Door verpleegkundigen geleide gastro-intestinale tolerantie-aangepaste osteoporosezorg na heupfractuur: implementatieresultaten na 24 maanden

Samenvatting

Deze studie evalueert een door verpleegkundigen geleid zorgtraject voor osteoporose na een heupfractuur, waarbij rekening is gehouden met de gastro-intestinale tolerantie. Het traject maakt gebruik van risicostratificatie, de selectie van het regime, gestructureerde follow-up en trigger-gebaseerde optimalisatie om de continuïteit van de behandeling, de therapietrouw en de registratie van uitkomsten gedurende 24 maanden te verbeteren.

Samenvatting

Oudere volwassenen lopen na een heupfractuur een hoog risico op daaropvolgende fragiliteitsfracturen; echter wordt anti-osteoporosebehandeling na ontslag uit het ziekenhuis vaak vertraagd, onderbroken of gestaakt. Deze enkelcentrische, niet-gerandomiseerde longitudinale implementatiestudie evalueerde een door verpleegkundigen geleid zorgpad voor osteoporose, aangepast aan de gastro-intestinale (GI) tolerantie, voor ouderen na chirurgische behandeling van een heupfractuur. In totaal werden 147 deelnemers geïncludeerd, waarvan 73 in de groep met het door verpleegkundigen geleide zorgpad en 74 in de groep met gebruikelijke zorg. De interventie omvatte risicostratificatie van de GI-tolerantie bij ontslag, veiligheidsverificatie, selectie van een op tolerantie aangepast regime, gestandaardiseerde patiëntenvoorlichting, gestructureerde follow-up na 1 week en na 1, 3, 6, 12, 18 en 24 maanden, en vooraf gedefinieerde criteria voor herbeoordeling van de behandeling. De uitkomstmaten omvatten de implementatietrouw, tijdige start van de behandeling, therapietrouw gemeten aan de hand van de proportion of days covered (PDC), behandelingspersistentie, veranderingen in de botmineraaldichtheid (BMD), GI-bijwerkingen en de eerste bevestigde daaropvolgende fragiliteitsfractuur. Vergeleken met de gebruikelijke zorg behaalde het door verpleegkundigen geleide zorgpad hogere percentages voor GI-risicostratificatie, voltooiing van de voorlichtingschecklist, laboratoriumcontrole van de veiligheid, tijdige start van de therapie, voltooiing van de follow-up en dual-energy röntgenabsorptiometrie (DXA)-beoordeling. De gemiddelde PDC en het percentage deelnemers dat een PDC ≥0,80 behaalde, waren gedurende de gehele follow-up van 24 maanden consistent hoger in de interventiegroep. De BMD van de lumbale wervelkolom en de totale heup vertoonden grotere verbeteringen in de zorgpadgroep, terwijl de veranderingen in de BMD van de femurnek kleiner waren. Time-to-event-analyses voor daaropvolgende fragiliteitsfracturen waren gunstiger voor de interventiegroep, maar moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege het beperkte aantal gebeurtenissen en het niet-gerandomiseerde studiedesign. Deze bevindingen tonen aan dat een door verpleegkundigen geleid zorgpad voor osteoporose, aangepast aan de GI-tolerantie, haalbaar is en de continuïteit van de behandeling na een heupfractuur kan verbeteren. Grotere multicentrische gerandomiseerde studies zijn gerechtvaardigd om de effecten op BMD en refractuuruitkomsten te bevestigen.

Inleiding

Heupfracturen bij oudere volwassenen vormen een grote uitdaging voor de volksgezondheid, omdat ze geassocieerd worden met functionele achteruitgang, invaliditeit, institutionalisering en een verhoogde mortaliteit¹. Na een eerste heupfractuur is het risico op een daaropvolgende fragiliteitsfractuur bijzonder hoog in de vroege postfractureperiode, waardoor secundaire fractuurpreventie een essentieel onderdeel is van het langetermijnherstel². Huidige klinische richtlijnen bevelen aan om anti-osteoporose farmacotherapie op te nemen in het beheer na de fractuur; echter blijven de start van de behandeling en de voortzetting op lange termijn inconsistent na het ontslag uit het ziekenhuis³. Deze implementatiekloof belemmert de overgang van acute chirurgische zorg naar duurzaam beheer van fractuurpreventie.

De effectiviteit van therapie tegen osteoporose is afhankelijk van het handhaven van een adequate medicatieblootstelling over een langere periode. Verbeteringen in de botmineraaldichtheid (BMD) en verminderingen van het fractuurrisico vereisen over het algemeen aanhoudende therapietrouw en persistentie, in plaats van enkel het starten van de behandeling⁴. Een slechte therapietrouw komt vaak voor bij de behandeling van osteoporose en is geassocieerd met een verminderde therapeutische effectiviteit⁵. In real-worldstudies is een medicatiedekking die onder de algemeen geaccepteerde drempelwaarden voor therapietrouw ligt, gekoppeld aan een verhoogd risico op opeenvolgende fracturen⁶. Bijgevolg dient therapietrouw niet alleen als een belangrijke indicator voor het zorgproces, maar ook als een tussenliggende determinant voor skeletale uitkomsten⁷. Het handhaven van therapietrouw op de lange termijn is bijzonder uitdagend na een heupfractuur, omdat het herstel vaak wordt bemoeilijkt door kwetsbaarheid, polyfarmacie, afhankelijkheid van mantelzorgers, beperkte mobiliteit en gefragmenteerde follow-up na ontslag uit het ziekenhuis⁸.

Gastro-intestinale (GI) intolerantie vormt een belangrijke barrière voor een langdurige therapie tegen osteoporose. Orale bisfosfonaten vereisen specifieke toedieningsvoorwaarden en kunnen slecht worden verdragen door ouderen met symptomen van gastro-oesofageale reflux, dysfagie, houdingsbeperkingen, constipatie of een geschiedenis van ziekten van het bovenste GI-kanaal⁹. GI-symptomen kunnen leiden tot gemiste doses, ongecontroleerde onderbrekingen van de behandeling of definitieve stopzetting¹⁰. Deze problemen kunnen onopgemerkt blijven wanneer de follow-up inconsistent is of wanneer informatie over medicatieherhaalrecepten verspreid is over ziekenhuis- en openbare apotheeksystemen. Een gestructureerd zorgpad dat GI-risico's vóór ontslag identificeert en signalen van intolerantie koppelt aan een tijdige herbeoordeling van de behandeling, kan helpen vermijdbare onderbrekingen in de therapie te verminderen.

Door verpleegkundigen geleide fractuur liaison-diensten en zorgmodellen na een fractuur zijn effectief gebleken in het verbeteren van de osteoporosebeoordeling, patiëntenvoorlichting, het starten van de behandeling en de coördinatie van de zorg na fragiliteitsfracturen¹¹. Verpleegkundigen zijn goed gepositioneerd om gestructureerde voorlichting te geven, symptomen te monitoren, met mantelzorger te communiceren, medicatiewervangingen bij te houden en herbeoordelingen door een arts of apotheker te coördineren wanneer er barrières ontstaan bij de behandeling¹². Hoewel veel zorgmodellen na een fractuur de nadruk leggen op diagnose en het starten van de behandeling, zijn er relatief weinig modellen die de gastro-intestinale (GI) tolerantie integreren als een gestructureerd onderdeel van de selectie van het regime en de longitudinale follow-up¹³. De integratie van GI-risicostratificatie met continue therapietrouwmonitoring kan bijzonder waardevol zijn voor ouderen die herstellen van heupfracturen, aangezien zij langdurige anti-osteoporosetherapie nodig hebben maar mogelijk moeite hebben met de tolerantie van complexe orale behandelregimes.

Hiertoe evalueerde deze studie een door verpleegkundigen geleid, op GI-tolerantie aangepast zorgpad voor anti-osteoporose bij ouderen na chirurgische behandeling van een heupfractuur. Het zorgpad omvatte een GI-risicobeoordeling bij ontslag, veiligheidsverificatie, selectie van een op tolerantie aangepaste behandeling, gestandaardiseerde patiëntenvoorlichting, gestructureerde longitudinale follow-up en vooraf gedefinieerde criteria voor behandelingsoptimalisatie. De studie beoordeelde de implementatietrouw, medicatietrouw en persistentie, veranderingen in de botmineraaldichtheid, GI-bijwerkingen en het optreden van een eerste daaropvolgende fragiliteitsfractuur over een periode van 24 maanden. Omdat de toewijzing van de behandeling was gebaseerd op de implementatie van het zorgpad in plaats van op randomisatie, werden analyses van de daaropvolgende fractuuruitkomsten beschouwd als explorerend en hypothese-genererend in plaats van bevestigend.

Protocol

De studie is goedgekeurd door de ethische commissie van het Ziyang Central Hospital, West China Hospital Ziyang Branch, Sichuan University (goedkeurings-ID: 2026(115)). Van alle deelnemers of hun wettelijk bevoegde vertegenwoordigers is voorafgaand aan de inschrijving schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen. Alle procedures zijn uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en de institutionele richtlijnen voor klinisch onderzoek met menselijke deelnemers.

Studieontwerp en setting

Deze enkelcentrische, niet-gerandomiseerde, parallel-groeps gecontroleerde implementatiestudie evalueerde een door verpleegkundigen geleid zorgpad voor anti-osteoporose, aangepast aan de gastro-intestinale (GI) tolerantie, voor ouderen na chirurgische behandeling van een heupfractuur. De studie werd uitgevoerd in het Ziyang Central Hospital, West China Hospital Ziyang Branch, Sichuan University, tussen januari 2021 en december 2024. De deelnemers werden 24 maanden na ontslag uit het ziekenhuis gevolgd. De studie is gerapporteerd in overeenstemming met de Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)-richtlijnen.¹⁴De screening van deelnemers, de groepsallocatie, het follow-up schema en de constructie van de analyseset zijn samengevat in Figuur 1De vooraf vastgestelde uitkomstdefinities en het beoordelingsschema voor 24 maanden zijn samengevat in Aanvullende Tabel 1.

Deelnemers werden toegewezen op basis van de implementatie van het door verpleegkundigen geleide traject in plaats van via randomisatie. Patiënten die vóór de implementatie van het traject werden opgenomen (januari 2021–december 2022) ontvingen de gebruikelijke zorg, terwijl patiënten die na de implementatie werden opgenomen (januari 2023–december 2024) werden behandeld volgens het door verpleegkundigen geleide traject. Om temporele bias te minimaliseren, werden voor beide groepen identieke geschiktheidscriteria, follow-upschema's, uitkomstdefinities, DXA-beoordelingsvensters, therapietrouwberekeningen en procedures voor de beoordeling van refracturen toegepast. De kalenderperiode werd meegenomen in de gecorrigeerde analyses en sensitiviteitsanalyses.

Deelnemers

Opeenvolgende klinische patiënten van ≥65 jaar die waren opgenomen met een laagenergetische femurnek- of intertrochantere heupfractuur werden gescreend op geschiktheid. Laagenergetische fracturen werden gedefinieerd als fracturen die het gevolg waren van een val vanaf staande hoogte of lager.

Deelnemers kwamen in aanmerking indien zij ≥65 jaar oud waren, chirurgische behandeling ondergingen voor een femurnekfractuur of intertrochantere fractuur bij een laag-energetisch trauma, het ontslag uit het ziekenhuis overleefden, na beoordeling van de nierfunctie, gecorrigeerd calcium en vitamine D-status in aanmerking kwamen voor anti-osteoporosebehandeling, volledige klinische basisgegevens en medicatiegegevens hadden, in staat waren om direct of via een verzorger deel te nemen aan de follow-up, en schriftelijke geïnformeerde toestemming hadden gegeven.

Deelnemers werden uitgesloten indien zij hoogenergetisch trauma hadden opgelopen, pathologische fracturen hadden als gevolg van maligniteit of metabole botziekten anders dan osteoporose, of een verwachte overleving hadden van <6 maanden, ernstige nierinsufficiëntie hadden (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <30 mL/min/1,73 m²), ongecorrigeerde hypocalciëmie, actieve bloedingen in het bovenste maagdarmstelsel, ernstige slokdarmstrictuur, instabiele gastro-intestinale aandoeningen die dringende behandeling vereisen, eerdere anti-osteoporosebehandeling voor >gedurende 3 maanden in het voorafgaande jaar, geen betrouwbare follow-up of ondersteuning van een verzorger hadden, of weigerden deel te nemen.

Nulmeting

Nulmetingen werden voltooid tijdens de indexhospitalisatie, bij voorkeur binnen 48 u vóór ontslag. Demografische en klinische variabelen omvatten leeftijd, geslacht, bodymassindex, fractuurtype, chirurgische procedure, tijd vanaf opname tot chirurgie, duur van het ziekenhuisverblijf, rookstatus, alcoholconsumptie, eerdere fragiliteitsfractuur, comorbiditeiten, medicatiegeschiedenis, beschikbaarheid van mantelzorgers en baseline GI-risicofactoren. De comorbiditeitslast werd beoordeeld met de Charlson Comorbidity Index en fragiliteit werd geëvalueerd met de Clinical Frailty Scale.

De baseline laboratoriumonderzoeken omvatten serumcalcium, albumine, gecorrigeerd calcium, fosfaat, creatinine, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid, alkalische fosfatase, 25-hydroxyvitamine D en parathyreoïdhormoon, indien beschikbaar. De medicatiebeoordeling richtte zich op nietsteroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, plaatjesremmers, anticoagulantia, protonpompremmers, glucocorticoiden, sedativa en eerdere medicatie tegen osteoporose.

De botmineraaldichtheid (BMD) werd, indien mogelijk, vóór ontslag beoordeeld met behulp van dual-energy röntgenabsorptiometrie (DXA). Indien een DXA-scan vóór ontslag niet kon worden uitgevoerd, vond de scanning plaats binnen 4–6 weken na ontslag en werd dit beschouwd als de nulmeting. Metingen werden verricht bij de lumbale wervelkolom, de femorale hals en de totale heup, waarbij voor de heupmetingen bij voorkeur de contralaterale, niet-gefractureerde heup werd geselecteerd.

Standaardzorg

Deelnemers die aan de groep voor gebruikelijke zorg waren toegewezen, ontvingen routinematige perioperatieve zorg, standaardontslagbegeleiding, door de arts gestuurde anti-osteoporosebehandeling en routinematige poliklinische follow-up in overeenstemming met de institutionele praktijk. Gestructureerde GI-risicostratificatie, door verpleegkundigen geleide behandelingsselectie, proactieve monitoring van herhaalrecepten en vooraf gedefinieerde algoritmen voor behandelingsaanpassing maakten geen deel uit van de gebruikelijke zorg.

Door verpleegkundigen geleid traject voor aanpassing aan GI-tolerantie

Het door verpleegkundigen geleide traject werd gestart vóór het ontslag en werd voortgezet gedurende de follow-up periode van 24 maanden. Een gespecialiseerd osteoporoseverpleegkundige coördineerde de zorg tussen orthopedisch chirurgen, geriateren of endocrinologen, apothekers, revalidatiepersoneel, DXA- en laboratoriumdiensten en zorgverleners in de gemeenschap. De workflow voor de risicobeoordeling van GI, de selectie van de behandeling, de follow-up en de aanpassing van het regime is geïllustreerd in Figuur 2.

Vóór ontslag werd de gastro-intestinale tolerantie gecategoriseerd als een laag, gemiddeld of hoog risico volgens vooraf gedefinieerde klinische criteria (Aanvullende tabel 2). De risicoclassificatie hield rekening met de gastro-intestinale voorgeschiedenis, het slikvermogen, het vermogen om na toediening van de medicatie rechtop te blijven, gelijktijdige medicatie en actuele GI-symptomen.

De selectie van de behandeling werd geïndividualiseerd op basis van het GI-risico, de nierfunctie, de gecorrigeerde calciumconcentratie, de 25-hydroxyvitamine D-status, het fractuurrisico, de voorkeur van de patiënt en de verwachte therapietrouw bij de follow-up. Aan patiënten met een laag GI-risico werden bij voorkeur orale bisfosfonaten voorgeschreven met gestandaardiseerde instructies voor toediening. Patiënten met een gemiddeld risico kregen alleen orale therapie wanneer de toedieningseisen betrouwbaar konden worden opgevolgd; anders werd een niet-orale antiresorptieve therapie aanbevolen. Patiënten die werden geclassificeerd als een hoog GI-risico kregen bij voorkeur intraveneus zoledronzuur of subcutaan denosumab, na bevestiging van de veiligheid van de behandeling en goedkeuring door de arts. Suppletie van calcium en vitamine D werd aanbevolen, tenzij er sprake was van contra-indicaties.

Vóór het ontslag vulde de gespecialiseerd verpleegkundige een gestandaardiseerde educatielijst in die betrekking had op de toediening van medicatie, het doseringsschema, suppletie van calcium en vitamine D, het herkennen van waarschuwingssymptomen, herhaalprocedures, vervolgafspraken en contactgegevens. Patiënten die orale bisfosfonaten kregen, ontvingen aanvullende instructies over toediening in nuchtere toestand met water, het behoud van een rechtopstaande houding gedurende ten minste 30 min na dosering, het scheiden van voedsel en calciumsupplementen, en het prompt melden van gastro-intestinale symptomen.

Optimalisatie van het regime op basis van triggers

De optimalisatie van de behandeling volgde het beslissingsalgoritme dat is weergegeven in Figuur 2. Gastro-intestinale triggers omvatten nieuwe of verergerende reflux, misselijkheid, braken, epigastrische pijn, abdominale pijn, dysfagie, constipatie, vermoedelijke GI-bloedingen of elk GI-symptoom dat de therapietrouw beïnvloedde. Triggers voor therapietrouw omvatten het missen van receptvervullingen; onderbrekingen van de behandeling die 30 dagen overschreden voor orale therapie; vertraagde injecties of infusies die 30 dagen overschreden; vroege PDC <0,80; door de patiënt gerapporteerde stopzetting; of door de verzorger gerapporteerde problemen met de behandeling.

Milde symptomen leidden tot het versterken van de technieken voor medicatietoediening, een beoordeling van gelijktijdige medicatie door de apotheker, dieet- en constipatiemanagement en een herbeoordeling binnen 7–14 dagen. Aanhoudende symptomen of terugkerende non-adherentie leidden tot een multidisciplinaire herbeoordeling waarbij de behandelend arts, de apotheker en de gespecialiseerd verpleegkundige betrokken waren. Het beheer omvatte tijdelijke onderbreking van de behandeling, gastroprotectieve therapie indien gepast, overgang van orale naar injecteerbare therapie, vereenvoudiging van het behandelregime of verwijzing naar wijkverpleging. Ernstige symptomen, vermoeden van GI-bloedingen, progressieve dysfagie, dehydratie of hospitalisatie vereisten dringende beoordeling door een arts en stopzetting of aanpassing van de therapie.

Resultaten en follow-up

Het primaire uitkomstpunt was de continuïteit van de medicatie, beoordeeld aan de hand van de proportion of days covered (PDC), het behalen van het therapietrouwdoel en de behandelpersistentie. De secundaire uitkomstpunten omvatten veranderingen in de botmineraaldichtheid (BMD) op vooraf gespecificeerde skeletlocaties en de tijd tot de eerste bevestigde daaropvolgende fragiliteitsfractuur. De veiligheidsuitkomsten omvatten gastro-intestinale (GI) bijwerkingen, andere behandelgerelateerde bijwerkingen, het wijzigen van het schema, tijdelijke onderbreking van de behandeling, definitieve stopzetting van de behandeling, ziekenhuisopname gerelateerd aan bijwerkingen en overlijden. De definities van de uitkomstpunten en het schema voor de beoordeling over 24 maanden zijn opgenomen in Aanvullende Tabel 1.

Follow-upbeoordelingen werden uitgevoerd na 1 week en na 1, 3, 6, 12, 18 en 24 maanden na ontslag in beide studiegroepen. Bij elke follow-up werden medicatieblootstelling, herhaalreceptstatus, belemmeringen voor therapietrouw, GI-symptomen, andere bijwerkingen, vallen, vermoedelijke refracturen, ziekenhuisopnames, overlijdens en behandelingswijzigingen geregistreerd. DXA-onderzoeken werden herhaald na 12 en 24 maanden indien mogelijk.

Therapietrouw en persistentie

Medicatietrouw werd beoordeeld aan de hand van de proportie gedekte dagen (PDC), wat de beschikbaarheid van medicatie over een gedefinieerde observatieperiode schat¹⁵. De observatieperiode begon op de datum van ontslag na de indexopname voor een heupfractuur en eindigde na 24 maanden, bij overlijden, uittreding of de laatste bevestigde follow-up, afhankelijk van wat het eerst plaatsvond. Tijdsspecifieke PDC-waarden werden berekend op 1, 3, 6, 12, 18 en 24 maanden. De PDC werd berekend als het aantal gedekte medicatiedagen gedeeld door het totaal aantal in aanmerking komende follow-updagen, met een maximum van 1,00. Een PDC ≥0,80 werd beschouwd als een indicatie voor adequate trouw, in overeenstemming met algemeen aanvaarde drempelwaarden in osteoporoseonderzoek¹⁶. De PDC werd geïnterpreteerd als een maat voor de beschikbaarheid van medicatie en niet als een bevestiging van de daadwerkelijke inname van de medicatie.

Gegevens over het verstrekken en bijvullen van medicatie werden verkregen uit dossiers van de poliklinische apotheek van het ziekenhuis, ontslagrecepten, elektronische medische dossiers, externe receptdocumentatie, bonnen van openbare apotheken, medicatieverpakkingen die tijdens follow-up werden gepresenteerd of gefotografeerd, en gestructureerde verpleegkundige dossiers. Het gebruik van externe apotheken zonder documentaire verificatie werd genoteerd, maar uitgesloten van de primaire PDC-analyse en alleen opgenomen in de sensitiviteitsanalyse met uitgebreide bronnen. Voor orale therapieën werden de gedekte dagen berekend op basis van de verstrekte hoeveelheid en het voorgeschreven doseringsinterval. Elke bevestigde denosumab-injectie droeg 180 gedekte dagen bij, terwijl elke bevestigde zoledronzuur-infusie 365 gedekte dagen bijdroeg. Overlappende medicatievoorraden werden meegenomen zonder dubbele telling.

Behanderingspersistentie werd gedefinieerd als continue anti-osteoporose therapie zonder een klinisch betekenisvolle onderbreking in de behandeling. Non-persistentie werd gedefinieerd als een onderbreking van meer dan 60 dagen voor orale therapie of meer dan 90 dagen na de geplande toedieningsdatum voor injecteerbare therapieën of infusies. De datum, duur, oorzaak en de corrigerende maatregel die bij elke onderbreking hoorden, werden geregistreerd. Permanente stopzetting werd gedefinieerd als het ontbreken van dekking voor anti-osteoporose medicatie gedurende de rest van de follow-up periode na de onderbreking van de behandeling.

BMD-beoordeling

De botmineraaldichtheid werd gemeten bij de lumbale wervelkolom, de femoralisnek en de totale heup met behulp van dual-energy röntgenabsorptiometrie (DXA). De absolute BMD-verandering werd uitgedrukt in g/cm², en de relatieve BMD-verandering werd als volgt berekend:

Site-specifieke BMD-veranderingen werden geclassificeerd met behulp van de methode van de minst significante verandering voor seriële DXA-interpretatie¹⁷. Een toename in BMD werd gedefinieerd als een relatieve winst >3,0% ten opzichte van de nulmeting, terwijl een afname werd gedefinieerd als een relatief verlies >3,0%. Veranderingen tussen −3,0% en +3,0% werden geclassificeerd als een stabiele BMD. Deelnemers zonder geldige nulmeting en follow-up DXA-metingen op dezelfde anatomische locatie werden uitgesloten van de site-specifieke BMD-analyses, maar bleven wel in aanmerking komen voor de analyses van therapietrouw en refractuur.

Vaststellen van refractuur

Een daaropvolgende fragiliteitsfractuur werd gedefinieerd als een nieuwe fractuur door een geringe kracht die optrad na ontslag uit de initiële opname vanwege de heupfractuur. Bij elk vervolgbezoek werden deelnemers gescreend op vermoedelijke refracturen door het registreren van nieuwe vallen, gelokaliseerde pijn, bezoeken aan de spoedeisende hulp, ziekenhuisopnames, beeldvormend onderzoek of fractuurdiagnoses gesteld in andere instellingen. Refracturen werden bevestigd aan de hand van verslagen van beeldvorming, ziekenhuisdossiers, ontslagbrieven of externe medische documentatie. Gebeurtenissen die enkel tijdens interviews werden gemeld, zonder bevestiging via radiografie of medische dossiers, werden geclassificeerd als vermoedelijke refracturen en uitgesloten van de primaire analyse.

De datum van het event werd gedefinieerd als de datum van het letsel indien beschikbaar, of, indien niet beschikbaar, als de datum van het eerste medische contact. Alleen de eerste bevestigde refractuur werd meegenomen in de primaire time-to-event-analyse. De locatie van de fractuur, de bron van bevestiging en het interval tussen het begin van de symptomen en de bevestiging werden geregistreerd. Alle refractuur-events werden onafhankelijk beoordeeld door twee clinici, en meningsverschillen werden opgelost door een senior orthopedisch specialist.

Gradering van gastro-intestinale bijwerkingen

Maag-darmklachten werden geclassificeerd met behulp van een vooraf gedefinieerde klinische ernstschaal met vier niveaus. Graad 1-gebeurtenissen bestonden uit milde symptomen die geen onderbreking van de behandeling of aanvullende medicatie vereisten. Graad 2-gebeurtenissen omvatten matige symptomen die aanvullend medisch beheer, beoordeling door een apotheker of arts, geïntensiveerde follow-up of een onderbreking van de behandeling van ≤14 dagen vereisten. Graad 3-gebeurtenissen omvatten symptomen die leidden tot het staken van het huidige regime, een onderbreking van de behandeling van meer dan 14 dagen, poliklinische of spoedeisende evaluatie, of een wijziging in de toedieningsweg. Graad 4-gebeurtenissen vertegenwoordigden ernstige GI-complicaties, waaronder vermoedde of bevestigde GI-bloedingen, gastro-intestinale perforatie, ernstige uitdroging of hospitalisatie. De relatie tussen elk event en de anti-osteoporosebehandeling werd door de behandelend arts geclassificeerd als niet gerelateerd, mogelijk gerelateerd, waarschijnlijk gerelateerd of zeker gerelateerd.

Implementatiefinitrouw en KPI-drempelwaarden

De implementatietrouw werd geëvalueerd aan de hand van vooraf gedefinieerde indicatoren, waaronder het voltooien van de GI-risicostratificatie, het invullen van de checklist voor voorlichting bij ontslag, de beoordeling van de baseline-veiligheidslaboratoria, het starten van de behandeling binnen 1 maand en binnen 90 dagen, calcium- en vitamine D-suppletie indien geïndiceerd, het voltooien van de geplande follow-up, het uitvoeren van een DXA-scan, de documentatie van beoordelingen van GI-bijwerkingen, het voltooien van trigger-gebaseerde interventies en de volledigheid van de beoordeling van refracturen. De vooraf vastgestelde drempelwaarden voor belangrijkste prestatie-indicatoren (KPI's) en de criteria voor correctieve acties zijn samengevat in Figuur 3 en Aanvullende tabel 3.

De vooraf vastgestelde KPI-doelstellingen waren als volgt: voltooiing van de GI-risicostratificatie ≥90% bij ontslag of binnen 1 week; voltooiing van de checklist voor voorlichting bij ontslag ≥85%; beoordeling van de baseline veiligheidslaboratoriumwaarden ≥85% vóór selectie van de behandeling; start van de behandeling ≥70% binnen 1 maand en ≥85% binnen 90 dagen; voltooiing van de follow-up ≥80% gedurende 6 maanden en ≥75% op 24 maanden; voltooiing van DXA ≥70% op 24 maanden; gedocumenteerde beoordeling van GI-bijwerkingen ≥85%; en bevestigde beoordeling van refracturen ≥95%. Het niet behalen van de vooraf vastgestelde KPI-doelstellingen leidde tot aanvullend patiëntencontact, betrokkenheid van mantelzorgers, bijscholing van personeel, samenwerking met apothekers, ondersteuning door wijkverpleging of herbeoordeling van het behandelregime.

Steekproefomvang

De berekening van de steekproefomvang was gebaseerd op de primaire uitkomstmaat voor therapietrouw. Pilotgegevens van het studiecentrum en gepubliceerde studies naar therapietrouw bij osteoporose suggereerden een gemiddelde PDC over 24 maanden van 0,55 in de groep met gebruikelijke zorg en 0,68 in de pathway-groep, wat overeenkomt met een verwacht verschil tussen de groepen van 0,13. Uitgaande van een gepoelde standaarddeviatie van 0,25, een tweezijdige α van 0,05 en een statistische power van 80%, was een minimum van 59 deelnemers per groep vereist. Rekening houdend met een uitvalpercentage van 20% over de follow-upperiode van 24 maanden, was de streefomvang voor werving ongeveer 74 deelnemers per groep. De uiteindelijke studiecohort bestond uit 147 deelnemers, waaronder 73 in de pathway-groep en 74 in de groep met gebruikelijke zorg. De studie was niet gedimensioneerd om verschillen in refractuuruitkomsten aan te tonen; daarom werden refractuuranalyses als secundair en exploratief beschouwd.

Statistische analyse

Statistische analyses werden uitgevoerd met R versie 4.3.2 en SPSS versie 27.0. Alle statistische tests waren tweezijdig, en een P < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant. Continue variabelen worden, afhankelijk van de toepasbaarheid, gepresenteerd als het gemiddelde ± standaarddeviatie of de mediaan (interkwartielafstand), terwijl categorische variabelen worden gepresenteerd als frequenties en percentages. Vergelijkingen tussen groepen werden uitgevoerd met de t-test van Student of de Mann-Whitney U-test voor continue variabelen en de chi-kwadraat- of Fisher's exacte test voor categorische variabelen. De vergelijkbaarheid bij baseline werd beoordeeld aan de hand van P-waarden en gestandaardiseerde gemiddelde verschillen.

De primaire analyse volgde het intention-to-treat-principe, waarbij alle deelnemers werden geanalyseerd op basis van hun oorspronkelijke groepstoewijzing. Er werd ook een per-protocol-analyse uitgevoerd nadat deelnemers met grote protocolafwijkingen, intrekking van toestemming of het ontbreken van therapietrouwgegevens na ontslag waren uitgesloten.

PDC werd geanalyseerd als zowel een continue uitkomst als een binaire variabele, waarbij de vooraf gedefinieerde therapietrouw-drempel van PDC ≥ 0,80 werd gehanteerd. Continue PDC-waarden werden geëvalueerd met behulp van lineaire regressie, terwijl binaire therapietrouw-uitkomsten werden geanalyseerd met log-binomiale regressie of gemodificeerde Poisson-regressie met robuuste standaardfouten. Multivariabele modellen werden gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, fractuurtype, chirurgische procedure, Charlson Comorbidity Index, eerdere fragiliteitsfractuur, baseline GI-risicocategorie, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid, baseline 25-hydroxyvitamine D-concentratie, baseline BMD en kalenderperiode.

Longitudinale BMD-veranderingen werden geanalyseerd met lineaire mixed-effects modellen met vaste effecten voor behandelgroep, tijd en de interactie tussen groep en tijd, samen met deelnemerspecifieke random intercepts. Er werden afzonderlijke analyses uitgevoerd voor de lumbale wervelkolom, de totale heup en de femurhals. De tijd tot de eerste bevestigde refractuur werd geëvalueerd met Kaplan-Meier overlevingscurves, de log-rank test en Cox proportionele hazards regressie. De aanname van proportionele hazards werd beoordeeld met Schoenfeld-residuen. Omdat het aantal refractuurevenementen beperkt was, werden de schattingen van de hazard ratio als exploratief geïnterpreteerd. Overlijden vóór een refractuur werd geëvalueerd met Fine-Gray competing-risk regressie¹⁸.

Ontbrekende gegevens werden samengevat per studiegroep, variabele, follow-up tijdstip en reden voor het ontbreken van gegevens. Multiple imputatie via geketende vergelijkingen werd gebruikt voor ontbrekende covariabelen en herhaalde uitkomsten zonder gebeurtenis wanneer de aanname van 'missing-at-random' plausibel werd geacht¹⁹. Omdat de voltooiing van de follow-up verschilde tussen de studiegroepen, werden vooraf vastgestelde sensitiviteitsanalyses voor 'missing-not-at-random' uitgevoerd. Voor de therapietrouwanalyses classificeerde een conservatief worst-case scenario deelnemers die verloren gingen voor follow-up in de pathway-groep als niet-therapietrouw en die in de groep met gebruikelijke zorg als therapietrouw op 24 maanden. Voor de BMD-analyses werden ontbrekende DXA-waarden in de pathway-groep geïmputeerd naar het 10e percentiel van de waargenomen veranderingen, terwijl ontbrekende waarden in de groep met gebruikelijke zorg werden geïmputeerd naar het 90e percentiel. Voor de refractuuranalyses nam een conservatief scenario voor gebeurtenistoewijzing aan dat deelnemers die verloren gingen voor follow-up in de pathway-groep een refractuur opliepen op het middelpunt tussen hun laatste contact en 24 maanden, terwijl deelnemers die verloren gingen voor follow-up in de groep met gebruikelijke zorg werden gecensureerd bij hun laatste bevestigde follow-up. Een tipping-point analyse werd uitgevoerd door de aangenomen uitkomsten onder deelnemers die verloren gingen voor follow-up te variëren totdat de belangrijkste conclusies tussen de groepen niet langer statistisch of klinisch betekenisvol waren.

Vooraf gespecificeerde subgroepanalyses evalueerden de effecten van leeftijd, geslacht, GI-risicocategorie, nierfunctie, baseline BMD-categorie en eerdere fragiliteitsfracturen. Interactietermen werden beoordeeld binnen de regressiemodellen, en alle subgroepanalyses werden als verkennend beschouwd.

Resultaten

Werving van de cohort, toewijzing en follow-up registratie

In totaal werden 198 ouderen met chirurgisch behandelde heupfracturen gescreend op geschiktheid. Eenenvijftig deelnemers werden uitgesloten omdat zij niet voldeden aan de inclusiecriteria (n = 29), deelname weigerden of geen geïnformeerde toestemming gaven (n = 12), ernstige comorbiditeiten hadden of een verwachte overleving van minder dan 6 maanden hadden (n = 6), of de follow-up niet konden voltooien omdat er geen mantelzorger of geldige contactgegevens beschikbaar waren (n = 4). De uiteindelijke onderzoekscohort bestond uit 147 deelnemers, waaronder 73 in de door verpleegkundigen geleide, op gastro-intestinale (GI) tolerantie aangepaste zorgroute-groep en 74 in de groep met gebruikelijke zorg. De screening van deelnemers, groepstoewijzing, follow-up en de constructie van de analyseset zijn weergegeven in Figuur 1. Deelnemers in de groep met gebruikelijke zorg werden geïncludeerd vóór de implementatie van de door verpleegkundigen geleide zorgroute, terwijl deelnemers in de zorgroute-groep na de implementatie werden geïncludeerd.

De baseline dual-energy röntgenabsorptiometrie (DXA) werd binnen het vooraf gedefinieerde beoordelingsvenster voltooid bij 103 van de 147 deelnemers (70,1%), met vergelijkbare voltooiingspercentages tussen de zorgpadgroep en de groep met gebruikelijke zorg (71,2% vs. 68,9%; Tabel 1). De voltooiingspercentages bij de follow-up waren significant hoger in de zorgpadgroep na 3 maanden (93,2% vs. 82,4%; RR, 1,13; P = 0,046), 6 maanden (89,0% vs. 77,0%; RR, 1,16; P = 0,049), 12 maanden (84,9% vs. 67,6%; RR, 1,26; P = 0,013) en 24 maanden (79,5% vs. 59,5%; RR, 1,34; P = 0,009). Op dezelfde wijze waren de DXA-voltooiingspercentages significant hoger in de zorgpadgroep na 12 maanden (82,2% vs. 55,4%; RR, 1,48; P < 0,001) en 24 maanden (75,3% vs. 51,4%; RR, 1,47; P = 0,003; Tabel 2).

Basiskenmerken en risicoprofiel voor GI-tolerantie

De demografische basiskenmerken, fractuurgerelateerde variabelen, perioperatieve factoren, comorbiditeiten, laboratoriumbevindingen en risicoprofielen voor gastro-intestinale (GI) tolerantie waren vergelijkbaar tussen de twee groepen (Tabel 1). Er waren geen significante verschillen tussen de verpleegkundig geleide route en de groep met gebruikelijke zorg wat betreft leeftijd (79,0 ± 7,6 vs. 79,7 ± 8,0 jaar; P = 0,56), vrouwelijk geslacht (68,5% vs. 73,0%; P = 0,55), bodymassindex (22,4 ± 3,8 vs. 22,8 ± 4,0 kg/m²; P = 0,51), type fractuur (P = 0,64), chirurgische procedure (P = 0,58), tijd van opname tot operatie (P = 0,71) of duur van het ziekenhuisverblijf (P = 0,63). Ook de parameters voor behandelveiligheid bij aanvang waren vergelijkbaar, waaronder serum 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D]-concentraties (18,9 ± 7,1 vs. 18,3 ± 6,7 ng/mL; P = 0,63), gecorrigeerde calciumspiegels (2,24 ± 0,12 vs. 2,23 ± 0,11 mmol/L; P = 0,58) en de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) (65,7 ± 18,1 vs. 63,9 ± 18,9 mL/min/1,73 m²; P = 0,56).

De baseline risicofactoren voor de GI-tolerantie waren eveneens goed in balans tussen de twee groepen. De prevalentie van eerdere gastro-oesofageale refluxziekte (20,5% vs. 23,0%; P = 0,71), een voorgeschiedenis van gastritis of peptische zwerenziekte (17,8% vs. 20,3%; P = 0,69), eerdere bloedingen uit de bovenste GI-tractus (5,5% vs. 6,8%; P = 0,75), dysfagie of slikproblemen (8,2% vs. 10,8%; P = 0,59), onvermogen om gedurende ten minste 30 min rechtop te blijven (13,7% vs. 12,2%; P = 0,79), gebruik van nietsteroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (21,9% vs. 24,3%; P = 0,73), anticoagulantia- of antiplatelettherapie (37,0% vs. 41,9%; P = 0,54) en gebruik van protonpompremmers (43,8% vs. 47,3%; P = 0,67) verschilden niet significant tussen de groepen. Evenzo was de distributie van vooraf gedefinieerde risicocategorieën voor GI-tolerantie vergelijkbaar tussen de pathway-groep en de groep met gebruikelijke zorg (P = 0,93) (Tabel 1).

Implementatietrouw en prestaties van het zorgproces

De implementatie van zorgprocesindicatoren was consistent hoger in de door verpleegkundigen geleide zorgpadgroep dan in de groep met gebruikelijke zorg (Tabel 2). De voltooiing van de inschrijving met gedocumenteerde follow-upplanning was significant hoger in de zorgpadgroep (91,8% vs. 32,4%; RR, 2,83; P < 0,001), evenals de voltooiing van de checklist voor ontslageducatie (89,0% vs. 39,2%; RR, 2,27; P < 0,001), de documentatie van de GI-risicostratificatie (95,9% vs. 17,6%; RR, 5,45; P < 0,001) en de voltooiing van de beoordeling van de basissafety-laboratoriumwaarden vóór aanvang van de behandeling (86,3% vs. 55,4%; RR, 1,56; P < 0,001).

Tijdige start van een anti-osteoporosebehandeling kwam vaker voor in de pathway-groep, zowel binnen 1 maand (74,0% vs. 41,9%; RR, 1,76; P < 0,001) als binnen 90 dagen (87,7% vs. 63,5%; RR, 1,38; P = 0,001). De start van vitamine D-suppletie (83,6% vs. 64,9%; RR, 1,29; P = 0,010) en calciumsuppletie (79,5% vs. 60,8%; RR, 1,31; P = 0,014) kwam eveneens vaker voor in de pathway-groep. Trigger-gebaseerde optimalisatie van het regime werd vaker geïmplementeerd bij deelnemers die via de door verpleegkundigen geleide pathway werden behandeld dan bij degenen die de gebruikelijke zorg ontvingen (23,3% vs. 8,1%; RR, 2,87; P = 0,012). Bovendien was de documentatie van evaluaties van gastro-intestinale bijwerkingen tijdens de follow-up significant vaker aanwezig in de pathway-groep (90,4% vs. 56,8%; RR, 1,59; P < 0,001; Tabel 2).

Behandelpatronen, gastro-intestinale bijwerkingen en switch-dynamiek

De initiële selectie van de anti-osteoporosebehandeling binnen 90 dagen verschilde significant tussen de twee groepen (P = 0,003). Orale bisfosfonaten werden minder vaak voorgeschreven in de door verpleegkundigen geleide trajectgroep dan in de gebruikelijke zorggroep (24,7% vs. 41,9%), terwijl niet-orale antiresorptieve therapieën vaker werden gebruikt (50,7% vs. 28,4%). De mediane tijd tot het starten van de behandeling was significant korter in de trajectgroep dan in de gebruikelijke zorggroep (21,8 [10,6–43,7] vs. 36,9 [16,1–63,2] dagen; P = 0,021).

De totale blootstelling aan anti-osteoporosebehandeling bleef hoger in de pathway-groep, zowel na 12 maanden (82,2% vs. 66,2%; P = 0,028) als na 24 maanden (68,5% vs. 50,0%; P = 0,024). Gastro-intestinale (GI) symptomen werden gerapporteerd door 28,8% van de deelnemers in de pathway-groep en 41,9% van hen die de gebruikelijke zorg ontvingen (P = 0,094), terwijl matige tot ernstige GI-symptomen voorkwamen bij respectievelijk 11,0% en 20,3% van de deelnemers (P = 0,120). Het wijzigen van het behandelregime tijdens de 24-maanden follow-up kwam vaker voor in de pathway-groep (26,0% vs. 13,5%; P = 0,049). Permanente stopzetting van de behandeling na 24 maanden kwam minder vaak voor in de pathway-groep (26,0% vs. 40,5%; P = 0,063), evenals stopzetting vanwege GI-klachten (5,5% vs. 13,5%; P = 0,110), hoewel deze verschillen geen statistische significantie bereikten (Tabel 3).

Longitudinale therapietrouw en persistentie

De longitudinale therapietrouw en behoud van de behandeling zijn samengevat in Tabel 4 en worden geïllustreerd in Figuur 4. Figuur 4A toont de gemiddelde waarden van de proportie gedekte dagen (PDC) na 1, 3, 6, 12, 18 en 24 maanden, terwijl Figuur 4B de Kaplan-Meier-curves voor de tijd tot stopzetting van de behandeling laat zien.

De gemiddelde PDC bleef gedurende de gehele follow-up consistent hoger in de pathway-groep, waarbij het verschil tussen de groepen toenam van 0,11 na 1 maand (0,83 ± 0,14 vs. 0,72 ± 0,18; P < 0,001) tot 0,19 na 24 maanden (0,74 ± 0,21 vs. 0,55 ± 0,25; P < 0,001).

Bij gebruik van de vooraf gedefinieerde therapietrouw-drempelwaarde van PDC ≥0.80 was het bereiken van het therapietrouwdoel bij elke beoordeling significant hoger in de pathway-groep: 1 maand (71.2% vs. 44.6%; RR, 1.60; P = 0.002), 3 maanden (68.5% vs. 39.2%; RR, 1.75; P < 0.001), 6 maanden (63.0% vs. 33.8%; RR, 1.86; P < 0.001), 12 maanden (69.9% vs. 44.6%; RR, 1.57; P = 0.002), 18 maanden (64.4% vs. 39.2%; RR, 1.64; P = 0.001) en 24 maanden (60.3% vs. 36.5%; RR, 1.65; P = 0.004).

De behandelingspersistentie was ook superieur in de pathway-groep. De voortgezette medicatiedekking was significant hoger na 12 maanden (74,0% vs. 55,4%; RR, 1,34; P = 0,014), 18 maanden (65,8% vs. 44,6%; RR, 1,47; P = 0,009) en 24 maanden (60,3% vs. 37,8%; RR, 1,60; P = 0,004). De mediane tijd tot stopzetting van de behandeling was langer in de pathway-groep (17,8 [11,4–24,0] vs. 12,1 [6,8–19,6] maanden; P = 0,003), en het aandeel deelnemers dat de behandeling binnen 24 maanden stopzette was lager (39,7% vs. 62,2%; RR, 0,64; P = 0,006).

Veranderingen in de botmineraaldichtheid

Veranderingen in de botmineraaldichtheid (BMD) zijn samengevat in Figuur 5A, waarin de verdeling van de BMD-veranderingen (ΔBMD) na 24 maanden in de lumbale wervelkolom, de totale heup en de femurnek wordt geïllustreerd. Gepaarde DXA-metingen die geschikt waren voor longitudinale analyse waren beschikbaar voor 49 deelnemers in de pathway-groep en 37 deelnemers in de gebruikelijke zorg-groep na 12 maanden, en voor respectievelijk 45 en 34 deelnemers na 24 maanden. De BMD-waarden bij aanvang verschilden niet significant tussen de twee groepen op 어느 enkele skeletlocatie (Tabel 5).

Na 12 maanden vertoonden deelnemers in de pathway-groep significant grotere toenames in de BMD van de lumbale wervelkolom (+0,024 ± 0,036 vs. +0,011 ± 0,039 g/cm²; verschil tussen de groepen, 0,013 g/cm²; P = 0,031) en de totale heup-BMD (+0,014 ± 0,028 vs. +0,005 ± 0,031 g/cm²; verschil tussen de groepen, 0,009 g/cm²; P = 0,048). Verbeteringen in de BMD van de collum femoris waren numeriek groter in de pathway-groep, maar verschilden niet significant tussen de groepen (+0,008 ± 0,024 vs. +0,002 ± 0,026 g/cm²; verschil tussen de groepen, 0,006 g/cm²; P = 0,110).

Na 24 maanden bleven significant grotere winst in de BMD van de lumbale wervelkolom (+0,038 ± 0,044 vs. +0,015 ± 0,048 g/cm²; verschil tussen de groepen, 0,023 g/cm²; P = 0,006) en de BMD van de totale heup (+0,022 ± 0,034 vs. +0,008 ± 0,037 g/cm²; verschil tussen de groepen, 0,014 g/cm²; P = 0,018) duidelijk zichtbaar in de pathway-groep. Hoewel de BMD van de femurnek in de pathway-groep ook sterker toenam, bereikte het verschil tussen de groepen geen statistische significantie (+0,013 ± 0,029 vs. +0,004 ± 0,031 g/cm²; verschil tussen de groepen, 0,009 g/cm²; P = 0,079).

Resultaten van refractuur

De overleving zonder refractuur wordt getoond in Figuur 5B, waarin de Kaplan-Meier-schattingen van de tijd tot de eerste bevestigde daaropvolgende fragiliteitsfractuur worden gepresenteerd. Gedurende de follow-upperiode van 24 maanden ondervonden 7 van de 73 deelnemers (9,6%) in de pathway-groep en 14 van de 74 deelnemers (18,9%) in de gebruikelijke zorggroep ten minste één bevestigde refractuur. Hoewel de ruwe incidentie lager was in de pathway-groep, was het verschil niet statistisch significant (RR, 0,51; P = 0,110). In totaal vonden acht refractuurevenementen plaats in de pathway-groep vergeleken met zestien in de gebruikelijke zorggroep (incidentieratio [IRR], 0,50; P = 0,090), wat overeenkomt met incidentieratio's van respectievelijk 6,4 en 13,2 evenementen per 100 persoonsjaren (verschil in ratio, −6,8 per 100 persoonsjaren; P = 0,070; Tabel 6).

Time-to-event-analyses waren ook gunstig voor de pathway-groep, maar werden als explorerend geïnterpreteerd vanwege het beperkte aantal events. De Kaplan–Meier-schattingen van de refractuurvrije overleving waren 95,7% en 89,6% na 12 maanden en 90,1% en 80,4% na 24 maanden voor respectievelijk de pathway- en de usual-care-groepen. Het niet-gecorrigeerde Cox proportional hazards-model leverde een hazard ratio op van 0,54 (95% BI, 0,22–0,98; P = 0,042), en de log-rank-test toonde een significant verschil tussen de groepen aan (P = 0,038).

Alle bevestigde refracturen werden geverifieerd aan de hand van beeldvorming of medische dossiers. Het interval tussen de melding van symptomen en de bevestiging van de gebeurtenis was significant korter in de pathway-groep dan in de groep met gebruikelijke zorg (6.8 ± 3.1 vs. 9.4 ± 4.7 dagen; gemiddeld verschil, −2.6 dagen; P = 0.014).

Subgroep- en sensitiviteitsanalyses

Vooraf gespecificeerde subgroepanalyses toonden geen statistisch significante interacties aan op basis van leeftijd, geslacht, GI-risicocategorie, nierfunctiecategorie of eerdere fragiliteitsfractuur voor de medicatietrouw over 24 maanden, de verandering in BMD van de lumbale wervelkolom of de eerste daaropvolgende refractuur (Tabel 7). Desalniettemin bleef de richting van het behandelingseffect over het algemeen consistent in alle subgroepen.

Er werden sensitiviteitsanalyses uitgevoerd om rekening te houden met verschillen in de voltooiing van de follow-up en de beschikbaarheid van DXA tussen de studiegroepen. Per-protocol-analyses, herbevestiging van herhaalrecepten via een uitgebreide bron, multiple imputatie en correctie voor de kalenderperiode leverden allemaal schattingen van het effect op die in dezelfde richting wezen als de primaire analyse.

Onder een conservatief scenario van missing-not-at-random, waarbij deelnemers die in de pathway-groep verloren waren voor follow-up als niet-therapietrouw werden geclassificeerd en die in de groep met gebruikelijke zorg als therapietrouw, was het verschil in therapietrouw na 24 maanden verminderd, maar bleef het numeriek gunstig voor de pathway-groep (52,1% vs. 43,2%; RR, 1,21; P = 0,280). Onder het conservatieve scenario voor BMD-missende gegevens nam het verschil tussen de groepen in BMD van de lumbale wervelkolom na 24 maanden af tot 0,011 g/cm² (95% BI, −0,002 tot 0,025; P = 0,092). Evenzo verschoof bij het conservatieve scenario voor de toewijzing van refractuurgebeurtenissen de hazardratio richting de nulwaarde (HR, 0,78; 95% BI, 0,39–1,56; P = 0,480).

Een tipping-point analyse wees uit dat de primaire bevinding met betrekking tot therapietrouw statistische significantie zou verliezen als er werd aangenomen dat ten minste acht extra deelnemers die verloren zijn gegaan voor follow-up in de gebruikelijke zorggroep therapietrouw waren, en ten minste zes extra deelnemers die verloren zijn gegaan voor follow-up in de pathway-groep niet therapietrouw waren. Gezamenlijk ondersteunden deze sensitiviteitsanalyses de robuustheid van de bevindingen over therapietrouw en gaven aan dat schattingen van BMD- en refractuuruitkomsten gevoeliger waren voor aannames over ontbrekende uitkomstgegevens.

DATA BESCHIKBAARHEID:

De ruwe gegevens ter ondersteuning van de bevindingen van deze studie zijn gedeponeerd in de figshare-repository en zijn openbaar beschikbaar via https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32906351.v1

Figuur 1: Deelnemersstroom en analysesets. Screening van deelnemers, exclusies, groepsallocatie, geplande follow-up, DXA-beoordelingsvensters en analysesets voor therapietrouw, BMD en refractuuruitkomsten. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 2: Workflow van het op GI-tolerantie aangepaste schema. (A) GI-risicostratificatie. (B) Veiligheidsverificatie en initiële selectie van het schema. (C) Follow-up triggers voor GI-symptomen en non-adherentie. (D) Closed-loop optimalisatie van het schema. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 3: Implementatietrouw en KPI-drempelwaarden. (A) Vroege implementatie-indicatoren vanaf ontslag tot 1 maand. (B) Middellange termijn implementatie-indicatoren van 1 tot 6 maanden. (C) Langetermijn implementatie-indicatoren van 12 tot 24 maanden. De kwantitatieve KPI-drempelwaarden en implementatie-indicatoren werden afgestemd op de vooraf gespecificeerde protocoldefinities. Correctieve acties werden in gang gezet wanneer vooraf vastgestelde doelstellingen niet werden behaald. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 4: Medicatietherapietrouw en persistentie. (A) Gemiddelde PDC na 1, 3, 6, 12, 18 en 24 maanden. (B) Kaplan-Meier-curves voor de tijd tot stopzetting van de behandeling. Afkortingen: PDC = proportion of days covered. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 5: Verandering in BMD en refractuurvrije overleving. (A) Verandering na vierentwintig maanden ten opzichte van de baseline in BMD van de lumbale wervelkolom, totale heup en femorhals. (B) Kaplan-Meier-curves voor de tijd tot de eerste bevestigde refractuur. Afkortingen: BMD = botmineraaldichtheid. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Kenmerk		In totaal, n = 147	Door verpleegkundigen geleid traject, n = 73	Standaardzorg, n = 74	P waarde
Demografie
Leeftijd, jaren		79.3 ± 7.8	79.0 ± 7.6	79.7 ± 8.0	0.56
Vrouwelijk geslacht, n (%)		104 (70.7)	50 (68.5)	54 (73.0)	0.55
BMI, kg/m²²		22.6 ± 3.9	22.4 ± 3.8	22.8 ± 4.0	0.51
Mantelzorger beschikbaar, n (%)		121 (82.3)	61 (83.6)	60 (81.1)	0.69
Fractuur- en perioperatieve kenmerken
Fractuurtype, n (%)					0.64
Femurhalsfractuur		76 (51.7)	39 (53.4)	37 (50.0)
Intertrochantaire fractuur		71 (48.3)	34 (46.6)	37 (50.0)
Type chirurgie, n (%)					0.58
Interne fixatie		79 (53.7)	38 (52.1)	41 (55.4)
Arthroplastiek		68 (46.3)	35 (47.9)	33 (44.6)
Tijd tot chirurgie, uren		36.8 (24.4–52.6)	35.9 (24.0–51.8)	37.6 (24.8–53.4)	0.71
Verblijfsduur, dagen		11.2 ± 4.6	11.0 ± 4.4	11.4 ± 4.8	0.63
Zelfstandig lopen vóór de fractuur, n (%)		112 (76.2)	54 (74.0)	58 (78.4)	0.53
Comorbiditeiten en botgezondheidsstatus
Charlson comorbidity index		4.1 ± 1.7	4.0 ± 1.7	4.2 ± 1.8	0.44
Diabetes mellitus, n (%)		39 (26.5)	18 (24.7)	21 (28.4)	0.61
Hypertensie, n (%)		96 (65.3)	46 (63.0)	50 (67.6)	0.56
Chronische nierziekte, eGFR <60, n (%)		44 (29.9)	20 (27.4)	24 (32.4)	0.5
Eerdere fragiliteitsfractuur, n (%)		36 (24.5)	17 (23.3)	19 (25.7)	0.73
Eerdere anti-osteoporotische therapie, n (%)		18 (12.2)	9 (12.3)	9 (12.2)	0.99
25(OH)D, ng/mL		18.6 ± 6.9	18.9 ± 7.1	18.3 ± 6.7	0.63
Gecorrigeerd calcium, mmol/L		2.24 ± 0.11	2.24 ± 0.12	2.23 ± 0.11	0.58
eGFR, mL/min/1,73 m²²		64.8 ± 18.5	65.7 ± 18.1	63.9 ± 18.9	0.56
Baseline DXA voltooid binnen venster, n (%)		103 (70.1)	52 (71.2)	51 (68.9)	0.76
Risicoprofiel voor gastro-intestinale tolerantie
Eerdere GERD, n (%)		32 (21.8)	15 (20.5)	17 (23.0)	0.71
Geschiedenis van gastritis/peptisch ulcus, n (%)		28 (19.0)	13 (17.8)	15 (20.3)	0.69
Eerdere bloedingen uit het bovenste maag-darmstelsel, n (%)		9 (6.1)	4 (5.5)	5 (6.8)	0.75
Dysfagie of slikproblemen, n (%)		14 (9.5)	6 (8.2)	8 (10.8)	0.59
Niet in staat om ≥30 min rechtop te blijven, n (%)		19 (12.9)	10 (13.7)	9 (12.2)	0.79
Chronische obstipatie, n (%)		41 (27.9)	19 (26.0)	22 (29.7)	0.62
Gelijktijdig gebruik van NSAID's, n (%)		34 (23.1)	16 (21.9)	18 (24.3)	0.73
Gelijktijdig gebruik van anticoagulantia/antiplatelets, n (%)		58 (39.5)	27 (37.0)	31 (41.9)	0.54
Gebruik van protonpompremmers, n (%)		67 (45.6)	32 (43.8)	35 (47.3)	0.67
GI-risicocategorie, n (%)					0.93
Laag risico		63 (42.9)	31 (42.5)	32 (43.2)
58 (39.5)		29 (39.7)	29 (39.2)
Hoog risico		26 (17.7)	13 (17.8)	13 (17.6)

Tabel 1: Baselinekenmerken en risicoprofiel voor GI-tolerantie. Demografische, fractuurgerelateerde, perioperatieve, comorbiditeits-, laboratorium-, DXA- en GI-risicovariabelen in de totale cohort en per groep. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Indicator		Zorgpad onder leiding van verpleegkundigen, n = 73	Gebruikelijke zorg, n = 74	Schatting effect	P-waarde
Vroege implementatie ≤1 week
Inschrijving voltooid en follow-up plan gedocumenteerd		67/73 (91,8%)	24/74 (32,4%)	RR 2,83	<0,001
Educatielijst voltooid		65/73 (89,0%)	29/74 (39,2%)	RR 2,27	<0,001
Risicostratificatie voor GI-tolerantie vastgelegd		70/73 (95,9%)	13/74 (17,6%)	RR 5,45	<0,001
Baseline veiligheidslaboratoria beoordeeld vóór therapiebesluit		63/73 (86,3%)	41/74 (55,4%)	RR 1,56	<0,001
Start en optimalisatie van therapie
Anti-osteoporotische therapie gestart binnen 1 maand		54/73 (74,0%)	31/74 (41,9%)	RR 1,76	<0,001
Anti-osteoporotische therapie gestart binnen 90 dagen		64/73 (87,7%)	47/74 (63,5%)	RR 1,38	0,001
Vitamine D-suppletie gestart bij ontslag of ≤1 maand		61/73 (83,6%)	48/74 (64,9%)	RR 1,29	0,01
Calciumsuppletie gestart bij ontslag of ≤1 maand		58/73 (79,5%)	45/74 (60,8%)	RR 1,31	0,014
Trigger-gebaseerde optimalisatie van het regime uitgevoerd		17/73 (23,3%)	6/74 (8,1%)	RR 2,87	0,012
Gedocumenteerde beoordeling van GI-bijwerkingen tijdens follow-up		66/73 (90,4%)	42/74 (56,8%)	RR 1,59	<0,001
Volledigheid follow-up
Follow-up voltooid na 1 maand		69/73 (94,5%)	63/74 (85,1%)	RR 1,11	0,069
Follow-up voltooid na 3 maanden		68/73 (93,2%)	61/74 (82,4%)	RR 1,13	0,046
Follow-up voltooid na 6 maanden		65/73 (89,0%)	57/74 (77,0%)	RR 1,16	0,049
Follow-up voltooid na 12 maanden		62/73 (84,9%)	50/74 (67,6%)	RR 1,26	0,013
Follow-up voltooid na 24 maanden		58/73 (79,5%)	44/74 (59,5%)	RR 1,34	0,009
Uitkomstmeting
DXA voltooid na 12 maanden		60/73 (82,2%)	41/74 (55,4%)	RR 1,48	<0,001
DXA voltooid na 24 maanden		55/73 (75,3%)	38/74 (51,4%)	RR 1,47	0,003
Adherentiedoel bereikt na 12 maanden		51/73 (69,9%)	33/74 (44,6%)	RR 1,57	0,002
Adherentiedoel bereikt na 24 maanden		44/73 (60,3%)	27/74 (36,5%)	RR 1,65	0,004

Tabel 2: Implementatietrouw, volledigheid van de follow-up en vastlegging van uitkomsten. Voltooiing van pathway-processen, start van therapie, supplementatie, trigger-gebaseerde optimalisatie, follow-up, DXA-vastlegging en het behalen van therapietrouwdoelen. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Variabele		Totaal, n = 147	Zorgpad onder leiding van verpleegkundigen, n = 73	Gebruikelijke zorg, n = 74	P-waarde
Initieel anti-osteoporotisch regime binnen 90 dagen, n (%)					0.003
Oraal bisfosfonaat		49 (33.3)	18 (24.7)	31 (41.9)
Niet-orale antiresorptieve therapie		58 (39.5)	37 (50.7)	21 (28.4)
Anabole therapie		6 (4.1)	4 (5.5)	2 (2.7)
Geen anti-osteoporotisch geneesmiddel gestart binnen 90 dagen		34 (23.1)	14 (19.2)	20 (27.0)
Tijd tot start van therapie, dagen		28.6 (13.2–55.4)	21.8 (10.6–43.7)	36.9 (16.1–63.2)	0.021
Medicatieblootstelling tijdens follow-up
Enige blootstelling aan anti-osteoporotica na 12 maanden		109 (74.1)	60 (82.2)	49 (66.2)	0.028
Enige blootstelling aan anti-osteoporotica na 24 maanden		87 (59.2)	50 (68.5)	37 (50.0)	0.024
Vitamine D-suppletie na 12 maanden		118 (80.3)	63 (86.3)	55 (74.3)	0.067
Calciumsuppletie na 12 maanden		103 (70.1)	55 (75.3)	48 (64.9)	0.17
Maag-darmkundige bijwerkingen tijdens follow-up
Gemelde maag-darmklachten		52 (35.4)	21 (28.8)	31 (41.9)	0.094
Matige tot ernstige maag-darmklachten		23 (15.6)	8 (11.0)	15 (20.3)	0.12
Maag-darmklachten waarbij aanvullende medicatie nodig was		27 (18.4)	10 (13.7)	17 (23.0)	0.14
Dynamiek van overschakeling en stopzetting
Enige wijziging van het regime binnen 24 maanden		29 (19.7)	19 (26.0)	10 (13.5)	0.049
Overschakeling veroorzaakt door maag-darmintolerantie		18 (12.2)	12 (16.4)	6 (8.1)	0.12
Overschakeling veroorzaakt door risico op non-compliance		11 (7.5)	8 (11.0)	3 (4.1)	0.12
Tijdelijke onderbreking >30 dagen		24 (16.3)	9 (12.3)	15 (20.3)	0.19
Definitieve stopzetting binnen 24 maanden		49 (33.3)	19 (26.0)	30 (40.5)	0.063
Maag-darmgerelateerde stopzetting binnen 24 maanden		14 (9.5)	4 (5.5)	10 (13.5)	0.11

Tabel 3: Behandelingspatronen, GI-bijwerkingen en overstap op of stopzetting van therapie.Keuze van het initiële schema, timing van de start van de therapie, blootstelling aan medicatie, GI-symptomen, wijziging van het schema, onderbreking van de behandeling en stopzetting tijdens de follow-up. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Resultaat	Tijdstip	Door verpleegkundigen geleid zorgtraject	Standaardzorg	Schatting van het effect	P Waarde
		n = 73	n = 74
PDC	1 maand	0.83 ± 0.14	0.72 ± 0.18	Gemiddeld verschil 0,11	<0.001
PDC	3 maanden	0.82 ± 0.15	0.69 ± 0.19	Gem. diff. 0,13	<0.001
PDC	6 maanden	0.80 ± 0.17	0.66 ± 0.21	Gemiddeld verschil 0,14	<0.001
PDC	12 maanden	0.78 ± 0.19	0.61 ± 0.23	Gemiddeld verschil 0,17	<0.001
PDC	18 maanden	0.76 ± 0.20	0.58 ± 0.24	Gem. diff 0,18	<0.001
PDC	24 maanden	0.74 ± 0.21	0.55 ± 0.25	Gemiddeld verschil 0,19	<0.001
Doel voor therapietrouw behaald (n%)	1 maand	52/73 (71.2)	33/74 (44.6)	RR 1,60	0.002
Doel voor therapietrouw bereikt (n%)	3 maanden	50/73 (68.5)	29/74 (39.2)	RR 1,75	<0.001
Doel voor therapietrouw behaald (n%)	6 maanden	46/73 (63.0)	25/74 (33.8)	RR 1,86	<0.001
Doel voor therapietrouw bereikt (n%)	12 maanden	51/73 (69.9)	33/74 (44.6)	RR 1,57	0.002
Doel voor therapietrouw behaald (n%)	18 maanden	47/73 (64.4)	29/74 (39.2)	RR 1,64	0.001
Doel voor therapietrouw behaald (n%)	24 maanden	44/73 (60.3)	27/74 (36.5)	RR 1,65	0.004
Persistentie (n%)	6 maanden	63/73 (86.3)	55/74 (74.3)	RR 1.16	0.069
Persistentie (n%)	12 maanden	54/73 (74.0)	41/74 (55.4)	RR 1,34	0.014
Persistentie (n%)	18 maanden	48/73 (65.8)	33/74 (44.6)	RR 1,47	0.009
Persistentie (n%)	24 maanden	44/73 (60.3)	28/74 (37.8)	RR 1,60	0.004
Tijd tot stopzetting (maanden)	Algemeen	17.8 (11.4–24.0)	12.1 (6.8–19.6)	Mediaan verschil 5,7	0.003
Staken van de behandeling binnen 24 maanden (n%)	Algemeen	29/73 (39.7)	46/74 (62.2)	RR 0,64	0.006

Tabel 4: Longitudinale therapietrouw en persistentie. Gemiddelde PDC, bereiking van PDC ≥0,80, voortgezette behandelingsdekking, tijd tot stopzetting en stopzetting na 24 maanden. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Anatomische locatie	Tijdstip	Verpleegkundig geleid zorgtraject	Gebruikelijke zorg	Tussengroepsverschil in verandering	P waarde
Lumbale wervelkolom L1–L4, g/cm²²	Nulmeting	0.814 ± 0.112	0.807 ± 0.118	—	0.69
Lendenwervels L1–L4, g/cm²²	12 maanden	0.838 ± 0.115	0.818 ± 0.121	—	0.33
Lumbale wervelkolom L1–L4, g/cm²²	Verandering ten opzichte van de baseline	+0.024 ± 0.036	+0.011 ± 0.039	0.013	0.031
Lumbale wervelkolom L1–L4, g/cm²²	24 maanden	0.852 ± 0.119	0.822 ± 0.126	—	0.19
Lumbale wervelkolom L1–L4, g/cm²²	Verandering ten opzichte van de nulmeting	+0.038 ± 0.044	+0.015 ± 0.048	0.023	0.006
Totale heup, g/cm²²	Nulmeting	0.694 ± 0.103	0.687 ± 0.108	—	0.71
Totale heup, g/cm²²	12 maanden	0.708 ± 0.106	0.692 ± 0.112	—	0.41
Totale heup, g/cm²	Verandering ten opzichte van de baseline	+0.014 ± 0.028	+0.005 ± 0.031	0.009	0.048
Totale heup, g/cm²²	24 maanden	0.716 ± 0.109	0.695 ± 0.116	—	0.29
Totale heup, g/cm²	Verandering ten opzichte van de nulmeting	+0.022 ± 0.034	+0.008 ± 0.037	0.014	0.018
Femurhals, g/cm²²	Nulmeting	0.562 ± 0.091	0.557 ± 0.094	—	0.78
Femurhals, g/cm²²	12 maanden	0.570 ± 0.093	0.559 ± 0.097	—	0.48
femurhals, g/cm²²	Verandering ten opzichte van de nullijn	+0.008 ± 0.024	+0.002 ± 0.026	0.006	0.11
Femurhals, g/cm²²	24 maanden	0.575 ± 0.095	0.561 ± 0.099	—	0.45
femurhals, g/cm²²	Verandering ten opzichte van de baseline	+0.013 ± 0.029	+0.004 ± 0.031	0.009	0.079

Tabel 5: BMD-veranderingen op vooraf gespecificeerde skeletlocaties. BMD-waarden bij baseline, na 12 maanden en na 24 maanden in de lumbale wervelkolom, de totale heup en de femurhals, met absolute veranderingen ten opzichte van baseline en verschillen tussen de groepen. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Uitkomst	Door verpleegkundige geleid traject, n = 73	Gebruikelijke zorg, n = 74	Schatting van effect	P-waarde
Incidentie van refracturen
Patiënten met ≥1 refractuur, n (%)	7 (9.6)	14 (18.9)	RR 0.51	0.11
Totaal aantal refracturen, n	8	16	IRR 0.50	0.09
Follow-up tijd, persoonsjaren	124.7	121.3	—	—
Incidentiecijfer, per 100 persoonsjaren	6.4	13.2	Rate diff −6.8	0.07
Time-to-event analyse: eerste refractuur
Kaplan–Meier refractuurvrije overleving op 12 maanden, %	95.7	89.6	—	—
Kaplan–Meier refractuurvrije overleving op 24 maanden, %	90.1	80.4	—	—
Mediane tijd tot eerste refractuur, maanden	Niet bereikt	Niet bereikt	—	—
Niet-gecorrigeerd Cox-model HR, traject vs gebruikelijke zorg	—	—	0.54 (0.22–0.98)	0.042
Log-rank test	—	—	—	0.038
Locatie eerste refractuur
Bevestigde eerste refracturen, n	7	14	—	—
Contralaterale heup	1 (14.3)	3 (21.4)	—	—
Wervelkolom	3 (42.9)	5 (35.7)	—	—
Distaal radius/onderarm	2 (28.6)	3 (21.4)	—	—
Proximaal humerus	1 (14.3)	2 (14.3)	—	—
Bekken/andere fragiliteitslocaties	0 (0.0)	1 (7.1)	—	—
Kwaliteit van event-vaststelling
Refracturen bevestigd door beeldvorming/dossiers, n/N (%)	7/7 (100.0)	14/14 (100.0)	—	—
Tijd van symptoomrapportage tot bevestiging, dagen	6.8 ± 3.1	9.4 ± 4.7	Gemiddeld diff −2.6	0.014

Tabel 6: Resultaten van refracturen en time-to-event-analyse. Incidentie van refracturen, aantal gebeurtenissen, incidentiecijfers, Kaplan-Meier-schattingen, resultaten van het Cox-model, locaties van de eerste refractuur en kwaliteit van de gebeurtenisbevestiging. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Analyse	Pathway (n)	Gebruikelijke zorg (n)	Schatting therapietrouw na 24 maanden	P interactie / P waarde (therapietrouw)	Schatting ΔBMD lumbale wervelkolom na 24 maanden	P interactie / P waarde (BMD)	Schatting eerste refractuur	P interactie / P waarde (refractuur)
Vooraf vastgestelde subgroepanalyses
Algemeen gecorrigeerd model	73	74	RR 1,52 (1,10–2,10)	—	MD 0,021 (0,006–0,035)	—	Gecorrigeerde HR 0,56 (0,24–1,06)	—
Leeftijd ≥ 80 jaar	41	43	RR 1,41 (0,92–2,16)	0,62	MD 0,020 (0,003–0,037)	0,71	HR 0,59 (0,22–1,23)	0,83
Leeftijd < 80 jaar	32	31	RR 1,67 (1,04–2,69)		MD 0,023 (0,005–0,041)		HR 0,52 (0,17–1,18)
Vrouw	50	54	RR 1,48 (1,02–2,14)	0,74	MD 0,022 (0,005–0,038)	0,53	HR 0,55 (0,21–1,11)	0,79
Man	23	20	RR 1,63 (0,88–3,03)		MD 0,018 (−0,002–0,039)		HR 0,62 (0,18–1,58)
Hoog GI-risico	13	13	RR 1,76 (0,92–3,38)	0,21	MD 0,024 (0,001–0,048)	0,48	HR 0,49 (0,12–1,30)	0,37
Laag–matig GI-risico	60	61	RR 1,46 (1,04–2,04)		MD 0,020 (0,005–0,035)		HR 0,60 (0,25–1,20)
eGFR <60 mL/min/1,73 m²	20	24	RR 1,36 (0,80–2,33)	0,88	MD 0,016 (−0,004–0,036)	0,64	HR 0,63 (0,20–1,51)	0,92
eGFR ≥60 mL/min/1,73 m²	53	50	RR 1,58 (1,09–2,29)		MD 0,023 (0,006–0,039)		HR 0,54 (0,22–1,08)
Eerdere fragiliteitsfractuur: ja	17	19	RR 1,50 (0,81–2,78)	0,95	MD 0,023 (0,000–0,047)	0,57	HR 0,53 (0,16–1,36)	0,81
Eerdere fragiliteitsfractuur: nee	56	55	RR 1,53 (1,05–2,22)		MD 0,020 (0,005–0,035)		HR 0,57 (0,24–1,15)
Sensitiviteitsanalyses
Per-protocolanalyse	66	65	RR 1,59 (1,15–2,21)	0,006	MD 0,022 (0,006–0,038)	0,009	HR 0,50 (0,20–1,03)	0,059
Herbevestiging van navullingen via uitgebreide bronnen	73	74	RR 1,48 (1,10–1,99)	0,01	Niet van toepassing	—	Niet van toepassing	—
Meervoudige imputatie	73	74	RR 1,50 (1,10–2,03)	0,009	MD 0,020 (0,004–0,036)	0,015	HR 0,61 (0,27–1,22)	0,145
Kalenderperiode-gecorrigeerd model	73	74	RR 1,43 (1,04–1,96)	0,028	MD 0,019 (0,003–0,035)	0,022	HR 0,66 (0,29–1,34)	0,225
Conservatief MNAR-scenario voor therapietrouw	73	74	RR 1,21 (0,86–1,69)	0,28	Niet van toepassing	—	Niet van toepassing	—
Conservatief MNAR-scenario voor BMD	52	51	Niet van toepassing	—	MD 0,011 (−0,002–0,025)	0,092	Niet van toepassing	—
Conservatief scenario voor toewijzing van refractuurgebeurtenissen	73	74	Niet van toepassing	—	Niet van toepassing	—	HR 0,78 (0,39–1,56)	0,48
Tipping-point-analyse	73	74	Nul indien ≥8 ontbrekende deelnemers in de groep gebruikelijke zorg als therapietrouw werden beschouwd en ≥6 ontbrekende deelnemers in de pathway-groep als niet-therapietrouw werden beschouwd	—	Gevoeliger dan het eindpunt therapietrouw	—	Gevoeliger vanwege laag aantal gebeurtenissen	—

Tabel 7: Subgroep- en sensitiviteitsanalyses. Vooraf gespecificeerde subgroepschattingen en sensitiviteitsanalyses voor therapietrouw na 24 maanden, verandering in de BMD van de lumbale wervelkolom na 24 maanden en het risico op een eerste refractuur. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Aanvullende Tabel 1: Definities van uitkomsten en meetschema. Definities en timing van de follow-up voor therapietrouw, persistentie, BMD, refractuur, veiligheid, overlijden, voltooiing van de follow-up en uitkomsten gerelateerd aan ontbrekende gegevens.Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullende Tabel 2: GI-risicostratificatie en beslisregels voor het regime.Operationele GI-risicocriteria, stappen voor veiligheidsverificatie, initiële selectie van het regime, triggerrespons en schakelregels.Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullende Tabel 3: Getrouwheidscontrolelijst en KPI-drempelwaarden. Getrouwheidsdomeinen, KPI-definities, noemers, streefdrempelwaarden, tijdspunten en correctieve acties.Klik hier om dit bestand te downloaden.

Discussie

Deze enkelcentrische, niet-gerandomiseerde implementatiestudie evalueerde een door verpleegkundigen geleid, op gastro-intestinale (GI) tolerantie aangepast zorgpad voor anti-osteoporotische zorg voor ouderen na chirurgische behandeling van een heupfractuur. De meest consistente resultaten werden waargenomen in de uitvoering van het zorgproces en de therapietrouw op basis van apotheekgegevens. Vergeleken met de gebruikelijke zorg vertoonde de groep in het zorgpad een completere GI-risicostratificatie, ontslageducatie, beoordeling van veiligheidslaboratoriumwaarden, start van de therapie, registratie van follow-up en therapietrouw op basis van de proportion of days covered (PDC) over 24 maanden. Deze resultaten komen overeen met de rol van gestructureerde zorgmodellen na een fractuur bij het verbeteren van processen voor de preventie van secundaire fracturen²⁰. Veranderingen in BMD en time-to-event schattingen met betrekking tot refracturen waren in gunstige richting, maar vereisen een voorzichtige interpretatie omdat de voltooiing van de DXA tussen de groepen verschilde, de steekproefomvang bescheiden was en het aantal refracturen beperkt was.

Het zorgpad richtte zich hoofdzakelijk op de hiaten in de zorg die optreden na ontslag, wanneer de behandeling van osteoporose moet worden gestart, gemonitord en voortgezet buiten de acute chirurgische episode. Oudere patiënten met een heupfractuur hebben vaak sprake van multimorbiditeit, polyfarmacie, gastro-intestinale (GI) kwetsbaarheid, beperkte mobiliteit en afhankelijkheid van mantelzorgers, factoren die allemaal de behandeling kunnen vertragen of kunnen leiden tot staken ervan²¹. Door deze barrières om te zetten in vooraf gedefinieerde controlepunten — GI-risicoclassificatie, haalbaarheid van orale toediening, veiligheidsverificatie, monitoring van herhaalrecepten en voltooiing van de follow-up — verbeterde het zorgpad de traceerbaarheid van de zorg voor osteoporose na een fractuur. De grootste verschillen tussen de groepen deden zich voor bij deze procesindicatoren, wat suggereert dat de interventie primair werkte door de continuïteit en coördinatie te verbeteren, in plaats van door de introductie van een enkel therapeutisch component.

De resultaten met betrekking tot de therapietrouw waren in overeenstemming met dit mechanisme. De gemiddelde PDC en het percentage patiënten dat een PDC ≥0,80 behaalde, waren gedurende de gehele follow-up hoger in de pathway-groep, wat waarschijnlijk het gevolg is van een eerdere start van de therapie, actievere controle op herhaalrecepten, contact met verzorgers en vooraf gedefinieerde reacties op gemiste herhalingen of intolerantie. PDC meet echter de beschikbaarheid van medicatie en niet de bevestigde inname²². De bevindingen over de therapietrouw duiden daarom op een verbeterde medicatiedekking en continuïteit van zorg, en vormen geen directe bevestiging dat alle doses zijn ingenomen. Het gebruik van apotheekgegevens, extern bewijs van voorschriften, bevestiging van medicatieverpakkingen, verificatie door verzorgers en sensitiviteitsanalyses hebben de mogelijkheid van niet-gemeten hiaten in de medicatie-inname verminderd, maar niet volledig geëlimineerd.

De strategie van het op tolerantie aangepaste schema veranderde de toediening van de behandeling op een klinisch plausibele wijze. Het gebruik van orale bisfosfonaten was lager en de niet-orale antiresorptieve therapie was hoger in de pathway-groep, wat de vooraf gedefinieerde beslisregels weerspiegelde voor deelnemers met gastro-intestinale (GI) risicofactoren of een beperkte haalbaarheid van orale toediening. Er vond meer wisseling van schema plaats in de pathway-groep, maar binnen dit protocol was het wisselen een geplande correctieve reactie op GI-intolerantie, gemiste aanvullingen, onderbrekingen in de behandeling of vertraagde aanwezigheid bij injecties of infusies. GI-symptomen en GI-gerelateerde stopzetting waren numeriek lager in de pathway-groep, maar deze vergelijkingen waren niet statistisch significant. De gegevens ondersteunen daarom een betere detectie en aanpak van GI-gerelateerde behandelbarrières, maar ze stellen geen duidelijke vermindering van GI-bijwerkingen vast.

De BMD-bevindingen waren ondersteunend maar niet bevestigend. De pathway-groep vertoonde grotere BMD-toenames in de lumbale wervelkolom en de totale heup op 12 en 24 maanden, terwijl de verschillen in de femurnek kleiner waren en niet statistisch significant. Dit patroon is consistent met de bevindingen over de therapietrouw, aangezien over het algemeen een langdurige anti-osteoporotische therapie vereist is voordat meetbare BMD-verschillen worden verwacht²³. Echter, de gepaarde BMD-analyses bevatten alleen deelnemers met geldige seriële DXA-metingen, en de voltooiing van de DXA was hoger in de pathway-groep. Het conservatieve scenario voor ontbrekende gegevens verminderde het BMD-verschil in de lumbale wervelkolom, wat aangeeft dat de BMD-schattingen gevoelig bleven voor aannames over deelnemers zonder follow-up DXA.

Bevindingen met betrekking tot refracturen vereisen de meest conservatieve interpretatie. Het ruwe aandeel met ten minste één refractuur was lager in de pathway-groep, maar de ruwe vergelijking bereikte geen statistische significantie. Cox- en log-rank-analyses suggereerden een lager risico op een eerste refractuur, hoewel dit slechts bij 21 deelnemers voorkwam. Dit beperkte aantal gebeurtenissen vermindert de precisie en verhoogt het risico op modelinstabiliteit. Het risico op refractuur wordt tevens beïnvloed door valrisico, rehabilitatie, fragiliteit, comorbiditeit, baseline botstatus en concurrerende mortaliteit²⁴. Omdat de toewijzing werd bepaald door de status van de pathway-implementatie en niet door randomisatie, kunnen selectiebias en temporele confounding niet worden uitgesloten. De studie werd uitgevoerd in één centrum, en een hogere follow-up en voltooiingsgraad van de DXA in de pathway-groep kunnen de vaststelling van de uitkomsten hebben beïnvloed. Over het algemeen was de pathway haalbaar en geassocieerd met completere zorgprocessen en een betere therapietrouw op basis van dispensatie, terwijl schattingen van de BMD en refracturen als explorerend moeten worden beschouwd. Grotere multicenterstudies met gerandomiseerde of stepped-wedge-designs, sterkere verificatie van de therapietrouw, een completere DXA-registratie en vooraf gespecificeerde concurrentie-risicoanalyses zijn nodig om de effectiviteit te bevestigen en beslisregels die zijn aangepast aan de tolerantie te verfijnen²⁵.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
25-hydroxyvitamine D-assay	Beckman Coulter	Access 25(OH) Vitamin D Total Kit, B24838	Baseline vitamine D-beoordeling en veiligheidsverificatie voorafgaand aan antiresorptieve therapie.
Case Report Forms (CRF's)	Studiecentrum	Lokale documentenset	Gestandaardiseerde verzameling van geschiktheid, baseline-kenmerken, fractuurdetails, medicatiegeschiedenis, follow-upstatus, bijwerkingen en uitkomsten.
Chemistry-analyzer	Roche Diagnostics	cobas 8000 modular analyzer series, cobas c 702 module	Meting van serumcalcium, albumine, fosfaat, creatinine, alkalische fosfatase en andere routinematige chemische indicatoren.
Checklist ontslageducatie	Studiecentrum	Lokale documentenset	Gestandaardiseerde registratie van medicatie-educatie, toedieningsinstructies, waarschuwingssymptomen, herhaalplan en follow-upschema.
DXA-analysesoftware	GE HealthCare	enCORE software platform	Definitie van het interessegebied (ROI), BMD-berekening en seriële DXA-vergelijking.
DXA-botdensitometer	GE HealthCare	Lunar iDXA	Meting van de botmineraaldichtheid van de lumbale wervelkolom, de femurhals en de totale heup bij baseline, na 12 maanden en na 24 maanden.
Externe documentatie van herhaalrecepten	Externe ziekenhuizen / openbare apotheken	Niet van toepassing	Verificatie van externe recepten, bonnen van openbare apotheken, medicatieverpakkingen of door mantelzorgers verstrekte gegevens over herhaalrecepten.
Checklist risico op GI-tolerantie	Studiecentrum	Lokale documentenset	Documentatie van GI-symptomen, GI-ziektegeschiedenis, slikvermogen, haalbaarheid van een rechtopstaande positie, GI-risicomedicatie, constipatie en polyfarmacie.
Elektronisch medisch dossier (EMD) van het ziekenhuis	Studieziekenhuis	Lokaal institutioneel EMR/HIS	Extractie van opnamedata, chirurgische gegevens, laboratoriumuitslagen, ontslagrecepten, poliklinische dossiers en ziekenhuisopnamegebeurtenissen.
Afleveringssysteem van de ziekenhuisapotheek	Studieziekenhuis	Lokaal institutioneel apotheekinformatiesysteem	Extractie van ontslagrecepten, poliklinische herhaaldatums, afgeleverde hoeveelheid en informatie over de medicatievoorraad voor PDC-berekening.
Immunoassay-analyzer	Beckman Coulter	Access 2 Immunoassay System	Meetplatform voor serum 25-hydroxyvitamine D.
Werkblad medicatietrouw	Studiecentrum	Lokaal spreadsheet-sjabloon	Berekening van PDC, hiaten in herhaalrecepten, duur van onderbrekingen, persistentiestatus en uitgebreide sensitiviteitsanalyse op basis van meerdere bronnen.
Beveiligd platform voor gegevensverzameling	REDCap Consortium / studieziekenhuis	REDCap of lokaal institutioneel EDC	Gegevensinvoer, audit trail, rolgebaseerde toegang, query-resolutie en export van de analysedataset.
Statistische software	IBM	IBM SPSS Statistics 27.0	Descriptieve statistiek, baseline-vergelijkingen en kwaliteitscontroles waar van toepassing.
Statistische software	R Foundation for Statistical Computing	R, versie zoals vastgelegd in het analyselogboek	Regressieanalyse, mixed-effects modellen, Kaplan–Meier-curves, Cox-modellen, concurrerende risicomodellen, multiple imputatie en sensitiviteitsanalyses.
Gestructureerd follow-up script	Studiecentrum	Lokale documentenset	Telefonische of klinische follow-up na 1 week, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden, 12 maanden, 18 maanden en 24 maanden.
Trigger-respons logboek	Studiecentrum	Lokale documentenset	Documentatie van GI-intolerantie, gemiste herhaalrecepten, behandelingshiaten, herbeoordeling van het regime, besluit tot overschakeling en corrigerende acties.