16. Bovendien kan infectie-geïnduceerde NETosis de IL-6 trans-signaling versterken, waardoor een wederzijdse regulatieve loop ontstaat17. Gezamenlijk onderstrepen deze bevindingen de nauw gekoppelde pathofysiologie van IL-6 en NETs, in het bijzonder binnen het diabetische milieu.

Mendeliaanse randomisatie (MR) is een krachtige statistische methode die gebruikmaakt van natuurlijk voorkomende genetische varianten als instrumentele variabelen om de causale effecten van aanpasbare blootstellingen op gezondheidsuitkomsten te schatten, wat inzicht biedt in complexe ziektepaden18. Deze benadering, geworteld in de erfswetten van Mendel, stelt onderzoekers in staat om in observationele studies causaliteit af te leiden door gebruik te maken van de willekeurige segregatie van allelen tijdens de meiose, waardoor sommige beperkingen van traditionele epidemiologische methoden bij het vaststellen van oorzaak-gevolgrelaties worden omzeild19.

Tot op heden zijn er slechts beperkte rapporten over MR-studies die de causale relatie onderzoeken tussen genetisch voorspelde ontstekingskenmerken geassocieerd met NETs en T2DM en de complicaties daarvan. Daarom beoogt de huidige studie de potentiële causale associaties tussen NETs-geassocieerde ontstekingskenmerken en T2DM, evenals de complicaties daarvan, te verkennen met behulp van een two-sample MR-analysemethode.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

Studieopzet

Dit onderzoek maakte gebruik van een twee-steekproeven MR-benadering om de causale relatie tussen NETs-geassocieerde ontstekingskenmerken en T2DM en de complicaties daarvan te onderzoeken. Het MR-raamwerk rust op drie kernaannames20: 1) de genetische variant moet robuust geassocieerd zijn met de blootstelling, 2) de genetische variant mag de uitkomst alleen beïnvloeden via de blootstelling (uitsluiting van pleiotropie), en 3) de genetische variant mag niet geassocieerd zijn met enige verstorende factoren. Voor een gedetailleerd overzicht van het proces van deze studie, zie Figuur 1. Het manuscript houdt zich aan de MR-STROBE-richtlijnen voor het rapporteren van MR-studies, wat strenge normen voor transparantie en reproduceerbaarheid waarborgt21.

Gegevensbronnen

De data van de Genome-Wide Association Studies (GWAS) die in deze MR-analyse zijn gebruikt, zijn afkomstig uit publieke GWAS-databases. Wat betreft de GWAS-samenvattingsgegevens over T2DM werden de grootste meta-analyse van een Europese populatie, bestaande uit 74.124 gevallen en 824.006 controles, own een prospectieve geneste case-cohortstudie uitgevoerd in Europa, met 9.978 gevallen en 12.348 controles, betrokken22. Voor diabetische complicaties, waaronder T2DM met renale complicaties en T2DM met perifere circulatoire complicaties, zijn in deze studie GWAS-samenvattingsstatistieken opgehaald uit studies waarin de gevallen T2DM-patiënten met de specifieke complicatie waren en de controles individuen zonder T2DM waren. Gedetailleerde informatie over de databronnen is te vinden in Aanvullende Tabel 1.

GWAS-data voor ontstekingskenmerken geassocieerd met NETs werden verkregen uit de GWAS catalogus (zie Aanvullende Tabel 2). Om de heterogeniteit in biologische specificiteit aan te pakken, categoriseerde deze studie de opgenomen blootstellingen in twee verschillende groepen op basis van hun functionele rollen in de neutrofielbiologie: (1) Kernfactoren gerelateerd aan NETosis: Deze categorie omvat markers die direct betrokken zijn bij de structurele vorming van NETs of het enzymatische proces van chromatindecondensatie. Specifiek omvatte deze studie de NETs zelf, Myeloperoxidase (MPO), Neutrophil Elastase (NE) en het MPO-DNA-complex. MPO en NE zijn essentiële enzymen voor histondegradatie en chromatindecondensatie, terwijl het MPO-DNA-complex een specifieke surrogaatmarker is voor NETs23. (2) NETs-geassocieerde ontstekingsmediatoren: Deze categorie omvat cytokinen en mediatoren die fungeren als upstream-regulatoren of downstream-effectoren die nauw verbonden zijn met NETosis, maar ook betrokken zijn bij bredere ontstekingsroutes. Deze groep omvat Interleukine-6 (IL-6)24, Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α)25, Neutrophil gelatinase-associated lipocalin-niveaus (NGAL)26 en Cellular Communication Network Factor 1 (CCN1)27.

De gegevens die in deze studie zijn gebruikt, zijn afkomstig uit open-access databanken of GWAS die in eerdere studies zijn gepubliceerd; daarom was voor dit onderzoek geen ethische goedkeuring vereist.

Selectie van genetische instrumenten gerelateerd aan NETs

Aangezien de vorming van NETs een dynamisch biologisch proces is dat niet direct wordt gemeten in conventionele GWAS, maakte deze studie gebruik van een gengebaseerde benadering om genetische instrumenten te identificeren voor ontstekingskenmerken geassocieerd met NETs. Een uitgebreide set van 257 genen die naar bekend is cruciaal betrokken bij de vorming en regulatie van NETs, zoals MPO, samen met genen die histonen en neutrofiele granulae-eiwitten coderen, werd samengesteld op basis van gevestigde mechanistische studies en gepubliceerde literatuur28.

Selectie van instrumentele variabelen

Om robuuste genetische instrumenten te identificeren voor ontstekingskenmerken geassocieerd met NETs, implementeerde deze studie een sequentiële filteringsworkflow met gebruik van GWAS-samenvattingsstatistieken. De specifieke operationele stappen waren als volgt:

Initiële screening: Genetische varianten die significant geassocieerd waren met de blootstellingskenmerken werden geëxtraheerd29 op basis van een significantiedrempel van P < 5 × 10⁻6.

Filtering van de minor alleelfrequentie (MAF): Om de statistische kracht te waarborgen, werden Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) met een MAF ≤ 0,01 uitgesloten30.

Clumping van linkage disequilibrium (LD): Om confounding door linkage disequilibrium (LD) te beperken, werden onafhankelijke SNP's geselecteerd met de clumping-functie, waarbij de parameters waren ingesteld op r2 < 0,001 binnen een venster van 10.000 kb31.

Beoordeling van de instrumentsterkte: De sterkte van elke overgebleven IV werd gekwantificeerd met behulp van de F-statistiek, berekend als F = R2 × (N-2) / (1-R2). Alleen SNP's met een F-statistiek > 10 werden behouden om bias door zwakke instrumenten te minimaliseren32.

Identificatie van proxy SNP's en dataharmonisatie

Om ontbrekende SNP's in de uitkomstdataset aan te pakken, voerde deze studie een proxy-zoekopdracht en een proces van dataharmonisatie uit:

Proxy-substitutie: Wanneer een target SNP uit de GWAS van de blootstelling niet beschikbaar was in de GWAS van de uitkomst, maakte deze studie gebruik van de LDproxy()-functie op basis van het Europese referentiepanel van het 1.000 Genomes Project. Een kandidaat-proxy-SNP werd alleen geselecteerd als deze een hoge LD vertoonde met de oorspronkelijke SNP (r2> 0,8). Als er geen geschikte proxy werd gevonden, werd de SNP uitgesloten.

Harmonisatie: De datasets voor blootstelling en uitkomst werden uitgelijnd met behulp van de functie harmonise_data() uit het TwoSampleMR-pakket (R versie 4.0.5). In deze studie werd de parameter action = 2 ingesteld om automatisch alle SNP's uit te lijnen op de forward strand en palindromische SNP's met een ambigue strand-oriëntatie te verwijderen.

Verificatie: Na de harmonisatie is de geharmoniseerde dataset handmatig gecontroleerd om te bevestigen dat de effectallelfrequenties consistent waren tussen de blootstellings- en uitkomstgegevens.

MR-analyse en sensitiviteitstesten

Causale inferentie werd uitgevoerd met behulp van het TwoSampleMR-pakket (R versie 4.0.5).

Primaire en secundaire analyses: In deze studie werd de Inverse Variance Weighted (IVW)-methode toegepast als primaire benadering33. Aanvullende analyses werden uitgevoerd met behulp van MR-Egger34, de gewogen mediaan en gewogen modus-methoden om de robuustheid te waarborgen35.

Gevoeligheidsanalyses: Heterogeniteit tussen de IV's werd geëvalueerd met de Q-test van Cochran36 via de functie mr_heterogeneity(). Horizontale pleiotropie werd beoordeeld met de MR-Egger34 intercept-test (mr_pleiotropy_test()).

Detectie van uitschieters: In deze studie is het MR-PRESSO-pakket gebruikt om potentiële uitschieters te detecteren37. De functie mr_presso() werd uitgevoerd met 1.000 simulaties. Geïdentificeerde uitschieter-SNP's (P < 0,05) werden verwijderd, waarna de causale schattingen opnieuw zijn berekend om de stabiliteit van de resultaten te verifiëren. Daarnaast is een leave-one-out-analyse uitgevoerd om te bevestigen dat de causale associatie niet werd gedreven door een enkele SNP38.

Statistische correctie

Om rekening te houden met meervoudig testen werden de P-waarden verkregen uit de MR-analyses gecorrigeerd met de False Discovery Rate (FDR)-methode. Dit is uitgevoerd met de P.adjust()-functie in R met de parameter method = "fdr". Associaties met een gecorrigeerde P-waarde (PFDR) < 0,05 werden als statistisch significant beschouwd.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

Geselecteerde instrumentele variabelen

Deze studie voerde een MR-analyse uit waarbij NETs-geassocieerde inflammatoire kenmerken als blootstelling werden gebruikt. Hiervoor werden in totaal 106 IV's geïdentificeerd, waarvan de details zijn opgenomen in Aanvullende tabel 3De F-statistieken van deze instrumentele variabelen (IV's) hadden een gemiddelde waarde van 26,46, variërend van een minimum van 20,6 tot een maximum van 250,4.

Wanneer T2DM en de di...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

Deze studie maakt gebruik van een two-sample MR-benadering om de associaties tussen NET-geassocieerde inflammatoire kenmerken en T2DM, evenals de complicaties daarvan, te onderzoeken. De belangrijkste resultaten suggereren een statistisch significante inverse associatie tussen genetisch voorspelde IL-6-spiegels en diabetische CAD. Deze bevinding kan de complexe genetische architectuur van IL-6-signaleringspaden weerspiegelen in plaats van een direct beschermend effect van circulerend IL-6 op cardiovasculaire complicaties...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende belangen hebben.

Dankbetuigingen

De studie werd ondersteund door het Social Science and Technology Research Major Project of Zhongshan (subsidienummer: 2021B3013) en het Social Science and Technology Research Project of Zhongshan (subsidienummer: 2022B1080). De financiers hadden geen rol gespeeld bij het ontwerp van de studie, de gegevensverzameling en -analyse, de beslissing om te publiceren of het opstellen van het manuscript.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
CCN1GWAS CatalogGCST90277805http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90277001-GCST90278000/GCST90277805/harmonised/GCST90277805.h.tsv.gz
Diabetische CADGWAS CatalogGCST006405http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST006001-GCST007000/GCST006405/Fall_gwas_results_any_chd_tab.txt.gz
IL-6GWAS CatalogGCST90010146http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90010001-GCST90011000/GCST90010146/harmonised/33303764-GCST90010146-EFO_0007937.h.tsv.gz
MPOGWAS CatalogGCST90087967http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90087001-GCST90088000/GCST90087967/harmonised/35078996-GCST90087967-EFO_0011039.h.tsv.gz
MPO-DNAGWAS CatalogGCST90013658http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90013001-GCST90014000/GCST90013658/harmonised/33717105-GCST90013658-EFO_0005243.h.tsv.gz
MR-PRESSO PackageGitHub (rondolab)Versie 1.0R-pakket gebruikt om causale schattingen te detecteren en te corrigeren voor pleiotropie.
NEGWAS CatalogGCST90162366http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90162001-GCST90163000/GCST90162366/harmonised/GCST90162366.h.tsv.gz
NETsGWAS CatalogGCST90137414http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90137001-GCST90138000/GCST90137414/harmonised/GCST90137414.h.tsv.gz
NGALGWAS CatalogGCST90161504http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90161001-GCST90162000/GCST90161504/harmonised/GCST90161504.h.tsv.gz
R SoftwareR Foundation for Statistical ComputingVersie 4.0.5Belangrijkste statistische rekenomgeving gebruikt voor alle analyses.
T2DFINN R9T2Dhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_T2D.gz
T2D met ketoacidoseFINN R9E4_DM2KETOhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2KETO.gz
T2D met neurologische complicatiesFINN R9E4_DM2NEUhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2NEU.gz
T2D met oogheelkundige complicatiesFINN R9E4_DM2OPTHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2OPTH.gz
T2D met perifere circulatoire complicatiesFINN R9E4_DM2PERIPHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2PERIPH.gz
T2D met renale complicatiesFINN R9E4_DM2RENhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2REN.gz
TNF-aGWAS CatalogGCST004426http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST004001-GCST005000/GCST004426/harmonised/27989323-GCST004426-EFO_0004684.h.tsv.gz
TwoSampleMR PackageGitHub (MRCIEU)Versie 0.6.22R-pakket gebruikt voor het uitvoeren van de Mendeliaanse Randomisatie-analyse.

Referenties

  1. Tanase DM, et al. The intricate relationship between type 2 diabetes mellitus (T2DM), insulin resistance (IR), and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Diabetes Res. 2020;2020:3920196.
  2. Yan Y, et al. Prevalence, awareness and control of type 2 diabetes mellitus and risk factors in Chinese elderly population. BMC Public Health. 2022;22(1):1382.
  3. Dugani SB, Mielke MM, Vella A. Burden and management of type 2 diabetes in rural United States. Diabetes Metab Res Rev. 2021;37(5):e3410.
  4. Rodriquez IM, O'Sullivan KL. Youth-onset type 2 diabetes: Burden of complications and socioeconomic cost. Curr Diab Rep. 2023;23(5):59-67.
  5. Zhang H, et al. Neutrophil, neutrophil extracellular traps and endothelial cell dysfunction in sepsis. Clin Transl Med. 2023;13(1):e1170.
  6. Hidalgo A, et al. Neutrophil extracellular traps: From physiology to pathology. Cardiovasc Res. 2022;118(13):2737-53.
  7. Goggs R, Jeffery U, Levine DN, Li RHL. Neutrophil-extracellular traps, cell-free DNA, and immunothrombosis in companion animals: A review. Vet Pathol. 2020;57(1):6-23.
  8. Tilley DO, et al. Histone H3 clipping is a novel signature of human neutrophil extracellular traps. Elife. 2022;11.
  9. Shafqat A, et al. Emerging role of neutrophil extracellular traps in the complications of diabetes mellitus. Front Med (Lausanne). 2022;9:995993.
  10. Njeim R, et al. NETosis contributes to the pathogenesis of diabetes and its complications. J Mol Endocrinol. 2020;65(4):R65-76.
  11. Helseth R, et al. Glucose associated NETosis in patients with ST-elevation myocardial infarction: An observational study. BMC Cardiovasc Disord. 2019;19(1):221.
  12. Magana-Guerrero FS, et al. Spontaneous neutrophil extracellular traps release are inflammatory markers associated with hyperglycemia and renal failure on diabetic retinopathy. Biomedicines. 2023;11(7).
  13. Ibrahim I, et al. Neutrophil extracellular traps (NETs) are associated with type 2 diabetes and diabetic foot ulcer related amputation: A prospective cohort study. Diabetes Ther. 2024;15(6):1333-48.
  14. Joshi MB, et al. High glucose modulates IL-6 mediated immune homeostasis through impeding neutrophil extracellular trap formation. FEBS Lett. 2013;587(14):2241-6.
  15. Bryk AH, et al. Predictors of neutrophil extracellular traps markers in type 2 diabetes mellitus: Associations with a prothrombotic state and hypofibrinolysis. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):49.
  16. Park JH, et al. Evaluation of circulating markers of neutrophil extracellular trap (NET) formation as risk factors for diabetic retinopathy in a case-control association study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016;124(9):557-61.
  17. Winslow S, et al. Multi-omics links IL-6 trans-signalling with neutrophil extracellular trap formation and Haemophilus infection in COPD. Eur Respir J. 2021;58(4).
  18. Bowden J, Holmes MV. Meta-analysis and Mendelian randomization: A review. Res Synth Methods. 2019;10(4):486-96.
  19. Birney E. Mendelian randomization. Cold Spring Harb Perspect Med. 2022;12(4).
  20. Sanderson E, et al. Mendelian randomization. Nat Rev Methods Primers. 2022;2.
  21. Skrivankova VW, et al. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology using Mendelian randomization: The STROBE-MR statement. JAMA. 2021;326(16):1614-21.
  22. Liang YC, et al. Association of circulating inflammatory proteins with type 2 diabetes mellitus and its complications: A bidirectional Mendelian randomization study. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1358311.
  23. Papayannopoulos V, Metzler KD, Hakkim A, Zychlinsky A. Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps. J Cell Biol. 2010;191(3):677-91.
  24. Kindberg KM, et al. IL-6R signaling is associated with PAD4 and neutrophil extracellular trap formation in patients with STEMI. Int J Mol Sci. 2025;26(11).
  25. Mao CL, et al. Neutrophil extracellular traps in rheumatoid arthritis: Pathogenic mechanisms and therapeutic potential. Front Immunol. 2025;16:1717671.
  26. Li H, et al. Hepatocytes and neutrophils cooperatively suppress bacterial infection by differentially regulating lipocalin-2 and neutrophil extracellular traps. Hepatology. 2018;68(4):1604-20.
  27. Li T, et al. Cellular communication network factor 1 promotes retinal leakage in diabetic retinopathy via inducing neutrophil stasis and neutrophil extracellular traps extrusion. Cell Commun Signal. 2024;22(1):275.
  28. Hao L, et al. Transcriptome sequencing and Mendelian randomization analysis identified biomarkers related to neutrophil extracellular traps in diabetic retinopathy. Front Immunol. 2024;15:1408974.
  29. Wang S, et al. Association between periodontitis and temporomandibular joint disorders. Arthritis Res Ther. 2023;25(1):143.
  30. Yin KJ, et al. No genetic causal association between periodontitis and arthritis: A bidirectional two-sample Mendelian randomization analysis. Front Immunol. 2022;13:808832.
  31. Genomes Project C, et al. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature. 2010;467(7319):1061-73.
  32. Burgess S, Thompson SG, Collaboration CCG. Avoiding bias from weak instruments in Mendelian randomization studies. Int J Epidemiol. 2011;40(3):755-64.
  33. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 2013;37(7):658-65.
  34. Burgess S, Thompson SG. Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method. Eur J Epidemiol. 2017;32(5):377-89.
  35. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Consistent estimation in Mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator. Genet Epidemiol. 2016;40(4):304-14.
  36. Greco MF, Minelli C, Sheehan NA, Thompson JR. Detecting pleiotropy in Mendelian randomisation studies with summary data and a continuous outcome. Stat Med. 2015;34(21):2926-40.
  37. Verbanck M, Chen CY, Neale B, Do R. Publisher correction: Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nat Genet. 2018;50(8):1196.
  38. Cheng H, Garrick DJ, Fernando RL. Efficient strategies for leave-one-out cross validation for genomic best linear unbiased prediction. J Anim Sci Biotechnol. 2017;8:38.
  39. Cupido AJ, et al. Dissecting the IL-6 pathway in cardiometabolic disease: A Mendelian randomization study on both IL6 and IL6R. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(6):2875-84.
  40. Indumathi B, Oruganti SS, Sreenu B, Kutala VK. Association of promoter methylation and expression of inflammatory genes IL-6 and TNF-alpha with the risk of coronary artery disease in diabetic and obese subjects among Asian Indians. Indian J Clin Biochem. 2022;37(1):29-39.
  41. Shrivastav D, et al. Comparative analysis of Nε-carboxymethyl-lysine and inflammatory markers in diabetic and non-diabetic coronary artery disease patients. World J Diabetes. 2023;14(12):1754-65.
  42. Chittaragi GH, Ambali AP, Honnutagi R, Ganesh V. Interleukin-6 and uric acid among type 2 diabetes mellitus patients with coronary artery disease. Bioinformation. 2023;19(12):1134-8.
  43. Liu L, et al. Adipokines, adiposity, and atherosclerosis. Cell Mol Life Sci. 2022;79(5):272.
  44. Hua MJ, Butera G, Akinyemi O, Porterfield D. Biases and limitations in observational studies of long COVID prevalence and risk factors: A rapid systematic umbrella review. PLoS One. 2024;19(5):e0302408.
  45. Savitz DA, Wellenius GA. Can cross-sectional studies contribute to causal inference? It depends. Am J Epidemiol. 2023;192(4):514-6.
  46. Hirano T. IL-6 in inflammation, autoimmunity and cancer. Int Immunol. 2021;33(3):127-48.
  47. Liu G, Ren X, Li Y, Li H. Midkine promotes kidney injury in diabetic kidney disease by increasing neutrophil extracellular traps formation. Ann Transl Med. 2022;10(12):693.
  48. Zheng F, et al. Neutrophil extracellular traps induce glomerular endothelial cell dysfunction and pyroptosis in diabetic kidney disease. Diabetes. 2022;71(12):2739-50.
  49. Schmidt-Arras D, Rose-John S. IL-6 pathway in the liver: From physiopathology to therapy. J Hepatol. 2016;64(6):1403-15.
  50. Xiao Y, et al. Cathepsin C promotes breast cancer lung metastasis by modulating neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation. Cancer Cell. 2021;39(3):423-37.e427.
  51. Sater MS, et al. Plasma IL-6, TREM1, uPAR, and IL6/IL8 biomarkers increment further witnessing the chronic inflammation in type 2 diabetes. Horm Mol Biol Clin Investig. 2023;44(3):259-69.
  52. Martino N, et al. Endothelial SOCS3 maintains homeostasis and promotes survival in endotoxemic mice. JCI Insight. 2021;6(14).
  53. Akboua H, Eghbalzadeh K, Keser U, Wahlers T, et al. Impaired non-canonical transforming growth factor-β signalling prevents profibrotic phenotypes in cultured peptidylarginine deiminase 4-deficient murine cardiac fibroblasts. J Cell Mol Med. 2021;25(20):9674-84.
  54. Thiam HR, et al. NETosis proceeds by cytoskeleton and endomembrane disassembly and PAD4-mediated chromatin decondensation and nuclear envelope rupture. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(13):7326-37.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Tags

Neutrofiele extracellulaire trapsinterleukine-6diabetische complicatiescoronaire hartziekterenale complicatiesperifere circulatoire complicatiesgenoombrede associatie
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.