Effectiviteit van topische Huzhang Sanhuang in combinatie met standaardverpleegkundige zorg bij door chemotherapie geïnduceerde flebitis: een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek

Samenvatting

Deze gerandomiseerde gecontroleerde studie evalueert of de topische Huzhang Sanhuang-formule, toegevoegd aan de standaard verpleegkundige zorg, de symptoomresolutie, ontsteking en veiligheidsuitkomsten bij patiënten met door chemotherapie geïnduceerde flebitis verbetert.

Samenvatting

Door chemotherapie geïnduceerde flebitis (CIP) is een veelvoorkomende complicatie van perifere intraveneuze chemotherapie die pijn, lokale ontsteking, onderbreking van de behandeling en een verminderde kwaliteit van leven kan veroorzaken. Dit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek evalueerde de effectiviteit en veiligheid van de topische Huzhang Sanhuang (HZSH) formule, in combinatie met standaard verpleegkundige zorg, bij het beheersen van CIP. Vierennegentig gehospitaliseerde patiënten met CIP (graad I of hoger) werden in een ratio van 1:1 willekeurig toegewezen om gedurende 14 dagen ofwel de topische HZSH-formule plus standaard verpleegkundige zorg te ontvangen (experimentele groep, n = 47) of een nat verband met 50% magnesiumsulfaat plus standaard verpleegkundige zorg (controlegroep, n = 47). De vooraf vastgestelde uitkomstmaten omvatten de graad van flebitis, de pijnscore op de visuele analoge schaal (VAS), hooggevoelig C-reactief proteïne (hs-CRP), interleukine-6 (IL-6), de tijd tot symptoomresolutie en veiligheidsindicatoren. Op dag 14 vertoonden patiënten in de experimentele groep een significant grotere verbetering in de ernst van de flebitis dan de patiënten in de controlegroep (risicratio voor graad ≥ II, 0,42; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,20–0,87; P = 0,012). De experimentele groep vertoonde daarnaast significant grotere afnames in de VAS-pijnscores, hs-CRP-spiegels en IL-6-concentraties (allemaal P < 0,01). Kaplan-Meier-analyse toonde verder een snellere resolutie van meerdere lokale symptomen aan in de experimentele groep. De therapietrouw was in beide groepen hoog en er werden geen ernstige adverse events of belangrijke veiligheidsproblemen waargenomen. Deze bevindingen geven aan dat de topische HZSH-formule, in combinatie met standaard verpleegkundige zorg, een veilige en effectieve integratieve verpleegkundige interventie is die het klinisch herstel versnelt, lokale symptomen verlicht en de ontstekingslast vermindert bij patiënten met door chemotherapie geïnduceerde flebitis.

Inleiding

Door chemotherapie geïnduceerde flebitis (CIP) is een van de meest voorkomende complicaties bij patiënten met maligniteiten die perifere intraveneuze chemotherapie ondergaan¹. Hoewel centrale veneuze katheters en implanteerbare poorten steeds vaker worden gebruikt in de oncologische zorg, blijft perifere veneuze toegang gebruikelijk bij kortdurende chemotherapie en in de eerstelijnszorg vanwege kostenbeperkingen, procedureel gemak en patiëntspecifieke vasculaire omstandigheden. In deze setting kunnen cytotoxische middelen zoals vincristine, oxaliplatine en docetaxel aanzienlijke endotheelschade veroorzaken door hoge osmolariteit, pH-onevenwicht en directe vasculaire toxiciteit, waardoor lokale ontstekingsreacties worden uitgelokt^2,3. Klinisch kan CIP zich presenteren met pijn, erytheem, zwelling en induratie; in ernstige gevallen kan dit voortschrijden tot lokale weefselnecrose. Deze complicaties kunnen behandelingsschema's onderbreken, antitumortherapie vertragen en de stress van de patiënt verhogen als gevolg van herhaaldelijke puncties en vasculaire letsels, wat uiteindelijk de kwaliteit van leven vermindert⁴.

De huidige verpleegkundige zorg voor CIP volgt voornamelijk de standaarden voor intraveneuze infusietherapie en routinematige ondersteunende zorg, waaronder het eleveren van de ledematen, lokale koude of warme compressen en gestandaardiseerd beheer van perifere inbrengnaalden⁵. Veelvoorkomende lokale interventies omvatten magnesiumsulfaat-natte compresses, mucopolysaccharide polysulfaatzalf en hydrocolloïde verbanden^6,7. Deze benaderingen hebben echter praktische beperkingen. Magnesiumsulfaatverbanden kunnen oedeem verminderen door osmotische effecten, maar vereisen vaak frequente vervanging en kunnen leiden tot droge huid of pruritus. Conventionele lokale middelen kunnen de lokale circulatie tot op zekere hoogte verbeteren, maar hun effecten zijn vaak beperkt bij patiënten met uitgesproken brandende pijn, aanhoudende induratie of ernstigere ontstekingsreacties. Beschikbaar bewijs suggereert daarnaast dat enkelvoudige verpleegkundige maatregelen of lokale chemische middelen onvoldoende kunnen zijn om het endotheelherstel volledig te ondersteunen en stroomafwaartse vasculaire complicaties, waaronder het risico op trombose, te verminderen^8,9. Daarom is er een praktische, klinisch toepasbare geïntegreerde verpleegkundige strategie nodig om ontstekingen te verminderen, pijn te verlichten en lokaal vasculair herstel te ondersteunen¹⁰.

In de traditionele Chinese geneeskunde (TCG) wordt chemotherapie-gerelateerde vasculaire schade gewoonlijk begrepen als een aandoening waarbij hitte-toxineaccumulatie en bloedstase, met lokale vaatschade en een verminderde circulatie, de belangrijkste pathologische kenmerken zijn^11,12. De Huzhang Sanhuang-formule bevat kruiden zoals Polygonum cuspidatum, Rheum palmatum, Phellodendron amurense en Scutellaria baicalensis, en wordt traditioneel gebruikt voor het zuiveren van hitte, detoxificatie, activering van het bloed, verspreiding van stase, vermindering van zwelling en pijnstilling. Moderne farmacologische studies bieden een plausibele biologische basis voor deze effecten. Er is gemeld dat actieve bestanddelen in Polygonum cuspidatum (inclusief resveratrol-gerelateerde verbindingen) ontstekingssignalering onderdrukken en endotheelbeschadiging door oxidatieve stress verminderen, terwijl Rheum palmatum de lokale microcirculatie en weefselherstel kan ondersteunen¹³. Daarnaast is gedocumenteerd dat verbindingen uit Phellodendron amurense en Scutellaria baicalensis, zoals berberine en baicaline, ontstekingsremmende en antimicrobiële effecten hebben. Bij topische toepassing kan deze kruidenformulering helpen bij het creëren van een gelokaliseerd ontstekingsremmend micro-milieu op de plek van de laesie, terwijl systemische bijwerkingen die geassocieerd worden met bepaalde orale of injecteerbare medicatie worden vermeden¹⁴.

Tegen deze achtergrond is de huidige gerandomiseerde gecontroleerde studie ontworpen om de klinische effectiviteit en veiligheid van de topische Huzhang Sanhuang-formule in combinatie met standaard verpleegkundige zorg bij gehospitaliseerde patiënten met CIP te evalueren¹⁵. Patiënten werden willekeurig toegewezen aan een controlegroep die standaard verpleegkundige zorg plus routinematige topische behandeling ontving, of aan een experimentele groep die de topische Huzhang Sanhuang-formule ontving naast dezelfde standaard verpleegkundige zorg. De primaire verwachting was dat de gecombineerde interventie de ernst van de flebitis zou verminderen en de resolutie van pijn, roodheid en zwelling zou versnellen. Door gebruik te maken van een gecontroleerd ontwerp en vooraf gespecificeerde uitkomstmaten, beoogt deze studie sterker bewijs te leveren voor een geïntegreerde verpleegkundige benadering van CIP en om de gestandaardiseerde toepassing van op TCM gebaseerde topische zorg in de moderne oncologische ondersteunende verpleegkundige praktijk te ondersteunen.

Protocol

Goedkeuring werd verkregen van de Ethiekcommissie van het Second Affiliated Hospital van de Nanjing University of Chinese Medicine (Jiangsu Provincial Second Traditional Chinese Medicine Hospital) voordat de werving van deelnemers werd gestart (goedkeuringsnummer 2025SEZKY-033-02). Alle studieprocedures werden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. Het doel van de studie, de procedures, potentiële voordelen en mogelijke risico's werden aan elke geschikte deelnemer uitgelegd, en er werd schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen vóór inclusie.

1. Bescherm de vertrouwelijkheid van de deelnemer

1. Ken studie-identificatiecodes toe
   1. Ken onmiddellijk na inschrijving een unieke studie-identificatiecode toe aan elke deelnemer. Gebruik de toegewezen code gedurende de gehele studie.
   2. Vermeld de studie-identificatiecode op alle case report forms, interventieregisters, laboratoriumgegevens en studiedatabanken. Noteer geen namen van deelnemers in de analysedataset.
2. Beveilig persoonlijk identificeerbare informatie
   1. Bewaar namen van deelnemers, contactgegevens, ziekenhuisidentificatienummers en toestemmingsformulieren gescheiden van de gecodeerde onderzoeksgegevens. Koppel identificeerbare informatie aan de studie-identificatiecode uitsluitend via een beveiligde deelnemer-codelijst.
   2. Beperk de toegang tot persoonlijk identificeerbare informatie tot geautoriseerd onderzoekspersoneel. Bewaar papieren dossiers in afgesloten kasten en beveilig elektronische dossiers met wachtwoorden en toegangscontroles.
   3. Maak geen deelnemer-identificerende informatie bekend in studierapporten, statistische output, presentaties of publicaties. Gebruik gecodeerde of geaggregeerde gegevens bij het rapporteren van studieresultaten.
3. Documenteer studiegebeurtenissen prospectief
   1. Documenteer elke protocolafwijking op het moment dat deze optreedt. Noteer de datum, aard, reden, correctieve maatregel en het effect op de deelname aan de studie.
   2. Documenteer de terugtrekking van elke deelnemer prospectief in het case report form en het studielogboek. Noteer de datum van terugtrekking en de reden zonder eerder verzamelde gegevens te wijzigen.
   3. Registreer alle bijwerkingen in de case report forms en verpleegkundige dossiers. Documenteer het begin, de ernst, de duur, de behandeling, de uitkomst en de beoordeelde relatie met de studie-interventie.

2. Studieontwerp en werving van deelnemers

1. Studieontwerp
   1. Voer een prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde, single-center klinische studie uit aan het Second Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine van januari 2025 tot december 2025. Vergelijk lokale toepassing van de Huzhang Sanhuang-formule plus standaard verpleegkundige zorg met een 50% magnesiumsulfaat-natte kompresbehandeling plus dezelfde standaard verpleegkundige zorg.
   2. Start de toegewezen interventie onmiddellijk na het bevestigen van chemotherapie-geïnduceerde flebitis (CIP) en het voltooien van de nulmeting. Zet de behandeling 14 opeenvolgende dagen voort en voer uitkomstmetingen uit op Dag 0, Dag 7 en Dag 14.
   3. Identificeer gehospitaliseerde patiënten die CIP ontwikkelen na perifere intraveneuze chemotherapie tijdens routinematige chemotherapie-infusieronde en intraveneuze therapieronde. Beoordeel elke patiënt op geschiktheid voor de studie.
   4. Leg de studiedoelstellingen, procedures, risico's en voordelen uit aan elke geschikte deelnemer. Verkrijg schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór inclusie.
   5. Verzamel demografische gegevens, status van de tumorbehandeling, graad van flebitis, de pijnscore op de visuele analoge schaal (VAS) en metingen van inflammatoire biomarkers vóór randomisatie.
2. Screening van deelnemers
   1. Bereken de steekproefomvang op basis van het primaire eindpunt, gedefinieerd als de proportie deelnemers met aanhoudende flebitis graad II of hoger op Dag 14. Ga uit van een eventrate van 45% in de controlegroep en 15% in de experimentele groep, met een tweezijdige α van 0.05 en een statistische power van 80%.
   2. Hanteer minimaal 36 deelnemers per behandelgroep op basis van de berekening van de steekproefomvang. Verhoog de beoogde steekproefomvang met ongeveer 20% om te compenseren voor verwachte uitval of protocolafwijkingen en rekruteer 94 deelnemers (47 per groep).
   3. Sloop volwassenen van 18 jaar of ouder in die graad I of hogere flebitis ontwikkelen op de insteekplaats van de perifere intraveneuze katheter tijdens chemotherapie. Bevestig dat elke deelnemer bij bewustzijn is, in staat is symptomen te rapporteren en in staat is de geplande follow-upmetingen te voltooien.
   4. Verkrijg schriftelijke geïnformeerde toestemming van elke geschikte deelnemer vóór inclusie. Ken aan elke deelnemer een uniek studienummer toe.
   5. Sluit patiënten uit met een bekende allergie voor een van de lokale preparaten, ernige contacteczeem, huidulceratie of infectie op de behandelplaats, ernstig eczeem of uitgebreide lokale huidbeschadiging. Sluit patiënten uit met een ernstige systemische infectie, instabiel orgaanfalen, cognitieve stoornissen, communicatieproblemen of gelijktijdige lokale behandelingen die de studieresultaten kunnen beïnvloeden.
   6. Sluit deelnemers uit die hun toestemming intrekken, meer dan 20% van de geplande lokale applicaties missen of verboden lokale medicatie ontvangen tijdens de studie. Sluit deelnemers uit die ernstige lokale huidreacties ontwikkelen die stopzetting vereisen, of die de follow-up niet kunnen voltooien vanwege overplaatsing of ontslag uit het ziekenhuis.
   7. Noteer de reden, datum en timing van elke uitval in de studieregisters. Documenteer alle protocolafwijkingen en bijwerkingen vóór voltooiing van de studie.

3. Randomisatie, toewijzingsverhulling en blindering

1. Randomisatie en toewijzingsverhulling
   1. Vraag een onafhankelijke onderzoeker, die niet betrokken is bij de werving van deelnemers, het uitvoeren van de interventie of de beoordeling van de uitkomsten, om vóór de inschrijving van deelnemers een computergestuurde randomisatievolgorde te genereren. Wijs deelnemers toe aan de experimentele of controlegroep in een ratio van 1:1.
   2. Plaats elke toewijzing van de behandeling in een opeenvolgend genummerde, ondoorzichtige, verzegelde envelop. Verzegel elke envelop zorgvuldig voordat de inschrijving van deelnemers begint.
   3. Laat getrainde onderzoekverpleegkundigen potentiële deelnemers screenen op basis van de in- en uitsluitingscriteria. Bevestig de geschiktheid en verkrijg schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór inschrijving.
   4. Verzamel alle demografische en klinische baselinegegevens voordat de toewijzing van de behandeling wordt onthuld. Verifieer dat alle vereiste baselinebeoordelingen zijn voltooid.
   5. Vraag de studiecoördinator om de volgende opeenvolgend genummerde envelop pas te openen na de inschrijving van de deelnemer en de voltooiing van de baselinebeoordeling. Registreer het envelopnummer en de toegewezen behandeling in de studiedocumentatie.
   6. Communiceer de toegewezen behandeling onmiddellijk na het openen van de toewijzingsenvelop aan de interventieverpleegkundige. Start de toegewezen interventie volgens het studieschema.
   7. Registreer de datum van toewijzing, het volgnummer van de envelop, de toegewezen behandelgroep en het verantwoordelijke studiepersoneel in de studiedocumentatie.
2. Blinderen en controle van bias
   1. Wijs verschillende studiepersoneelsleden aan voor het uitvoeren van de topische interventies en het uitvoeren van de uitkomstbeoordelingen. Voorkom dat de beoordelaars van de uitkomsten deelnemen aan de toediening van de behandeling.
   2. Gebruik identieke beoordelingsformulieren en gestandaardiseerde evaluatieprocedures voor alle geplande studiebezoeken. Pas dezelfde beoordelingscriteria toe op beide behandelgroepen.
   3. Houd de beoordelaars van de uitkomsten, indien mogelijk, onwetend over de toewijzing van de behandeling van de deelnemers. Vermijd het bespreken van toewijzingen tijdens de uitkomstbeoordelingen.
   4. Vervang de behandelgroepen door gecodeerde identificatiekenmerken vóór de statistische analyse. Houd de behandelcode geheim tot na voltooiing van de primaire statistische analyses.
   5. Voer alle effectiviteits- en veiligheidsbeoordelingen uit volgens het vooraf vastgestelde protocol. Registreer alle observaties onmiddellijk na elke beoordeling zonder referentie naar eerdere resultaten.
      OPMERKING: Blindeer de deelnemers niet, omdat de Huzhang Sanhuang-formule en het 50% magnesiumsulfaat-verband verschillen in uiterlijk, textuur en geur. Beperk blindering tot de uitkomstbeoordeling en statistische analyse waar mogelijk.

4. Procedures voor topische interventie

1. Algemeen kader van de interventie
   1. Bied alle deelnemers gedurende de hele studie dezelfde standaard verpleegkundige zorg. Varieer enkel de toegewezen topische behandeling tussen de twee groepen.
   2. Begin met de toegewezen topische behandeling onmiddellijk na bevestiging van graad I of hogere chemotherapie-geïnduceerde flebitis en na voltooiing van de nulmeting. Zet de behandeling 14 opeenvolgende dagen voort.
   3. Dien de toegewezen topische behandeling twee keer per dag toe, één keer in de ochtend en één keer in de avond, op ongeveer vaste tijdstippen per dag. Handhaaf, indien klinisch haalbaar, een interval van ongeveer 12 h tussen de twee applicaties. Voer de uitkomstmetingen uit op dag 0, dag 7 en dag 14 vóór de ochtendapplicatie.
   4. Standaardiseer de toediening van de behandeling voor alle deelnemers door gebruik te maken van dezelfde vooraf gedefinieerde procedures voor huidvoorbereiding, dekking van de behandeling, fixatie van het verband, documentatie en veiligheidsbewaking. Handhaaf een applicatiedikte van ongeveer 2 mm voor de Huzhang Sanhuang-pasta, breid beide topische behandelingen uit tot ongeveer 1 cm voorbij de zichtbare rand van de laesie en laat elk verband 4 h zitten.
2. Bereiding van de Huzhang Sanhuang-formule
   1. Neem telkens 100 g Polygonum cuspidatum (Huzhang), Rheum palmatum (Dahuang), Phellodendron amurense (Huangbai) en Scutellaria baicalensis (Huangqin). Verifieer elke kruidsoort volgens de Chinese Farmacopee vóór bereiding.
   2. Noteer de leverancier, het batchnummer, het authenticatieresultaat en het kwaliteitsattest voor elk kruidbestanddeel vóór gebruik.
   3. Voeg 4.000 mL gezuiverd water toe aan het kruidenmengsel bij een verhouding van ruw kruid tot water van 1:10 (w/v). Laat het mengsel 30 min weken vóór extractie.
   4. Verhit het geweekte kruidenmengsel tot een zacht kookpunt (ongeveer 95–100 °C). Zet de decoctie 30 min voort.
   5. Filter de decoctie door een geschikt filter. Concentreer het filtraat bij 70–80 °C totdat er een homogene, halfvaste pasta wordt verkregen die geschikt is voor topische toepassing.
   6. Inspecteer de pasta op een uniform uiterlijk en de afwezigheid van zichtbare contaminatie of fasescheiding. Bevestig dat de pasta een consistente halfvaste consistentie heeft die geschikt is voor topische toepassing.
   7. Breng de pasta over in steriele, verzegelde containers. Bewaar het preparaat bij 2–8 °C en bereid elke 48 h een nieuwe batch.
   8. Breng ongeveer 0,20 g/cm² kruidenpasta aan om een laag van ongeveer 2 mm dikte te verkrijgen. Breid de applicatie uit tot ongeveer 1 cm voorbij de zichtbare rand van de laesie.
3. Toediening van de Huzhang Sanhuang-formule (Experimentele groep)
   1. Inspecteer de aangedane huid vóór elke applicatie. Beoordeel erytheem, zwelling, pijn, papels, blaarvorming, exsudatie en pruritus.
   2. Reinig de behandelplaats voorzichtig met steriele normale zoutoplossing. Droog de huid met steriel gaas voordat de kruidenpasta wordt aangebracht.
   3. Smeer de Huzhang Sanhuang-pasta gelijkmatig over het ontstoken gebied tot een dikte van ongeveer 2 mm. Breid de applicatie uit tot ongeveer 1 cm voorbij de zichtbare rand van laesie.
      OPMERKING: Oefen tijdens de applicatie geen druk uit direct over de ontstoken vene. Zorg voor volledige dekking van het aangedane gebied.
   4. Dek het behandelde gebied af met steriel gaas. Fixeer het verband met hypoallergene tape zonder compressie toe te passen.
   5. Laat het topische preparaat 4 h zitten. Verwijder het verband aan het einde van de behandelperiode.
   6. Verwijder eventuele resterende kruidenpasta met steriele normale zoutoplossing. Droog de huid voorzichtig met steriel gaas.
   7. Herhaal de applicatie twee keer per dag gedurende 14 opeenvolgende dagen. Dien de behandelingen elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip toe.
   8. Noteer na elke applicatie het tijdstip van toediening, de voltooiing van de behandeling, de huidtolerantie en eventuele protocolafwijkingen. Meld elke klinisch significante lokale reactie onmiddellijk.
4. Toediening van de controlebehandeling
   1. Inspecteer, reinig en droog het aangedane gebied met dezelfde procedure als bij de experimentele groep.
   2. Week steriel gaas grondig in een 50% magnesiumsulfaatoplossing. Verwijder overtollige vloeistof vóór applicatie.
   3. Plaats het geweekte gaas over het ontstoken gebied. Breid het verband uit tot ongeveer 1 cm voorbij de rand van de laesie.
   4. Dek het natte verband af met droog steriel gaas. Fixeer het verband met hypoallergene tape zonder compressie.
   5. Laat het verband 4 h zitten. Verwijder het verband aan het einde van de geplande behandelperiode.
   6. Reinig de huid na verwijdering van het verband voorzichtig met steriele normale zoutoplossing. Droog het gebied met steriel gaas.
   7. Herhaal de behandeling twee keer per dag gedurende 14 opeenvolgende dagen. Handhaaf hetzelfde behandelingsschema als gebruikt in de experimentele groep.
   8. Noteer na elke applicatie de voltooiing van de behandeling, de tolerantie voor het verband, lokale huidreacties en protocolafwijkingen. Gebruik voor beide behandelingsgroepen identieke documentatieprocedures.

5. Standaard verpleegkundige zorg

1. Het verplegend personeel trainen
   1. Train alle deelnemende verpleegkundigen vóór de inschrijving van de eerste deelnemer met behulp van hetzelfde geschreven protocol en een gestandaardiseerde demonstratie. Bespreek de criteria voor de gradering van flebitis, de voorbereiding van de huid, de dekking van de behandeling, het aanbrengen en verwijderen van het verband, de vereiste retentietijd van 4 h, veiligheidsbewaking, het melden van bijwerkingen en de documentatieprocedures.
   2. Eis dat elke deelnemende verpleegkundige de studiegerelateerde procedures onder supervisie uitvoert voordat zij de studiebehandeling zelfstandig toedienen. Bevestig de procedurele competentie met behulp van dezelfde vooraf gedefinieerde behandelingschecklist en corrigeer eventuele afwijkingen voordat zelfstandige zorg voor de deelnemer is toegestaan.
2. Standaard verpleegkundige zorg verlenen
   1. Inspecteer de insteekplaats van de perifere intraveneuze catheter tijdens elke verpleegdienst. Beoordeel pijn, erytheem, zwelling, induratie, een branderig gevoel en de doorgankelijkheid van de catheter met behulp van de gestandaardiseerde criteria voor de gradering van flebitis¹⁶.
   2. Houd deelnemers in de gaten op verergering van flebitis, vermoede extravasatie, lokale infectie of andere complicaties gerelateerd aan de infusie. Meld klinisch significante verslechtering onmiddellijk aan de verantwoordelijke onderzoeker of de behandelend arts.
   3. Instrueer deelnemers om het getroffen ledemaat te beschermen en druk, krabben of onnodige manipulatie van het ontstoken gebied te vermijden. Adviseer deelnemers om verergering van pijn, zwelling, roodheid, blaren, exsudatie of andere nieuwe symptomen onmiddellijk te melden.
   4. Noteer de graad van flebitis, verpleegkundige interventies, de tolerantie van de deelnemer en klinisch significante bevindingen tijdens elke geplande beoordeling. Pas gedurende de gehele studie identieke verpleegprocedures toe op beide behandelgroepen.

6. Beoordeling van resultaten en metingen

1. Beoordeel alle uitkomstmaten bij aanvang (dag 0), op dag 7 en op dag 14. Voer elke beoordeling uit vóór de ochtendapplicatie van het topische middel met behulp van gestandaardiseerde beoordelingsformulieren.
2. Beoordeel de ernst van de flebitis
   1. Evalueer de ernst van de flebitis met behulp van de vooraf gedefinieerde classificatie graad 0–IV. Beoordeel pijn, erytheem, zwelling, branderig gevoel, induratie en exsudatie voordat de graad van flebitis wordt toegekend¹⁷.
   2. Stel vast of deelnemers op dag 14 aanhoudende flebitis van graad II of hoger hebben. Registreer de graden van flebitis bij elke geplande beoordeling.
3. Vraag deelnemers om de pijn te scoren met een visuele analoge schaal (VAS) van 10 cm, waarbij 0 staat voor geen pijn en 10 voor de ergst denkbare pijn. Registreer de VAS-score bij elke geplande beoordeling.
4. Meet ontstekingsbiomarkers
   1. Neem nuchtere veneuze bloedmonsters af tussen 06:00 en 08:00 uur bij aanvang (dag 0) en op dag 14 met dezelfde afnameprocedure op beide tijdstippen. Label elk monster met de identificatiecode van de deelnemer en het tijdstip van afname, en transporteer de monsters onverwijld naar het centrale laboratorium.
   2. Laat de afgenomen bloedmonsters ongeveer 30 min stollen bij kamertemperatuur. Verwerk alle monsters binnen 2 u na afname. Centrifugeer de monsters 10 min bij 1.500 × g bij 4 °C met behulp van een gekoelde tafelcentrifuge.
   3. Scheid het serum direct na centrifugatie en inspecteer elk monster op hemolyse, lipemie of andere zichtbare afwijkingen die de analyse kunnen beïnvloeden. Analyseer het gescheiden serum op de dag van afname; stel monsters niet bloot aan langdurige bevroren opslag of herhaalde vries-dooi-cycli.
   4. Meet interleukine-6 (IL-6) met behulp van een elektrochemiluminescentie-immunoassay volgens de instructies van de fabrikant. Voer een meting van hooggevoelig C-reactief proteïne (hs-CRP) uit met de gevalideerde assay die routinematig door het centrale laboratorium wordt gebruikt.
   5. Gebruik dezelfde afname-, verwerkings- en analyseprocedures voor de monsters bij aanvang en op dag 14. Voer instrumentkalibratie en interne kwaliteitscontrole uit in overeenstemming met de instructies van de fabrikant en de standaardprocedures (SOP's) van het centrale laboratorium. Registreer biomarkerresultaten pas wanneer de overeenkomstige analyserun voldoet aan de vooraf gedefinieerde kwaliteitscontrolecriteria van het laboratorium.
5. Bereken het aantal dagen vanaf het begin van de behandeling tot de pijn afneemt tot een VAS-score van ≤1 en roodheid en zwelling afwezig blijven of mild zijn zonder progressie gedurende ten minste 24 u. Registreer de tijd tot symptoomresolutie voor elke deelnemer.
6. Evalueer de scores voor Traditional Chinese Medicine (TCM)-syndromen bij elke geplande beoordeling met behulp van de vooraf gedefinieerde scorecriteria. Bereken de totale score voor elke deelnemer.
7. Bereken de effectiviteitsindex op basis van veranderingen in de totale TCM-syndroomscore. Classificeer de behandelingsresponsen met behulp van de vooraf gedefinieerde effectiviteitscategorieën en bereken het totale effectiviteitspercentage.
8. Standaardiseer de beoordeling van de uitkomstmaten
   1. Train beide beoordelaars vóór de inclusie van deelnemers aan de hand van de vooraf gedefinieerde graad 0-IV flebitiscriteria en de scorecriteria voor TCM-syndromen. Bespreek de definities van pijn, erytheem, zwelling, branderig gevoel, induratie en exsudatie om een consistente interpretatie van elke graderingscategorie vast te stellen.
   2. Vraag de twee getrainde beoordelaars om onafhankelijk de graad van flebitis en de TCM-syndroomscore te beoordelen met behulp van identieke gestandaardiseerde beoordelingsformulieren. Behoud indien mogelijk hetzelfde tweetal beoordelaars gedurende alle geplande beoordelingen. Zorg er zoveel mogelijk voor dat de beoordelaars niet op de hoogte zijn van de toewijzing van de behandeling.
   3. Los tegenstrijdige beoordelingen op door middel van discussie en consensus. Als er geen consensus kan worden bereikt, vraag dan om arbitrage door een senior onderzoeker die niet betrokken is bij de toediening van de behandeling. Registreer de uiteindelijke gearbitreerde score in het case report form (CRF).

7. Gegevensverzameling en kwaliteitscontrole

1. Verzamelen van onderzoeksgegevens
   1. Verzamel direct na inclusie en vóór randomisatie de demografische baseline-gegevens en klinische informatie. Registreer de kenmerken van de deelnemers, de status van de tumorbehandeling, de graad van flebitis, de VAS-pijnscore, de spiegels van inflammatoire biomarkers, de TCM-syndroomscore en andere relevante klinische variabelen met behulp van gestandaardiseerde case report forms.
   2. Voer de follow-upbeoordelingen uit op dag 7 en dag 14 volgens het studieschema. Registreer bij elke beoordeling de voltooiing van de behandeling, de uitkomstmaten, verpleegkundige observaties, bijwerkingen en protocolafwijkingen.
2. Beheer van onderzoeksgegevens
   1. Voer alle onderzoeksgegevens in de elektronische database in via onafhankelijke dubbele gegevensinvoer. Vergelijk de twee datasets en los discrepanties op door de oorspronkelijke brondocumenten te raadplegen.
   2. Controleer de ingevulde case report forms op volledigheid en consistentie vóór de invoer in de database. Corrigeer geïdentificeerde fouten onmiddellijk en documenteer alle wijzigingen volgens de procedures voor datamanagement van het onderzoek.
3. Handhaven van datakwaliteit
   1. Controleer de onderzoeksgegevens regelmatig om ontbrekende, inconsistente of onwaarschijnlijke gegevens te identificeren. Verifieer twijfelachtige invoeren aan de hand van de oorspronkelijke case report forms en verpleegkundige dossiers.
   2. Los alle openstaande data-queries op vóór de database lock. Finaliseer de geverifieerde dataset voordat de statistische analyse wordt gestart.

8. Veiligheidsbewaking

1. Veiligheid van de behandeling monitoren
   1. Inspecteer het behandelingsgebied voor elke topische applicatie en bij elke geplande beoordeling. Evalueer erytheem, zwelling, blaarvorming, dermatitis, exsudatie, pruritus, pijn en andere lokale huidreacties.
   2. Documenteer het begin, de ernst, de duur, het beheer, de uitkomst en de relatie van elk ongewenst effect met de studie-interventie. Noteer alle bevindingen in het case report form.
2. Ongewenste effecten beheren
   1. Classificeer ongewenste effecten als mild, matig of ernstig volgens de vooraf gedefinieerde studiecriteria. Verwijs klinisch significante gebeurtenissen naar een onafhankelijke onderzoeker voor beoordeling.
   2. Stoppen met de toegewezen topische behandeling indien er ernstige irritatie, vermoedelijke infectie, allergische reactie of andere klinisch significante intolerantie optreedt. Zorg voor passende medische behandeling en documenteer de reden voor het staken van de behandeling.
3. Beoordeel de behandelingsplaats opnieuw na voltooiing van de 14-daagse interventie. Documenteer eventuele aanhoudende of vertraagde ongewenste reacties vóór voltooiing van de studie.

9. Statistische analyse

1. Bereid de studiedataset voor
   1. Voer de primaire werkzaamheidsanalyse uit volgens het intention-to-treat-principe. Voer ondersteunende analyses uit met de per-protocol populatie en evalueer de veiligheid bij alle deelnemers die ten minste één topische behandeling hebben ontvangen.
   2. Presenteer continue variabelen als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan (interkwartielafstand), indien van toepassing. Presenteer categorische variabelen als frequenties en percentages.
2. Vergelijk continue variabelen met behulp van de t-toets voor onafhankelijke steekproeven of de Mann–Whitney U-toets, indien van toepassing. Vergelijk categorische variabelen met behulp van de chi-kwadraattoets of de exacte toets van Fisher.
3. Vergelijk de proportie deelnemers met aanhoudende flebitis graad II of hoger op Dag 14 tussen de behandelingsgroepen. Rapporteer effectschattingen met 95% betrouwbaarheidsintervallen en de bijbehorende P-waarden.
4. Vergelijk VAS-pijnscores, hs-CRP-concentraties, IL-6-concentraties, TCM-syndroomscores en klinische werkzaamheid tussen groepen met behulp van passende parametrische of non-parametrische statistische toetsen. Analyseer de tijd tot symptoomresolutie met behulp van Kaplan–Meier overlevingsanalyse met de log-ranktoets.
5. Voer aanvullende analyses uit
   1. Corrigeer indien van toepassing voor klinisch relevante baselinevariabelen met behulp van multivariabele regressiemodellen¹⁸. Neem vooraf gespecificeerde variabelen op, zoals de baseline graad van flebitis, de punctieplaats en de irritatiegraad van het chemotherapeuticum, indien van toepassing¹⁹. Rapporteer gecorrigeerde effectschattingen met 95% betrouwbaarheidsintervallen.
   2. Vergelijk de resultaten van de intention-to-treat en per-protocol analyses om de robuustheid van de studieresultaten te evalueren.
6. Behandel ontbrekende gegevens en statistische significantie
   1. Behandel ontbrekende uitkomstgegevens volgens het vooraf gedefinieerde statistische analyseplan. Voer sensitiviteitsanalyses uit wanneer er sprake is van ontbrekende gegevens.
   2. Voer alle statistische analyses uit met SPSS Statistics versie 26.0. Gebruik tweezijdige statistische toetsen en beschouw P < 0,05 als statistisch significant.

Resultaten

In totaal werden 94 deelnemers gelijkmatig gerandomiseerd over de experimentele en de controlegroep (47 deelnemers per groep). De screening van deelnemers, randomisatie, follow-up en analyse zijn samengevat in Figuur 1. De gestandaardiseerde workflow van de interventie, inclusief topische behandeling, standaard verpleegkundige zorg, geplande beoordelingen en veiligheidsmonitoring, wordt geïllustreerd in Figuur 2. De baseline graad van flebitis, de pijnscore op de visuele analoge schaal (VAS), hooggevoelig C-reactief proteïne (hs-CRP), interleukine-6 (IL-6) en de score voor het Traditional Chinese Medicine (TCM) syndroom waren vergelijkbaar tussen de groepen (alle P > 0,05; Tabel 1).

De ernst van de flebitis verbeterde progressief in beide groepen; echter, deelnemers die de Huzhang Sanhuang-formule ontvingen, vertoonden een grotere verbetering, waarbij een groter deel graad 0–I bereikte tijdens de follow-up (Figuur 3; Tabel 2). Op dag 7 werd aanhoudende flebitis van graad ≥II waargenomen bij 25,5% van de experimentele groep en 44,7% van de controlegroep (RR, 0,57; 95% BI, 0,32–1,02; P = 0,052). Tegen dag 14 daalde de incidentie tot respectievelijk 17,0% en 40,4% (RR, 0,42; 95% BI, 0,20–0,87; P = 0,012; Tabel 2). De volledige distributies van de flebitisgraad op dag 7 en dag 14 worden weergegeven in Tabel 2, waaruit blijkt dat aanhoudende flebitis van graad ≥II, wat duidt op een suboptimale behandelrespons, minder vaak voorkwam in de experimentele groep.

De pijnintensiteit nam gedurende de interventie in beide groepen af, waarbij er een significant grotere verbetering was in de experimentele groep (Figuur 4). De gemiddelde VAS-scores waren significant lager in de experimentele groep dan in de controlegroep, zowel op dag 7 (2,8 ± 0,9 vs. 3,6 ± 1,0; P < 0,001) als op dag 14 (1,4 ± 0,7 vs. 2,2 ± 0,8; P < 0,001; Tabel 3).

Ontstekingbiomarkers namen daarnaast sterker af na behandeling met de Huzhang Sanhuang-formule (Figuur 5). Op dag 14 waren de gemiddelde hs-CRP-concentraties 8,7 ± 3,1 mg/L in de experimentele groep en 11,7 ± 3,4 mg/L in de controlegroep (P < 0,001). De gemiddelde IL-6-concentraties waren respectievelijk 4,9 ± 1,8 pg/mL en 6,1 ± 2,0 pg/mL (P = 0,003; Tabel 3).

Kaplan-Meier-analyses toonden een snellere resolutie van erytheem, zwelling, branderig gevoel, koordachtige induratie, pijn en het samengestelde symptoom-eindpunt aan in de experimentele groep (Figuur 6; Tabel 4). De mediane remissietijden waren korter voor erytheem (4,8 vs. 6,7 dagen), zwelling (5,8 vs. 8,1 dagen), branderig gevoel (3,6 vs. 5,4 dagen), koordachtige induratie (7,2 vs. 10,1 dagen) en pijn (3,8 vs. 6,1 dagen). De hazard ratio's waren consistent gunstig voor de experimentele interventie (HR, 1,48–1,71; alle P < 0,05). Geïntegreerdebehandelingseffecten over de ernst van de flebitis, pijn, inflammatoire biomarkers en symptoomresolutie zijn samengevat in Tabel 3.

Beide groepen vertoonden op dag 14 een afname van de TCM-syndroomscores, waarbij grotere verbeteringen in erytheem, zwelling, branderig gevoel, pijn of gevoeligheid, koordachtige induratie en de totale syndroomscore werden waargenomen in de experimentele groep (Tabel 5A). De experimentele groep vertoonde daarnaast een hoger percentage genezen en significant effectieve gevallen, wat resulteerde in een numeriek hoger totaal effectiviteitspercentage dan de controlegroep (95,7% vs. 85,1%; RR, 1,12; 95% BI, 0,98–1,29; P = 0,080) (Tabel 5B). Deze bevindingen waren consistent met de verbeteringen in de geïntegreerde effectiviteitsuitkomsten zoals samengevat in Tabel 3.

Veiligheids- en implementatieuitkomsten worden gepresenteerd in Tabel 6 en Figuur 7Er werden geen ernstige behandelgerelateerde bijwerkingen waargenomen. Lokale bijwerkingen kwamen zelden voor en waren vergelijkbaar tussen de groepen (10,6% vs. 12,8%; P = 1.000). De gemelde bijwerkingen waren overwegend mild en reversibel, waaronder pruritus, uitslag of erytheem, een branderig of prikkend gevoel en incidenteel contacteczeem of blaarvorming.

De therapietrouw bleef hoog in beide groepen, waarbij 95,6% ± 4,8% werd bereikt in de experimentele groep en 92,4% ± 5,9% in de controlegroep (P = 0,005; Tabel 6; Afbeelding 7). Een hoge therapietrouw (≥90%) werd behaald door 89,4% van de deelnemers in de experimentele groep en 78,7% in de controlegroep (P = 0,260). Deze bevindingen geven aan dat de interventie consistent is uitgevoerd, met een uitstekende therapietrouw en geen bewijs van klinisch significante lokale intolerantie.

Multivariabele analyse toonde aan dat toewijzing aan de experimentele groep onafhankelijk geassocieerd bleef met een grotere kans op verbetering van de flebitis na correctie voor vooraf vastgestelde covariabelen (gecorrigeerde OR, 2,64; 95% BI, 1,21–5,74; P = 0,015; Tabel 7). Sensitiviteitsanalyse leverde vergelijkbare resultaten op (gecorrigeerde OR, 2,31; 95% BI, 1,08–4,96; P = 0,032), wat de robuustheid van het behandelingseffect ondersteunt. Een baseline flebitisgraad ≥II was onafhankelijk geassocieerd met een lagere kans op verbetering, terwijl leeftijd, geslacht, body mass index, diabetes, rookstatus, baseline VAS-score, irritatie door chemotherapie, cathetermaat, infusieduur en eerdere geschiedenis van flebitis niet significant geassocieerd waren met de behandelrespons (Tabel 7).

Figuur 1: CONSORT-stroomdiagram van de inschrijving van deelnemers, randomisatie, follow-up en analyse-sets.Stroomschema dat de screening, beoordeling van geschiktheid, randomisatie (1:1), groepstoewijzing, follow-up en analysepopulaties in de studie weergeeft. Het diagram vermeldt het aantal deelnemers in de experimentele groep (topische Huzhang Sanhuang-formule plus standaard verpleegkundige zorg) en de controlegroep (50% magnesiumsulfaat natte kompres plus standaard verpleegkundige zorg), en specificeert de intention-to-treat (ITT), per-protocol en veiligheidsanalyse-populaties. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 2: Gestandaardiseerde workflow voor de interventie met topische toepassing van de Huzhang Sanhuang-formule binnen het verzorgingspakket.Procedureel schema van het interventietraject, inclusief nulmeting, groepsallocatie, topische behandeling, gestandaardiseerde verpleegkundige zorg, geplande beoordelingen en monitoring van veiligheid en therapietrouw. De experimentele groep ontving de topische Huzhang Sanhuang-formule en de controlegroep ontving magnesiumsulfaat-natte kompressen van 50%, waarbij beide toepassingen 1 cm voorbij de laesierand reikten, gedurende 4 u per toepassing werden vastgehouden en tweemaal daags gedurende 14 dagen werden toegediend. Beoordelingen werden uitgevoerd op dag 0, dag 7 en dag 14. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 3: Verdeling van flebitisgraden (0–IV) bij baseline, dag 7 en dag 14 in de experimentele groep en de controlegroep. (A) Experimentele groep. Verdeling van flebitisgraden (0–IV) bij baseline, dag 7 en dag 14. (B) Controlegroep. Verdeling van flebitisgraden (0–IV) bij baseline, dag 7 en dag 14. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 4: Tijdverloop van de pijnintensiteit (VAS) tijdens de behandeling (Dag 0, Dag 7 en Dag 14) per groep. Longitudinale weergave van pijnscores gemeten met de Visuele Analoge Schaal (VAS, 0–10). De figuur toont de pijnreductie binnen de groepen over tijd en het verschil in pijntrajecten tussen de groepen, waarbij de experimentele groep een snellere en grotere pijnverlichting vertoont. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 5: Pre- en post-veranderingen in inflammatoire biomarkers (hs-CRP en IL-6) in de experimentele en controlegroepen (Dag 0 vs. Dag 14). Gepaarde of gegroepeerde visualisatie van hs-CRP- en IL-6-spiegels bij de nulmeting en aan het einde van de behandeling. De figuur laat een afname van biomarkers in beide groepen zien, met een grotere daling in de experimentele groep, wat het ontstekingsremmende effect van de interventie ondersteunt. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 6: Kaplan-Meier-curves voor de tijd tot symptoomresolutie per groep.Kaplan-Meier-plots die de tijd tot resolutie tonen van erytheem, zwelling, branderig gevoel, koordachtige induratie, pijn en het samengestelde symptoom-eindpunt in de experimentele en controlegroepen. De curves zijn vergeleken met de log-ranktoets, waarbij een eerdere scheiding tussen de curves wijst op een snellere symptoomremissie in de experimentele groep. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 7: Veiligheidsprofiel, verdraagbaarheid en therapietrouw voor topische therapie in beide groepen. Samenvattende visualisatie van veiligheids- en procesuitkomsten. (A) Gemiddelde therapietrouw aan de voorgeschreven topische applicaties, beschrijvend weergegeven. (B) Veiligheids- en categorische therapietrouwuitkomsten, waaronder de incidentie van lokale bijwerkingen gerelateerd aan de topische behandeling, stopzetting vanwege intolerantie en het percentage deelnemers dat een hoge therapietrouw (≥90%) bereikte, zijn samengevat als relatieve risico's (RR's) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Tabel 1: Baseline demografische en klinische kenmerken van deelnemers in de experimentele groep en de controlegroep. Continue variabelen worden weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD), en categorische variabelen worden weergegeven als aantal (%). Tussen-groepvergelijkingen werden uitgevoerd met behulp van de onafhankelijke-steekproeven t toets voor continue variabelen en de chi-kwadraattoets of de exacte toets van Fisher voor categorische variabelen, naar gelang de situatie. P waarden zijn tweezijdig. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Tabel 2: Veranderingen in de ernst van flebitis over de tijd en vooraf gespecificeerde vergelijkingen tussen groepen. (A) Verdeling van de gradaties van flebitis (0–IV) bij aanvang (Dag 0), Dag 7 en Dag 14 in de experimentele en controlegroepen, inclusief het aandeel deelnemers met matige tot ernstige flebitis (Graad ≥II). (B) Vergelijkingen tussen groepen van de algemene verdelingen van de graad van flebitis met behulp van de Mann–Whitney U-test en vergelijkingen van de incidentie van Graad ≥II met behulp van relatieve risico's (RR's) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's). Klik hier om deze tabel te downloaden.

Tabel 3: Geïntegreerd overzicht van primaire en secundaire effectiviteitsuitkomsten bij nulmeting, Dag 7 en Dag 14. Uitkomsten omvatten de ernst van de flebitis, pijnintensiteit, inflammatoire biomarkers, tijd tot symptoomherstel, TCM-syndoomscores en klinische effectiviteit. Effectschattingen worden gerapporteerd als relatieve risico's (RR's), gemiddelde verschillen (MD's), hazard ratio's (HR's) of Mann–Whitney U-vergelijkingen, indien van toepassing, met bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) en P-waarden. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Tabel 4: Tijd tot resolutie van individuele flebitis-symptomen en algemene samengestelde resolutie. De mediane tijd tot symptoomresolutie wordt weergegeven met het interkwartielbereik (IQR). Tussen-groepsvergelijkingen zijn uitgevoerd met behulp van Cox proportional hazards-modellen en samengevat als hazard ratio's (HR's) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's). P-waarden zijn afgeleid van log-rank tests. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Tabel 5: Componenten van de score voor syndromen uit de traditionele Chinese geneeskunde (TCM) en klinische effectiviteitsuitkomsten. (A) Gemiddelde scores van de TCM-syndroomcomponenten bij aanvang en op dag 14 in de experimentele en controlegroepen, met tussengroepsvergelijkingen op dag 14. (B>) Categorieën van klinische effectiviteit op basis van het percentage reductie in de totale TCM-syndroomscore en vergelijking van de algemene behandelingsdoeltreffendheid tussen de groepen. Continue variabelen worden weergegeven als gemiddelde ± SD en categorische variabelen als aantal (%). Klik hier om deze tabel te downloaden.

Tabel 6: Veiligheid, verdraagbaarheid, therapietrouw, protocolafwijkingen en begeleidende behandelingen tijdens de studieperiode. Lokale behandelgerelateerde bijwerkingen, stopzettingen, resultaten van de therapietrouw, protocolafwijkingen en het gebruik van begeleidende therapie worden gepresenteerd als aantallen (%) of gemiddelden ± SD. Tussengroepsvergelijkingen zijn samengevat met behulp van relatieve risico's (RR's) of gemiddelde verschillen (MD's) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's), samen met de bijbehorende P-waarden. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Tabel 7: Multivariabele logistische regressieanalyse van de behandelrespons op dag 14. Aangepaste odds ratio's (OR's) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's) worden gepresenteerd voor de primaire intention-to-treat (ITT) en per-protocol (PP) sensitiviteitsanalyses. Behandelrespons werd gedefinieerd als flebitis graad 0–I op dag 14, terwijl aanhoudende graad ≥II werd geclassificeerd als non-respons. Covariaten omvatten baseline demografische en klinische kenmerken die a priori waren gespecificeerd. Klik hier om deze tabel te downloaden.

Discussie

De belangrijkste methodologische bevinding van deze studie is dat de topische Huzhang Sanhuang-formule reproduceerbaar kan worden geïntegreerd in een gestandaardiseerd verpleegkundig traject voor chemotherapie-geïnduceerde flebitis²⁰. Een succesvolle implementatie van de methode wordt het beste aangetoond door concordante verbeteringen in de ernst van de flebitis, pijn, symptoomresolutie, inflammatoire biomarkers, therapietrouw en veiligheid. In de huidige studie vertoonden deelnemers die de Huzhang Sanhuang-formule ontvingen een lagere incidentie van aanhoudende graad ≥II flebitis op dag 14, een snellere resolutie van symptomen, grotere reducties in pijnintensiteit en lagere hs-CRP- en IL-6-concentraties dan zij die een conventionele topische behandeling ontvingen. Deze voordelen werden behaald terwijl een hoge therapietrouw en een lage incidentie van lokale bijwerkingen werden gehandhaafd.

Naast de statistische significantie kunnen de waargenomen effecten van de behandeling klinisch relevant zijn. De verlaging van 0,8 punten in de VAS-pijnscore vertegenwoordigt een bescheiden maar potentieel belangrijke verbetering in het comfort van de patiënt, terwijl de afnames in hs-CRP en IL-6 wijzen op een verzwakking van de lokale ontstekingsreactie. Nog belangrijker is dat het verkorten van de remissie van symptomen met ongeveer 1,8–2,9 dagen het ongemak voor de patiënt kan verminderen en ononderbroken perifere intraveneuze chemotherapie kan faciliteren.

Verschillende procedurele stappen zijn cruciaal voor het waarborgen van de reproduceerbaarheid. Breng de topische preparaat gelijkmatig aan over het zichtbare ontstane gebied, waarbij de applicatie ongeveer 1 cm buiten de rand van de laesie wordt uitgebreid. Houd een consistente applicatiedikte aan, laat elk verband 4 h zitten en dien de behandeling tweemaal daags toe gedurende 14 opeenvolgende dagen. Standaardiseer de beoordeling van de punctieplaats, het cathetermanagement, de symptoombewaking, de patiëntenvoorlichting en de uitkomstbeoordeling voor beide studiegroepen. Variabiliteit in het kruidenpreparaat, de applicatiedekking, de retentietijd of de verpleegprocedures kan de consistentie van de behandeling verminderen en de interpretatie van het interventie-effect bemoeilijken²¹.

Bij het oplossen van problemen moet de nadruk primair liggen op de lokale tolerantie en de naleving van het protocol. Inspecteer de applicatieplaats bij elke verbandwissel op verergering van erytheem, pruritus, papels, exsudatie, blaarvorming, toegenomen pijn of tekenen van infectie. Staak de topische behandeling en regel een klinische evaluatie indien er sprake is van uitgesproken irritatie of een vermoede infectie, en documenteer gemiste applicaties of andere afwijkingen van het protocol onmiddellijk. Aanhoudende flebitis graad ≥II ondanks behandeling moet worden beschouwd als een suboptimale respons die een klinische herbeoordeling vereist, in plaats van een automatische voortzetting van enkel de topische therapie.

Vergeleken met de conventionele topische behandeling met 50% magnesiumsulfaat natte verbanden, leidde het Huzhang Sanhuang-regime tot een snellere resolutie van symptomen en een grotere verbetering van meerdere klinische en inflammatoire uitkomsten. Eerdere gerandomiseerde studies hebben ook aangetoond dat topische sesamolie de pijnintensiteit bij chemotherapie-geïnduceerde flebitis kan verminderen²², wat de potentiële rol van topische complementaire therapieën ondersteunt²³. In tegenstelling tot deze benaderingen die hoofdzakelijk op symptomen zijn gericht, vertoonde het huidige regime consistente voordelen wat betreft de ernst van de flebitis, pijn, inflammatoire biomarkers en de resolutie van symptomen. Desalniettemin is voor een succesvolle implementatie gestandaardiseerde kruidbereiding, batchconsistentie, bewaarcondities en applicatieprocedures vereist om reproduceerbaarheid te garanderen.

De methode biedt daarnaast verschillende praktische voordelen. Ze is non-invasief, kan eenvoudig worden geïntegreerd in de routinematige verpleegkundige zorg en vereist geen apart behandelpad. Het schema van twee keer daagse applicatie resulteerde in een hoge therapietrouw, wat aangeeft dat het protocol haalbaar is voor gehospitaliseerde patiënten die herhaaldelijk perifere intraveneuze chemotherapie ontvangen. Een snellere verbetering van pijn, erytheem, zwelling en touwachtige induratie kan bovendien het ongemak voor de patiënt verminderen en de noodzaak voor ongeplande verpleegkundige interventies verlagen.

Bij het toepassen van deze methode moeten enkele beperkingen in overweging worden genomen. De studie werd uitgevoerd in één enkel centrum met een matige steekproefomvang. Blindering van de deelnemers was niet mogelijk omdat de topische preparaten verschilden in uiterlijk en geur, en de follow-up was beperkt tot kortetermijnresultaten. Daarnaast vertoonden sommige deelnemers op dag 14 nog steeds flebitis graad ≥ II, wat suggereert dat de interventie mogelijk minder effectief is bij ernstigere of aanhoudende gevallen. De studie was niet ontworpen om vast te stellen of de behandelingsdoelmatigheid verschilde op basis van door chemotherapie geïnduceerde irritatie, katheterkenmerken of individuele huidgevoeligheid.

Toekomstige multicenterstudies dienen het preparatie- en toepassingsprotocol te valideren met behulp van gestandaardiseerde criteria voor batchkwaliteit en langere follow-upperioden. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan patiënten met aanhoudende hooggradige flebitis, vertraagde symptoomresolutie of lokale intolerantie. Over het geheel genomen lijkt de topische Huzhang Sanhuang-formule een praktische en reproduceerbare aanvulling op de gestandaardiseerde verpleegkundige zorg, waarbij de effectiviteit afhankelijk is van een consistente preparatie, gestandaardiseerde toepassing, systematische veiligheidsmonitoring en tijdige herbeoordeling van suboptimale responsen.

In deze prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie met 94 deelnemers vertoonde de topische Huzhang Sanhuang-formule in combinatie met gestandaardiseerde verpleegkundige zorg een superieure klinische prestatie in vergelijking met de conventionele topische behandeling die binnen hetzelfde verpleegkundige zorgpad voor door chemotherapie geïnduceerde flebitis werd toegediend. De interventie was geassocieerd met een grotere verbetering van de ernst van de flebitis, snellere pijnverlichting, een kortere tijd tot symptoomresolutie en grotere reducties in de concentraties hs-CRP en IL-6. Het leidde daarnaast tot een grotere verbetering van de TCM-syndroomscores, een numeriek hoger algemeen effectiviteitspercentage, een hoge therapietrouw en een gunstig veiligheidsprofiel.

Deze bevindingen ondersteunen het gebruik van de topische Huzhang Sanhuang-formule als een haalbare aanvulling op de gestandaardiseerde verpleegkundige zorg bij door chemotherapie geïnduceerde flebitis. Het regime vormt een praktische, goed verdragen en klinisch betekenisvolle benadering om de symptoombeheersing te verbeteren en het herstel in de ondersteunende oncologische zorg te versnellen. Aanvullende multicenterstudies zijn gerechtvaardigd om de generaliseerbaarheid te bevestigen en om de patiëntselectie en implementatiestrategieën te optimaliseren.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Roestvrijstalen filtratiesieve 100-mesh	Hospital Pharmacy, The Second Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine	HZSH-FLT-100	Gebruikt om het decoct te filtreren vóór concentratie. Gebruik voor elke bereidingsbatch dezelfde specificatie van 100-mesh.
50% magnesiumsulfaatoplossing	Hospital Pharmacy, The Second Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine	HZSH-MGSO4-2025-01 (gesimuleerde in-house batch)	Controle-interventie. Bereid als een 50% w/v oplossing; week steriel gaas, bedek de zichtbare laesie plus een marge van 1 cm, laat 4 u inwerken en breng twee keer per dag aan gedurende 14 dagen.
Casusrapportageformulieren, interventielogboeken en verpleegkundige checklists	Study Team, The Second Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine	HZSH-CIP-CRF-V1.0	Studie-specifieke formulieren gebruikt voor het registreren van screening, randomisatie, topische applicaties, voltooiing van het verpleegkundige pakket, therapietrouw, protocolafwijkingen, uitkomsten en bijwerkingen.
Chinese Pharmacopoeia	Chinese Pharmacopoeia Commission	2020 Edition, Part I	Referentiestandaard voor authenticatie en kwaliteitsbeoordeling van Polygonum cuspidatum, Rheum palmatum, Phellodendron amurense en Scutellaria baicalensis.
Digitale temperatuurmeetinstrument	Testo SE & Co. KGaA	testo 925, 0563 0925	Gebruikt om de temperatuur van het decoct te bewaken op ongeveer 95–100 °C en de concentratietemperatuur op 70–80 °C.
Elektronische analytische balans	Mettler-Toledo International Inc.	ME204E	Gebruikt om 100 g van elk ruw kruidmiddel af te wegen en om de uiteindelijke massa van de geconcentreerde pasta te verifiëren. Afleesbaarheid: 0,1 mg.
Hoge-gevoeligheid C-reactief proteïne assay en analyzer	Roche Diagnostics	Tina-quant Cardiac hs-CRP III, 09188240190; cobas c 702	Gebruikt om hs-CRP in nuchter veneus bloed te meten op dag 0 en dag 14. Gebruik indien mogelijk dezelfde analyzer en reagentlot.
Huzhang Sanhuang topische pastatoepassingsgids	Study Team, The Second Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine	HZSH-AG-01	Gestandaardiseerde gids voor het aanbrengen van ongeveer 0,20 g/cm² als een laag van ongeveer 2 mm dik over het zichtbare ontstoken gebied en 1 cm voorbij de rand van de laesie.
Hypoallergene papieren chirurgische tape	3M Company	3M Micropore 1530-1, 2,5 cm × 9,1 m	Gebruikt om steriel gaas zonder compressie te bevestigen tijdens zowel de experimentele als de controle topische applicaties.
IBM SPSS Statistics	IBM Corporation	Version 26.0	Statistische software gebruikt voor de vooraf gespecificeerde analyses, inclusief chi-kwadraat/Fisher-exacte tests, t-tests, non-parametrische tests, lineaire gemengde modellen, Kaplan–Meier/log-rank analyse, Cox-regressie en logistische regressie.
Interleukine-6 assay en analyzer	Roche Diagnostics	Elecsys IL-6, 07027532190; cobas e 801	Gebruikt om IL-6 in nuchter veneus bloed te meten op dag 0 en dag 14. Gebruik indien mogelijk dezelfde analyzer en reagentlot.
Perifeer intravenueel katheter, 22G	Becton, Dickinson and Company	BD Insyte Autoguard 22G × 1,00 in, 381423	Perifeer veneus verblijfskatheter gebruikt voor chemotherapie-toediening; registreer inbrengplaats, zijde van canulatie en verblijftijd.
Perifeer intravenueel katheter, 24G	Becton, Dickinson and Company	BD Insyte-N Autoguard 24G × 0,56 in, 381411	Perifeer veneus verblijfskatheter gebruikt voor chemotherapie-toediening; registreer inbrengplaats, zijde van canulatie en verblijftijd.
Apotheekkoelkast	Qingdao Haier Biomedical Co., Ltd.	HYC-310	Bewaar de bereide Huzhang Sanhuang-pasta bij 2–8 °C. Gebruik elke batch binnen 48 u en bereid elke 2 dagen een verse batch.
Phellodendron amurense schors (Huangbai)	Anhui Xiehecheng Pharmaceutical Decoction Pieces Co., Ltd.	Gesimuleerd lot HB20250115	Gebruik 100 g per bereidingsbatch. Authenticeer volgens de Chinese Pharmacopoeia; registreer leverancier, lotnummer, authenticatieresultaat en analysecertificaat.
Polygonum cuspidatum wortel en rhizoom (Huzhang)	Anhui Xiehecheng Pharmaceutical Decoction Pieces Co., Ltd.	Gesimuleerd lot HZ20250112	Gebruik 100 g per bereidingsbatch. Authenticeer volgens de Chinese Pharmacopoeia; registreer leverancier, lotnummer, authenticatieresultaat en analysecertificaat.
Gezuiverd watersysteem	Merck KGaA	Milli-Q IQ 7000	Lever 4.000 mL gezuiverd water voor elk kruidenmengsel van 400 g, wat overeenkomt met een verhouding van ruw kruidmiddel tot water van 1:10 (w/v).
Rheum palmatum wortel en rhizoom (Dahuang)	Anhui Xiehecheng Pharmaceutical Decoction Pieces Co., Ltd.	Gesimuleerd lot DH20250110	Gebruik 100 g per bereidingsbatch. Authenticeer volgens de Chinese Pharmacopoeia; registreer leverancier, lotnummer, authenticatieresultaat en analysecertificaat.
Scutellaria baicalensis wortel (Huangqin)	Anhui Xiehecheng Pharmaceutical Decoction Pieces Co., Ltd.	Gesimuleerd lot HQ20250118	Gebruik 100 g per bereidingsbatch. Authenticeer volgens de Chinese Pharmacopoeia; registreer leverancier, lotnummer, authenticatieresultaat en analysecertificaat.
Afgesloten bewaarfles met brede mond, 500 mL	Thermo Fisher Scientific	Nalgene HDPE bottle, 2114-0016	Gebruikt om de geconcentreerde Huzhang Sanhuang-pasta te bewaren. Label elke fles met bereidingsdatum, batchnummer, bewaartemperatuur en vervaldatum.
Steriel gaasje, 10 cm × 10 cm, 8-laags	Winner Medical Co., Ltd.	Gesimuleerde itemcode WN-GS1010-8	Gebruikt om de Huzhang Sanhuang-pasta te bedekken en om het 50% magnesiumsulfaat natte verband voor te bereiden.
Steriele normale zoutoplossing, 0,9% natriumchloride, 500 mL	Baxter Healthcare Corporation	VIAFLEX container, gesimuleerde referentie 2B1323Q	Gebruikt om de aangetaste huid te reinigen vóór topische applicatie en na het verwijderen van het verband.
Temperatuurgecontroleerd concentratieapparaat	Shanghai Yarong Biochemical Instrument Factory	RE-52AA rotatieverdamper	Gebruikt om het gefilterde decoct te concentreren bij 70–80 °C tot ongeveer 1.000 g homogene pasta, gelijk aan ongeveer 0,40 g ruw kruidmiddel/g pasta.
Scoreformulier voor Traditionele Chinese Geneeskunde syndroom	Study Team, The Second Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine	HZSH-TCM-01	Gestandaardiseerd formulier dat lokale roodheid/erytheem, zwelling, branderig gevoel, pijn/drukkrue en koordachtige induratie omvat; elk item wordt gescoord van 0 tot 3.
Visuele analoge schaal liniaal	Study Team, The Second Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine	HZSH-VAS-01, 10-cm schaal	Gebruikt om de pijnintensiteit te beoordelen van 0 (geen pijn) tot 10 (ergste denkbare pijn) op dag 0, dag 7 en dag 14.
Watergebaseerd decoctieapparaat	Beijing Donghuayuan Medical Equipment Co., Ltd.	YJX20/1+1D	Gebruikt om het kruidenmengsel van 400 g gedurende 30 min in 4.000 mL gezuiverd water te weken en 30 min te decocteren bij zacht koken (ongeveer 95–100 °C).