Monogene type I interferonopathieën stellen een directe mechanistische link tussen gestoorde aangeboren immuniteit en vasculitis. Het herkennen van kenmerkende klinische kenmerken, het integreren van interferon-gensignaturanalyse met genetische tests, en het implementeren van gerichte therapieën zoals Januskinase-remmers is essentieel voor een nauwkeurige diagnose en precisiebehandeling van deze aandoeningen.
Reviewartikel
Type I interferonopathieën in de differentiële diagnose van vasculitis: een uitgebreide review
Nida Gürbüz1 , Shams Ismayilova2 , Gulnar Ahmadova3 , Rena Çiftçi4 , Güzide Aksu1 , Afig Berdeli1,2,5
1Department of Pediatrics, Division of Pediatric Rheumatology, Faculty of Medicine, Ege University, 2Department of Stem Cell Sciences, Institute of Health Sciences, Ege University, 3Department of Biotechnology, Graduate School of Natural and Applied Sciences, Ege University, 4Department of Physics, Faculty of Science, Ege University, 5Department of Molecular Medicine, Faculty of Medicine, Ege University
Opent in een nieuw tabblad
In dit artikel
Samenvatting
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Samenvatting
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Type I interferonopathieën zijn een heterogene groep monogene auto-inflammatoire aandoeningen die worden gekenmerkt door gestoorde type I interferon (IFN-I) signalering als gevolg van pathogene varianten die de detectie, verwerking of downstream signaalroutes van nucleïnezuur beïnvloeden. Mutaties in genen zoals TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR1, STING1 (TMEM173), PSMB8, COPA en DNASE1L3 leiden tot aanhoudende activatie van aangeboren immuunroutes, met name de cGAS–STING, MDA5 en Toll-achtige receptorroutes, met daaropvolgende JAK–STAT-signalering en aanhoudende overexpressie van interferongestimuleerde genen. Chronische IFN-I activatie bevordert endotheeldisfunctie, vasculaire ontsteking en weefselbeschadiging, en vormt een mechanistische schakel tussen interferonopathieën en vasculitische aandoeningen. Klinisch vertonen deze aandoeningen diverse manifestaties, waaronder chilblains, livedo reticularis, necrotiserende cutane vasculopathie, panniculitis, interstitiële longziekte, cerebrale vasculopathie en glomerulonefritis, die vaak lijken op auto-immuunziekten zoals primaire vasculitis van het centrale zenuwstelsel, systemische lupus erythematosus (SLE), poliarteritis nodosa (PAN), immuuncomplexe vasculitis en ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV). Een persistent verhoogde interferongensignatur vormt een waardevolle diagnostische biomarker die deze aandoeningen onderscheidt van de meeste klassieke auto-immuunvasculitiden en vroege herkenning vergemakkelijkt. Tijdige genetische tests zijn essentieel om een nauwkeurige diagnose vast te stellen, het patiëntenbeheer te sturen en behandelingsvertragingen te voorkomen. De huidige review vat de moleculaire mechanismen samen die IFN-I-dysregulatie koppelen aan endotheelletsel en vasculitis, bespreekt het klinische spectrum en de diagnostische uitdagingen van monogene interferonopathieën, en belicht opkomende gerichte therapieën, met name Janus kinase-remmers, die precisiegeneeskunde ondersteunen voor door interferon-gedreven ontstekingsziekten.
Inleiding
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Type I interferonopathieën, een concept dat in 2011 werd geïntroduceerd, zijn een heterogene groep zeldzame monogene auto-inflammatoire aandoeningen die worden gekenmerkt door gedisreguleerde type I interferon (IFN-I) signalering als gevolg van pathogene varianten die nucleïnezuurdetectie, verwerking of immuunregulerende routes beïnvloeden. Mechanismen zoals nucleïnezuuraccumulatie (bijv. TREX1-deficiëntie), persistentie van ribonucleotidehybriden (RNASEH2 defecten), receptorhyperactivatie (IFIH1 en STING1), proteasoomdisfunctie (PSMB8) en verminderde negatieve regulatie (ISG15 en USP18) leiden tot aanhoudende IFN-I-productie 1,2. Een veelvoorkomend pathologen mechanisme achter deze aandoeningen is de abnormale herkenning van zelfafgeleide cytosolische nucleïnezuren als virale liganden, wat resulteert in constitutieve activatie van de cGAS–STING–TBK1–IRF3 signaalweg (Figuur 1)3.
Het klinische spectrum van interferonopathieën weerspiegelt deze aanhoudende activatie van aangeboren immuniteit en varieert afhankelijk van het onderliggende genetische defect. Bij het Aicardi–Goutières-syndroom (AGS) leiden pathogene varianten in TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR1, LSM11 en RNU7-1 tot defect nucleïnezuurmetabolisme of replicatie-afhankelijke histonverwerking vóór mRNA, wat nucleïnezuurophoping bevordert en cerebrale vasculopathie1. Genotype–fenotype correlaties illustreren deze heterogeniteit verder: STING1-, COPA- en PSMB8-mutaties veroorzaken voornamelijk vasculopathie in kleine vaten; TREX1, ADAR1 en RNASEH2 mutaties zijn sterk geassocieerd met cerebrale vasculopathie; DNASE1L3-, DNASE1- en DNASE2-varianten zijn vatbaar voor urticariale of systemische lupus erythematosus (SLE)-achtige vasculitis; terwijl ISG15- en USP18-tekorten geassocieerd zijn met necrotiserende huidlaesies en neurologische manifestaties 4,5,6,7. Daarnaast zijn STAT4- en SAMHD1-varianten in verband gebracht met interferon-γ-gemedieerde endotheliale ontsteking en cerebrale vasculopathie, terwijl STAT1- en STAT2-gain-of-function-mutaties overlappende IFN-I-activatie vertonen en daarom worden beschouwd binnen het bredere spectrum van type I-interferonopathieën 1,5,8,9,10,11,12,13 ,14.
Vanuit reumatologisch perspectief manifesteren interferonopathieën zich vaak bij dermale necrotiserende vasculopathie, chilblains, livedo reticularis, panniculitis, interstitiële longziekte en cerebrale vasculopathie. Deze manifestaties lijken vaak op auto-immuunziekten, met name ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV) en SLE. Vroeg-inzet necrotiserende vasculitis is daarom voorgesteld als een "interferonalarmsignaal"5. Dergelijke klinische overlap kan leiden tot vertraagde diagnose en langdurige blootstelling aan ineffectieve immunosuppressieve therapieën, vooral bij pediatrische patiënten. Daarom is de interferonscore, afgeleid van interferon-gestimuleerde genexpressie (ISG), uitgegroeid tot een waardevolle biomarker voor het identificeren van interferonopathieën en het ondersteunen van differentiële diagnose6.
Ondanks deze klinische overeenkomsten onderscheiden belangrijke pathogene verschillen interferonopathieën van klassieke auto-immuunvasculitis. Vergelijkende transcriptomische studies hebben aanhoudende overexpressie aangetoond van interferongereguleerde genen, waaronder IFI27, IFI44L, ISG15, MX1 en OAS1, in interferonopathieën, terwijl AAV voornamelijk wordt gekenmerkt door de vorming van neutrofiele extracellulaire trap (NET) en granulocyt-gemedieerde inflammatoire routes 6,15,16,17 . Hoewel systemische IFN-I-activatie niet als een primaire oorzaak van klassieke AAV wordt beschouwd, suggereren recente studies dat weefselspecifieke interferonsignaturen kunnen bijdragen aan de heterogeniteit van de ziekte, met name bij microscopische polyangiitis, waar verhoogde IFN-I-activiteit geassocieerd is met nierfibrose en nadelige uitkomsten15,16. Deze observaties benadrukken het belang van het onderscheiden van monogene interferonopathieën van auto-immuunvasculitis om een nauwkeurige diagnose en een passende patiëntbehandeling te vergemakkelijken.
Deze review vat de moleculaire mechanismen samen die IFN-I dysregulatie koppelen aan vasculaire ontsteking, bespreekt het genotype–fenotype spectrum en reumatologische manifestaties van monogene interferonopathieën, en belicht huidige diagnostische benaderingen en opkomende gerichte therapieën. Door de nadruk te leggen op de verschillen tussen interferon-gemedieerde vasculopathie en klassieke auto-immuunvasculitis, streeft deze review ernaar deze aandoeningen vroeger te herkennen en precisiegeneeskundige strategieën in de reumatologie te bevorderen.
Review en perspectief
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Voor deze verhalende review werd van 2014 tot 2026 een uitgebreide literatuurzoektocht uitgevoerd in PubMed/MEDLINE, Web of Science, Scopus, Embase en Google Scholar. Daarnaast werd de Directory of Open Access Journals (DOAJ) gescreend om relevante open-access publicaties te identificeren.
De zoekstrategie combineerde Medical Subject Headings (MeSH)-termen en vrije tekstzoekwoorden, waaronder maar niet beperkt tot: "type I interferonopathie," "interferononsignatuur," "cGAS–STING pathway," "STING1," "TREX1," "RNASEH2," "Aicardi–Goutières syndroom," "SAVI," "PRAAS," "CANDLE," "COPA syndroom," "DNASE1L3," "ANCA-geassocieerde vasculitis," "microscopische polyangiitis," "systemische lupus erythematosus," "vasculopathie," "endotheliopathie" en "JAK-remmers." Booleaanse operatoren (AND/OR) werden toegepast om de zoekcombinaties te verfijnen.
Het zoeken in literatuur, screening en studieselectie werden onafhankelijk uitgevoerd door de drie auteurs. Mogelijke meningsverschillen over de geschiktheid of relevantie van het onderzoek werden opgelost door discussie en consensus onder de auteurs. De definitieve selectie van referenties en de algehele wetenschappelijke inhoud van de review werden vervolgens geëvalueerd door drie senior supervisors om wetenschappelijke nauwkeurigheid, volledigheid en consistentie te waarborgen.
IFN-gerelateerde monogene ziektestudies werden opgenomen als ze in het Engels werden gepubliceerd, menselijke deelnemers betroffen en de in de onderzoeksvraag gedefinieerde aandoeningen behandelden. De publicatieperiode liep van 2014 tot 2026. Artikelen werden uitgesloten als ze niet binnen het conceptuele kader van de studie pasten. Niet-wetenschappelijke reviews en opinieartikelen werden ook uitgesloten.
Klinische en pathofysiologische verschillen tussen type I interferonopathieën en auto-immuun vasculopathische aandoeningen
Type I interferonopathieën vormen een genetisch gedefinieerde en mechanistisch onderscheiden groep auto-inflammatoire aandoeningen die vaak optreden met vasculitische fenotypen die klassieke auto-immuunziekten nabootsen, waaronder primaire centrale zenuwstelsel-vasculitis, SLE, PAN, immuuncomplexe vasculitis en AAV. In tegenstelling tot conventionele auto-immuunvasculitiden worden deze aandoeningen echter veroorzaakt door monogene defecten in nucleïnezuursensoren, proteasoomfunctie, stressroutes van het endoplasmatisch reticulum of interferonregulatiemechanismen, wat resulteert in chronische en constitutieve activatie van IFN-I signaaloverdracht18. Reumatologische vasculitische manifestaties van interferonopathieën verschillen duidelijk van klassieke auto-immuunziekten zoals AAV en SLE, omdat ze voortkomen uit monogene mechanismen, waaronder disregulatie van nucleïnezuursensoren, proteasoomdisfunctie, stress van het endoplasmatisch reticulum (ER) en directe endotheelbeschadiging. Bij STING-geassocieerde vasculopathie met aanvang van de zuigeling (SAVI) leiden STING1-mutaties tot necrotiserende dermale vasculopathie en pulmonale fibrose; bij proteasoom-geassocieerd auto-inflammatoire syndroom (PRAAS) leiden PSMB8-mutaties tot panniculitis en lipodystrofie-geassocieerde dermale ontsteking; bij het COPA-syndroom zijn ANCA-positieve of negatieve kleine-vat vasculitis, interstitiële longziekte en een breed spectrum aan autoantilichamen (inclusief reumatode factor) de belangrijkste kenmerken die vaak leiden tot een verkeerde diagnose als juveniele idiopathische artritis (JIA); en bij AGS veroorzaken mutaties cerebrale vasculopathie en progressieve neurologische schade. De gevolgtrekkingen van de gevolgen, aanhoudende ISG-expressie, endotheelactivatie, procoagulante remodellering en microvasculaire beschadiging, definiëren een unieke interferon-gemedieerde endotheliopathie die ten grondslag ligt aan hun vasculaire manifestaties. Steeds meer transcriptomisch en moleculair bewijs toont aan dat interferonopathieën en AAV zich ontwikkelen langs verschillende immunologische assen. Interferonopathieën worden gekenmerkt door aanhoudende type I interferon (IFN-I) signalering, aanhoudende interferon-gestimuleerde genexpressie (ISG) en door monocyten-dendritische cellen veroorzaakte ontsteking, terwijl AAV voornamelijk geassocieerd is met granulocyt-gemedieerde pathologie en de vorming van neutrofiele extracellulaire val (NETosis)6. Daarom is systemische IFN-I activatie geen universele oorzaak van klassieke auto-immuunvasculitis, en het gebrek aan correlatie tussen systemische IFN-responsen en ziekteactiviteit vormt een belangrijk onderscheidend kenmerk van AAV. Desalniettemin is in MPA een versterkte IFN-I-signatuur geassocieerd met nierfibrose en een slechtere prognose15,16. Vergelijkbare overwegingen gelden voor de differentiële diagnose met SLE, waarbij interferonsignaturen ook prominent aanwezig zijn maar voorkomen zonder de monogene defecten die type I interferonopathieën definiëren. Deze moleculaire en genetische verschillen onderstrepen het belang van het erkennen van monogene type I interferonopathieën als een aparte categorie binnen het vasculitisspectrum, steeds meer geconceptualiseerd onder het kader van aangeboren fouten van immuniteitsgerelateerde vasculitis (Tabel 1)1,5,8,9,11. Deze fenotypische divergentie is geworteld in genetisch gedefinieerde upstream activatiemechanismen die leiden tot chronische, constitutieve IFN-I-productie. In het bijzonder initiëren ligandonafhankelijke STING-dimerisatie en aanhoudende TBK1–IRF3-activatie in STING1 GOF-mutaties een persistent inflammatoire transcriptieprogramma in endotheelcellen14,18,19. Klinisch gezien kunnen interferonopathieën kenmerken vertonen zoals leukocytoclastische vasculitis, en SAVI wordt steeds meer erkend als een prototypische auto-inflammatoire vasculitis.11. Op moleculair niveau reguleert IFN-I de endotheelexpressie van ICAM-1, VCAM-1 en E-selectine, versterkt het procoagulante fenotype en bevordert het een microtrombotische neiging20,21. Deze mechanismen zijn pathofysiologisch consistent met de necrotiserende vasculopathie en pulmonale capillaire obliteratie die bij interferonopathieën worden waargenomen. Bovendien geven klinische "IFN-alarmsignalen", zoals een doorbloedachtige vasculitis, belangrijke diagnostische aanwijzingen5.
In PRAAS/CANDLE kunnen mutaties voorbij PSMB8, waaronder PSMA3, PSMB4, PSMB9, POMP en PSMG2, digene of autosomaal dominante functieverliesdefecten veroorzaken in proteasoom- of immunoproteasoomsubunits, wat ER-stress en endotheliale vasculopathie1 veroorzaakt. Ophoping van geïnspireerde eiwitten secundair aan proteasoomdisfunctie versterkt de cellulaire stressrespons en IFN-I-signalering, wat leidt tot chronische inflammatoire genexpressie via de JAK–STAT-route 2,9. Dit vertegenwoordigt een unieke auto-inflammatoire signatuur die niet wordt waargenomen bij klassieke auto-immuunvasculitis. Omdat genetisch gedreven IFN-I-dysregulatie vasculitis bevordert via endotheelletsel, zijn vroege genetische screening en een multidisciplinaire aanpak cruciaal bij reumatologisch management. Vooral bij vroeg-insettende, ANCA-negatieve of behandelingsrefractaire vasculitis, kunnen whole-exome sequencing (WES) of gerichte interferonopathie genpanelen de diagnostische vertragingaanzienlijk verminderen. Daarnaast dient de "IFN-score", gebaseerd op ISG-expressie, als een waardevolle kwantitatieve biomarker voor differentiële diagnose22. Recente ontwikkelingen suggereren dat gestandaardiseerde interferon-signatuur-assays waarschijnlijk integrale onderdelen zullen worden bij de diagnose van door interferon gemedieerde ziekten. Kwantitatieve beoordeling van ISG-expressie kan patiëntstratificatie bevorderen, therapeutische respons voorspellen en longitudinale monitoring van ziekteactiviteit mogelijk maken. Babadei et al. toonden aan dat de transcriptionele regulatie van ISG's verder reikt dan de canonieke JAK–STAT-signaalroute en wordt georkestreerd door de gecoördineerde wisselwerking tussen chromatineorganisatie, epigenetische regulatie en celtype-specifieke transcriptiefactoren. Dit gelaagde regulatienetwerk maakt contextafhankelijke, dynamische en streng gecontroleerde interferonresponsen mogelijk, waardoor de antivirale verdediging wordt geoptimaliseerd en overmatige immuunactivatie wordt beperkt 23,24,25. Verdere multicenterstudies zijn echter nodig om gestandaardiseerde methodologieën, klinisch gevalideerde cut-offwaarden en assay-harmonisatie tussen laboratoria vast te stellen23,24.
Therapeutische benaderingen en opkomende behandelmogelijkheden
Klinische verbeteringen die zijn waargenomen met JAK-remmers, de eerste gerichte therapieën die IFN-I signalering aanpakken, ondersteunen een pathogene rol van IFN-I bij deze aandoeningen. Echter, momenteel beschikbare JAK-remmers (tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib, peficitinib) remmen meerdere JAK-isoformen, en JAK1 is niet exclusief voor de IFN-I-receptorroute; Daarom blijft de interpretatie van therapeutische responsen complex. Op dit moment is er geen klinisch bewijs dat de ene JAK-remmer voorrang heeft voor het gebruik van een JAK-remmer boven een andere. Hoewel eerste generatie JAK-remmers effectiviteit hebben aangetoond bij het onderdrukken van IFN-I-signalering, kunnen nieuwere middelen die specifieke kinasen aanpakken, met name JAK1 en TYK2, vergelijkbare effectiviteit bieden met verbeterde veiligheidsprofielen door off-target immunosuppressie te minimaliseren. Tweede generatie middelen met een grotere selectiviteit, waaronder JAK1-selectieve remmers zoals filgotinib, worden onderzocht en kunnen gerichtere interventie mogelijk maken met mogelijk verbeterde veiligheidsprofielen. Hoewel JAK-remmers IFN-I-signalering onderdrukken en veelbelovende verbeteringen hebben aangetoond in dermale laesies en systemische manifestaties, blijft hun langetermijneffectiviteit bij de behandeling van interstitiële longziekten onzeker, en vereist het infectierisico zorgvuldige monitoring 2,9,26,27. De cGAS–STING-route is uitgegroeid tot een centrale regulator van de productie van type I interferonen en vormt een aantrekkelijk therapeutisch doelwit voor door interferon gemedieerde ziekten28. JAK1/2-remmers zoals baricitinib en ruxolitinib zijn aangetoond de IFN-signatuur en systemische ontsteking te verminderen, wat leidt tot verbeterde uitkomsten, vooral in SAVI- en PRAAS-cohorten29,30. Upstream targetingstrategieën, waaronder STING-remmers, kunnen specifiekere en mogelijk veiligere therapeutische benaderingen bieden door interferonactivatie 3,31 direct te moduleren. Naast kinase-inhibitie vertegenwoordigen gengerichte therapieën een spannende toekomstige richting. Antisense-oligonucleotiden, RNA-interferentietechnologieën en CRISPR/Cas-gebaseerde genoombewerking hebben bemoedigende preklinische resultaten laten zien door genen die betrokken zijn bij aberrante interferonsignalering direct te moduleren. Hoewel deze benaderingen grotendeels experimenteel blijven, hebben ze het potentieel om duurzame, ziekte-specifieke therapeutische effecten te bieden, waarmee de weg wordt vrijgemaakt voor gepersonaliseerde behandelstrategieën25,32.
Fenotypische heterogeniteit van monogene vasculitis
Een belangrijk kenmerk van monogene vasculitis is de uitgesproken fenotypische heterogeniteit, waarbij identieke of verwante pathogene varianten kunnen leiden tot verschillende klinische manifestaties, waaronder systemische vasculitis, lupusachtige ziekte of andere immuungemedieerde fenotypen. Het ontstaan van de ziekte varieert ook aanzienlijk, waarbij de meeste monogene vasculitiden zich in de vroege kindertijd voordoen, terwijl aandoeningen zoals het VEXAS-syndroom zich meestal in de late volwassenheid manifesteren. Deze variabiliteit weerspiegelt verschillen in ziektepenetratie, modificerende factoren en de onderliggende immunopathogene mechanismen, waaronder activatie van myeloïde cellen, type I interferon-gedreven immuunresponsen en endotheeldisfunctie. Daarom moeten genetische bevindingen altijd worden geïnterpreteerd in de context van het klinisch fenotype, aangezien variabele penetrantie diagnose en genetische counseling kan bemoeilijken. Het herkennen van kenmerkende klinische kenmerken, zoals vroege beroerte of andere atypische manifestaties, samen met een groter bewustzijn van deze aandoeningen, kan een vroegere diagnose en tijdige start van gerichte therapieën mogelijk maken33,34.
Een grote beperking in het vakgebied is de zeldzaamheid van deze aandoeningen, wat de haalbaarheid van studies met een grote cohort beperkt. Toekomstige therapeutische perspectieven kunnen reverse transcriptase-remmers, selectieve STING-antagonisten en proteasoommodulatoren omvatten om gepersonaliseerde behandelstrategieënte bevorderen 1,35. Bovendien kunnen single-cell RNA-sequencing en ruimtelijke transcriptomische analyses cellulaire heterogeniteit binnen vasculaire doelweefsels verduidelijken en weefselspecifieke interferonresponsen definiëren, waardoor genotype–fenotype correlaties worden verfijnd4.
Uiteindelijk hebben multidisciplinaire samenwerking, vroege patroonherkenning van interferongerelateerde klinische aanwijzingen en genetisch geïnformeerde beheersstrategieën het potentieel om een nieuw paradigma in de vasculaire reumatologie te vestigen.
Conclusies
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Vanuit klinisch perspectief zou vroeg beginnende ANCA-negatieve atypische of therapie-refractaire vasculitis, vooral wanneer deze gepaard gaat met winterbladachtige laesies, basale ganglia-verkalkingen, lipodystrofie of interstitiële longziekte, vermoeden moeten wekken voor een onderliggende interferonopathie. De integratie van genetische teststrategieën, waaronder whole-exome sequencing of gerichte interferonopathie genpanelen, samen met kwantitatieve beoordeling van de interferon (IFN) score, kan een vroegere diagnose vergemakkelijken en helpen onnodige blootstelling aan ineffectieve of niet-specifieke immunosuppressieve therapieën te verminderen.
Therapeutisch biedt het klinische voordeel dat is waargenomen met Janus kinase (JAK)-remmers indirect bewijs dat de bijdrage van IFN-I-signalering aan ziektepathogenese ondersteunt. De huidige gegevens blijven echter beperkt en zijn vragen over langetermijneffectiviteit, veiligheid en optimale behandelstrategieën nog niet opgelost. Opkomende benaderingen, waaronder JAK1-selectieve remmers, STING-antagonisten, proteasoommodulatoren en reverse transcriptase-remmers, hebben potentie getoond in preklinische of vroege klinische studies, maar vereisen verder onderzoek voordat hun rol in de routinematige klinische praktijk kan worden vastgesteld. Daarnaast kunnen vooruitgang in single-cell RNA-sequencing en ruimtelijke transcriptomics ons begrip van weefselspecifieke interferonresponsen en genotype–fenotype relaties verbeteren.
Samenvattend vergroten monogene type I interferonopathieën het huidige begrip van vasculitiden door genetisch aangedreven, interferon-gemedieerde mechanismen van vasculaire ontsteking te belichten. Verbeterde herkenning van deze aandoeningen in de reumatologiepraktijk kan de diagnostische nauwkeurigheid vergroten, individuele therapeutische beslissingen informeren en de voortdurende ontwikkeling van precisiegeneeskundige benaderingen ondersteunen.
Figuur 1: Overzicht van het cGAS–STING signaalpad. Dubbelstrengs DNA (dsDNA), dat wordt gegenereerd tijdens infectie door een pathogeen of cellulaire stress, activeert cytosolische cyclische GMP–AMP-synthase (cGAS) via dsDNA-afhankelijke dimerisatie, wat resulteert in de synthese van 2′3′-cyclische GMP–AMP (2′3′-cGAMP). cGAMP bindt aan stimulator van interferongenen (STING) dimeren op het endoplasmatisch reticulum (ER) membraan, wat conformationele veranderingen induceert die STING-oligomerisatie bevorderen, dissociatie van ankerende eiwitten zoals stromale interactiemolecuul 1 (STIM1), interactie met trafficking factors en het verpakken in coat protein complex II (COPII) blaasjes. STING wordt vervolgens via het ER–Golgi tussencompartiment (ERGIC) naar het Golgi-apparaat getransporteerd, waar het TANK-bindende kinase 1 (TBK1) rekruteert. TBK1 ondergaat autofosforylering, fosforyleert STING bij Ser366 en activeert interferon regulatiefactor 3 (IRF3). Gefosforyleerd IRF3 dimeriseert en transloceert naar de kern, waardoor de transcriptie van type I interferonen (IFN-I), interferon-gestimuleerde genen (ISG's), pro-inflammatoire cytokines, chemokines en pro-apoptotische genen wordt geïnduceerd. Parallel daarmee activeert STING-signalering de NF-κB-route en bevordert het niet-canonieke autophagie, wat resulteert in de vorming van LC3-positieve autofagosomen. Uiteindelijk wordt STING naar lysosomen verhandeld voor degradatie. Onder basale omstandigheden wordt STING-transport gereguleerd door door coatproteïnecomplex I (COPI)-gemedieerde retrograde transport van de Golgi naar de ER, een proces dat wordt vergemakkelijkt door de interactie tussen STING en SURF4, waardoor de signaalhomeostase 3,28 behouden blijft. De figuur vat de belangrijkste moleculaire gebeurtenissen samen die cGAS–STING activatie, intracellulaire transport, downstream signalering en signaalbeëindiging reguleren. Afkortingen: cGAS = cyclische GMP–AMP-synthase; cGAMP = cyclisch GMP–AMP; COPI = manteleiwitcomplex I; COPII = manteleiwitcomplex II; dsDNA = dubbelstrengs DNA; ER = endoplasmatisch reticulum; ERGIC = endoplasmatisch reticulum–Golgi intermediair compartiment; IFN-I = type I interferonen; IRF3 = interferonreguleringsfactor 3; ISGs = door interferon gestimuleerde genen; LC3 = microtubuli-geassocieerd eiwit 1 lichte keten 3; NF-κB = kernfactor kappa B; STIM1 = stromale interactiemolecuul 1; STING = stimulator van interferongenen; SURF4 = Overvloed aan locus eiwit 4; TBK1 = TANK-bindende kinase 1. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Ziekte | Gen(en) | Erfenis | Meest typische klinische kenmerken |
| ADAR1-tekort | ADAR1 | AR / AD | Chilblain-lupus, cerebrale vasculopathie |
| Aicardi–Goutières-syndroom (AGS) | TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR1, IFIH1, LSM11, RNU7-1 | AR / AD | Vroege encefalopathie, basale ganglia verkalkingen, cerebrale vasculopathie, chilblains |
| COPA-syndroom | COPA | AD | ANCA-negatieve kleine-vaten vasculitis, ILD, artritis, alveolaire bloeding |
| DNASE1L3 tekort | DNASE1L3 | AR | Urticariale vasculitis, hypocomplementemie, SLE-achtig fenotype |
| DNASE2-deficiëntie | DNASE2 | AR | Autoontsteking, cytopenieën, vasculopathie, leverbetrokkenheid |
| IFIH1 (GOF) syndroom | IFIH1 (MDA5) GOF | AD | AGS-achtige neuro-ontsteking, winterinlaten, lupusachtige auto-immuniteit |
| IRF7-tekort (GOF) | IRF7 | AD | IFN-gedreven ontsteking, lupusachtige manifestaties |
| ISG15-tekort | ISG15 | AR | Intracraniële verkalkingen, mycobacteriële vatbaarheid, IFN-signatuurverhoging |
| OAS1 (GOF) | OAS1 GOF | AD | Autoontsteking, longbetrokkenheid, hypogammaglobulinemie |
| PRAAS / KAARS | PSMB8, PSMA3, PSMB4, PSMB9, POMP, PSMG2 | AR / AD | Panniculitis, lipodystrofie, terugkerende koorts, huidontsteking |
| RNASEH2-gerelateerde interferonopathie | RNASEH2A/B/C | AR | Neuroontsteking, cerebrale vasculopathie |
| RNU7-1 / LSM11-geassocieerde ziekte | RNU7-1, LSM11 | AR | Replicatiestress, cerebrale microangiopathie, verkalkingen |
| SAMHD1-tekort | SAMHD1 | AR | Cerebrale vasculopathie, beroertes, winterpijn |
| SAVI (STING-geassocieerde vasculopathie met aanvang in de zuigelingentijd) | STING1 (TMEM173) GOF | AD | Necrotiserende dermale vasculopathie, chilblains, livedo, pulmonale fibrose, ILD |
| STAT1 (GOF) | STAT1 GOF | AD | Auto-immuniteit, vasculitische kenmerken, chronische mucocutane candidiasis |
| STAT2 (GOF) | STAT2 GOF | AD | Vroeg beginnende systemische ontsteking, ernstige IFN-signatuur, vasculopathie |
| TBK1 (GOF) | TBK1 | AD | Neuro-inflammatie, systemische IFN-activatie |
| TREX1-geassocieerde familiale chilblain-lupus | TREX1 | AD | Chilblains, cutane vasculopathie, SLE-achtige kenmerken |
| USP18-tekort | USP18 | AR | Ernstige neonatale interferonopathie, systemische ontsteking, neurologische schade |
Tabel 1: Momenteel erkende monogene type I interferonopathieën en hun kenmerkende klinische kenmerken. Monogene type I interferonopathieën delen verschillende overlappende klinische manifestaties ondanks hun verschillende genetische etiologieën. Cutane kenmerken zijn vaak winterbeulen, livedo reticularis en necrotiserende vasculopathie. Neurologische betrokkenheid uit zich vaak in basale ganglia-verkalkingen, cerebrale microangiopathie, ontwikkelingsachterstand en vroege inzet van ischemische of hemorragische beroerte. Longcomplicaties, met name interstitiële longziekte (ILD) en pulmonale capillaire obliteratie, zijn kenmerkend voor aandoeningen zoals STING-geassocieerde vasculopathie met aanvang in de zuigelingentijd (SAVI) en het COPA-syndroom. Systemische manifestaties worden gekenmerkt door aanhoudende activatie van type I interferon (IFN-I) signalering, wat leidt tot een verhoogde interferon-gestimuleerde gensignatur (ISG) en chronische ontsteking. Belangrijk is dat veel monogene type I interferonopathieën nauw multifactoriële auto-immuunziekten nabootsen, met name ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV) en systemische lupus erythematosus (SLE), wat de diagnose kan vertragen en kan leiden tot ongeschikte immunosuppressieve behandeling als het onderliggende genetische defect niet wordt herkend.
Openbaarmakingen
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
De auteurs geven geen belangenconflicten aan.
Dankbetuigingen
Loading...
$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
De auteurs danken alle onderzoekers wier gepubliceerde studies hebben bijgedragen aan het huidige begrip van type I interferonopathieën. Er werd geen specifieke financiering ontvangen voor de voorbereiding van deze review. Figuur 1 is gemaakt door de auteurs met behulp van BioRender.com en Gemini (Google) als visualisatietools. De figuur is een origineel schema en is niet aangepast van een eerder gepubliceerde figuur.
Herprints en machtigingen
Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken
Toestemming aanvragen