Ontwikkeling en interne validatie van een voorspellingsmodel voor biochemische recidieventie na radicale prostatectomie

Samenvatting

Deze retrospectieve studie ontwikkelde en valideerde intern een voorspellend model voor biochemische recidiefactie na radicale prostatectomie bij 240 patiënten. Pathologische fase, lymfekliermetastase, positronemissietomografie–positieve laesies en SUV_max waren onafhankelijke voorspellers. Het model toonde sterke discriminatie, kalibratie en klinische bruikbaarheid voor postoperatieve risicostratificatie.

Samenvatting

Deze studie had als doel een voorspellend model te ontwikkelen en te valideren voor biochemische recidief (BCR) na radicale prostatectomie bij patiënten met prostaatkanker, waarbij klinische, pathologische, inflammatoriese en 18F-PSMA-1007 positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT) beeldvormingsparameters werden opgenomen. Deze retrospectieve studie omvatte 240 patiënten met histopathologisch bevestigd prostaatadenocarcinoom die tussen juni 2022 en juli 2025 een radicale prostatectomie ondergingen. BCR werd gedefinieerd als een postoperatief serum-prostaatspecifiek antigeen (≥0,2 ng/mL). Preoperatieve klinische variabelen, systemische immuunontstekingsindex (SII), PET/CT-laesiestatus en maximale gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV_max) werden verzameld, samen met postoperatieve pathologische stadie. Patiënten werden verdeeld in BCR (n = 64) en non-BCR (n = 176) groepen. Univariate en multivariate logistische regressieanalyses identificeerden onafhankelijke voorspellers van BCR. Er werd een multivariabel voorspellend model ontwikkeld en intern gevalideerd met een 70/30 trainings–validatie-verdeling. De modelprestaties werden geëvalueerd met behulp van de bedieningskarakteristieken van de ontvanger, oppervlakte onder de kromme (AUC), kalibratie en beslissingscurveanalyse. Patiënten met BCR vertoonden een meer gevorderd pathologisch stadium (pT3–4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), hogere lymfekliermetastasepercentages (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), hogere SII (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002), en hogere_{SUV-maxwaarden} (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001). Multivariate analyse identificeerde pathologische fase (OR = 36,814, p < 0,001), lymfeklierstatus (OR = 7,286, p < 0,001), SUV_max (OR = 2,732, p < 0,001) en PET-positieve laesies (OR = 27,929, p < 0,001) als onafhankelijke voorspellers van BCR. Het gecombineerde voorspellende model behaalde uitstekende discriminatie in training (AUC = 0,952) en validatiecohorten (AUC = 0,927). Kalibratiecurves toonden overeenstemming tussen voorspelde en waargenomen uitkomsten, en de beslissingscurveanalyse toonde een superieure netto klinisch voordeel vergeleken met treat-all- en treat-non-strategieën. Het geïntegreerde model toont uitstekende discriminatie en klinisch nut, wat individuele postoperatieve risicostratificatie ondersteunt.

Inleiding

Prostaatkanker blijft een van de meest voorkomende maligniteiten die mannen wereldwijd treffen, en radicale prostatectomie is een belangrijke behandelingsoptie voor patiënten met een gelokaliseerde ziekte ^1,2. Ondanks verbeteringen in chirurgische technieken en patiëntselectie komt biochemische recidief (BCR) voor in ongeveer 20%–40% van de gevallen, wat wijst op aanhoudende of terugkerende ziekte en verhoogde risico's op metastasen en sterfte ^2,3. Nauwkeurige voorspelling van BCR na prostatectomie blijft uitdagend, waardoor effectievere prognostische instrumenten nodig zijn die klinische, immunologische en geavanceerde beeldvormingsparameters combineren om postoperatieve surveillance en adjuvante behandelingen te sturen.

Ontsteking en immuunresponsen spelen essentiële rollen bij de progressie en terugkeer van tumoren. De systemische immuunontstekingsindex (SII), een nieuwe ontstekingsbiomarker berekend uit perifere neutrofiel-, lymfocyten- en bloedplaatjestellingen, heeft prognostische significantie aangetoond bij verschillende kankers ^4,5,6. Daarnaast heeft 18F-PSMA-1007 positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT), een prostaat-specifieke membraanantigeen-gebaseerde beeldvormingsmethode, veelbelovend getoond in het eerder detecteren van recidiverende ziekten dan conventionele beeldvormingsmethoden ^7,8, wat mogelijk de postoperatieve prognose verbetert. Deze integratieve benadering gaat verder dan conventionele klinisch-pathologische modellen door zowel systemische ontstekingsbiomarkers als geavanceerde moleculaire beeldvormingsparameters te integreren. In tegenstelling tot gevestigde risicostratificatietools zoals de CAPRA-S-score of D'Amico-classificatie, die voornamelijk steunen op basislijn-klinisch-pathologische parameters, integreert de voorgestelde aanpak dynamische systemische ontstekingsindices met functionele moleculaire beeldvormingsbevindingen.

De klinische waarde van het integreren van ontstekingsmarkers zoals SII, pathologische tumorstadiëring en geavanceerde beeldvormingsmodaliteiten, waaronder 18F-PSMA-1007 PET/CT, bij het voorspellen van reciditief prostaatkanker blijft echter onduidelijk. Daarom was deze studie bedoeld om een uitgebreid voorspellend model voor BCR na radicale prostatectomie te construeren en intern te valideren door deze factoren te combineren om risicostratificatie te verbeteren, het postoperatieve patiëntenbeheer te optimaliseren en vroege interventiestrategieën te faciliteren. Klinisch is dit model bedoeld om clinici te helpen bij het afstemmen van gepersonaliseerde surveillanceprotocollen en het identificeren van hoogrisicokandidaten die kunnen profiteren van vroege adjuvante interventies of intensieve follow-up.

Protocol

Dit studieprotocol werd beoordeeld en goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Eerste Geaffilieerde Ziekenhuis van de Xinjiang Medische Universiteit in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki (Goedkeuringsnr.: 230608-7). Geïnformeerde toestemming werd voor deze retrospectieve studie opgegeven vanwege het exclusieve gebruik van gede-identificeerde patiëntgegevens, die geen potentiële schade of impact op de patiëntenzorg hadden.

Studieontwerp en patiëntselectie
Deze retrospectieve studie omvatte 240 patiënten met histopathologisch bevestigd prostaatadenocarcinoom die tussen juni 2022 en juli 2025 een radicale prostatectomie ondergingen. Patiënten werden geïdentificeerd via een systematische zoektocht in het elektronische medische dossiersysteem van het First Affiliated Hospital van de Xinjiang Medical University. Er werd een opeenvolgende steekproefmethode gebruikt om selectiebias te minimaliseren. Patiënten werden gecategoriseerd in een BCR-groep (n = 64) en een niet-BCR-groep (n = 176) op basis van postoperatieve serumprostaat-specifieke antigeenwaarden (PSA), waarbij BCR werd gedefinieerd als een serum PSA-niveau van ≥0,2 ng/mL bevestigd door twee opeenvolgende metingen. De inclusiecriteria waren als volgt: (1) histopathologisch bevestigd prostaatadenocarcinoom; (2) een radicale prostatectomie uitgevoerd; en (3) beschikbaarheid van volledige klinische, pathologische en beeldvormende gegevens. Deze criteria werden onafhankelijk toegepast door twee ervaren onderzoekers (Yubin Li en Qizhou Zhang). Eventuele meningsverschillen over de geschiktheid van patiënten werden opgelost door overleg of overleg met een derde senior onderzoeker. De uitsluitingscriteria waren: (1) Gleason-score van <7; (2) ontvangst van preoperatieve hormonale therapie, chemotherapie of radiotherapie, of onvolledige medische dossiers; en (3) het ontvangen van neoadjuvante therapie, waaronder androgeendeprivatietherapie, chemotherapie of radiotherapie, voorafgaand aan PET/CT of operatie. Uitsluitingscriteria werden opeenvolgend toegepast. Patiënten die neoadjuvante of preoperatieve therapieën ontvingen, werden eerst uitgesloten, gevolgd door patiënten met Gleason-scores van <7 en tenslotte patiënten met ontbrekende belangrijke datapunten. Voor patiënten die aan meerdere uitsluitingscriteria voldeden, werd de belangrijkste uitsluitingsreden gedocumenteerd. Patiënten met ontbrekende of onvolledige klinische, pathologische of beeldvormende gegevens werden uitgesloten van de eindanalyse om de robuustheid van het voorspellende model te waarborgen. Er werden geen methoden voor data-imputatie toegepast vanwege het retrospectieve studieontwerp.

Klinische en pathologische gegevensverzameling
Basisgegevens van de klinische gegevens, waaronder de leeftijd van de patiënt, Gleason-score, preoperatieve serum PSA-waarden, pathologische tumorfase, lymfeklierbetrokkenheid en postoperatieve vervolggegevens, werden retrospectief uit elektronische medische dossiers gehaald. Gegevensextractie werd uitgevoerd door handmatige controle van de elektronische medische dossiers door twee onafhankelijke onderzoekers met behulp van een gestandaardiseerd gegevensverzamelingsformulier om consistentie te waarborgen. Eventuele verschillen tussen de twee onderzoekers werden opgelost door consensus of overleg met een derde senior onderzoeker die de originele medische dossiers bekeek. Pathologische tumorstadiering werd geclassificeerd volgens de 8e editie van het American Joint Committee on Cancer TNM-stadieringssysteem. Stadiagegevens werden rechtstreeks verkregen uit de oorspronkelijke postoperatieve pathologierapporten van de afdeling ziekenhuispathologie. Om de nauwkeurigheid te waarborgen, werden alle pathologische rapporten en representatieve dia's secundair beoordeeld door een ervaren uropatholoog die blind was voor de beeldvormingsbevindingen en klinische uitkomsten.

Systemische Immuunontstekingsindex (SII)
Preoperatieve perifere bloedmonsters werden van alle patiënten afgenomen. Bloedmonsters werden binnen 7 dagen voor de operatie via venipunctuur afgenomen. Alle patiënten moesten minstens 8 uur vasten voordat ze monsters afnamen om de stabiliteit van de basislijn te waarborgen. Laboratoriumparameters, waaronder neutrofiel-, lymfocyten- en bloedplaatjestellingen, werden verwerkt en geanalyseerd in één gecentraliseerd klinisch laboratorium op onze instelling met behulp van gestandaardiseerde geautomatiseerde hematologie-analyzers. De SII werd berekend met de volgende vergelijking:

De optimale afkapwaarde voor SII werd bepaald met behulp van r eceiver operating characteristic (ROC) analyse en de Youden-index. De cutoffwaarde was datagedreven en werd afgeleid uit de volledige dataset met behulp van het "pROC"-pakket in R statistische analysesoftware (versie 4.2.2). ROC-analyse werd uitgevoerd om de gecombineerde gevoeligheid en specificiteit te maximaliseren, en de resulterende drempel werd gebruikt om patiënten in groepen met hoge SII en lage SII in te delen.

18F-PSMA-1007 PET/CT beeldvormingsprotocol en analyse
Alle patiënten ondergingen preoperatieve beeldvorming met 18F-PSMA-1007 PET/CT binnen vier weken voor de operatie. De timing van beeldvorming ten opzichte van de operatie werd gestandaardiseerd, en patiënten met een beeldvormingsinterval van meer dan 30 dagen werden uitgesloten om consistentie te waarborgen tussen beeldvormingsbevindingen en pathologische status. Beeldvorming werd uitgevoerd na intraveneuze toediening van 4,0 MBq/kg van 18F-PSMA-1007. De radiotracer werd ter plaatse gesynthetiseerd met behulp van een cyclotron en een geautomatiseerde synthesemodule. Kwaliteitscontroleprocedures werden voor elke injectie uitgevoerd om een radiochemische zuiverheid van >95% te waarborgen. De dosering van radiotracers werd gestandaardiseerd op basis van het lichaamsgewicht, en er werden geen grote doseringsafwijkingen geregistreerd. PET/CT-scans werden genomen van de schedelbasis tot het midden van de dij, ongeveer 60 minuten na de injectie, met behulp van een speciaal PET/CT-systeem. Scans werden uitgevoerd met een Discovery VCT PET/CT-scanner. CT-acquisitieparameters omvatten 120 kV, automatische buizenstroommodulatie (150–200 mA) en een slicedikte van 3,0 mm. PET-beelden werden gereconstrueerd met een geordende subset verwachtingsmaximatie-algoritme met een matrixgrootte van 192 × 192 of 256 × 256, inclusief time-of-flight en point spread functiecorrecties.

PET/CT-beelden werden onafhankelijk geanalyseerd door twee ervaren nucleaire geneeskundigen die blind waren voor de klinische en pathologische uitkomsten. Interobserver-overeenstemming werd beoordeeld met behulp van Cohens kappa-coëfficiënt. Eventuele discrepanties in de lokalisatie of categorisering van de laesie werden opgelost door consensusbeoordeling of overleg met een derde senior nucleair geneeskundearts. Visuele analyse categoriseerde laesies als positief (lokale recidief, bekkenlymfeklieren of verre uitzaaiingen) of negatief. Laesies werden als positief geclassificeerd volgens de criteria voor de gestandaardiseerde evaluatie van Prostate Cancer Molecular Imaging. Specifiek werd focale traceropname die de omringende achtergrondactiviteit overschrijdt en niet te wijten was aan fysiologische verdeling (bijv. ureter- of blaasactiviteit) als indicatief voor recidief of metastase beschouwd. Daarnaast werd de maximale gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV_max) van vermoedelijke laesies geregistreerd. Interessegebieden werden handmatig gedefinieerd met behulp van een driedimensionaal bolvormig volume dat de focale opname op PET-beelden omvatte. Bij patiënten met meerdere laesies werd de laesie met de hoogste opname geselecteerd voor_{SUV-maxmeting} . Kwantitatieve beeldanalyses werden uitgevoerd met Advantage Workstation-software (versie 4.7).

Vervolg en definitie van biochemische recidiviteit
De follow-up omvatte regelmatige klinische bezoeken elke drie tot zes maanden postoperatief, met serum PSA-metingen. De totale follow-upduur voor de gehele cohort varieerde van 8 tot 19 maanden. De follow-up intervallen waren over het algemeen consistent bij alle patiënten. Voor patiënten die geplande bezoeken misten, werd de vervolginformatie bijgewerkt via telefonische interviews of het bekijken van de meest recente poliklinische dossiers die bij ons instituut beschikbaar zijn. Patiënten die vóór de minimale 6-maandendrempel of vóór de documentatie van een BCR-gebeurtenis verloren gingen door follow-up, werden uitgesloten van de eindanalyse om de gegevensintegriteit te waarborgen. BCR werd gedefinieerd als een postoperatief serum PSA-niveau van ≥0,2 ng/mL, bevestigd door twee opeenvolgende metingen. De bevestigende PSA-metingen werden meestal met 4–8 weken tussentijd verkregen. Deze definitie van BCR werd consequent toegepast door het hele manuscript en diende als het primaire eindpunt van het voorspellende model.

Subgroepanalyse
Om de robuustheid van het voorspellende model te beoordelen en mogelijke bias geassocieerd met korte follow-upperiodes te verminderen, werd een subgroepanalyse uitgevoerd bij patiënten met follow-upduur >12 maanden. In totaal voldeden 133 patiënten aan dit criterium, terwijl 107 patiënten met follow-upduur van ≤12 maanden werden uitgesloten van de subgroepanalyse. Vervolgens werd in deze subgroep een multivariate logistische regressieanalyse uitgevoerd met dezelfde statistische methodologie als in de primaire analyse.

Statistische analyse
Continue variabelen werden gepresenteerd als mediaan en bereik, terwijl categorische variabelen werden uitgedrukt als frequenties en percentages. De gegevensverdeling werd beoordeeld met behulp van de Shapiro–Wilk-test. Continue variabelen met een normale verdeling werden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) en vergeleken met behulp van de Student's t-test. Variabelen met een niet-normale verdeling werden uitgedrukt als mediaan en bereik en vergeleken met de Mann–Whitney U-test. Categorische variabelen werden vergeleken met behulp van de chi-kwadraattest of de exacte test van Fisher, afhankelijk van toepassing. Voorafgaand aan de analyse werden de aannames voor de chi-kwadraattest geverifieerd, waaronder bevestiging dat niet meer dan 20% van de cellen verwachte frequenties <5 had. Wanneer deze aannames werden geschonden, werd Fishers exacte test toegepast om statistische validiteit te waarborgen.

Er werd een multivariate logistische regressiemodel ontwikkeld om BCR te voorspellen, waarbij klinisch relevante factoren zoals SII, PET/CT SUV_max, beeldvormingspositiviteit en pathologische tumorfase werden meegenomen. Variabelen met p-waarden <0,05 in univariate analyse, samen met variabelen die klinisch relevant werden beschouwd op basis van eerdere literatuur, werden in het multivariate model opgenomen. Multicollineariteit tussen voorspellers werd beoordeeld met behulp van de variantie-inflatiefactor, waarbij waarden van <5 als acceptabel werden beschouwd.

Interne validatie van het voorspellende model werd uitgevoerd met een 70/30 train–test split-methode. De dataset werd willekeurig verdeeld in trainingscohorten (70%) en testcohorten (30%) met behulp van gestratificeerde steekproeven om de BCR-gebeurtenisverdeling over beide cohorten te behouden. Er werd een vaste willekeurige seed toegepast om reproduceerbaarheid te waarborgen. De modelprestaties werden geëvalueerd met behulp van ROC-curves en de bijbehorende oppervlakte onder de curve (AUC)-waarden. De kalibratie werd beoordeeld met behulp van de Hosmer–Lemeshow goodness-of-fit-test. Er werd ook een beslissingscurveanalyse uitgevoerd om het klinische netto voordeel van het integratieve model te evalueren.

Statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS-software (versie 26.0) en R-statistische software (versie 4.2.2). De statistische analysesoftwarepakketten "pROC" en "rms" werden respectievelijk gebruikt voor ROC- en kalibratie-analyses. Statistische significantie werd gedefinieerd als p < 0,05. Omdat de primaire uitkomst binaire BCR-status tijdens follow-up was, werd de modelprestatie geëvalueerd met behulp van ROC-curves en AUC-metriek. Er werd geen tijdsafhankelijke ROC-analyse uitgevoerd omdat herhalingstijdpunten niet uniform werden geregistreerd over de cohort. Voorafgaand aan de analyse werden gegevens gescreend op uitschieters en werden er geen extreme waarden vastgesteld die transformatie vereisten. Continue variabelen werden in hun oorspronkelijke vorm geanalyseerd om de klinische interpreteerbaarheid te behouden.

Resultaten

Basiskenmerken
Patiënten met BCR vertoonden significant meer gevorderde pathologische tumorstadia (pT3–4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), hogere frequenties van lymfekliermetastasen (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), verhoogde SII-waarden (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002), en hogere maximale gestandaardiseerde opnamewaarden (SUV_max) op PET/CT-beeldvorming (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001) vergeleken met pati...

Discussie

In deze studie ontwikkelden we met succes een uitgebreid voorspellend model voor BCR na radicale prostatectomie bij prostaatkankerpatiënten, waarbij de SII, pathologische tumorfase, lymfeklierstatus en preoperatieve 18F-PSMA-1007 PET/CT-beeldvorming werden geïntegreerd. Het model toonde uitstekende discriminatieprestaties, met een AUC van 0,95, wat het voordeel onderstreept van het combineren van meerdere biologische en beeldvormende markers voor een precieze risicostratificatie. Het pat...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., China	18F-PSMA-1007	Radiotracer gebruikt voor PET/CT-beeldvorming van prostaatkankerlaesies
Advantage Workstation-software	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Versie 4.7	Gebruikt voor PET/CT-beeldverwerking, definitie van gebieden van belang en SUVmax-kwantificering
Bloedanalyzer	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China	6000PLUS	Gebruikt voor het meten van neutrofielen, lymfocyten en bloedplaatjestellingen voor SII-berekening
PET/CT-scanner	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Discovery VCT	Gebruikt voor het verkrijgen van PET/CT-beelden van het hele lichaam
ROI/beeldanalysesoftware	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Advantage Workstation-software (versie 4.7)	Gebruikt voor beeldbeoordeling en kwantitatieve laesieanalyse
R-softwareomgeving	R Foundation for Statistical Computing, Wenen, Oostenrijk	Versie 4.2.2	Gebruikt voor statistische analyse, ROC-analyse en modelkalibratie
SPSS-statistieksoftware	IBM Corp., Armonk, NY, USA	Versie 26.0	Gebruikt voor statistische analyse