Ontwikkeling en interne validatie van een voorspellingsmodel voor biochemische recidieventie na radicale prostatectomie

Summary

Deze retrospectieve studie ontwikkelde en valideerde intern een voorspellend model voor biochemische recidiefactie na radicale prostatectomie bij 240 patiënten. Pathologische fase, lymfekliermetastase, positronemissietomografie–positieve laesies en SUV_max waren onafhankelijke voorspellers. Het model toonde sterke discriminatie, kalibratie en klinische bruikbaarheid voor postoperatieve risicostratificatie.

Abstract

Deze studie had als doel een voorspellend model te ontwikkelen en te valideren voor biochemische recidief (BCR) na radicale prostatectomie bij patiënten met prostaatkanker, waarbij klinische, pathologische, inflammatoriese en 18F-PSMA-1007 positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT) beeldvormingsparameters werden opgenomen. Deze retrospectieve studie omvatte 240 patiënten met histopathologisch bevestigd prostaatadenocarcinoom die tussen juni 2022 en juli 2025 een radicale prostatectomie ondergingen. BCR werd gedefinieerd als een postoperatief serum-prostaatspecifiek antigeen (≥0,2 ng/mL). Preoperatieve klinische variabelen, systemische immuunontstekingsindex (SII), PET/CT-laesiestatus en maximale gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV_max) werden verzameld, samen met postoperatieve pathologische stadie. Patiënten werden verdeeld in BCR (n = 64) en non-BCR (n = 176) groepen. Univariate en multivariate logistische regressieanalyses identificeerden onafhankelijke voorspellers van BCR. Er werd een multivariabel voorspellend model ontwikkeld en intern gevalideerd met een 70/30 trainings–validatie-verdeling. De modelprestaties werden geëvalueerd met behulp van de bedieningskarakteristieken van de ontvanger, oppervlakte onder de kromme (AUC), kalibratie en beslissingscurveanalyse. Patiënten met BCR vertoonden een meer gevorderd pathologisch stadium (pT3–4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), hogere lymfekliermetastasepercentages (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), hogere SII (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002), en hogere_{SUV-maxwaarden} (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001). Multivariate analyse identificeerde pathologische fase (OR = 36,814, p < 0,001), lymfeklierstatus (OR = 7,286, p < 0,001), SUV_max (OR = 2,732, p < 0,001) en PET-positieve laesies (OR = 27,929, p < 0,001) als onafhankelijke voorspellers van BCR. Het gecombineerde voorspellende model behaalde uitstekende discriminatie in training (AUC = 0,952) en validatiecohorten (AUC = 0,927). Kalibratiecurves toonden overeenstemming tussen voorspelde en waargenomen uitkomsten, en de beslissingscurveanalyse toonde een superieure netto klinisch voordeel vergeleken met treat-all- en treat-non-strategieën. Het geïntegreerde model toont uitstekende discriminatie en klinisch nut, wat individuele postoperatieve risicostratificatie ondersteunt.

Introduction

Prostaatkanker blijft een van de meest voorkomende maligniteiten die mannen wereldwijd treffen, en radicale prostatectomie is een belangrijke behandelingsoptie voor patiënten met een gelokaliseerde ziekte ^1,2. Ondanks verbeteringen in chirurgische technieken en patiëntselectie komt biochemische recidief (BCR) voor in ongeveer 20%–40% van de gevallen, wat wijst op aanhoudende of terugkerende ziekte en verhoogde risico's op metastasen en sterfte ^2,3. Nauwkeurige voorspelling van BCR na prostatectomie blijft uitdagend, waardoor effectievere prognostische instrumenten nodig zijn die klinische, immunologische en geavanceerde beeldvormingsparameters combineren om postoperatieve surveillance en adjuvante behandelingen te sturen.

Ontsteking en immuunresponsen spelen essentiële rollen bij de progressie en terugkeer van tumoren. De systemische immuunontstekingsindex (SII), een nieuwe ontstekingsbiomarker berekend uit perifere neutrofiel-, lymfocyten- en bloedplaatjestellingen, heeft prognostische significantie aangetoond bij verschillende kankers ^4,5,6. Daarnaast heeft 18F-PSMA-1007 positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT), een prostaat-specifieke membraanantigeen-gebaseerde beeldvormingsmethode, veelbelovend getoond in het eerder detecteren van recidiverende ziekten dan conventionele beeldvormingsmethoden ^7,8, wat mogelijk de postoperatieve prognose verbetert. Deze integratieve benadering gaat verder dan conventionele klinisch-pathologische modellen door zowel systemische ontstekingsbiomarkers als geavanceerde moleculaire beeldvormingsparameters te integreren. In tegenstelling tot gevestigde risicostratificatietools zoals de CAPRA-S-score of D'Amico-classificatie, die voornamelijk steunen op basislijn-klinisch-pathologische parameters, integreert de voorgestelde aanpak dynamische systemische ontstekingsindices met functionele moleculaire beeldvormingsbevindingen.

De klinische waarde van het integreren van ontstekingsmarkers zoals SII, pathologische tumorstadiëring en geavanceerde beeldvormingsmodaliteiten, waaronder 18F-PSMA-1007 PET/CT, bij het voorspellen van reciditief prostaatkanker blijft echter onduidelijk. Daarom was deze studie bedoeld om een uitgebreid voorspellend model voor BCR na radicale prostatectomie te construeren en intern te valideren door deze factoren te combineren om risicostratificatie te verbeteren, het postoperatieve patiëntenbeheer te optimaliseren en vroege interventiestrategieën te faciliteren. Klinisch is dit model bedoeld om clinici te helpen bij het afstemmen van gepersonaliseerde surveillanceprotocollen en het identificeren van hoogrisicokandidaten die kunnen profiteren van vroege adjuvante interventies of intensieve follow-up.

Protocol

Dit studieprotocol werd beoordeeld en goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Eerste Geaffilieerde Ziekenhuis van de Xinjiang Medische Universiteit in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki (Goedkeuringsnr.: 230608-7). Geïnformeerde toestemming werd voor deze retrospectieve studie opgegeven vanwege het exclusieve gebruik van gede-identificeerde patiëntgegevens, die geen potentiële schade of impact op de patiëntenzorg hadden.

Studieontwerp en patiëntselectie
Deze retrospectieve studie omvatte 240 patiënten met histopathologisch bevestigd prostaatadenocarcinoom die tussen juni 2022 en juli 2025 een radicale prostatectomie ondergingen. Patiënten werden geïdentificeerd via een systematische zoektocht in het elektronische medische dossiersysteem van het First Affiliated Hospital van de Xinjiang Medical University. Er werd een opeenvolgende steekproefmethode gebruikt om selectiebias te minimaliseren. Patiënten werden gecategoriseerd in een BCR-groep (n = 64) en een niet-BCR-groep (n = 176) op basis van postoperatieve serumprostaat-specifieke antigeenwaarden (PSA), waarbij BCR werd gedefinieerd als een serum PSA-niveau van ≥0,2 ng/mL bevestigd door twee opeenvolgende metingen. De inclusiecriteria waren als volgt: (1) histopathologisch bevestigd prostaatadenocarcinoom; (2) een radicale prostatectomie uitgevoerd; en (3) beschikbaarheid van volledige klinische, pathologische en beeldvormende gegevens. Deze criteria werden onafhankelijk toegepast door twee ervaren onderzoekers (Yubin Li en Qizhou Zhang). Eventuele meningsverschillen over de geschiktheid van patiënten werden opgelost door overleg of overleg met een derde senior onderzoeker. De uitsluitingscriteria waren: (1) Gleason-score van <7; (2) ontvangst van preoperatieve hormonale therapie, chemotherapie of radiotherapie, of onvolledige medische dossiers; en (3) het ontvangen van neoadjuvante therapie, waaronder androgeendeprivatietherapie, chemotherapie of radiotherapie, voorafgaand aan PET/CT of operatie. Uitsluitingscriteria werden opeenvolgend toegepast. Patiënten die neoadjuvante of preoperatieve therapieën ontvingen, werden eerst uitgesloten, gevolgd door patiënten met Gleason-scores van <7 en tenslotte patiënten met ontbrekende belangrijke datapunten. Voor patiënten die aan meerdere uitsluitingscriteria voldeden, werd de belangrijkste uitsluitingsreden gedocumenteerd. Patiënten met ontbrekende of onvolledige klinische, pathologische of beeldvormende gegevens werden uitgesloten van de eindanalyse om de robuustheid van het voorspellende model te waarborgen. Er werden geen methoden voor data-imputatie toegepast vanwege het retrospectieve studieontwerp.

Klinische en pathologische gegevensverzameling
Basisgegevens van de klinische gegevens, waaronder de leeftijd van de patiënt, Gleason-score, preoperatieve serum PSA-waarden, pathologische tumorfase, lymfeklierbetrokkenheid en postoperatieve vervolggegevens, werden retrospectief uit elektronische medische dossiers gehaald. Gegevensextractie werd uitgevoerd door handmatige controle van de elektronische medische dossiers door twee onafhankelijke onderzoekers met behulp van een gestandaardiseerd gegevensverzamelingsformulier om consistentie te waarborgen. Eventuele verschillen tussen de twee onderzoekers werden opgelost door consensus of overleg met een derde senior onderzoeker die de originele medische dossiers bekeek. Pathologische tumorstadiering werd geclassificeerd volgens de 8e editie van het American Joint Committee on Cancer TNM-stadieringssysteem. Stadiagegevens werden rechtstreeks verkregen uit de oorspronkelijke postoperatieve pathologierapporten van de afdeling ziekenhuispathologie. Om de nauwkeurigheid te waarborgen, werden alle pathologische rapporten en representatieve dia's secundair beoordeeld door een ervaren uropatholoog die blind was voor de beeldvormingsbevindingen en klinische uitkomsten.

Systemische Immuunontstekingsindex (SII)
Preoperatieve perifere bloedmonsters werden van alle patiënten afgenomen. Bloedmonsters werden binnen 7 dagen voor de operatie via venipunctuur afgenomen. Alle patiënten moesten minstens 8 uur vasten voordat ze monsters afnamen om de stabiliteit van de basislijn te waarborgen. Laboratoriumparameters, waaronder neutrofiel-, lymfocyten- en bloedplaatjestellingen, werden verwerkt en geanalyseerd in één gecentraliseerd klinisch laboratorium op onze instelling met behulp van gestandaardiseerde geautomatiseerde hematologie-analyzers. De SII werd berekend met de volgende vergelijking:

De optimale afkapwaarde voor SII werd bepaald met behulp van r eceiver operating characteristic (ROC) analyse en de Youden-index. De cutoffwaarde was datagedreven en werd afgeleid uit de volledige dataset met behulp van het "pROC"-pakket in R statistische analysesoftware (versie 4.2.2). ROC-analyse werd uitgevoerd om de gecombineerde gevoeligheid en specificiteit te maximaliseren, en de resulterende drempel werd gebruikt om patiënten in groepen met hoge SII en lage SII in te delen.

18F-PSMA-1007 PET/CT beeldvormingsprotocol en analyse
Alle patiënten ondergingen preoperatieve beeldvorming met 18F-PSMA-1007 PET/CT binnen vier weken voor de operatie. De timing van beeldvorming ten opzichte van de operatie werd gestandaardiseerd, en patiënten met een beeldvormingsinterval van meer dan 30 dagen werden uitgesloten om consistentie te waarborgen tussen beeldvormingsbevindingen en pathologische status. Beeldvorming werd uitgevoerd na intraveneuze toediening van 4,0 MBq/kg van 18F-PSMA-1007. De radiotracer werd ter plaatse gesynthetiseerd met behulp van een cyclotron en een geautomatiseerde synthesemodule. Kwaliteitscontroleprocedures werden voor elke injectie uitgevoerd om een radiochemische zuiverheid van >95% te waarborgen. De dosering van radiotracers werd gestandaardiseerd op basis van het lichaamsgewicht, en er werden geen grote doseringsafwijkingen geregistreerd. PET/CT-scans werden genomen van de schedelbasis tot het midden van de dij, ongeveer 60 minuten na de injectie, met behulp van een speciaal PET/CT-systeem. Scans werden uitgevoerd met een Discovery VCT PET/CT-scanner. CT-acquisitieparameters omvatten 120 kV, automatische buizenstroommodulatie (150–200 mA) en een slicedikte van 3,0 mm. PET-beelden werden gereconstrueerd met een geordende subset verwachtingsmaximatie-algoritme met een matrixgrootte van 192 × 192 of 256 × 256, inclusief time-of-flight en point spread functiecorrecties.

PET/CT-beelden werden onafhankelijk geanalyseerd door twee ervaren nucleaire geneeskundigen die blind waren voor de klinische en pathologische uitkomsten. Interobserver-overeenstemming werd beoordeeld met behulp van Cohens kappa-coëfficiënt. Eventuele discrepanties in de lokalisatie of categorisering van de laesie werden opgelost door consensusbeoordeling of overleg met een derde senior nucleair geneeskundearts. Visuele analyse categoriseerde laesies als positief (lokale recidief, bekkenlymfeklieren of verre uitzaaiingen) of negatief. Laesies werden als positief geclassificeerd volgens de criteria voor de gestandaardiseerde evaluatie van Prostate Cancer Molecular Imaging. Specifiek werd focale traceropname die de omringende achtergrondactiviteit overschrijdt en niet te wijten was aan fysiologische verdeling (bijv. ureter- of blaasactiviteit) als indicatief voor recidief of metastase beschouwd. Daarnaast werd de maximale gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV_max) van vermoedelijke laesies geregistreerd. Interessegebieden werden handmatig gedefinieerd met behulp van een driedimensionaal bolvormig volume dat de focale opname op PET-beelden omvatte. Bij patiënten met meerdere laesies werd de laesie met de hoogste opname geselecteerd voor_{SUV-maxmeting} . Kwantitatieve beeldanalyses werden uitgevoerd met Advantage Workstation-software (versie 4.7).

Vervolg en definitie van biochemische recidiviteit
De follow-up omvatte regelmatige klinische bezoeken elke drie tot zes maanden postoperatief, met serum PSA-metingen. De totale follow-upduur voor de gehele cohort varieerde van 8 tot 19 maanden. De follow-up intervallen waren over het algemeen consistent bij alle patiënten. Voor patiënten die geplande bezoeken misten, werd de vervolginformatie bijgewerkt via telefonische interviews of het bekijken van de meest recente poliklinische dossiers die bij ons instituut beschikbaar zijn. Patiënten die vóór de minimale 6-maandendrempel of vóór de documentatie van een BCR-gebeurtenis verloren gingen door follow-up, werden uitgesloten van de eindanalyse om de gegevensintegriteit te waarborgen. BCR werd gedefinieerd als een postoperatief serum PSA-niveau van ≥0,2 ng/mL, bevestigd door twee opeenvolgende metingen. De bevestigende PSA-metingen werden meestal met 4–8 weken tussentijd verkregen. Deze definitie van BCR werd consequent toegepast door het hele manuscript en diende als het primaire eindpunt van het voorspellende model.

Subgroepanalyse
Om de robuustheid van het voorspellende model te beoordelen en mogelijke bias geassocieerd met korte follow-upperiodes te verminderen, werd een subgroepanalyse uitgevoerd bij patiënten met follow-upduur >12 maanden. In totaal voldeden 133 patiënten aan dit criterium, terwijl 107 patiënten met follow-upduur van ≤12 maanden werden uitgesloten van de subgroepanalyse. Vervolgens werd in deze subgroep een multivariate logistische regressieanalyse uitgevoerd met dezelfde statistische methodologie als in de primaire analyse.

Statistische analyse
Continue variabelen werden gepresenteerd als mediaan en bereik, terwijl categorische variabelen werden uitgedrukt als frequenties en percentages. De gegevensverdeling werd beoordeeld met behulp van de Shapiro–Wilk-test. Continue variabelen met een normale verdeling werden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) en vergeleken met behulp van de Student's t-test. Variabelen met een niet-normale verdeling werden uitgedrukt als mediaan en bereik en vergeleken met de Mann–Whitney U-test. Categorische variabelen werden vergeleken met behulp van de chi-kwadraattest of de exacte test van Fisher, afhankelijk van toepassing. Voorafgaand aan de analyse werden de aannames voor de chi-kwadraattest geverifieerd, waaronder bevestiging dat niet meer dan 20% van de cellen verwachte frequenties <5 had. Wanneer deze aannames werden geschonden, werd Fishers exacte test toegepast om statistische validiteit te waarborgen.

Er werd een multivariate logistische regressiemodel ontwikkeld om BCR te voorspellen, waarbij klinisch relevante factoren zoals SII, PET/CT SUV_max, beeldvormingspositiviteit en pathologische tumorfase werden meegenomen. Variabelen met p-waarden <0,05 in univariate analyse, samen met variabelen die klinisch relevant werden beschouwd op basis van eerdere literatuur, werden in het multivariate model opgenomen. Multicollineariteit tussen voorspellers werd beoordeeld met behulp van de variantie-inflatiefactor, waarbij waarden van <5 als acceptabel werden beschouwd.

Interne validatie van het voorspellende model werd uitgevoerd met een 70/30 train–test split-methode. De dataset werd willekeurig verdeeld in trainingscohorten (70%) en testcohorten (30%) met behulp van gestratificeerde steekproeven om de BCR-gebeurtenisverdeling over beide cohorten te behouden. Er werd een vaste willekeurige seed toegepast om reproduceerbaarheid te waarborgen. De modelprestaties werden geëvalueerd met behulp van ROC-curves en de bijbehorende oppervlakte onder de curve (AUC)-waarden. De kalibratie werd beoordeeld met behulp van de Hosmer–Lemeshow goodness-of-fit-test. Er werd ook een beslissingscurveanalyse uitgevoerd om het klinische netto voordeel van het integratieve model te evalueren.

Statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS-software (versie 26.0) en R-statistische software (versie 4.2.2). De statistische analysesoftwarepakketten "pROC" en "rms" werden respectievelijk gebruikt voor ROC- en kalibratie-analyses. Statistische significantie werd gedefinieerd als p < 0,05. Omdat de primaire uitkomst binaire BCR-status tijdens follow-up was, werd de modelprestatie geëvalueerd met behulp van ROC-curves en AUC-metriek. Er werd geen tijdsafhankelijke ROC-analyse uitgevoerd omdat herhalingstijdpunten niet uniform werden geregistreerd over de cohort. Voorafgaand aan de analyse werden gegevens gescreend op uitschieters en werden er geen extreme waarden vastgesteld die transformatie vereisten. Continue variabelen werden in hun oorspronkelijke vorm geanalyseerd om de klinische interpreteerbaarheid te behouden.

Results

Basiskenmerken
Patiënten met BCR vertoonden significant meer gevorderde pathologische tumorstadia (pT3–4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), hogere frequenties van lymfekliermetastasen (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), verhoogde SII-waarden (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002), en hogere maximale gestandaardiseerde opnamewaarden (SUV_max) op PET/CT-beeldvorming (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001) vergeleken met patiënten zonder BCR. PET-positieve laesies kwamen ook significant vaker voor in de BCR-groep dan in de niet-BCR-groep (73,4% versus 14,8%, p < 0,001). Daarentegen verschilden de leeftijds- en Gleason-scoreverdelingen niet significant tussen de twee groepen (Tabel 1).

Kenmerken	BCR-recurrensiegroep (n = 64)	Niet-recurrentiegroep (n = 176)	Statistische test	P-waarde
Leeftijd (jaren), mediaan (bereik)	68 (56–78)	67 (55–79)	U = 5034	0.208
Preoperatieve PSA (ng/mL), gemiddelde ± SD	14.24 ± 6.253	16.20 ± 5.502	t = 2,216	0.029
Gleason-score, n (%)			χ² = 6.346	0.175
7 (3+4)	4 (6.3)	30 (17.0)
7 (4+3)	15 (23.4)	38 (21.6)
8 (4+4)	19 (29.7)	37 (21.0)
9 (4+5)	10 (15.6)	35 (19.9)
10 (5+5)	16 (25.0)	36 (20.5)
Pathologische tumorfase, n (%)			χ² = 40.607	<0,001
pT2	2 (3.1)	84 (47.7)
pT3–4	62 (96.9)	92 (52.3)
Lymfeklierstatus, n (%)			χ² = 17.818	<0,001
Positief	38 (59.4)	52 (29.5)
Negatief	26 (40.6)	124 (70.5)
SII	682,45 ± 118,23	637.08 ± 92.40	t = 3,112	0.002
PET/CT SUVmax	6.59 ± 1.34	4,92 ± 1,49	t = 8,303	<0,001
PET-positieve laesies, n (%)			χ² = 76.317	<0,001
Positief	47 (73.4)	26 (14.8)
Negatief	17 (26.6)	150 (85.2)
Follow-uptijd (maanden), mediaan (bereik)	11 (10–19)	13 (8–19)	U = 5422,5	0.66

Tabel 1: Basislijn-, pathologische, inflammatoire en beeldvormende kenmerken van patiënten met en zonder BCR. Continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) of mediaan (bereik), afhankelijk van toepassing, terwijl categorische variabelen worden gepresenteerd als getal (%). Groepsvergelijkingen werden uitgevoerd met behulp van de Student's t-test, Mann–Whitney U-test of chi-kwadraat (χ²) test, afhankelijk van toepassing. Afkortingen: BCR, biochemische recidive; PSA, prostaatspecifiek antigeen; SII, systemische immuunontstekingsindex; SUV_max, maximale gestandaardiseerde inzetwaarde; PET, positronemissietomografie.

Univariate en Multivariate Logistische Regressieanalyse van biochemische recidief
Tabel 2 vat de resultaten samen van de univariate en multivariate logistische regressieanalyses die factoren evalueren die geassocieerd zijn met BCR na radicale prostatectomie.

Variabele	Univariate OR (95% BI)	P-waarde	Multivariate OR (95% BI)	P-waarde
Leeftijd (jaren)	1.025 (0.985–1.067)	0.216	–	–
Preoperatieve PSA (ng/mL)	0.941 (0.894–0.991)	0.021	0.973 (0.898–1.054)	0.498
Gleason-score	1.145 (0.925–1.417)	0.214	–	–
Pathologische tumorfase	28.304 (6.714–119.322)	<0,001	36.814 (5.930–228.533)	<0,001
Status van de lymfeklier	3.485 (1.923–6.317)	<0,001	7.286 (2.264–23.445)	<0,001
SII	1.005 (1.002–1.008)	0.003	1.001 (0.996–1.006)	0.803
PET/CT SUVmax	2.302 (1.773–2.989)	<0,001	2.732 (1.768–4.221)	<0,001
PET-positieve laesies	15.950 (7.972–31.914)	<0,001	27.929 (8.662–90.313)	<0,001

Tabel 2: Univariate en multivariate logistische regressieanalyses van factoren die geassocieerd zijn met BCR. OR's en overeenkomstige 95% BI worden gepresenteerd voor klinische, pathologische, inflammatoire en beeldvormende variabelen die geassocieerd zijn met BCR na radicale prostatectomie. Variabelen die zijn opgenomen in het multivariate logistische regressiemodel zijn geselecteerd op basis van statistische significantie in univariate analyse en/of vastgestelde klinische relevantie. Afkortingen: BCR, biochemische recidive; OF, kansverhouding; CI, betrouwbaarheidsinterval; PSA, prostaatspecifiek antigeen; SII, systemische immuunontstekingsindex; SUVmax, maximale gestandaardiseerde opnamewaarde; PET, positronemissietomografie.

In de univariate logistische regressieanalyse waren verschillende variabelen significant geassocieerd met BCR. Hogere preoperatieve PSA-waarden gingen gepaard met een lagere kans op recidisie (OR = 0,941, 95% BI: 0,894–0,991, p = 0,021). Het gevorderde pathologische tumorstadium (pT3–4 vs. pT2) toonde een sterke associatie met BCR (OR = 28,304, 95% BI: 6,714–119,322, p < 0,001). Lymfeklierpositiviteit was ook significant geassocieerd met recidisierisico (OR = 3,485, 95% BI: 1,923–6,317, p< 0,001). Onder de biomarker-gerelateerde variabelen waren verhoogde SII-waarden (OR = 1,005, 95% BI: 1,002–1,008, p = 0,003), hogere PET/CT_{SUV-maxwaarden} (OR = 2,302, 95% BI: 1,773–2,989, p < 0,001) en de aanwezigheid van PET-positieve laesies (OR = 15,950, 95% BI: 7,972–31,914, p < 0,001) allemaal significant geassocieerd met een verhoogd risico op BCR. Daarentegen waren leeftijd en Gleason-score niet significant geassocieerd met recidief.

In het multivariate logistische regressiemodel bleven vier variabelen onafhankelijke voorspellers van BCR. Het gevorderde pathologische tumorstadium bleef sterk geassocieerd met recidiverisico (OR = 36,814, 95% BI: 5,930–228,533, p < 0,001), evenals lymfekliermetastasen (OR = 7,286, 95% BI: 2,264–23,445, p < 0,001). PET/CT SUV_max bleef ook onafhankelijk geassocieerd met BCR (OR = 2,732, 95% BI: 1,768–4,221, p < 0,001). PET-positieve laesies vertoonden de sterkste onafhankelijke associatie met recidief (OR = 27,929, 95% BI: 8,662–90,313, p< 0,001). Preoperatieve PSA-waarden en SII-waarden waren niet statistisch significant in de multivariate analyse.

Modelprestaties en validatie
Het gecombineerde voorspellende model toonde sterke discriminerende prestaties voor de voorspelling van BCR. In de trainingscohort behaalde het model een AUC van 0,952 (95% BI: 0,915–0,990), waarmee het alle individuele voorspellers overtrof. Onder de voorspellers met één variabele toonden PET/CT SUV_MAX (AUC = 0,793, 95% BI: 0,721–0,864) EN PET-POSITIEVE LAESIES (AUC = 0,790, 95% BI: 0,715–0,864) DE HOOGSTE DISCRIMINERENDE PRESTATIE. Ter vergelijking: het pathologische tumorstadium toonde matige voorspellende prestaties (AUC = 0,739), terwijl lymfeklierstatus en SII een lagere voorspellende nauwkeurigheid vertoonden.

In de validatiecohort behield het gecombineerde model een uitstekende discriminatievermogen, met een AUC van 0,927 (95% BI: 0,861–0,994), wat de robuustheid en stabiliteit van het voorspellende model bevestigde. De relatieve prestatierangschikking van de individuele voorspellers bleef consistent, waarbij PET/CT_{SUV MAX en} PET-positieve laesies opnieuw de sterkste discriminerende prestaties aantoonden.

Kalibratiegrafieken in beide cohorten toonden overeenstemming tussen voorspelde en waargenomen waarschijnlijkheden van BCR; echter, er werden afwijkingen van de ideale kalibratie waargenomen. De trainingscohort leverde een kalibratie-intercept van –3,80 en een helling van 7,34 op, terwijl de validatiecohort een intercept van –3,36 en een helling van 6,37 aantoonde. Hoewel de kalibratiecurves over het algemeen de referentielijn volgden, suggereren deze hellingswaarden mogelijke modeloverfitting of kalibratie-instabiliteit en moeten daarom met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd (Figuur 1).

Figuur 1. Prestatie-evaluatie van het gecombineerde voorspellende model in trainings- en validatiecohorten. (A) ROC-curves die het gecombineerde model en individuele voorspellers in de trainingscohort vergelijken. (B) ROC-curves die het gecombineerde model en individuele voorspellers in de validatiecohort vergelijken. (C) Kalibratiecurve van het gecombineerde model in de trainingscohort, die overeenstemming toont tussen voorspelde en waargenomen waarschijnlijkheden van BCR. (D) Kalibratiecurve van het gecombineerde model in de validatiecohort. De diagonale stippellijn stelt de ideale kalibratie voor, en de vaste kromme geeft de door het model voorspelde kansen weer. Afkortingen: ROC, receiver operating characteristic; AUC, oppervlakte onder de kromme; SII, systemische immuunontstekingsindex; SUV_max, maximale gestandaardiseerde inzetwaarde; LN_pos, lymfeklierpositiviteit; PET_pos, positronemissietomografie-positieve laesies; BCR, biochemische recidive. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Analyse van de beslissingscurve ondersteunde verder het klinische nut van het gecombineerde voorspellende model. In de trainingscohort behaalde het model een maximaal nettovoordeel van 0,246 en presteerde het consequent beter dan zowel de treat-all- als treat-none-strategieën binnen een klinisch relevante drempelwaarschijnlijke range van 0–0,50, wat wijst op potentiële bruikbaarheid voor geïndividualiseerde postoperatieve risicostratificatie (Figuur 2).

Figuur 2. Analyse van de beslissingscurve van het gecombineerde voorspellende model. Analyse van de beslissingscurve die het netto klinische voordeel van het gecombineerde model toont over een reeks drempelwaarschijnlijkheden. De doorgetrokken lijn stelt het gecombineerde model voor, de stippellijn de treat-all-strategie en de stippellijn de treat-non-strategie. Het model toont een hoger nettovoordeel over een breed scala aan drempelwaarschijnlijkheden, wat wijst op potentiële klinische bruikbaarheid voor geïndividualiseerde postoperatieve risicostratificatie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Subgroepanalyse (Follow-up > 12 maanden)
In totaal werden 133 patiënten opgenomen in de subgroepanalyse na uitsluiting van 107 patiënten met follow-upduur van ≤12 maanden. Bij patiënten met follow-upduur >12 maanden (n = 133) toonde multivariate logistische regressieanalyse aan dat pathologische tumorfase (OR = 36,814, 95% BI: 5,930–228,533, p < 0,001), lymfeklierstatus (OR = 22,064, 95% BI: 3,275–288,367, p < 0,001), PET/CT SUV_max (OR = 10,245, 95% BI: 2,905–72,867, p = 0,004) en PET-positieve laesies (OR = 51,458, 95% BI: 8,940–530,327, p < 0,001) bleef significant geassocieerd met BCR. Daarentegen was SII niet onafhankelijk geassocieerd met BCR in de subgroepanalyse (OR = 1,004, 95% BI: 0,997–1,012, p = 0,255) (Tabel 3).

Parameters	Odds ratio (95% BI)	P-waarde
Pathologische tumorfase	36.814 (5.930–228.533)	<0,001
Status van de lymfeklier	22.064 (3.275–288.367)	<0,001
SII	1.004 (0.997–1.012)	0.255
PET/CT SUVmax	10.245 (2.905–72.867)	0.004
PET-positieve laesies	51.458 (8.940–530.327)	<0,001

Tabel 3: Multivariate logistische regressie-analyse van factoren geassocieerd met BCR bij patiënten met follow-upduur van >12 maanden. Multivariate logistische regressieanalyse werd uitgevoerd bij een subgroep patiënten met follow-upduur >12 maanden (n = 133) om de robuustheid te evalueren van voorspellers geassocieerd met BCR na radicale prostatectomie. Odds ratio's (OR's) met bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) worden gepresenteerd voor alle variabelen die in het multivariate model zijn opgenomen. Afkortingen: BCR, biochemische recidive; OF, kansverhouding; CI, betrouwbaarheidsinterval; SII, systemische immuunontstekingsindex; SUV_max, maximale gestandaardiseerde inzetwaarde; PET, positronemissietomografie.

Beschikbaarheid van gegevens:
Alle tijdens deze studie gegenereerde of geanalyseerde gegevens zijn opgenomen in dit gepubliceerde artikel en het aanvullende informatiebestand (Aanvullende Tabel 1).

Aanvullende Tabel 1: Gede-identificeerde patiëntniveaudataset gebruikt voor de ontwikkeling en validatie van voorspellende modellen. De aanvullende tabel bevat niet-geïdentificeerde klinische, pathologische, inflammatorie, beeldvormings-, follow-up- en uitkomsvariabelen op patiëntniveau die worden gebruikt voor modelontwikkeling en validatie. Variabelen zijn onder andere SII, PET/CT SUV_MAX, PET/CT-LAESIEPOSITIVITEITSSTATUS, PATHOLOGISCHE TUMORFASE, BIOCHEMISCHE RECIDIEVE (BCR)-STATUS, LEEFTIJD, Gleason-score, preoperatief PSA-niveau, lymfeklierstatus, follow-upduur en tijd tot BCR. Alle patiëntidentificaties werden verwijderd vóór de analyse om vertrouwelijkheid en naleving van institutionele ethische normen te waarborgen. Afkortingen: SII, systemische immuunontstekingsindex; PET/CT, positronemissietomografie/computertomografie; SUV_max, maximale gestandaardiseerde inzetwaarde; BCR, biochemische recidive; PSA, prostaatspecifiek antigeen. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Discussion

In deze studie ontwikkelden we met succes een uitgebreid voorspellend model voor BCR na radicale prostatectomie bij prostaatkankerpatiënten, waarbij de SII, pathologische tumorfase, lymfeklierstatus en preoperatieve 18F-PSMA-1007 PET/CT-beeldvorming werden geïntegreerd. Het model toonde uitstekende discriminatieprestaties, met een AUC van 0,95, wat het voordeel onderstreept van het combineren van meerdere biologische en beeldvormende markers voor een precieze risicostratificatie. Het pathologische tumorstadium bleek een krachtige en onafhankelijke voorspeller van BCR. Patiënten met gevorderd stadium tumoren (pT3b en pT4) vertoonden significant hogere recidiefpercentages, in overeenstemming met de gevestigde literatuur die tumorstadiering als een cruciale factor voor prognose ^1,2 erkent. Een hoger tumorstadium correleert met extracapsulaire extensie en zaadblaasinvasie, die beide in verband zijn gebracht met slechte oncologische uitkomsten³. Dit benadrukt de noodzaak van zorgvuldige postoperatieve surveillance en het overwegen van vroege adjuvante therapieën bij patiënten met hoog-risico pathologische kenmerken⁹.

De rol van preoperatieve 18F-PSMA-1007 PET/CT-beeldvorming in ons voorspellende model is bijzonder opmerkelijk. Patiënten met hogere_{SUV-maxwaarden} en positieve PET/CT-scans hadden significant verhoogd risico op BCR. Deze bevindingen komen overeen met eerder onderzoek dat de superieure gevoeligheid en specificiteit van prostaat-specifiek membraanantigeen (PSMA) PET-beeldvorming voor het detecteren van locoregionale en afstandsrecidieven aantoont vergeleken met conventionele beeldvormingsmodaliteiten^10,11. Een meta-analyse door Alberts et al. ondersteunt verder het gebruik van PSMA PET-tracers, wat aangeeft dat hogere_{SUV-maximumwaarden} sterk geassocieerd zijn met agressieve ziektebiologie⁷. Opmerkelijk is dat de_{SUV-maximumdrempel} in onze studie (5,46) nauw overeenkwam met die in eerdere multicenteronderzoeken, wat de externe validiteit ervan versterkte. Daarnaast hebben nieuwe studies het nut van PSMA PET/CT aangetoond bij het monitoren van de respons op neoadjuvante therapie bij patiënten met prostaatkanker ^12,13. Onze cohort was echter beperkt tot patiënten die geen preoperatieve systemische behandeling hadden ondergaan, waardoor we de oorspronkelijke prognostische waarde van PET/CT en ontstekingsbiomarkers konden beoordelen vóór therapeutische interventie. Hoewel 18F-PSMA-1007 PET/CT superieure beeldgevoeligheid biedt, is het nog niet breed toegankelijk in alle zorgsystemen, vooral in omgevingen met weinig hulpbronnen. Om de potentiële aanpassingsvermogen van ons model te onderzoeken, voerden we een verkennende analyse uit met een vereenvoudigd model dat alleen de SII- en pathologische tumorfase omvatte. Hoewel de voorspellende prestaties (AUC) van dit verminderde model lager waren dan die van het volledige model, behield het een matige discriminerende kracht. Deze bevinding suggereert dat een vereenvoudigde benadering nog steeds kan helpen bij basis postoperatieve risicostratificatie waar PSMA PET niet beschikbaar is. Toekomstig onderzoek kan zich richten op het optimaliseren van dergelijke vereenvoudigde modellen of het integreren van andere breed toegankelijke biomarkers voor breder klinisch nut.

Systemische ontstekingsmarkers, zoals de SII, weerspiegelen de wisselwerking tussen de immuniteit van de gastheer en tumorbevorderende ontsteking. Verhoogde SII-niveaus waren geassocieerd met een hoger recidiefrisico in onze cohort, in overeenstemming met eerdere meta-analyses die de prognostische waarde voor genitourinaire maligniteiten ^4,6 benadrukten. Hoewel SII geen statistische significantie bereikte in multivariate analyse, droeg het wel een incrementele waarde bij aan het gecombineerde model, wat de potentiële rol als aanvullende biomarker onderstreepte. Opmerkelijk is dat Li et al. en Lolli et al. eerder de relatie aantoonden tussen verhoogde SII en een slechte overleving bij respectievelijk blaas- en uitgezaaide prostaatkanker⁵. Bovendien kozen we SII boven andere hematologische markers zoals de neutrofiel-lymfocytenverhouding (NLR) of de plaatje-lymfocytenverhouding (PLR), omdat SII drie immuuncomponenten bevat—neutrofielen, lymfocyten en bloedplaatjes—wat een breder beeld geeft van de ontstekings- en immuunrespons van de gastheer. Verschillende vergelijkende studies en meta-analyses hebben aangetoond dat SII een superieure prognostische waarde heeft boven NLR en PLR in diverse solide tumoren, waaronder prostaatkanker ^6,14,15. Bovendien heeft SII een grotere reproduceerbaarheid en stabiliteit getoond tussen patiëntenpopulaties, waardoor het een veelbelovende kandidaat is voor risicostratificatie in klinische omgevingen^16,17.

Hoewel SII een significante associatie met BCR in univariate analyse aantoonde, bleef het niet onafhankelijk significant in multivariate modellering. Om te beoordelen of dit te wijten was aan collineariteit of niet-lineaire effecten, voerden we post-hoc verkennende analyses uit met behulp van dichotomiseerde SII-waarden, z-score normalisatie en interactietermen met PET/CT-bevindingen en tumorstadium. Deze benaderingen leverden geen statistisch significante verbeteringen op, wat suggereert dat hoewel SII systemische ontsteking weerspiegelt, de incrementele prognostische waarde beperkt kan zijn in aanwezigheid van sterkere beeldvorming en pathologische voorspellers. Toekomstige studies met grotere steekproefgroottes kunnen de contextuele rol van inflammatoire biomarkers in multimodale risicomodellen beter afbakenen. Het integreren van meerdere variabelen in één voorspellend kader verbetert de prognosenauwkeurigheid ten opzichte van individuele factoren alleen. Recente ontwikkelingen in oncologisch onderzoek benadrukken de superioriteit van multimodale modellen, die klinische, beeldvormende en moleculaire parameters integreren om de patiëntenzorg te personaliseren. Ons geïntegreerde model presteerde aanzienlijk beter dan de voorspellende nauwkeurigheid van individuele voorspellers, wat deze paradigmaverschuiving naar holistische risicobeoordeling ondersteunt. Vergelijkbare bevindingen zijn gerapporteerd in modellen die PSMA–PET-bevindingen combineren met genomische classifiers¹⁸, die AUC-waarden boven 0,90 behaalden bij het voorspellen van vroege BCR. Hoewel traditionele klinisch-pathologische factoren zoals preoperatieve PSA-waarden, Gleason-score, status van de chirurgische marge en betrokkenheid van lymfeklier goed gevestigde prognostische indicatoren zijn voor BCR^19,20, richtte onze studie zich bewust op een nieuw integratief model dat de SII, 18F-PSMA-1007 PET/CT-beeldvormingskenmerken en pathologische tumorfase combineert. Deze benadering was gericht op het evalueren van het voorspellende nut van opkomende biologische en beeldvormende biomarkers buiten conventionele variabelen. De status van de chirurgische marge werd uitgesloten vanwege inconsistente documentatie in de patiëntendossiers. Hoewel de lymfeklierstatus werd opgenomen in het uiteindelijke multivariate model, werd potentiële multicollineariteit met het pathologische tumorstadium zorgvuldig beoordeeld tijdens de modelontwikkeling. Desalniettemin erkennen we dat het opnemen van aanvullende traditionele klinische voorspellers in toekomstige modellen de voorspellende nauwkeurigheid en klinische toepasbaarheid verder kan verbeteren. Vergelijkende studies die de additieve waarde van SII en PSMA PET/CT beoordelen in combinatie met gevestigde klinische variabelen zijn gerechtvaardigd.

Bovendien vult de gunstige prestatie van ons model de zich ontwikkelende benaderingen in precisie-oncologie aan, waarbij vroege identificatie van patiënten met een hoog risico op recidieven op maat gemaakte adjuvante strategieën en nauwere postoperatieve monitoring mogelijk maakt²¹. Het integreren van geavanceerde beeldvorming met biologische markers zoals de SII kan de weg vrijmaken voor dynamische risicomodellen die longitudinaal worden bijgewerkt naarmate patiënten hun klinische traject doorlopen. Verschillende veelgebruikte nomogrammen, waaronder de Cancer of the Prostate Risk Assessment Post-Surgical (CAPRA-S) score en de Stephenson-nomogram, zijn gevalideerd voor het voorspellen van BCR na een radicale prostatectomie op basis van traditionele klinische en pathologische factoren zoals het PSA-niveau, de Gleason-score, de status van de chirurgische marge en de betrokkenheid van de lymfeklier. Hoewel deze modellen waardevol en goed gevestigd zijn, bevatten ze geen biologische of moleculaire beeldvormingsmarkers. Zo heeft recent onderzoek de prognostische waarde van 68Ga-PSMA PET-beeldvorming aangetoond en suggestie gesteld voor mogelijke integratie samen met CAPRA-S voor verbeterde recidiverisicostratificatie²². Ons model vult deze benaderingen aan door systemische ontsteking (via SII) en hooggevoelige beeldvorming (via 18F-PSMA-1007 PET/CT) te integreren, wat mogelijk verbeterde granulariteit biedt voor individuele risicostratificatie. Toekomstig onderzoek zou hybride modellen kunnen onderzoeken die gevestigde nomogrammen combineren met opkomende biomarkers voor een verbeterde prognostische nauwkeurigheid.

Desalniettemin kent deze studie beperkingen. Onze analyse was retrospectief en beperkt tot één instelling, wat mogelijk selectiebias introduceerde. De mediane follow-upduur van 15 maanden, hoewel voldoende voor vroege recidief-gebeurtenissen, beperkt de beoordeling van langetermijnuitkomsten zoals metastasevrije overleving en kankerspecifieke sterfte. Grotere, prospectieve, multicenter-cohorten zijn nodig om onze bevindingen te valideren en de modelkalibratie te verfijnen. Bovendien kan toekomstige integratie van genomische risicoscores en radiomische kenmerken afgeleid van PET/CT de voorspellende precisie²³ verder verbeteren. Een andere belangrijke beperking van deze studie is het retrospectieve, enkel-centrale ontwerp met een relatief beperkte steekproefgrootte, wat de generaliseerbaarheid van het voorspellende model kan beïnvloeden. Hoewel interne validatie met een 70/30 train–test-verdeling uitstekende modelprestaties liet zien, is externe validatie met grotere, multicentercohorten essentieel om de reproduceerbaarheid en toepasbaarheid ervan te bevestigen in diverse klinische omgevingen. We zijn momenteel bezig met een multicenter prospectieve studie om dit model extern te valideren, wat een robuustere beoordeling van voorspellende nauwkeurigheid, kalibratie en het nut van de praktijk mogelijk zal maken bij het sturen van postoperatieve besluitvorming. Daarnaast is het gebruik van logistische regressie om BCR te modelleren ook een beperking. Hoewel Cox proportionele hazards-modellering ideaal is voor het analyseren van recurrence-vrije overleving, richtte onze studie zich op het voorspellen van BCR-status binnen een vaste follow-upperiode. Bovendien werd het exacte tijdstip van terugkeer niet uniform geregistreerd voor alle patiënten, wat de haalbaarheid van tijd-tot-gebeurtenis analyse beperkte. Toekomstige prospectieve studies met gestandaardiseerde follow-up intervallen zullen overlevingsmodellering mogelijk maken met behulp van Cox-regressie om de risicovoorspelling verder te verfijnen. We erkennen dat het gebruik van standaard ROC-curves mogelijk niet volledig tijdsafhankelijke variaties in recidiverisico vastlegt. Tijdafhankelijke ROC-analyse is beter geschikt voor het modelleren van overlevingsuitkomsten en kan in toekomstige studies worden opgenomen met gestandaardiseerde en langdurige follow-up data om de modelprestaties over de tijd te evalueren.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., China	18F-PSMA-1007	Radiotracer gebruikt voor PET/CT beeldvorming van prostaatkankerlaesies
Advantage Workstation software	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Versie 4.7	Gebruikt voor PET/CT beeldverwerking, definitie van interessegebied en SUVmax kwantificering
Bloedanalyzer	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China	6000PLUS	Gebruikt voor het meten van neutrofielen, lymfocyten en bloedplaatjes voor SII berekening
PET/CT scanner	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Discovery VCT	Gebruikt voor het verwerven van volledige lichaam PET/CT beeldvorming
ROI/beeldanalyse software	GE Healthcare, Chicago, IL, USA	Advantage Workstation software (versie 4.7)	Gebruikt voor beeldbeoordeling en kwantitatieve laesieanalyse
R software omgeving	R Foundation for Statistical Computing, Wenen, Oostenrijk	Versie 4.2.2	Gebruikt voor statistische analyse, ROC analyse en modelkalibratie
SPSS statistische software	IBM Corp., Armonk, NY, USA	Versie 26.0	Gebruikt voor statistische analyse