Een reproduceerbaar biochemisch-stollingsscoreprotocol bij opname voor het syndroom van multifunctioneel orgaanfalen bij acute pancreatitis

Samenvatting

Hier presenteren wij een protocol voor cohortassemblage, laboratoriumharmonisatie, de ontwikkeling van een bestraft model, validatie en de constructie van een bedside score voor vroege risicostratificatie van het syndroom van multi-orgaanfalen bij acute pancreatitis.

Samenvatting

Vroege herkenning van het multifaal orgaanfalen (multiple organ dysfunction syndrome) bij acute pancreatitis blijft moeilijk, omdat orgaandeterioratie kan optreden voordat conventionele ernstbeoordelingen zijn voltooid. Dit artikel beschrijft een reproduceerbaar protocol voor de ontwikkeling, validatie en toepassing van een biochemisch-stollingscompositescore bij opname, gebaseerd op routinematige laboratoriumtests die binnen 24 u na ziekenhuisopname zijn afgenomen. Multifaal orgaanfalen werd gekozen als het primaire eindpunt omdat het klinisch relevante dysfunctie in meer dan één orgaansysteem weerspiegelt en direct bijdraagt aan de intensiteit van vroege monitoring, escalatieplanning en de toewijzing van middelen voor intensieve zorg. Het protocol omvat de samenstelling van multicentrische cohorten, screening op geschiktheid, beoordeling van eindpunten, harmonisatie van laboratoriumeenheden, verwerking van ontbrekende gegevens, schaling van predictoren, ontwikkeling van een gestraft regressiemodel, hold-out validatie, constructie van de score, benchmarking tegen gevestigde ernstscores en sensitiviteitsanalyses. Continue laboratoriumvariabelen worden behouden tijdens de modelontwikkeling om informatieverlies te beperken, terwijl klinisch interpreteerbare categorieën alleen worden gebruikt bij het vertalen van het uiteindelijke model naar een praktische score voor aan het bed. Procedurele controlepunten omvatten de bevestiging van de cohortsamenstelling, drempelwaarden voor ontbrekende gegevens, vastgelegde voorbewerkingsregels, modelselectie-outputs, validatie-outputs en de interpretatie van de uiteindelijke score. Met deze workflow kunnen routinematig gemeten biochemische en stollingsmarkers worden geïntegreerd in een gestructureerd instrument voor risicostratificatie bij opname voor multifaal orgaanfalen geassocieerd met acute pancreatitis. De score is bedoeld om nauwere observatie, herhaalde laboratoriumbeoordelingen en de voorbereiding op orgaanondersteunende trajecten te ondersteunen, maar dient als aanvulling op, en niet als vervanging van, het klinisch oordeel of gevestigde kaders voor ernstbeoordeling.

Inleiding

Acute pancreatitis is een veelvoorkomende gastro-intestinale spoedsituatie met een klinisch verloop dat varieert van milde, zelflimiterende ontsteking tot een snel progressieve aandoening gecompliceerd door orgaandisfunctie. De huidige ernstbeoordeling wordt gewoonlijk geleid door de herziene Atlanta-classificatie, die de ernst van de ziekte definieert op basis van lokale complicaties, systemische complicaties en de aanwezigheid en duur van orgaanfalen¹. Bedside-scoringssystemen worden ook gebruikt tijdens de vroege ziekenhuisopname om de risicobeoordeling en beslissingen over escalatie van de zorg te ondersteunen. De Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis maakt gebruik van vijf variabelen die binnen de eerste 24 u beschikbaar zijn en is ontwikkeld om het risico op mortaliteit tijdens ziekenhuisopname te schatten². Recente klinische richtlijnen blijven de nadruk leggen op vroege herkenning van ernstige ziekte, herhaalde herbeoordeling, adequate vochtresuscitatie, planning van orgaanondersteuning en tijdige escalatie van de zorg³.

Vroege risicobeoordeling blijft in de dagelijkse praktijk moeilijk. De inflammatoire respons bij acute pancreatitis verandert snel, en sommige traditionele scoresystemen vereisen herhaalde metingen, fysiologische variabelen die na opname evolueren, of beeldvormingsresultaten die mogelijk niet beschikbaar zijn bij het eerste klinische contact⁴. Als gevolg hiervan kan de risicoclassificatie variëren afhankelijk van het bemonsteringstijdstip, de lokale workflow en het behandelpad. Deze onzekerheden kunnen leiden tot onnodige intensieve monitoring of interventie bij patiënten met een laag risico, terwijl patiënten die snel verslechteren te maken kunnen krijgen met een vertraagde escalatie van de zorg. Een recente review over de voorspelling van de ernst van acute pancreatitis merkte op dat de prestaties van klinische scores en individuele biomarkers variëren tussen patiëntenpopulaties, distributies van de ernst van de ziekte en beoordelingsvensters⁵.

De meeste recente voorspellingsstudies hebben geprobeerd variabelen te gebruiken die binnen 24 u na opname zijn verzameld, vaak met aanhoudend orgaanfalen of ernige acute pancreatitis als doeluitkomst. Deze aanpak is klinisch nuttig, maar veel gepubliceerde modellen blijven beperkt door een single-center design, onvolledige validatie en onvoldoende rapportage over preprocessing- en methoden voor ontbrekende gegevens⁶. Transparante rapportage is bijzonder belangrijk voor voorspellingsmodellen, omdat geschiktheidscriteria, definities van predictoren, steekproefomvang, de omgang met ontbrekende gegevens, beslissingen bij de modelbouw en validatieprocedures direct invloed hebben op de reproduceerbaarheid en klinische interpretatie⁷. Om een methode op basis van opname tussen verschillende instellingen bruikbaar te maken, moet deze steunen op routinematig beschikbare tests, procedures voor eenheidconversie definiëren, uitleggen hoe laboratoriumwaarden worden geharmoniseerd en specificeren hoe onvolledige predictorwaarden worden behandeld vóór het fitten van het model.

Zowel biochemische afwijkingen als stollingsstoornissen zijn relevant voor de vroege verslechtering bij acute pancreatitis. Ontstekingsactivatie, endotheelschade, hemoconcentratie, renale hypoperfusie en microcirculatoire stoornissen kunnen vroegtijdig optreden en bijdragen aan orgaandysfunctie. Coagulatieactivatie is nauw verbonden met ontsteking, en coagulopathie geassocieerd met acute pancreatitis is beschreven als onderdeel van de progressie naar aanhoudend orgaanfalen en ongunstige uitkomsten⁸. D-dimeer is eveneens gerapporteerd als een marker bij opname die geassocieerd is met orgaanfalen, lokale complicaties, opname op de intensive care en mortaliteit bij acute pancreatitis⁹. Echter worden stollingsindicatoren vaak afzonderlijk geïnterpreteerd in plaats van gecombineerd met routinematige biochemische variabelen in een gestructureerde workflow bij opname.

Het syndroom van multiple orgaanuitval werd in dit protocol gekozen als het primaire eindpunt, omdat het klinisch significante dysfunctie van meer dan één orgaansysteem vertegenwoordigt. Aanhoudend orgaanfalen blijft centraal staan bij de ernstclassificatie van acute pancreatitis, maar het syndroom van multiple orgaanuitval sluit nauwer aan bij de praktische vraag bij opname: of een patiënt waarschijnlijk intensievere bewaking, herhaald laboratoriumonderzoek, voorbereiding op orgaanondersteuning of intensive care-middelen nodig zal hebben. Dit eindpunt maakt het ook mogelijk om biochemische signalen en stollingssignalen te evalueren in relatie tot een breder patroon van systemische verslechtering, in plaats van een enkele orgaangerichte uitkomst.

Het artikel van deze methode beschrijft een reproduceerbaar biochemisch-stollingsscoreprotocol bij opname voor vroege risicostratificatie van het syndroom van meervoudig orgaanfalen bij acute pancreatitis. Het protocol maakt gebruik van routineuze laboratoriumvariabelen die binnen 24 u na opname zijn verkregen, standaardiseert de harmonisatie van eenheden en de omgang met ontbrekende gegevens, past gepenaliseerde modelontwikkeling toe en vertaalt het uiteindelijke model naar een klinisch interpreteerbare samengestelde score. Het doel is niet om het klinisch oordeel of gevestigde kaders voor ernst te vervangen, maar om een transparante, repliceerbare workflow te bieden die instellingen helpt om laboratoriumgegevens bij opname om te zetten in bruikbare risico-informatie.

Protocol

Het studieprotocol is goedgekeurd door de Ethiekcommissie voor Biomedisch Onderzoek met Mensen van The First People’s Hospital of Jiashan, Jiashan Hospital Affiliated to Jiaxing University (goedkeuringsnummer 2026 Research Approval No. 005; acceptatienummer LW2026004; goedkeuringsdatum: 13 januari 2026). De vereiste voor individuele geïnformeerde toestemming is kwijtgescholden omdat deze retrospectieve studie gebruikmaakte van gedeïdentificeerde klinische gegevens. Voorafgaand aan de analyse zijn directe identificatoren, waaronder naam, ziekenhuisidentificatienummer, telefoonnummer, adres en nationaal identificatienummer, verwijderd. De gegevensverwerking volgde de institutionele vereisten voor gegevensbescherming en de Verklaring van Helsinki¹⁰.

Studieopzet en samenstelling van de multicentrische cohort
Deze retrospectieve multicentrische cohortstudie maakte gebruik van biochemische en stollingsgegevens bij opname om een reproduceerbare scoringworkflow te construeren voor vroege risicostratificatie van het multiple orgaanfalen syndroom (MODS) bij acute pancreatitis (AP). AP werd gedefinieerd door ten minste twee van de volgende criteria: typische buikpijn, serumamylase of lipaseminstens drie keer de bovengrens van de normaalwaarde, of beeldvormingsbevindingen consistent met AP. Het baseline-venster werd gedefinieerd als de eerste 24 h na ziekenhuisopname. Voor elke laboratoriumvoorspeller werd de vroegst beschikbare waarde binnen dit venster gebruikt. Waarden verkregen na het eerste gedocumenteerde begin van MODS werden niet gebruikt voor de constructie van de voorspellers.

Opeenvolgende AP-ziekenhuisopnames uit de deelnemende centra van 1 januari 2023 tot en met 20 december 2025 werden gescreend met behulp van een uniform screeningslogboek, een checklist voor geschiktheid, een datadictionary en een formulier voor de beoordeling van eindpunten. In het screeningslogboek werden het totaal aantal gescreende opnames, dubbele opnames, uitsluitingen vanwege niet-bevestigde AP, een leeftijd jonger dan 18 jaar, chronische pancreatitis, pancreatitis geassocieerd met pancreasmaligniteit, onbetrouwbare opnametijd, niet-beschikbare laboratoriumgegevens van 24 uren, onvolledige eindpuntgegevens en de uiteindelijke analytische cohort geregistreerd. Het vergrendelde screeningslogboek werd gebruikt om Figuur 1 te genereren. De patiëntenaantallen in Figuur 1 werden vóór de analyse gecontroleerd aan de hand van de uiteindelijke analytische dataset.

Nadat de analytische cohort was vastgesteld, werden patiënten in een ratio van 7:3 toegewezen aan een ontwikkelingscohort en een hold-out validatiecohort. De splitsing werd uitgevoerd in R versie 4.3.2 met behulp van het caret-pakket versie 6.0-94, waarbij de random seed werd vastgezet op 20260420. Gestratificeerde steekproefname werd uitgevoerd op basis van MODS-status en centrum. Indien de centrumverdeling tussen de cohorten met meer dan 5 procentpunten verschilde, werden gecombineerde centrum-MODS strata gebruikt. De cohorttoewijzing werd opgeslagen vóór het fitten van het model en daarna niet meer gewijzigd. Voorbehandelingsregels, imputatie-instellingen, modeloptimalisatie, coëfficiëntschatting, scoreconstructie en de selectie van de afkapwaarde werden uitsluitend afgeleid uit het ontwikkelingscohort. Het hold-out validatiecohort werd uitsluitend gebruikt voor de evaluatie van het vastgestelde model.

Geschiktheidscriteria en inschrijfprocedures
Geschikte patiënten waren volwassenen van 18 jaar of ouder met bevestigde AP, een traceerbaar tijdstip van ziekenhuisopname, ten minste één biochemisch of stollingslaboratoriumpaneel binnen 24 u na opname, en volledige ziekenhuisgegevens voor de beoordeling van het eindpunt. Patiënten werden uitgesloten als AP niet kon worden bevestigd, als er sprake was van chronische pancreatitis of pancreatitis geassocieerd met pancreasmaligniteit, of als het tijdstip van de eerste ziekenhuisopname niet betrouwbaar kon worden gereconstrueerd. Overgeplaatste patiënten werden uitgesloten wanneer het tijdstip van de eerste opname, het tijdstip van de eerste laboratoriumafname of de status van vroege orgaandysfunctie over verschillende instellingen heen niet traceerbaar waren. Bij herhaalde opnames van dezelfde patiënt tijdens de studieperiode werd alleen de eerste geschikte hospitalisatie behouden. Voor elk uitgesloten geval werd één primaire reden voor uitsluiting geregistreerd.

Uitkomsten en beoordeling van eindpunten
De primaire uitkomst was MODS tijdens ziekenhuisopname, gedefinieerd als disfunctie van twee of meer orgaansystemen tijdens de opname. Orgaandisfunctie werd beoordeeld aan de hand van respiratoire, cardiovasculaire, renale, hepatische, coagulatie- en neurologische gegevens in het elektronisch medisch dossier. Dezelfde vooraf vastgestelde criteria voor orgaansystemen werden in alle centra toegepast vóór de modelontwikkeling, en de operationele criteria die zijn gebruikt voor de beoordeling van de eindpunten zijn samengevat in Aanvullende Tabel 1.

Twee getrainde beoordelaars beoordeelden onafhankelijk elk gedeïdentificeerd dossier op basis van opnameverslagen, voortgangsverslagen, dossiers van de intensive care unit, procedureverslagen, laboratoriumrapporten, vitale functies en ontslagbrieven. Het adjudicatieformulier legde de studiecode van de patiënt, het betrokken orgaansysteem, het brondossier, de datum en tijd van aanvang, de ondersteunende laboratorium- of fysiologische waarde, de beslissing van de beoordelaar en de uiteindelijke adjudicatiestatus vast. Overeenstemming tussen de beoordelaars werd als definitief geaccepteerd. Meningsverschillen werden opgelost door een derde senior beoordelaar. Secundaire uitkomsten omvatten opname op de intensive care unit, invasieve of non-invasieve mechanische ventilatie, niervervangende therapie, mortaliteit in het ziekenhuis, geïnfecteerde necrose of een drainagesprocedure, en de duur van het ziekenhuisverblijf. De verblijfsduur werd berekend als de ontslagdatum minus de opnamedatum plus 1 dag.

Kandidaat-predictoren bij opname
Kandidaat-predictoren werden beperkt tot routinevariabelen die binnen 24 u na opname beschikbaar waren. Voor herhaalde testen binnen het venster van 24 u werd de eerste geschikte waarde behouden. Biochemische variabelen omvatten het aantal witte bloedcellen, C-reactief proteïne, procalcitonine (indien beschikbaar), lactaat, glucose, totaal calcium, bloedureumstikstof, creatinine, alanine-aminotransferase, totaal bilirubine, albumine en lactaatdehydrogenase. Stollingsvariabelen omvatten het aantal bloedplaatjes, protrombinetijd, protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio, geactiveerde partiële tromboplastinetijd, fibrinogeen en D-dimeer.

Basis klinische variabelen werden verzameld voor de beschrijving van de case-mix en de berekening van de benchmarkscore. Deze variabelen omvatten leeftijd, geslacht, bodymassindex, tijd vanaf het begin van de symptomen tot opname, AP-etiologie, rookstatus, eerdere pancreatitis, comorbiditeiten, hartslag bij opname, gemiddelde arteriële druk, status van het systemisch inflammatoir respons syndroom, de Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis-score, de Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II-score en de Sequential Organ Failure Assessment-score. Wanneer zowel de protrombinetijd als de protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio beschikbaar waren, werd de protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio gebruikt voor de modellering en werd de protrombinetijd behouden voor de beschrijvende rapportage. Het extractiebestand bevatte één rij per ziekenhuisopname en bevatte de centrumcode, patiëristudiecode, opnametijd, bemonstertijd, ruwe waarde, ruwe eenheid, geharmoniseerde waarde, geharmoniseerde eenheid, brontabel en een vlag voor ontbrekende gegevens.

Laboratoriumharmonisatie tussen centra
Alle laboratoriumvariabelen werden vóór de analyse omgezet naar vooraf gespecificeerde doeleenheden: aantal witte bloedcellen en aantal bloedplaatjes, 10⁹/L; C-reactief proteïne, mg/L; procalcitonine, ng/mL; lactaat, glucose, totaal calcium en bloedureumstikstof, mmol/L; creatinine en totaal bilirubine, µmol/L; alanine-aminotransferase en lactaatdehydrogenase, U/L; albumine en fibrinogeen, g/L; protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd, seconden; protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio, dimensieloze ratio; en D-dimeer, mg/L fibrinogeenequivalente eenheden. D-dimeerwaarden die werden gerapporteerd als µg/mL fibrinogeenequivalente eenheden werden omgezet naar mg/L fibrinogeenequivalente eenheden met een numerieke conversie van 1:1. D-dimeerwaarden die werden gerapporteerd als D-dimeereenheden werden alleen omgezet wanneer het lokale laboratorium een gevalideerde conversiefactor verstrekte. Waarden zonder een gevalideerde conversiefactor werden voor de modellering als missend beschouwd.

De rapportage-eenheden, referentiebereiken, assay-gegevens en analyzer-notities van elk centrum werden vóór de pooling beoordeeld. In het harmonisatiebestand werden de oorspronkelijke eenheid, de doeleenheid, de conversieregel en de beoordelaar die verantwoordelijk was voor het controleren van de conversie behouden. Laboratoriumwaarden werden in de primaire analyse niet genormaliseerd op basis van centrumspecifieke referentiebereiken, omdat de score bedoeld was voor gebruik met absolute klinische waarden. De centrumcode werd behouden tijdens de imputatie en sensitiviteitsanalyse. Negatieve waarden voor non-negatieve tests, incompatibele eenheden, tijdstempels buiten het venster van 24 h en waarden die niet door brongegevens werden ondersteund, werden gemarkeerd. Een waarde werd alleen gecorrigeerd wanneer het brondocument een transcriptiefout of een fout in de eenheidsconversie bevestigde; anders werd de waarde als ontbrekend gemarkeerd.

Data-preprocessing en omgang met ontbrekende gegevens
De mate van ontbrekende gegevens werd per variabele, centrum en MODS-status samengevat voorafgaand aan de modelfitting. Kandidaat-predictoren werden uitgesloten van de modelontwikkeling als de totale hoeveelheid ontbrekende gegevens 30% overschreed of als de hoeveelheid ontbrekende gegevens in een enkel centrum 50% overschreed. Patiënten werden uitgesloten van de modelleringsdataset als meer dan 40% van de kandidaat-predictoren ontbrak of als de primaire uitkomst niet kon worden vastgesteld.

Continue predictoren werden gewinsoriseerd op het 1e en 99e percentiel, geschat in de ontwikkelingscohort. Dezelfde drempelwaarden werden toegepast op de hold-out validatiecohort. Drempelwaarden werden niet opnieuw geschat in de validatiedata. Variabelen met een scheefheid groter dan 2 na winsorisering werden getransformeerd met behulp van de natuurlijke logaritme; log(x + 0,01) werd gebruikt voor variabelen die nul konden bevatten. Continue predictoren werden gestandaardiseerd met behulp van het gemiddelde en de standaarddeviatie van de ontwikkelingscohort, en dezelfde parameters werden toegepast op de validatiedata.

Meervoudige imputatie werd uitgevoerd met behulp van chained equations in R met het mice package versie 3.16.0. Er werden twintig geïmputeerde datasets gegenereerd met 20 iteraties per dataset. Voor continue variabelen werd predictive mean matching gebruikt, voor binaire variabelen logistische regressie en voor nominale categorische variabelen polytome logistische regressie. Het imputatiemodel omvatte kandidaat-predictoren, centrumcode, cohortindicator en MODS-status voor de modelontwikkeling. Validatieresultaten werden niet gebruikt om preprocessing-regels, variabele-geschiktheid of drempelwaarden te wijzigen. Regressieschattingen werden, indien gerapporteerd, gepoold met behulp van de regels van Rubin. Predictiemetrieken werden berekend binnen elke geïmputeerde dataset en samengevat als gepoolde of mediane schattingen met bereiken. Twee sensitiviteitsanalyses waren vooraf gespecificeerd: een complete-case-analyse met patiënten zonder missende predictoren in het finale model, en een baseline-waarde-analyse waarbij de slechtste geschikte laboratoriumwaarde binnen 24 h werd gebruikt in plaats van de vroegste waarde.

Statistische analyse en modelontwikkeling
De baseline-kenmerken werden afzonderlijk samengevat in de ontwikkelings- en de hold-out validatiecohorten. Continue variabelen werden gerapporteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan met interkwartielafstand, en categorische variabelen als n (%). Biochemische variabelen en stollingsvariabelen bij opname werden vergeleken tussen patiënten met en zonder MODS. De t-toets van Student of de Wilcoxon rank-sum toets werd gebruikt voor continue variabelen, en de chi-kwadraattoets of de exacte toets van Fisher werd gebruikt voor categorische variabelen. Deze P-waarden waren beschrijvend en werden niet uitsluitend gebruikt voor de selectie van predictoren.

De modelontwikkeling was beperkt tot de ontwikkelingscohort. Gestrafte logistische regressie werd gebruikt als primair model om overfitting te verminderen bij een beperkt aantal gebeurtenissen en gecorreleerde laboratoriumvoorspellers. Het model werd gefit in R versie 4.3.2 met behulp van het glmnet-pakket versie 4.1-8 met een binomiale familie, gestandaardiseerde voorspellers en least absolute shrinkage and selection operator (LASSO)-bestraffing, gespecificeerd door alpha = 1. Tienvoudige kruisvalidering, 10 keer herhaald, werd gebruikt voor de afstemming van de strafparameter, waarbij de random seed werd vastgelegd op 20260420. De strafparameter werd geselecteerd met behulp van de one-standard-error-regel. Het coëfficiëntpad, de kruisvalideringsfoutwaarden, de geselecteerde strafparameter en de behouden voorspellers werden opgeslagen. De analyse-workflow wordt weergegeven in Figuur 2. De software, statistische pakketten, databasesystemen en laboratoriumplatforms die in het protocol zijn gebruikt, staan vermeld in de Tabel met Materialen.

Niet-gepenaliseerde logistische regressie werd niet gebruikt als primair inferentieel model na de gepenaliseerde selectie. Indien odds ratio's werden gerapporteerd voor klinische interpretatie, werden deze aangeduid als descriptieve post-selectieschattingen. Discriminatie werd geschat met behulp van de oppervlakte onder de receiver operating characteristic-curve, waarbij 95% betrouwbaarheidsintervallen werden berekend met de DeLong-methode in het pROC-pakket versie 1.18.5. Kalibratie werd beoordeeld aan de hand van het kalibratie-intercept, de kalibratie-helling, de Brier-score en kalibratieplots. Bootstrap-resampling met 1.000 herhalingen werd gebruikt in de ontwikkelingscohort om de optimisme-gecorrigeerde prestaties te schatten. Decision-curve analyse is niet behouden in de herziene analyseset; daarom zijn beweringen over het klinische netto-voordeel uit het manuscript verwijderd.

Afleiding en interpretatie van de score
De op punten gebaseerde biochemisch-coagulatie compositescore voor opname werd afgeleid van de vastgelegde gestrafte modelcoëfficiënten. Tijdens het aanpassen van het model werden continue variabelen gebruikt. Gecategoriseerde drempelwaarden werden pas geïntroduceerd na de afronding van het model om berekeningen aan het bed van de patiënt te ondersteunen. Drempelwaarden werden geselecteerd op basis van vastgestelde klinische referentiewaarden, veelgebruikte drempelwaarden voor laboratoriumafwijkingen, of op coëfficiënten gebaseerde afkapwaarden die in de ontwikkelingscohort werden gedefinieerd vóór de validatie. Drempelwaarden werden niet geoptimaliseerd in de validatiecohort.

Gehele getallen werden toegekend op basis van de richting en de relatieve grootte van de gefixeerde coëfficiënten. Een hoger aantal punten duidde op ongunstigere laboratoriumprofielen. De totale score werd berekend door de punten over de behouden componenten op te tellen. Vooraf vastgestelde risicocategorieën werden uitsluitend gebruikt voor risicostratificatie; ze werden niet gebruikt om MODS te definiëren. De score was bedoeld om patiënten te identificeren die mogelijk nauwere observatie, herhaalde laboratoriumbeoordelingen of voorbereiding op trajecten voor orgaanondersteuning nodig hebben. Het werd niet gebruikt als een op zichzelf staande diagnostische regel, een trigger voor anticoagulatie of als vervanging voor een herbeoordeling door de clinicus.

Hold-out validatie en benchmarking
De vastgelegde regels voor voorbewerking, de imputatiestructuur, winsorisatiedrempels, standaardisatieparameters, modelcoëfficiënten, scoringsregels en vooraf vastgestelde afkapwaarden werden toegepast op de hold-out validatiecohort. Er werd geen verdere screening van predictoren, herfitting van het model, herkalibratie van coëfficiënten of optimalisatie van drempelwaarden uitgevoerd. De validatieprestaties werden samengevat aan de hand van discriminatie, kalibratie, de Brier-score, sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde.

Gevestigde instrumenten voor ernstbepaling werden berekend over hetzelfde opnamevenster wanneer gegevens beschikbaar waren, waaronder de Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis, de Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II-score, de Sequential Organ Failure Assessment-score, de Ranson-score, de Harmless Acute Pancreatitis Score en de criteria voor het systemisch inflammatoir respons syndroom. Voor de vergelijkingen werden hetzelfde eindpunt, dezelfde analysepopulatie en hetzelfde validatiekader gebruikt. Gepaarde vergelijkingen van de area-under-curve werden uitgevoerd met behulp van DeLong-testen.

Alle validatieplots en score-gestratificeerde plots werden gegenereerd vanuit de vastgelegde analytische dataset. De steekproefomvang in elk figuurpaneel werd vóór de voorbereiding van de figuren gecontroleerd aan de hand van de definitieve analytische cohort, de ontwikkelcohort, de hold-out validatiecohort of het vooraf gespecificeerde scorestratum. Visuele methoden die zijn ontworpen voor hoogdimensionele omics, ecologische telgegevens of differentieel-abundantieanalyse werden niet gebruikt voor routinematige klinische laboratoriumgegevens.

Resultaten

Cohortkenmerken en baseline vergelijkbaarheid
In totaal werden 300 patiënten met acute pancreatitis opgenomen in de uiteindelijke analytische cohort. Conform de vooraf gespecificeerde 7:3 gestratificeerde hold-out split werden 210 patiënten toegewezen aan de ontwikkelcohort en 90 patiënten aan de hold-out validatiecohort. Alle geïncludeerde patiënten beschikten over geschikte biochemische en stollingsmetingen binnen 24 h na opname in het ziekenhuis.

De baselinekenmerken worden weergegeven in Tabel 1. De ontwikkelings- en hold-out validatiecohorten waren vergelijkbaar wat betreft leeftijd (54,0 jaar ± 16,4 jaar vs 5,3 jaar ± 15,2 jaar, P = 0,486), geslachtsverdeling (man: 61,9% vs 61,1%, P = 0,898), body mass index (25,0 [2,6–27,9] kg/m² vs 24,7 [22,2–27,5] kg/m², P = 0,293), tijd vanaf het begin van de symptomen tot opname (13,2 [7,1–2,6] h vs 12,8 [6,8–21,7] h, P = 0,612) en de etiologie van de acute pancreatitis (P = 0,931). Comorbiditeiten, vitale functies bij opname, de status van het systemisch inflammatoir respons syndroom, de Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis score, de Sequential Organ Failure Assessment score en de vermelde biochemische en stollingsvariabelen bij opname waren eveneens in balans tussen de twee cohorten. Deze vergelijkingen bevestigden dat de hold-out split geen klinisch relevante onbalans in de baseline heeft geïntroduceerd.

Biochemische en stollingsprofielen bij opname naar MODS-status
Van de 30 patiënten ontwikkelden 50 patiënten een multiple organ dysfunction syndrome (MODS) tijdens de ziekenhuisopname, en 250 niet. De biochemische en stollingsprofielen bij opname naar MODS-status zijn samengevat in Tabel 2. In vergelijking met patiënten zonder MODS hadden patiënten die MODS ontwikkelden een hoger aantal witte bloedcellen (14.4 × 10⁹/L ± 5.2 × 10⁹/L vs 12.3 × 10⁹/L ± 4.6 ×10⁹/L, P = 0.08), neutrofilen-lymfocytenratio (13.4 [9.1–21.3] vs 9.0 [5.9–14.2], P < 0.01), C-reactief proteïne (138.6 [86.9–26.7] mg/L vs 61.4 [29.2–123.8] mg/L, P < 0.01), procalcitonine (1.25 [0.56–3.28] ng/mL vs 0.43 [0.18–1.02] ng/mL, P < 0.001), lactaat (2.7 [2.0–4.0] mmol/L vs 1.7 [1.2–2.4] mmol/L, P = 0.04) en glucose (1.2 [8.9–15.1] mmol/L vs 8.9 [7.3–11.4] mmol/L, P = 0.010).

De MODS-groep vertoonde daarnaast lagere waarden voor calcium (1.96 mmol/L ± 0.21 mmol/L vs 2.06 mmol/L ± 0.17 mmol/L, P = 0.013) en albumine (32.5 g/L ± 5.6 g/L vs 35.9 g/L ± 4.8 g/L, P < 0.01), samen met hogere waarden voor bloedureumstikstof (9.4 [7.4–13.2] mmol/L vs 6.6 [5.1–8.9] mmol/L, P < 0.01), creatinine (108.9 [84.7–163.4] µmol/L vs 7.1 [62.4–97.6] µmol/L, P < 0.01), totaal bilirubine (2.1 [14.2–38.9] µmol/L vs 18.6 [12.3–31.7] µmol/L, P = 0.038) en lactaatdehydrogenase (372.4 [289.8–512.3] U/L vs 254.6 [203.2–329.1] U/L, P < 0.01). De protrombinetijd, de protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio, de geactiveerde partiële tromboplastinetijd en het D-dimeer waren eveneens hoger in de MODS-groep. Het aantal bloedplaatjes (P = 0.096) en fibrinogeen (P = 0.268) verschilden niet significant tussen de groepen. Deze vergelijkingen waren beschrijvend en werden niet afzonderlijk gebruikt voor de selectie van predictoren.

Vroege uitkomstpatronen en score-gerelateerde trends
De ruwe klinische uitkomsten op basis van de status van het多orgaannalfunctiesyndroom worden gepresenteerd in Figuur 3. Patiënten die een多orgaanfalen ontwikkelden, hadden een langere ziekenhuisopname dan patiënten die geen多orgaanfalen ontwikkelden (Figuur 3A). Zij hadden ook hogere percentages voor opname op de intensive care (Figuur 3B), mechanische ventilatie (Figuur 3C), niervervangende therapie (Figuur 3D), geïnfecteerde necrose of drainagesprocedures (Figuur 3E), en ziekenhuismortaliteit (Figuur 3F). Alle panelen zijn gegenereerd vanuit de vastgestelde analytische cohort van 30 patiënten.

De waargenomen klinische uitkomsten over de vooraf gespecificeerde strata van de puntgebaseerde samengestelde score worden gepresenteerd in Figuur 4. De incidentie van het multi-orgaanfalen syndroom nam progressief toe over de groepen met een laag, gemiddeld, hoog en zeer hoog risico (Figuur 4A). Vergelijkbare stapsgewijze toenames werden waargenomen voor opname op de intensive care (Figuur 4B), ziekenhuisterfte (Figuur 4C) en geïnfecteerde necrose of drainagesprocedures (Figuur 4D). De duur van het ziekenhuisverblijf nam eveneens toe over de vier scorestrata (Figuur 4E). De gradiënten waren het meest uitgesproken voor de incidentie van het multi-orgaanfalen syndroom en opname op de intensive care. Alle panelen zijn gegenereerd vanuit de definitieve analytische dataset met gebruik van de vooraf gespecificeerde scorecategorieën.

De verdeling van de op punten gebaseerde samengestelde score over de herziene Atlanta-ernstcategorieën wordt getoond in Figuur 5. De mediane samengestelde scores namen progressief toe bij milde, matig ernstige en ernstige acute pancreatitis, wat duidt op overeenstemming tussen de biochemische coagulatiescore bij opname en de gevestigde klinische ernstcategorieën. Figuur 5 is gegenereerd vanuit dezelfde vastgestelde analytische cohort van 30 patiënten. Er is geen gebruikgemaakt van ordinatie, visualisaties van differentiële abundantie, volcano-plots, q-waarden, Bray–Curtis-afstand of principal coordinate-analyse.

Ontwikkeling van het gepenaliseerde model en behouden predictoren
De ontwikkeling van het gepenaliseerde model werd uitsluitend uitgevoerd in de ontwikkelcohort. De coëfficiënttrajecten van de potentiële opnamepredictoren zijn weergegeven in Figuur 6A, en de herhaalde 10-voudige kruisvalidatiecurve die werd gebruikt om de penaliteitsparameter te selecteren, is weergegeven in Figuur 6B. Bij de penaliteitsparameter die is geselecteerd op basis van de one-standard-error-regel, behield de least absolute shrinkage and selection operator-penalisatie negen opnamepredictoren: albumine, bloedureumstikstof, creatinine, calcium, lactaatdehydrogenase, protrombinetijd–internationale genormaliseerde ratio, D-dimeer, bloedplaatjesaantal en glucose.

De behouden predictoren en beschrijvende post-selectieschattingen worden weergegeven in Tabel 3. Deze schattingen zijn gerapporteerd ter ondersteuning van de klinische interpretatie en werden niet behandeld als bevestigende inferentie na gepenaliseerde selectie. De richting van de associatie was klinisch coherent: een lager albuminegehalte, een hoger bloedureumstikstofgehalte, een hoger creatininegehalte, een lager calciumgehalte, een hoger lactaatdehydrogenasegehalte, een hogere protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio, een hoger D-dimeergehalte, een lager aantal bloedplaatjes en een hoger glucosegehalte waren geassocieerd met een verhoogd risico op MODS. De beschrijvende post-selectieschattingen waren als volgt: albumine per afname van 5 g/L, odds ratio 1,29 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,13–1,47); bloedureumstikstof per toename van 1 mmol/L, odds ratio 1,12 (1,06–1,18); creatinine per toename van 10 µmol/L, odds ratio 1,05 (1,02–1,09); calcium per afname van 0,1 mmol/L, odds ratio 1,18 (1,07–1,30); lactaatdehydrogenase per toename van 10 U/L, odds ratio 1,21 (1,07–1,37); protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio per toename van 0,1, odds ratio 1,14 (1,05–1,25); D-dimeer per toename van 1,0 mg/L fibrinogeen-equivalente eenheden, odds ratio 1,09 (1,02–1,17); aantal bloedplaatjes per afname van 50 × 10⁹/L, odds ratio 1,16 (1,01–1,34); en glucose per toename van 1 mmol/L, odds ratio 1,05 (1,00–1,10).

Constructie van de op punten gebaseerde samengestelde score
De regels die zijn gebruikt voor de constructie van de op punten gebaseerde biochemisch-stollingssamengestelde opnamescore worden gepresenteerd in Tabel 4. De score is afgeleid van de coëfficiënten van het vastgelegde gestrafte model en is vertaald naar klinisch interpreteerbare categorieën voor berekening aan het bed. Acht variabelen — albumine, bloedureumstikstof, creatinine, calcium, lactaatdehydrogenase, protrombinetijd, internationale genormaliseerde ratio, D-dimeer en bloedplaatjesaantal — werden opgenomen als kerncomponenten van de score. Glucose werd behouden als een optionele modifier omdat de bijdrage hiervan kleiner was dan die van de kernvariabelen voor biochemie en stolling, hoewel de richting van de associatie met het multiple orgaanfalen-syndroom consistent bleef met het vastgelegde model.

Een nomogram waarin alle negen predictoren zijn opgenomen die door het gesloten gepenaliseerde model zijn behouden, wordt gepresenteerd in Figuur 7. Het nomogram biedt een geïndividualiseerde schatting van de waarschijnlijkheid van het多-orgaanfalen-syndroom op basis van waarden van albumine, bloedureumstikstof, creatinine, calcium, lactaatdehydrogenase, protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio, D-dimeer, bloedplaatjesaantal en glucose bij opname. Het is toegevoegd als interpretatiehulpmiddel, terwijl de op punten gebaseerde compositescore het primaire praktische instrument aan het bed bleef, omdat deze direct kan worden berekend op basis van routinematig beschikbare laboratoriummetingen bij opname.

Modelprestaties en interne validatie
De modelprestaties in de ontwikkelings- en hold-out validatiecohorten worden weergegeven in Tabel 5. Het gestrafte logistische model met een strafterm behaalde een area under the receiver operating characteristic curve van 0,873 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,820–0,926) in de ontwikkelingscohort en 0,836 (0,751–0,921) in de hold-out validatiecohort. De Brier-score was 0,17 in de ontwikkelingscohort en 0,139 in de hold-out validatiecohort. Het kalibratie-intercept en de helling waren 0,04 (−0,08–0,16) en 0,97 (0,79–1,18) in de ontwikkelingscohort, en 0,08 (−0,14–0,30) en 0,91 (0,68–1,15) in de hold-out validatiecohort.

Bij de vooraf vastgestelde afkapwaarde voor het voorspelde risico van 0,18 vertoonde het model een sensitiviteit en specificiteit van 0,82 en 0,7 in de ontwikkelingscohort en 0,75 en 0,74 in de hold-out validatiecohort. De positieve en negatieve voorspellende waarden waren 0,39 en 0,96 in de ontwikkelingscohort en 0,39 en 0,93 in de hold-out validatiecohort. De op punten gebaseerde samengestelde score vertoonde een lagere discriminatie dan het gefixeerde gestrafte model, maar behield een nuttige screeningsprestatie, met waarden voor de oppervlakte onder de receiver operating characteristic-curve van 0,823 in de ontwikkelingscohort en 0,783 in de hold-out validatiecohort. Bij de vooraf vastgestelde afkapwaarde van ≥8 punten vertoonde de score negatieve voorspellende waarden van respectievelijk 0,93 en 0,91 in de ontwikkelings- en hold-out validatiecohorten.

Benchmarking ten opzichte van gevestigde ernstscores
Benchmarkvergelijkingen met gevestigde instrumenten voor de bepaling van de ernst zijn weergegeven in Tabel 6. Het gefixeerde biochemische-stollingsmodel bij opname vertoonde een hogere discriminatie dan de Ranson-score, de Harmless Acute Pancreatitis Score en de criteria voor het systemisch inflammatoir respons syndroom in beide cohorten. In het ontwikkelcohort verschilde het model niet significant van de Sequential Organ Failure Assessment-score volgens de DeLong-test (P = 0,12), maar vertoonde het een hogere discriminatie dan de Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II-score (P = 0,03), de Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis-score (P = 0,01), de Ranson-score (P < 0,01), de Harmless Acute Pancreatitis Score (P < 0,01) en de criteria voor het systemisch inflammatoir respons syndroom (P < 0,01). In het hold-out validatiecohort waren de verschillen niet significant ten opzichte van de Sequential Organ Failure Assessment-score (P = 0,34), de Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II-score (P = 0,08) of de Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis-score (P = 0,05), maar bleven ze significant ten opzichte van de Ranson-score (P = 0,02), de Harmless Acute Pancreatitis Score (P = 0,01) en de criteria voor het systemisch inflammatoir respons syndroom (P = 0,02).

Risicostratificatie op basis van een puntensysteem
De resultaten van de risicostratificatie worden weergegeven in Tabel 7. Patiënten werden gecategoriseerd in groepen met een lage (0–4 punten), gemiddelde (5–8 punten), hoge (9–12 punten) en zeer hoge (≥13 punten) score. De incidentie van MODS nam toe van 3,5% (4/15) in de lage-risicogroep naar 8,9% (9/101), 3,3% (20/60) en 70,8% (17/24) in de respectievelijk gemiddelde, hoge en zeer hoge risicogroepen. De opname op de intensive care nam toe van 8,7% naar 23,8%, 60,0% en 83,3% over de vier groepen. De mortaliteit in het ziekenhuis nam toe van 0,9% naar 2,0%, 10,0% en 25,0%, en geïnfecteerde necrose of drainage nam toe van 2,6% naar 8,9%, 23,3% en 3,3%. De mediane verblijfsduur nam toe van 7,6 (5,2–10,4) dagen in de lage-risicogroep naar 1,4 (8,0–16,5), 18,6 (13,0–26,8) en 24,9 (17,5–37,2) dagen in de hogere risicogroepen.

Sensitiviteitsanalyses
De sensitiviteitsanalyses zijn samengevat in Aanvullende Tabel 2. Deze analyses beoordeelden of de belangrijkste bevindingen afhankelijk waren van de omgang met ontbrekende gegevens of de toewijzing van basiswaarden. In de complete-case-analyse waren de behouden predictoren en de richting van de associatie consistent met de primaire geïmputeerde analyse. De discriminatie veranderde slechts gering, met waarden voor het oppervlak onder de receiver operating characteristic-curves van 0,861 in de ontwikkelingscohort en 0,821 in de hold-out validatiecohort. In de sensitiviteitsanalyse van de basiswaarden, waarbij de slechtst geschikte laboratoriumwaarde binnen de eerste 24 u werd gebruikt in plaats van de vroegste waarde, vertoonde het model oppervlak onder de receiver operating characteristic-curve waarden van 0,879 in de ontwikkelingscohort en 0,829 in de hold-out validatiecohort. De score-gestratificeerde incidentie van MODS bleef geordend over de groepen met een laag, gemiddeld, hoog en zeer hoog risico in beide sensitiviteitsanalyses. Deze resultaten geven aan dat de biochemische-stollingsworkflow bij opname niet materieel werd beïnvloed door de vooraf gespecificeerde alternatieven voor de voorbewerking.

DATABESCHIKBAARHEID:
De gedeïdentificeerde dataset die is gebruikt om de belangrijkste analyses te reproduceren, samen met het datwoordenboek, de tabel voor eenheidconversie en de analysescripts, is gedeponeerd in Figshare onder de unieke data-identificator https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32565768.v1. Directe patiëntidentificatoren zijn verwijderd vóór de depositie van de gegevens, en centrumidentificatoren zijn gecodeerd in overeenstemming met de institutionele vereisten voor gegevensbescherming. De repository bevat de bestanden die nodig zijn om de cohortbeschrijving, predictor-preprocessing, modelontwikkeling, scoreconstructie, hold-out validatie, benchmarkanalyses, sensitiviteitsanalyses en de resultaten op figuurniveau te reproduceren zoals gerapporteerd in dit manuscript.

Figuur 1Patiëntscreening en cohorttoewijzing. Het stroomdiagram toont de opeenvolgende opnames voor acute pancreatitis die werden gescreend in de deelnemende centra, de redenen voor uitsluiting, de uiteindelijke analytische cohort en de gestratificeerde 7:3 toewijzing aan de ontwikkelingscohort en de hold-out validatiecohort. De ontwikkelingscohort bestond uit 210 patiënten en de hold-out validatiecohort bestond uit 90 patiënten. MODS staat voor multiple organ dysfunction syndrome. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 2Reproduceerbare analytische workflow voor de ontwikkeling van een biochemische coagulatiescore bij opname. Het schema vat de samenstelling van de cohorten, de screening op geschiktheid, de beoordeling van eindpunten, de extractie van opnamevariabelen, de harmonisatie van laboratoriumeenheden, de omgang met ontbrekende gegevens, de preprocessing van predictoren, de ontwikkeling van het gestrafte model, de constructie van de puntenscore en de locked hold-out validatie samen. Alle preprocessing-regels, modelcoëfficiënten, procedures voor scoreconstructie en afkapwaarden werden vastgesteld in de ontwikkelcohort voordat ze werden geëvalueerd in de hold-out validatiecohort. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 3Ruwe klinische uitkomsten op basis van de status van het multiple organ dysfunction syndrome. (A) Lengte van het ziekenhuisverblijf bij patiënten zonder en met het syndroom van meervoudig orgaanfalen. (B) Opnamepercentages op de intensive care op basis van de status van het多orgaanfalen-syndroom. (C) Mechanische ventilatiesnelheden op basis van de status van het syndroom van meervoudig orgaanfalen. (D) Niervervangende therapiesnelheden op basis van de status van het syndroom van meervoudig orgaanfalen. (E) Percentage geïnfecteerde necrose of drainagesprocedures op basis van de status van het多orgaanfalen-syndroom. (F) Ziekenhuisterftecijfers op basis van de status van het multiple organ dysfunction syndrome. Alle panelen zijn gegenereerd vanuit de vastgestelde analytische cohort van 30 patiënten. MODS staat voor multiple organ dysfunction syndrome; ICU, intensive care unit. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 4Waargenomen uitkomstpercentages over strata van de op punten gebaseerde samengestelde score. (A) Incidentie van het多orgaanfalen-syndroom in de laag-, midden-, hoog- en zeer hoog-risicogroepen. (B) Opnamepercentages op de intensive care over de vier scorestrata. (C) In-ziekenhuismortaliteit over de vier scorestrata. (D) Percentage van geïnfecteerde necrose of drainageprocedures over de vier scorestrata. (E) Duur van het ziekenhuisverblijf over de vier scorestrata. Alle panelen zijn gegenereerd uit de definitieve analytische dataset met behulp van de vooraf gespecificeerde scorecategorieën laag risico (0–4 punten), gemiddeld risico (5–8 punten), hoog risico (9–12 punten) en zeer hoog risico (≥13 punten). MODS staat voor multiple organ dysfunction syndrome; ICU, intensive care unit. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 5Verdeling van de op punten gebaseerde samengestelde score over de herziene Atlanta-ernstcategorieën. De distributie van de samengestelde scores wordt weergegeven voor patiënten met milde, matig ernstige en ernstige acute pancreatitis. De samengestelde scores verschoven progressief naar boven over de drie ernstcategorieën, wat duidt op concordantie tussen de biochemische-stollingsscore bij opname en de herziene Atlanta-classificatie van de ernst. De figuur is gegenereerd op basis van de vastgelegde analytische cohort van 30 patiënten. AP staat voor acute pancreatitis. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 6Ontwikkeling van het gestrafte model in de ontwikkelcohort. (A) Coëfficiënttrajecten van de 'least absolute shrinkage and selection operator' voor de kandidaat-biochemische en stollingsvoorspellers voor opname. (BDe resultaten van herhaalde 10-voudige kruisvalidatie werden gebruikt om de strafparameter te selecteren. De one-standard-error-regel werd toegepast om een spaarzaam, gefixeerd model te verkrijgen voor de constructie van de score en hold-out-validatie. LASSO staat voor least absolute shrinkage and selection operator; PT-INR, protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 7Nomogram gebaseerd op het gefixeerde voorspellingsmodel voor geïndividualiseerde risicoschatting. Het nomogram bevat de negen opnamepredictoren die zijn behouden door het vastgelegde gestrafte model: albumine, bloedureumstikstof, creatinine, calcium, lactaatdehydrogenase, protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio, D-dimeer, bloedplaatjesaantal en glucose. Elke predictor draagt punten bij aan een totaalscore die overeenkomt met de geschatte waarschijnlijkheid van het multiple orgaandysfunctiesyndroom. Het nomogram werd toegevoegd als interpretatieve hulpmiddel, terwijl de op punten gebaseerde samengestelde score het primaire praktische instrument aan het bed bleef. MODS staat voor multiple orgaandysfunctiesyndroom; PT-INR, protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio; FEU, fibrinogeenequivalente eenheden. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Variabele	Ontwikkelingscohort n=210	Externe validatiecohort n=90	P-waarde
Leeftijd, jaar	54.0 ± 16.4	5.3 ± 15.2	0.486
Mannelijk geslacht, n (%)	130 (61.9)	5 (61.1)	0.898
Body mass index, kg/m²	25.0 (2.6–27.9)	24.7 (2.2–27.5)	0.293
Tijd tussen begin van symptomen en opname, h	13.2 (7.1–2.6)	12.8 (6.8–21.7)	0.612
Etiologie, n (%)			0.931
Galweggerelateerd	89 (42.4)	38 (42.2)
Hypertriglyceridemie	65 (31.0)	29 (32.2)
Alcoholgerelateerd	19 (9.0)	8 (8.9)
Idiopatisch	25 (1.9)	1 (12.2)
Overig	12 (5.7)	4 (4.4)
Eerdere pancreatitis, n (%)	31 (14.8)	12 (13.3)	0.742
Rookgeschiedenis, n (%)	58 (27.6)	24 (26.7)	0.868
Diabetes mellitus, n (%)	37 (17.6)	17 (18.9)	0.795
Hypertensie, n (%)	62 (29.5)	28 (31.1)	0.784
Chronische nierziekte, n (%)	8 (3.8)	4 (4.4)	0.797
Hartslag bij opname, beats/min	92.4 ± 15.8	93.1 ± 16.2	0.726
Gemiddelde arteriële druk, mmHg	8.6 ± 12.4	87.9 ± 1.8	0.65
Systemisch inflammatoir responssyndroom, n (%)	72 (34.3)	30 (3.3)	0.871
Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis score	1.0 (0.0–2.0)	1.0 (0.0–2.0)	0.842
Sequential Organ Failure Assessment score	1.0 (0.0–2.0)	1.0 (0.0–2.0)	0.796
Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score	7.0 (5.0–10.0)	7.0 (5.0–10.0)	0.84
Multiorgaanfalen, n (%)	35 (16.7)	15 (16.7)	1
Witte bloedceltelling, ×10⁹/L	12.8 ± 4.7	12.9 ± 4.9	0.865
C-reactief proteïne, mg/L	70.6 (32.8–141.5)	72.4 (35.1–145.9)	0.78
Glucose, mmol/L	9.1 (7.4–1.8)	9.0 (7.2–1.6)	0.691
Totaal calcium, mmol/L	2.05 ± 0.18	2.04 ± 0.19	0.672
Bloedureumstikstof, mmol/L	6.9 (5.2–9.4)	7.1 (5.3–9.6)	0.584
Creatinine, μmol/L	80.2 (64.5–104.8)	81.1 (65.1–106.2)	0.731
Albumine, g/L	35.2 ± 5.1	35.0 ± 5.0	0.754
Lactaatdehydrogenase, U/L	270.8 (212.5–356.7)	275.6 (216.2–361.4)	0.637
Protrombinetijd-international normalized ratio	1.09 (1.02–1.18)	1.10 (1.03–1.19)	0.694
D-dimeer, mg/L fibrinogeen-equivalente eenheden	1.84 (0.92–3.82)	1.91 (0.95–3.96)	0.74
Bloedplaatjestelling, ×10⁹/L	203.6 ± 68.4	201.8 ± 6.9	0.836

Tabel 1: Basiskenmerken van patiënten in de ontwikkelings- en hold-out-validatiecohorten. Demografische basiskenmerken, klinische variabelen, ernstscores, biochemische parameters en stollingsvariabelen worden vergeleken tussen de ontwikkelings- en hold-out-validatiecohorten. Continue variabelen worden weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan (interkwartielafstand), en categorische variabelen als n (%). P-waarden worden gebruikt voor beschrijvende vergelijkingen tussen de cohorten.

Variabele	Niet-MODS-groep n = 250	MODS-groep n = 50	P-waarde
Aantal witte bloedcellen, ×10⁹/L	12.3 ± 4.6	14.4 ± 5.2	0.08
Neutrofiel-lymfocyt ratio	9.0 (5.9–14.2)	13.4 (9.1–21.3)	<0.01
C-reactief proteïne, mg/L	61.4 (29.2–123.8)	138.6 (86.9–26.7)	<0.01
Procalcitonine, ng/mL	0.43 (0.18–1.02)	1.25 (0.56–3.28)	<0.01
Lactaat, mmol/L	1.7 (1.2–2.4)	2.7 (2.0–4.0)	0.004
Glucose, mmol/L	8.9 (7.3–1.4)	1.2 (8.9–15.1)	0.01
Totaal calcium, mmol/L	2.06 ± 0.17	1.96 ± 0.21	0.013
Bloedureumstikstof, mmol/L	6.6 (5.1–8.9)	9.4 (7.4–13.2)	<0.01
Creatinine, μmol/L	7.1 (62.4–97.6)	108.9 (84.7–163.4)	<0.01
Alanine-aminotransferase, U/L	46.2 (25.6–93.8)	58.7 (31.5–19.4)	0.084
Totaal bilirubine, μmol/L	18.6 (12.3–31.7)	2.1 (14.2–38.9)	0.038
Albumine, g/L	35.9 ± 4.8	32.5 ± 5.6	<0.01
Lactaatdehydrogenase, U/L	254.6 (203.2–329.1)	372.4 (289.8–512.3)	<0.01
Aantal bloedplaatjes, ×10⁹/L	207.4 ± 67.2	190.3 ± 72.5	0.096
Protrombinetijd, s	12.7 (1.8–13.9)	14.1 (12.9–15.7)	0.02
Protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio	1.08 (1.02–1.16)	1.2 (1.10–1.38)	0.02
Geactiveerde partiële tromboplastinetijd, s	31.8 (28.4–36.5)	36.9 (31.7–42.8)	0.06
Fibrinogeen, g/L	4.12 ± 1.18	4.31 ± 1.29	0.268
D-dimeer, mg/L fibrinogeen-equivalente eenheden	1.48 (0.78–3.16)	4.62 (2.10–8.95)	<0.01

Tabel 2: Biochemische en stollingsprofielen bij opname op basis van de status van het multifaal orgaanfalen syndroom. Laboratoriumindices vertegenwoordigen de vroegst beschikbare meting verkregen binnen 24 u na ziekenhuisopname. Continue variabelen worden weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan (interkwartielafstand). P-waarden zijn beschrijvende vergelijkingen tussen patiënten die een multifaal orgaanfalen syndroom ontwikkelden en patiënten die dat niet deden. Deze vergelijkingen werden gebruikt om verschillen bij opname te karakteriseren en werden niet uitsluitend gebruikt voor de selectie van predictoren.

Predictor behouden in vergrendeld model	Richting geassocieerd met een hoger risico op MODS	Geschaalde eenheid voor interpretatie	Beschrijvende odds ratio	95% betrouwbaarheidsinterval	Modelleringsrol
Albumine	Lagere waarde	Per afname van 5 g/L	1.29	1.13–1.47	Kernscorecomponent
Bloodureumstikstof	Hogere waarde	Per stijging van 1 mmol/L	1.12	1.06–1.18	Kernscorecomponent
Creatinine	Hogere waarde	Per 10 μmol/L verhogen	1.05	1.02–1.09	Kernscorecomponent
Totaal calcium	Lagere waarde	Per afname van 0,1 mmol/L	1.18	1.07–1.30	Kerncomponent van de score
Lactaatdehydrogenase	Hogere waarde	Per stijging van 10 U/L	1.21	1.07–1.37	Kernscorecomponent
Protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio	Hogere waarde	Per toename van 0,1	1.14	1.05–1.25	Kernscorecomponent
D-dimeer	Hogere waarde	Per toename van 1,0 mg/L fibrinogeen-equivalente eenheden	1.09	1.02–1.17	Kernscorecomponent
Trombocytengetal	Lagere waarde	Per afname van 50 × 10⁹/L	1.16	1.01–1.34	Kernscorecomponent
Glucose	Hogere waarde	Per stijging van 1 mmol/L	1.05	1.00–1.10	Optionele modifier

Tabel 3: Behouden predictoren uit het gesloten bestraft model en beschrijvende schattingen na selectie.De tabel toont de predictoren die zijn behouden door het gesloten logistic model met bestraffing via de least absolute shrinkage and selection operator, evenals beschrijvende schattingen na selectie voor klinische interpretatie. Odds ratio's worden gepresenteerd voor de aangegeven geschaalde eenheden. Deze schattingen worden niet beschouwd als bevestigende inferentie na bestraffte selectie.

Scorecomponent	Categorie	Toegewezen punten
Albumine, g/L	≥38	0
	34–37.9	1
	30–33.9	2
	<30	3
Bloedureumstikstof, mmol/L	<6.5	0
	6.5–8.9	1
	9.0–12.9	2
	≥13.0	3
Creatinine, μmol/L	<80	0
	80–109	1
	110–169	2
	≥170	3
Totaal calcium, mmol/L	≥2.10	0
	2.00–2.09	1
	1.90–1.99	2
	<1.90	3
Lactaatdehydrogenase, U/L	<250	0
	250–349	1
	350–499	2
	≥500	3
Protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio	<1.10	0
	1.10–1.19	1
	1.20–1.39	2
	≥1.40	3
D-dimeer, mg/L fibrinogeenequivalenten	<1.0	0
	1.0–2.9	1
	3.0–5.9	2
	≥6.0	3
Trombocytenaantal, ×10⁹/L	≥200	0
	150–199	1
	100–149	2
	<100	3
Glucose, mmol/L	<10.0	0
	≥10.0	1

Tabel 4: Constructie van de biochemische-stollingscompositescore bij opname.

De op punten gebaseerde samengestelde score werd afgeleid van het vastgelegde bestraftermodel en vertaald naar klinisch interpreteerbare categorieën voor aan het bed. Punten werden toegekend op basis van de richting en de relatieve bijdrage van de behouden predictoren. Het totaal aantal punten wordt berekend door alle behouden scorecomponenten op te tellen. Glucose werd behouden als een optionele modifier omdat de associatie ervan zwakker was dan die van de kerncomponenten van biochemie en stolling, maar directioneel consistent bleef met een verhoogd risico.

Instrument	Cohort	AUC	Brier-score	Kalibratie-intercept	Kalibratie-helling	Afsnijding	Sensitiviteit	Specificiteit	PPV	NPV
		(95% BI)		(95% BI)	(95% BI)
Vastgesteld gepenaliseerd model	Ontwikkelingscohort	0.873 (0.820–0.926)	0.17	0.04 (−0.08 tot 0.16)	0.97 (0.79–1.18)	Voorspeld risico ≥0.18	0.82	0.7	0.39	0.96
Vastgesteld gepenaliseerd model	Hold-out validatiecohort	0.836 (0.751–0.921)	0.139	0.08 (−0.14 tot 0.30)	0.91 (0.68–1.15)	Voorspeld risico ≥0.18	0.75	0.74	0.39	0.93
Op punten gebaseerde compositescore	Ontwikkelingscohort	0.823 (0.758–0.8)	0.132	Niet van toepassing	Niet van toepassing	≥8 punten	0.76	0.72	0.35	0.93
Op punten gebaseerde compositescore	Hold-out validatiecohort	0.783 (0.684–0.882)	0.151	Niet van toepassing	Niet van toepassing	≥8 punten	0.7	0.69	0.31	0.91

Tabel 5: Prestaties van het vaste gestrafte model en de op punten gebaseerde samengestelde score. Discriminatie, kalibratie en drempelwaarde-gebaseerde prestaties worden weergegeven voor de ontwikkelings- en hold-out validatiecohorten. Discriminatie wordt gerapporteerd als het oppervlak onder de receiver operating characteristic curve met een 95% betrouwbaarheidsinterval. Kalibratie wordt samengevat door de Brier score, het kalibratie-intercept en de kalibratiehelling. Drempelwaardemetrieken worden gerapporteerd bij vooraf vastgestelde afkapwaarden: een voorspeld risico ≥0,18 voor het vaste gestrafte model en een score ≥8 punten voor de op punten gebaseerde samengestelde score.

Voorspellingsinstrument	Ontwikkeling AUC	DeLong p-waarde vs. vastgelegd model	Hold-out validatie AUC	DeLong p-waarde vs. vastgelegd model
	(95% BI)	(Ontwikkeling)	(95% BI)	(Validatie)
Gesloten biochemisch-stollingsmodel	0.873 (0.820–0.926)	Referentie	0.836 (0.751–0.921)	Referentie
Sequential Organ Failure Assessment-score	0.842 (0.780–0.904)	0.12	0.810 (0.712–0.908)	0.34
Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II-score	0.812 (0.744–0.880)	0.03	0.790 (0.682–0.898)	0.08
Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis-score	0.795 (0.724–0.866)	0.01	0.765 (0.648–0.882)	0.05
Ranson-score	0.742 (0.661–0.823)	<0.001	0.701 (0.577–0.825)	0.02
Score voor onschadelijke acute pancreatitis	0.701 (0.618–0.784)	<0.001	0.688 (0.560–0.816)	0.01
Criteria voor het systemisch inflammatoir respons syndroom	0.684 (0.598–0.770)	<0.001	0.672 (0.541–0.803)	0.02

Tabel 6: Benchmarkvergelijking met gevestigde instrumenten voor ernstbeoordeling. Het biochemisch-stollingsmodel bij opname wordt vergeleken met gevestigde instrumenten voor de ernst van acute pancreatitis of orgaandisfunctie, berekend over hetzelfde tijdvenster bij opname wanneer gegevens beschikbaar waren. De waarden voor het oppervlak onder de receiver operating characteristic-curve met 95% betrouwbaarheidsintervallen worden weergegeven voor de ontwikkelings- en hold-out validatiecohorten. Gepaarde DeLong-toetsen vergelijken elk benchmarkinstrument met het biochemisch-stollingsmodel binnen elk cohort.

Risicocategorie	Scorebereik	Patiënten, n	Incidentie van MODS, n (%)	opname op de IC, n	Mechanische beademing, n (%)	Niervervangende therapie, n (%)	Ziekenhuismortaliteit, n (%)	Geïnfecteerde necrose of drainage, n (%)	Verblijfsduur, dagen
				(%)
Laag risico	0–4	115	4 (3.5)	10 (8.7)	3 (2.6)	1 (0.9)	1 (0.9)	3 (2.6)	7.6 (5.2–10.4)
Gemiddeld risico	5–8	101	9 (8.9)	24 (23.8)	9 (8.9)	4 (4.0)	2 (2.0)	9 (8.9)	11.4 (8.0–16.5)
Hoog risico	9–12	60	20 (33.3)	36 (60.0)	18 (30.0)	10 (16.7)	6 (10.0)	14 (23.3)	18.6 (13.0–26.8)
Zeer hoog risico	≥13	24	17 (70.8)	20 (83.3)	13 (54.2)	7 (29.2)	6 (25.0)	8 (33.3)	24.9 (17.5–37.2)

Tabel 7: Risicostratificatie op basis van een puntgebaseerde samengestelde score. Patiënten worden gecategoriseerd in risicogroepen met een laag, gemiddeld, hoog en zeer hoog risico op basis van het totale aantal scorepunten. De waargenomen incidentie van het multiple orgaandisfunctiesyndroom en belangrijke klinische uitkomsten worden gerapporteerd over de scorestrata. Categorische uitkomsten worden weergegeven als n (%) en de verblijfsduur wordt weergegeven als mediaan (interkwartielafstand).

Aanvullende tabel 1: Operationele criteria voor de beoordeling van het eindpunt van het syndroom van dysfunctie van meerdere organen.De tabel definieert de vooraf vastgestelde orgaansysteemcriteria die werden gebruikt om respiratoire, cardiovasculaire, renale, hepatische, coagulatie- en neurologische dysfunctie te beoordelen. Het definitieve eindpunt werd toegewezen wanneer dysfunctie van twee of meer orgaansystemen optrad tijdens de ziekenhuisopname. Twee getrainde beoordelaars beoordeelden elke casus onafhankelijk, en meningsverschillen werden opgelost door een derde senior beoordelaar.Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullende Tabel 2: Sensitiviteitsanalyses voor de omgang met ontbrekende gegevens en de toewijzing van basiswaarden.De tabel vat de primaire geïmputeerde analyse en vooraf gespecificeerde sensitiviteitsanalyses samen, waaronder complete-case-analyse, toewijzing van de slechtste basiswaarde binnen de eerste 24 u en centrumgecorrigeerde prestatiecontrole. De analyses evalueren of modeldiscriminatie, de Brier-score, het behouden voorspellerpatroon en score-gestratificeerde risicogradiënten wezenlijk zijn beïnvloed door alternatieve preprocessingsmethoden.Klik hier om dit bestand te downloaden.

Discussie

Het aan acute pancreatitis geassocieerde multiple orgaanfalen (MODS) kan zich in een korte periode na opname in het ziekenhuis ontwikkelen, met name bij patiënten met vroege systemische inflammatie, endotheelschade, een verminderde weefselperfusie en metabole instabiliteit. Het huidige protocol is ontworpen rond dit opnamevenster, omdat de eerste 24 u vaak bepalen of een patiënt onder routinematige observatie op de afdeling blijft of dat een nauwere herbeoordeling, intensievere monitoring of voorbereiding op orgaalondersteunende trajecten noodzakelijk is. De bevindingen toonden aan dat routinematig beschikbare biochemische en stollingsvariabelen, wanneer verwerkt via een gesloten en reproduceerbare modelleringsworkflow, kunnen worden georganiseerd in een interpreteerbare score voor vroege MODS-risicostratificatie bij acute pancreatitis¹¹. Deze benadering is consistent met de klinische realiteit dat enkele biomarkers of vertraagde ernstclassificaties het vroege patroon van systemische verslechtering bij hoog-risico acute pancreatitis mogelijk niet volledig in kaart brengen¹².

De biologische onderbouwing voor het combineren van biochemische en stollingsvariabelen is klinisch plausibel. Ernstige acute pancreatitis wordt niet aangestuurd door één enkel geïsoleerd pad; systemische inflammatie, endotheliale activatie, capillaire lekkage, renale hypoperfusie, stollingsactivatie en microcirculatoire stoornissen kunnen elkaar versterken tijdens vroege verslechtering. De behouden biochemische predictoren weerspiegelden dit multi-assige proces. Een lager albuminegehalte kan wijzen op inflammatiegerelateerde vasculaire lekkage en een verminderde fysiologische reserve, terwijl een hoger bloedureumstikstof- en creatininegehalte consistent zijn met hypovolemie, renale hypoperfusie of vroegtijdig nierletsel. Een lager calciumgehalte, een hoger lactaatdehydrogenasegehalte en een hogere glucoseconcentratie kunnen wijzen op metabole stress, weefselschade en ernstigere systemische inflammatoire ontregeling¹³. De stollingspredictoren voegden een complementair signaal toe: een verlengde protrombinetijd-international normalized ratio, verhoogd D-dimeer en een lager aantal bloedplaatjes kunnen wijzen op stollingsactivatie, fibrine-omzetting, consumptie van bloedplaatjes en microcirculatoire beperking voordat manifeste orgaandysfunctie volledig is vastgesteld¹⁴. De stapsgewijze toename in de incidentie van MODS en secundaire uitkomsten over de scorestrata suggereert daarom dat de score een klinisch coherent patroon van vroege systemische verslechtering heeft vastgelegd in plaats van geïsoleerde laboratoriumafwijkingen.

Een belangrijke methodologische bijdrage van deze studie is de nadruk op reproduceerbaarheid. In het herziene protocol is het opnamevenster vastgelegd, is de vroegste geschikte laboratoriumwaarde binnen 24 u gebruikt, zijn er expliciete regels voor unit-harmonisatie toegepast, zijn drempelwaarden voor ontbrekende gegevens gedefinieerd, is de voorbewerking gestandaardiseerd en is de modeloptimalisatie beperkt tot de ontwikkelcohort. Deze stappen hebben direct invloed op de vraag of de score over verschillende instellingen heen kan worden gereproduceerd. Zo varieert de rapportage van D-dimeer per laboratorium, en fibrinogeen-equivalente eenheden kunnen niet worden verondersteld wanneer lokale rapporten D-dimeer-eenheden gebruiken zonder een gevalideerde conversiefactor. Op dezelfde manier kunnen ontbrekende laboratoriumwaarden lokale testpaden weerspiegelen in plaats van een willekeurig gebrek aan gegevens¹⁵. Verschillende protocolstappen zijn daarom cruciaal: de 24 u baseline-regel moet consistent worden toegepast, laboratoriumwaarden na MODS mogen niet worden gebruikt voor de constructie van predictoren, de beoordeling van eindpunten moet gebeuren volgens vooraf gespecificeerde criteria voor orgaansystemen, laboratoriumwaarden moeten worden omgezet naar gemeenschappelijke doeleenheden vóór het poolen, en de hold-out validatiecohort mag niet worden gebruikt voor feature-selectie, herkalibratie van coëfficiënten of het bepalen van de afkapwaarde¹⁶.

De workflow kan worden aangepast voor verschillende institutionele omgevingen, maar dergelijke aanpassingen moeten vooraf worden gespecificeerd. Als een kandidaatvariabele een overmatig aantal ontbrekende waarden heeft omdat deze bij opname niet routinematig wordt gemeten, moet deze worden uitgesloten van de modelontwikkeling in plaats van te worden geïmputeerd voorbij een verdedigbare drempelwaarde. Als D-dimeereenheden niet kunnen worden geharmoniseerd naar fibrinogeenequivalente eenheden, moet de waarde worden behandeld als niet-harmoniseerbaar in plaats van deze te converteren op basis van een niet-onderbouwde aanname. Indien lokale laboratoria verschillende analyseplatforms gebruiken, kan de primaire analyse de absolute klinische waarden behouden, terwijl sensitiviteitsanalyses het centrumcode of analyseplatform als correctiefactoren opnemen. Als het aantal MODS-gebeurtenissen kleiner is dan verwacht, moet de modelleringsstrategie de voorkeur geven aan sterkere krimp (shrinkage), minder behouden predictoren of een eenvoudigere scorestructuur, in plaats van het model uit te breiden om instabiele signalen te fitten¹⁷. Praktische probleemoplossing moet ook omvatten het controleren of stollingstesten routinematig bij opname worden aangevraagd, of de distributies van predictoren onverwacht verschillen tussen centra, of validatiedrempels onbedoeld opnieuw zijn afgesteld, en of elk figuurpaneel overeenkomt met de definitieve analytische dataset¹⁸.

De bevindingen moeten worden geïnterpreteerd met enkele beperkingen. De hold-out validatiecohort was afgeleid van dezelfde retrospectieve multicenter dataset en vertegenwoordigt daarom een interne hold-out validatie in plaats van een onafhankelijke externe validatie. Het aantal events was beperkt, wat het risico op onstabiele retentie van predictoren verhoogde, zelfs bij gebruik van gepenaliseerde modellering. Beschrijvende odds ratio's na selectie zijn uitsluitend opgenomen ter ondersteuning van de klinische interpretatie en mogen niet worden beschouwd als bevestigende inferentie. Sommige componenten van het eindpunt waren afhankelijk van de kwaliteit van de documentatie in de elektronische medische dossiers, en niet-gemeten verschillen op centrumniveau in de klinische praktijk kunnen de beslissingen over orgaanondersteuning hebben beïnvloed. De decision-curve analyse is niet behouden in de herziene analyseset; het manuscript claimt daarom geen klinisch netto voordeel over drempelwaarschijnlijkheden¹⁹. De score mag bovendien geen vervanging zijn voor gevestigde ernstbeoordelingen, herhaald klinisch onderzoek, beeldvorming wanneer geïndiceerd, of het oordeel van de clinicus. Lage scores kunnen routineobservatie en standaard herbeoordeling ondersteunen, maar sluiten een latere verslechtering niet uit; hogere scores moeten worden geïnterpreteerd als aanwijzingen voor nauwere monitoring, herhaalde laboratoriumbeoordeling en eerdere voorbereiding op orgaanondersteuningstrajecten, in plaats van als vaste behandelingsmandaten²⁰.

Over het algemeen presenteert deze studie een reproduceerbare workflow voor biochemische-stollingsscores bij opname voor vroege risicostratificatie van MODS bij acute pancreatitis. Het vastgestelde gestrafte model en de op punten gebaseerde score vertoonden een consistente discriminatie en geordende risicogradiënten in de ontwikkelings- en hold-out-validatiecohorten, terwijl sensitiviteitsanalyses suggereerden dat de belangrijkste bevindingen niet wezenlijk werden beïnvloed door vooraf gespecificeerde alternatieven voor ontbrekende gegevens of baseline-waarden. De belangrijkste waarde van deze aanpak ligt in het organiseren van routinematig beschikbare laboratoriumgegevens bij opname in een interpreteerbaar vroeg risicosignaal dat triage kan ondersteunen, de intensiteit van monitoring kan aanpassen en kan helpen bij de voorbereiding op organondersteunende trajecten²¹. Toekomstig werk zou prioriteit moeten geven aan prospectieve externe validatie in ziekenhuizen met verschillende laboratoriumplatforms, beoordeling van real-time kalibratie, vergelijking met elektronische risicocalculatoren afgeleid van hetzelfde vastgestelde model, en evaluatie of score-gestuurde monitoringtrajecten de vertraagde escalatie verminderen zonder het onnodige gebruik van intensive care te verhogen²².

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Naam	Bedrijfsnaam	Catalogusnummer / URL	Opmerkingen
R statistische software	R Foundation for Statistical Computing	Version 4.3.2 https://www.r-project.org/	Statistische rekenomgeving gebruikt voor data-preprocessing, modelontwikkeling, validatie en het genereren van figuren.
caret R package	CRAN / Max Kuhn	Version 6.0-94 https://cran.r-project.org/package=caret	Gebruikt voor de gestratificeerde 7:3 splitsing tussen ontwikkeling en hold-out validatie met createDataPartition.
glmnet R package	CRAN / glmnet authors	Version 4.1-8 https://cran.r-project.org/package=glmnet	Gebruikt voor LASSO-gepenaliseerde logistische regressie met binomial family en alpha = 1.
mice R package	CRAN / amices project	Version 3.16.0 https://cran.r-project.org/package=mice	Gebruikt voor multiple imputatie via chained equations met 20 geïmputeerde datasets en 20 iteraties.
pROC R package	CRAN / pROC authors	Version 1.18.5 https://cran.r-project.org/package=pROC	Gebruikt voor ROC-analyse, AUC-schatting, betrouwbaarheidsintervallen en DeLong-vergelijkingen.
cobas 8000 modular analyzer series	Roche Diagnostics	05641446001 / SYS_128 https://diagnostics.roche.com/global/en/products/systems/cobas-8000-analyzer-series-sys-128.html	Biochemische en immunochemische assays. Verifieer het analyzer-model en de catalogusinformatie aan de hand van de dossiers van het deelnemende laboratorium vóór indiening.
XN-1000 Automated Hematology Analyzer	Sysmex Corporation	Model XN-1000 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hematology/xn-series/xn-1000	Variabelen voor volledig bloedbeeld, inclusief witte bloedcel- en bloedplaatjesaantallen. Verifieer aan de hand van de dossiers van het deelnemende laboratorium vóór indiening.
CS-5100 Automated Blood Coagulation Analyzer	Sysmex Corporation	Model CS-5100 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hemostasis/sysmex-cs-5100	Stollingsvariabelen, inclusief PT, APTT, fibrinogeen en D-dimeer. Verifieer aan de hand van de dossiers van het deelnemende laboratorium vóór indiening.
ABL90 FLEX PLUS blood gas analyzer	Radiometer Medical ApS	Model ABL90 FLEX PLUS https://www.radiometer.com/en/products/blood-gas-testing/abl90-flex-plus-blood-gas-analyzer	Lactaatmeting, indien dit platform is gebruikt. Verifieer aan de hand van de dossiers van het deelnemende laboratorium vóór indiening.
Elektronisch medisch dossier-systeem	Deelnemende ziekenhuizen	Instituutspecifiek; niet van toepassing	Gebruikt voor het ophalen van opnamenota's, voortgangsnota's, ICU-verslagen, procedures, vitale functies en ontslagverslagen. Vervang door de feitelijke leverancier en systeemnaam indien beschikbaar.
Laboratoriuminformatiesysteem	Deelnemende ziekenhuizen	Instituutspecifiek; niet van toepassing	Gebruikt voor het ophalen van laboratoriumtijdstempels, ruwe waarden, eenheden en geharmoniseerde data. Vervang door de feitelijke leverancier en systeemnaam indien beschikbaar.
Endpoint-adjudicatieformulier	Studieteam	Op maat gemaakt studiedocument; niet van toepassing	Gestandaardiseerd formulier gebruikt door twee reviewers en een derde senior reviewer om de MODS-status en het beginmoment vast te stellen.
Datadictionary en eenheidsconversietabel	Studieteam	Op maat gemaakt studiedocument; niet van toepassing	Definieert variabelenamen, doeleenheden, conversieregels, markers voor ontbrekende gegevens, centrumcodes en analyse-klare formaten.