Deze review onderzoekt hoe sedatiestrategieën en circadiaan-gerelateerde omgevingsinterventies de slaaporganisatie, melatonineniveaus, deliriumrisico en neurologisch herstel beïnvloeden bij patiënten die mechanische beademingstherapie krijgen op de intensive care (IC).
Reviewartikel
Gerichte sedatie en circadiane interventies bij mechanisch beademde IC-patiënten: een verhalende review
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Circadiane ritmes reguleren slaap-wakkercycli, hormoonafscheiding, immuunfuncties en cardiovasculaire activiteit. Ze worden echter vaak verstoord bij IC-patiënten met mechanische beademing door kritieke ziekte, omgevingsfactoren en blootstelling aan kalmeringsmiddelen. Deze verhalende review heeft als doel de interactie te onderzoeken tussen sedatiepraktijken, milieuinterventies en circadiane verstoring. Er werd een gestructureerde, niet-systematische zoektocht uitgevoerd in MEDLINE/PubMed, Web of Science en Scopus (200-2025) om mechanistische en klinische studies te identificeren. Bewijs wijst erop dat diepe en langdurige sedatie geassocieerd is met een verminderde melatonineafgifte, verstoorde slaaparchitectuur en een verhoogd deliriumrisico, terwijl minimale sedatie gecombineerd met circadiaan-georiënteerde niet-farmacologische interventies, zoals licht- en geluidsmodulatie en zorgclustering, de organisatie kan ondersteunen. De bevindingen blijven echter tegenstrijdig en zijn grotendeels gebaseerd op observationele studies. Het gebruik van een gecombineerde sedatie-circadiane ritmeszorgstrategie vertegenwoordigt een nieuwe, ongeteste benadering. Toekomstige studies moeten gestandaardiseerde circadiane uitkomsten en gecontroleerde ontwerpen bevatten om causaliteit vast te stellen en de klinische effectiviteit te evalueren.
Inleiding
Circadiane ritmes zijn endogene biologische cycli van 24 uur die slaap-wakkerheid, hormonale afscheiding, immuunfunctie en hartslag reguleren. Circadiane ritmes worden geregeld door een hoofdklok in de suprachiasmatische kern en sturen perifere ritmes aan via patronen van neurale en hormonale activiteit 1,2.
Circadiane ritmes worden vaak verstoord bij IC-patiënten. IC's worden gekenmerkt door constante blootstelling aan kunstlicht, geluid, frequente verpleegkundige zorg en extreme fysiopathologie, die het circadiane ritme verstoort. Deze laatste wordt geassocieerd met slaapfragmentatie, verlies van nachtelijke overheersing van slaap en circadiane hormoonoscillaties 3,4. Polysomnografie en actigrafiestudies tonen aan dat patiënten op de intensive care minder slow-wave en REM-slaap hebben en het grootste deel van hun slaap gedurende de dagdoorbrengen. Recente studies over actigrafie, melatonine en EEG tonen aanhoudende circadiane verstoring bij patiënten met delirium en patiënten met een langdurig IC-verblijf. Circadiane verstoring kan ook aanhouden na ontslag van de IC en resulteren in cognitieve achteruitgang 5,6,7,8.
Circadiane verstoring wordt geassocieerd met mechanische beademing en kalmeringsmiddelen. Propofol en benzodiazepines veranderen het elektro-encefalogram en blokkeren slaap 3,9. Gesedeerde kritisch zieke patiënten aan een beademingsapparaat hebben een verminderde melatoninesecretie 's nachts en een hoger risico op delirium dan andere patiënten:10,11. Veranderingen in slaapprocessen en melatoninesecretie zijn geassocieerd met delirium en cognitieve disfunctie 1,3,10. In het bijzonder wordt delirium in verband gebracht met een verminderde melatonineamplitude en faseverschuiving, wat kan wijzen op een rol van deze veranderingen in hersendisfunctie.
Kritieke ziekte circadiane disfunctie omvat ook moleculaire klokprocessen. Dit omvat veranderde expressie van belangrijke klokgenen zoals hersen- en spier-ARNT-achtige eiwit-1 (BMAL1), PER) en cryptochroom (CRY) met toenemende ziekteernst, IC-opname en hemodynamische instabiliteit12,13. Deze veranderingen wijzen op een desynchronisatie van centrale en perifere klokken. Er zijn ook andere oorzaken van circadiane verstoring. Nachtlicht verlaagt het melatoninegehalte en zwak licht overdag verstoort de inleiding 1,14. Alarmen, geluid en variabele zorgschema's verstoren slaap en circadiane ritmes 3,15. Circadiaan-gevoelige interventies, zoals het bundelen van zorg en het bieden van een circadiaan-gevoelige omgeving, verbeteren de slaap en verminderen delirium16.
Niet-ICU chronobiologisch onderzoek heeft aangetoond dat het tijdstip van therapeutische interventies (chronotherapie) fysiologische en klinische uitkomsten beïnvloedt16,17. Maar deze zijn onderontwikkeld bij IC-patiënten die mechanisch beademd zijn. Deze processen bieden een benadering om sedatie en circadiane interventies te integreren voor IC-patiënten op mechanische beademing. Deze review wil meer doen dan alleen een narratieve weergave geven van de wetenschap van sedatie, circadiane biologie en het milieu, en verweeft de wetenschap van sedatie met circadiane biologie en het milieu in een conceptueel kader, waarbij belangrijke mechanismen, klinische relevantie en onderzoeksmogelijkheden worden benadrukt.
Review en perspectief
Deze verhalende review onderzoekt mechanistisch en klinisch bewijs over sedatie, circadiane verstoring en omgevingsinterventie bij IC-patiënten met een mechanische beademing. Er werd een gestructureerde maar niet-systematische literatuurzoektocht uitgevoerd om geschikte publicaties te identificeren. PubMed/MEDLINE, Scopus en Web of Science werden doorzocht voor relevante studies. Om de methodologische transparantie en reproduceerbaarheid te vergroten, worden gedetailleerde database-specifieke zoekstrategieën in de aanvullende materialen aangeboden. Zoekopdrachten gebruikten Booleaanse operatoren en trefwoorden gerelateerd aan circadiane biologie en intensive care. Beperkingen omvatten Engelstalige studies bij volwassen ICU-populaties (2000-2025). De volledige zoekstrings worden verstrekt in het aanvullende bestand. Zoektermen waren onder andere: "circadiaans ritme," "chronobiologie," "melatonine," klokgenen, BMAL1, PER, CRY, slaap, mechanische beademing, intensive care, IC, sedatie, propofol, benzodiazepinen, dexmedetomidine, delirium, lichtblootstelling en geluid.
De referentielijst van de opgenomen studies werd ook gescreend op aanvullende studies. Studies werden geselecteerd op basis van hun relevantie voor circadiane verstoring en herstel bij mechanisch beademde patiënten. Daarnaast werden ook observationele, interventionele en gerelateerde mechanistische studies opgenomen. De inclusiecriteria omvatten studies die zich richtten op volwassen IC-patiënten, vooral patiënten die mechanische beademing kregen, en studies die circadiane ritmes, sedatie, slaaparchitectuur, delirium of omgevingsfactoren onderzochten. Zowel observationele als interventionele studies werden opgenomen, en de gekozen mechanistische en translationele studies waren nodig. Pediatrisch gebaseerde studies, niet-IC-omgeving, niet-menselijke studies (behalve waar mechanistisch relevant) of niet-circadiane biologie-gerelateerde studies (geen sedatie in de intensive care) werden niet overwogen. Door het narratieve format van de huidige review werden er geen formele risicobeoordeling van vooringenomenheid en beoordeling van studiekwaliteit uitgevoerd; Studies werden echter gefilterd op basis van hun relevantie en bijdrage aan het conceptuele kader.
De selectie van studies vond plaats door voorlopige selectie van titels en abstracts en volledige tekstvalidatie op basis van relevantie voor het conceptuele kader; eventuele meningsverschillen over interpretatie werden door consensus opgelost. Omdat het een narratieve review is, is de risicobeoordeling van vooringenomen niet formeel uitgevoerd; De studie werd niet beoordeeld en er werd geen kwantitatieve synthese uitgevoerd. Het had als doel een integratieve, hypothese-genererende synthese van bestaand bewijs te bieden en een conceptmodel voor circadian-gebaseerde sedatie en IC-zorg voor te stellen.
Mechanisme van circadiane verstoring bij mechanisch beademde IC-patiënten
De manifestatie van circadiane verstoring bij patiënten op mechanisch beademde IC's is het gevolg van complexe interacties tussen omgevingsstressfactoren, mechanische beademing, het gebruik van sedatie en andere factoren, in plaats van slechts één factor. Omgevings-, klinische en fysiologische factoren verstoren de circadiane organisatie bij mechanisch beademde patiënten op de intensive care. Bij gezonde mensen wordt de circadiane timing geregeld door de suprachiasmatische kern, die perifere klokken synchroniseert via licht, hormonen en gedrag1. Deze synchronisatie wordt verstoord in de IC-omgeving. Circadiane misalignment wordt sterk veroorzaakt door omgevingsfactoren. Dag-nachtsignalen worden verstoord door continu kunstlicht, onvoldoende daglicht en overmatig nachtlicht, die allemaal de melatoninesecretie1 remmen. Geluid, alarmen en nachtelijke zorg verstoren de slaap en circadiane inspanningverder 3.
Mechanische ventilatie verstoort verder de slaaparchitectuur en het circadiane ritme. Polysomnografische onderzoeken tonen aan dat, bij patiënten die aan een beademingsapparaat worden geplaatst, de slow-wave en rapid eye movement slaapfasen, die geassocieerd zijn met circadiane stabiliteit, aanzienlijk zijn verminderd3. De asynchronie tussen de beademingsapparaten van patiënten en sommige ventilatiemodi verhoogt de frequentie van opwindingen, waardoor slaapfragmentatie en circadiaanse desynchronisatie verergeren. Kalmeringsmiddelen beïnvloeden ook de circadiane regulatie. Propofol en benzodiazepine veranderen de elektro-encefalografische activiteit en onderdrukken de fysiologische slaappatronen3. Sedatie verstoort de circadiane hormonale signaaltransductie, met een verlaagd nachtelijk melatoninegehalte en een verhoogd risico op delirium bij mechanisch beademde patiënten10. Recent vergelijkend bewijs toont aan dat kalmerende middelen een duidelijk effect hebben op slaappatronen en circadiane regulatie. Dexmedetomidine, een α2-adrenerge agonist, werd gerapporteerd een meer fysiologische slaapachtige toestand te induceren met relatief spar van de slow-wave slaap en lagere incidentie van delirium dan met benzodiazepines en propofol. Daarentegen worden benzodiazepines en propofol consequent geassocieerd met het onderdrukken van de snelle oogbewegingsslaap, circadiane hormonale signalen en deliriumpredispositie. Bovendien wijst nieuw bewijs erop dat de mate en duur van de sedatie belangrijke factoren zijn van de circadiane mismatch, waarbij diepere en langdurige sedatie een bijdragende factor is aan een grotere verstoring van de circadiane ritme en slaapcontinuïteit 18,19,20,21. Dexmedetomidine wordt geassocieerd met meer fysiologische slaappatronen en een lagere delirium-incidentie dan benzodiazepines en propofol, hoewel het nog steeds de normale slaaparchitectuur en circadiane hormoonritmes kan verstoren.
Naast kalmerende medicatie kunnen pijnstillende medicijnen, met name opioïden, onafhankelijk invloed uitoefenen op de slaaparchitectuur en circadiane regulatie bij ernstig zieke patiënten. Opioïden staan erom bekend snelle oogbewegingen en slow-wave slaap te onderdrukken, de melatonineafgifte te verstoren en bij te dragen aan slaapfragmentatie. Bovendien is onderbehandeling van pijn en overmatige blootstelling aan opioïden in verband gebracht met verhoogde risico's op delirium en verstoorde rustactiviteitscycli in IC-populaties. De interactie tussen analgesie en sedatie is daarom klinisch van belang, en gecombineerde blootstelling kan additieve effecten hebben op circadiane misalignment en het neurocognitieve resultaat. Hoewel relevant, is de rol van analgesie bij circadiane verstoring onderbelicht en vereist verdere onderzoeken binnen geïntegreerde circadiane zorg-sedatiecontexten 8,22,23.
Circadiane verstoring vindt plaats op moleculair niveau, zoals blijkt uit de veranderde expressie van kernklokgenen. Ontregeling van BMAL1-, PER- en CRY-genen is gerapporteerd bij IC-patiënten en wordt in verband gebracht met de ernst van de ziekte, de duur van IC-verblijf en cardiovasculaire instabiliteit12. Dit bewijs wijst op desorganisatie van centrale en perifere klokken, evenals verhoogde stress en ontstekingssignalering in cellen. Circadiane misalignment wordt in verband gebracht met slechte neurologische en cardiovasculaire uitkomsten. Verminderde slaapamplitude en verstoorde slaap zijn geassocieerd met een verhoogd risico op delirium en cognitieve achteruitgang bij mechanisch beademde patiënten 1,10. Abnormale hartslagvariabiliteit en bloeddrukritmes zijn ook in verband gebracht met circadiane verstoring, wat een symptoom is van autonome en cardiovasculaire disbalans12.
De interpretatie van circadiane verstoring tussen studies wordt beperkt door heterogeniteit in circadiane beoordelingsmethoden, zoals beschreven in het sectie beperkingen. Ten slotte is het gebruik van direct vergelijkend bewijs om de effecten van geïntegreerde circadiaan-georiënteerde interventies te isoleren, in plaats van individuele aspecten te onderzoeken, beperkt. Het merendeel van de huidige informatie is verzameld via gebundelde zorgmethoden of observationele ontwerpen in plaats van gecontroleerde factoriële ontwerpen, en kan daarom niet worden gebruikt om definitieve conclusies te trekken over de additieve of synergetische effecten van het combineren van sedatie met de milieuinterventie. Circadiaan-specifieke factoriële onderzoeken moeten worden gebruikt om interactie-effecten aan te tonen en causale toewijzing te ondersteunen. Figuur 1 presenteert een conceptuele synthese van de onderlinge relaties tussen omgevingsstressoren, mechanische ventilatie, kalmeringsblootstelling en gedrags-, hormonale en moleculaire circadiane indicatoren, afgeleid van complementair bewijs in plaats van één enkel, kwantitatief passend causaal model. Deze onderling samenhangende mechanismen benadrukken dat circadiaanse verstoring multidimensionaal is, en daarom moeten interventies de omgevings-, gedrags- en farmacologische factoren die bijdragen aan deze stoornis volledig aanpakken.
Figuur 1: Circadiane verstoringsraamwerk bij mechanisch beademde IC-patiënten Het schema illustreert de relaties tussen omgevingsstressoren (bijv. licht, geluid, ontsteking), mechanische ventilatie en kalmerende blootstelling, en hun downstream gedragsmatige (slaap-wake verstoring), hormonale (melatonine-onderdrukking) en moleculaire (disregulatie van kernklokgenen zoals BMAL1, PER en CRY) effecten. Verstoornis in deze domeinen wordt geassocieerd met nadelige neurologische en cardiovasculaire effecten, zoals delirium, cognitieve achteruitgang en autonome instabiliteit. Dit model is een construct gebaseerd op consistente data (zie Beperkingen) en wordt ondersteund door complementair bewijs. Dit kader integreert observationeel en mechanistisch bewijs en moet worden geïnterpreteerd als een conceptueel model in plaats van als een bevestigd causaal pad. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Circadiaan-gebaseerde niet-farmacologische interventies op de intensive care
Voortbouwend op de multifactoriele aard van circadiane verstoring, richten niet-farmacologische behandelingen zich op aspecten van de omgeving en het gedrag die kunnen worden aangepast en interageren met sedatiepraktijken en de inherente circadiane regulatie. Ook zijn niet-farmacologische interventies belangrijk voor het behouden en herstellen van circadiane synchronisatie bij mechanisch beademde IC-patiënten, naast sedatiepraktijk. Externe tijdssignalen (zeitgebers), zoals blootstelling aan licht, geluid, beweging en socialisatie, reguleren het circadiane ritme1. Veranderingen in deze signalen in de IC-omgeving behoren tot de factoren die bijdragen aan de circadiane mismatch. De regelaar van circadiane timing is vooral lichtblootstelling. Fel daglicht helpt om de circadiane entrainment bij gezonde mensen te versterken, en nachtelijke duisternis bevordert de melatonineafgifte. Omgekeerd zijn de omstandigheden op IC's waarschijnlijk slechte dagverlichting en hoge blootstelling aan nachtlicht, wat resulteert in geremde melatoninesecretie en verminderde circadiane amplitude1. Klinische experimenten hebben aangetoond dat de blootstelling van ernstig zieke patiënten aan licht 's nachts samenhangt met verstoorde melatoninecycli en een aanleg voor delirium3.
Circadiaan-georiënteerde zorg vereist ook geluidsvermindering en milieubeheer. Het geluidsniveau overdag en nacht op IC's ligt vaak boven de aanbevolen limieten, wat bijdraagt aan de slaapfragmentatie en verstoring van het circadiane ritme3. Georganiseerde geluidsreductiemaatregelen, zoals alarmoptimalisatie en aangewezen stilteperioden, zijn in verband gebracht met verbeterde slaapcontinuïteit en minder delirium-episodes in kritisch zieke populaties, voornamelijk in observationele en interventiestudies met één centrum16. De circadiane stabiliteit wordt ook beïnvloed door de timing en structuur van de verpleegkunde en medische zorg. Onophoudelijke nachtelijke interventies belemmeren de dag-nacht signalering. Er is ook aangetoond dat het organiseren van zorgactiviteiten en het afstemmen van verpleegkundige interventies op de principes van circadiane verbetering van de slaapkwaliteit en vermindering van angst en delirium bij IC-patiënten16, dus zorgorganisatie een manipuleerbare circadiane factor is.
De secundaire zeitgebers die circadiane intrainment mogelijk maken, zijn mobilisatie overdag en vroeg ontwaken. Mobilisatie verbetert normale activiteit-rustpatronen en kan de slaap-waakorganisatie bij patiënten inkritieke zorg verbeteren. Hoewel sommige patiënten mogelijk beperkt zijn in beweging door mechanische beademing, kunnen gedetailleerde passieve en actieve mobilisatieplannen helpen bij circadiane versterking, mits deze praktijken regelmatig worden toegepast. Hoewel deze methoden waarschijnlijk de afgifte van melatonine en slaap-waakprocessen bevorderen, moeten deze processen worden geverifieerd met gestandaardiseerde circadiane metingen. Opkomend bewijs uit kwaliteitsverbeteringsinitiatieven en kleine interventiestudies suggereert dat IC-zorgstrategieën met lichtaanpassing, geluidsreductie, zorgclustering en dagactiviteit mogelijk geassocieerd kunnen zijn met verminderde delirium en verbeterde langetermijnresultaten cognitieve uitkomsten; Echter, circadian-aligned bundle large randomized trials zijn niet specifiekuitgevoerd 23. Deze modellen richten zich niet op het herstellen van de ritmische omgeving in de omgeving; In plaats daarvan richten ze zich op enkele circadiane banen die van elkaar geïsoleerd zijn.
Er bestaan beperkte maar informatieve interventiestudies over circadian-gebaseerde IC-interventies. Melatonine-ritmiek en circadiane uitlijning zijn aangetoond bij ernstig zieke patiënten door dynamische lichtapplicatietherapie, die tot doel heeft fysiologische licht-donkercycli na te bootsen. Evenzo hebben interventies met meerdere componenten, waaronder richtlijnen voor slaapbevordering, geluidsvermindering en zorgclustering, verbeteringen laten zien in de waargenomen slaapkwaliteit en minder delirium. De circadiane heterogeniteit (bijv. melatoninesecretie, actigrafie, EEG) van het studieontwerp, de interventielevering en uitkomstmaten maakt echter geen directe vergelijking tussen studies mogelijk, noch levert het een definitieve bevinding op over het circadiane effect 8,23,24,25,26,27 . Circadiane interventie is ook bestudeerd als melatoninesupplementatie. Waar endogene melatoninesecretie vaak verstoord is bij IC-patiënten, heeft exogene melatonine wisselende effecten aangetoond op slaapkwaliteit en preventie van delirium, waarbij de resultaten afhankelijk zijn van dosis, timing en patiëntfactoren28. Het bestaande bewijs, vooral over melatonine, maar ook over circadiane timing, suggereert dat het regelmatig ingenomen moet worden.
Naast sedatiebeheer kunnen niet-farmacologische circadiaan-gebaseerde behandelingen worden beschouwd als een complementaire benadering om de biologische ritmes van mechanisch beademde patiënten op de intensive care te organiseren. Tabel 1 is een korte samenvatting van de belangrijkste factoren van circadiane verstoring, de farmacologische en niet-farmacologische interventies die worden voorgesteld om deze aan te pakken, en de klinische uitkomsten, en is waarschijnlijk geen voorschrijvende gids voor behandeling aan het bed (maar kan wel worden gebruikt om hypothesen te genereren en protocollen op te stellen). De voorgestelde categorisatie is niet geoperationaliseerd in een getest klinisch beslissingsalgoritme; Specifieke drempelswaarden, interventieprioritering en betrouwbaarheid van de inter-rater voor toepassing aan het bed zijn niet gedefinieerd en getest. Bovendien werd er geen kwantitatieve benchmarking of voorspellende validatie van de categorisatie in Tabel 1 uitgevoerd met behulp van gevestigde IC-verzorgingspakketten, klinische richtlijnen of big data. Ze schatten geen effectgroottes, betrouwbaarheidsintervallen of maatstaven van relatieve prestaties; dus moet de vergelijkende voorspellende of besluitvormingssuperioriteit van dit kader ten opzichte van momenteel gebruikte zorgmodellen nog worden vastgesteld [Plaats Tabel 1 hier]. Hoewel losse interventies worden gebruikt om één of meer factoren van circadiane verstoring te corrigeren, kan hun combinatie effectiever zijn, volgens modellen van sedatie-circadiane zorgintegratie.
Geïntegreerde sedatie-circadiane zorgmodellen en klinische uitkomsten.
Hoewel talrijke studies verbanden melden tussen sedatiepraktijken, circadiane verstoringen en klinische uitkomsten, is de database vrij heterogeen en voornamelijk observationeel. Dergelijke inconsistenties in bevindingen kunnen worden toegeschreven aan variabiliteit in het onderzoeksontwerp, patiëntenpopulaties, sedatieschema's en de meting van circadiane ritmes. Aanduidend kan lichtere sedatie geassocieerd zijn met een verminderde incidentie van delirium en verbeterde gedragsritmes, maar het is onduidelijk of deze voordelen worden toegeschreven aan specifieke circadiane herstellende effecten of aan meer algemene neurologische hersteleffecten. Evenzo zijn de effecten van circadiane cue-interventies in de omgeving, zoals lichtblootstelling en slaapbevordering, inconsistent, wat de melatonineritme en slaaparchitectuur beïnvloedt, waarschijnlijk door verschillen in interventietiming en meetprocedures. Over het algemeen is het gepresenteerde bewijs suggestief in plaats van doorslaggevend, wat de noodzaak van gestandaardiseerde circadiane eindpunten en gecontroleerde interventiestudies onderstreept.
Er moet voorzichtig worden gesteld om onderscheid te maken tussen verschillende niveaus van bewijs waarop de huidige conclusies zijn gebaseerd. De mechanismen van circadiane verstoring worden ondersteund door biologische plausibiliteit en mechanistische en translationele studies, maar de meeste klinische bevindingen zijn gebaseerd op observationele studies die alleen associaties en geen causaliteit aantonen. Er is nog steeds een gebrek aan interventiebewijs en het beschikbare bewijs is heterogeen, met variatie in circadiane beoordelingsmethoden, waaronder melatonineprofilering, actigrafie en ECG-gebaseerde slaapanalyse. Deze methodologische verschillen leiden tot inconsistente bevindingen en maken het moeilijk om door de kruisstudie te interpreteren. Op basis hiervan moeten conclusies met voorzichtigheid worden getrokken, en zijn toekomstige studies nodig om circadiane eindpunten te standaardiseren en causale inferentie te versterken door gecontroleerd studieontwerp.
Bovendien wordt ook voorgesteld dat een geïntegreerd zorgmodel omgevingsspecifieke en gedragsgerichte benaderingen combineert, samen met circadiaan-gebaseerde sedatie. Het conceptuele model van circadiane uitlijning beschouwt sedatiepraktijken, slaapverstoring, delirium en downstream neurologische, cardiovasculaire en immuunstoornissen als onderdeel van één fysiologisch pad. Dergelijke geïntegreerde modellen kunnen alleen worden beoordeeld in termen van de omvang, generaliseerbaarheid en levensduur van hun voordelen via formele systematische beoordelings- en vergelijkende effectiviteitsstudies 29,30. Het bewijs uit observationele studies en secundaire analyses van IC-zorgbundels geeft aan dat het verminderen van sedatieve blootstelling, gecombineerd met het versterken van externe circadiane signalen, een additief effect kan hebben, hoewel dit niet direct is getest in factorieel gerandomiseerde onderzoeken. Lagere niveaus van sedatie lijken geassocieerd met behouden melatonineafgifte en gedragsalertheid, terwijl dagneutrale milieuinterventies worden ondersteund door circadiaan-getimede interventies 1,10.
Huidig bewijs benadrukt de wisselwerking tussen sedatiepraktijken, omgevingsblootstelling en intrinsieke circadiane biologie in plaats van hun onafhankelijke effecten. De effecten van kalmerende middelen op de activiteit van het centrale zenuwstelsel en hormonale signalering, en de impact van externe middelen die de circadiane ritmes synchroniseren, zijn omgevingsfactoren, zoals blootstelling aan licht, geluid en het tijdstip waarop de zorg wordt verleend. De cumulatieve of synergetische impact van deze interne en externe regulatoren kan zijn op circadiane misalignment, slaaparchitectuur en de downstream neurologische en cardiovasculaire gevolgen. Alternatief kunnen aanvullende acties, zoals het verminderen van sedatie en het verhogen van lichtblootstelling overdag en 's nachts in het donker, helpen om de circadiane organisatie te herstellen. Er bestaan echter weinig directe aanwijzingen voor dergelijke interactie-effecten, aangezien de meeste studies ze afzonderlijk hebben gemetenmet 1,3,30. Dit wijst op een aanzienlijke lacunatie in de literatuur en onderstreept het belang van het meenemen van factoriale, geïntegreerde studieontwerpen om te bepalen of combinatie-circadiane sedatieplannen een kwantificeerbare klinische waarde hebben bovenop die van elk van de bestanddelen. Circadiaan-gevoelige omgevings- en gedragsinterventies gecombineerd met gerichte sedatie zijn in individuele studies geassocieerd met verbeteringen in geselecteerde circadiane markers en patiëntuitkomsten vergeleken met gebruikerszorg in individuele studies10,16. Deze bevindingen, afgeleid van heterogene ontwerpen, moeten echter worden begrepen als hypothese-genererend. Circadiaan-gebaseerde zorg kan nuttig zijn voor cardiovasculaire stabiliteit, gebaseerd op associatief bewijs dat circadiane verstoring en autonome en hemodynamische oscillatie in observationeel onderzoek in verband brengt. Circadiane regulatie is belangrijk voor hartslagvariabiliteit en bloeddrukritme, en deregulatie van deze ritmes is in verband gebracht met hemodynamische instabiliteit bij kritisch zieke patiënten12. Strategieën gericht op het behouden van circadiane timing zijn in verband gebracht met stabielere autonome patronen en herstel van fysiologische cardiovasculaire variabiliteit in observationele analyses, maar causale verbanden moeten nog worden bevestigd.
Circadiaan-geleide sedatie kan de neurologische uitkomst verbeteren, maar specifieke gerandomiseerde studies die direct circadiaan-consistente sedatieregimes beoordelen, zijn schaars. Circadiane desynchronie bij sedatieve toediening verstoort corticale activiteitspatronen die verband houden met diepe slaap en synaptische plasticiteit3. Benaderingen die rekening houden met de diepte van sedatie en circadiane timing kunnen de blootstelling tijdens periodes van biologische kwetsbaarheid verminderen en mogelijk het cognitieve herstel bevorderen en neurocognitieve beperkingen op delange termijn verminderen. Geïntegreerde strategieën zouden de regulering van klok-gen op moleculair niveau kunnen beïnvloeden. Bewijs van circadiane desynchronisatie bij kritisch zieke patiënten, inclusief veranderingen in de expressie van centrale klokgenen zoals BMAL1, PER en CRY, is aangetoond dat het aanhoudt na IC-ontslag12. Circadian-consistente zorgmodellen kunnen de moleculaire herintegratie tijdens het herstel bevorderen door de sedatieve belasting te verminderen en de tijdssignalen in de omgeving te versterken; deze interpretatie is grotendeels gebaseerd op mechanistische en translationele gegevens in plaats van directe interventieproeven in IC-populaties.
Biologische plausibiliteit voor additief effect wordt ondersteund door verbeterde overlevings- en functionele uitkomsten die zijn waargenomen in moderne IC-zorgpakketten, waaronder het minimaliseren van sedatie, het bevorderen van vroege mobiliteit, het bevorderen van slaap en deliriummonitoring31. Deze bundels waren echter niet bedoeld als circadiaan-specifieke interventies, en hun circadiaan-specifieke effecten zijn inductief. Nieuwe paradigma's van chronobiologische IC-zorg zijn gebaseerd op de coherentie van farmacologische therapie, verpleegkunde en omgevingsinterventies met circadiane fysiologie, met nadruk op timing en de selectie van interventie1. In het algemeen is het concept van geïntegreerde sedatie-circadiane zorgmodellen een brede, hypothesegedreven benadering van de fysiologische vatbaarheid bij patiënten van de mechanisch beademde IC. Deze modellen kunnen neurologisch en fysiologisch herstel ondersteunen door de omgevings-, farmacologische en moleculaire factoren van circadiane verstoring aan te pakken. Figuur 2 presenteert een voorgesteld geïntegreerd zorgmodel dat specifieke sedatie en circadiaan-gecorrigeerde omgevingsbehandeling verbindt met de organisatie van biologische ritmes en klinische uitkomsten. De biologische plausibiliteit van het model wordt ondersteund door fundamentele verbanden tussen delirium, cognitieve achteruitgang en vertraagd herstel, verstoorde slaaparchitectuur en veranderde melatonineritmiek 1,3.
Desalniettemin gaat het kader ervan uit dat verbeteringen in melatonine-ritmiek, slaaporganisatie en klokgenexpressie de geldige surrogaten zijn van delirium-, cognitieve en cardiovasculaire uitkomsten. Er is een gebrek aan formele mediatieanalyse die circadiane biomarker-uitlijning koppelt aan klinische uitkomsten, zoals bevestigd in mechanisch geventileerde ICU-cohorten, en toekomstig onderzoek is nodig om causale verbanden en klinische werkzaamheden vast te stellen.
Figuur 2: Geïntegreerd sedatie-circadiane zorgmodel bij mechanisch beademde IC-patiënten. Dit conceptuele model laat zien hoe circadiaanse uitlijning kan worden bevorderd door specifieke sedatiepraktijken te combineren (bijvoorbeeld het minimaliseren van de sedatiediepte waar mogelijk) met circadian-in-line interventies (bijv. blootstelling aan licht overdag, vermindering van nachtgeluid, clustering van zorg en vroege mobilisatie). Verbeterde circadiane organisatie wordt verondersteld geassocieerd te zijn met minder delirium, verbeterde cognitieve uitkomsten, verbeterde cardiovasculaire stabiliteit en een kortere IC-opname; Deze verbanden zijn echter grotendeels ongetest en vereisen prospectieve bevestiging. Het model vertegenwoordigt een synthese van beschikbaar bewijs en wijst op mogelijke interacties, maar de meeste relaties zijn niet bevestigd in latere interventiestudies. Het model is ook bedoeld voor hypothesevorming en om het toekomstige studieontwerp te focussen (zie beperkingen). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Klinisch gezien kan een circadiaanse benadering van sedatie bestaan uit het verminderen van de diepte van de sedatie wanneer dat passend is, het afstemmen van sedatie op dag-nachtcycli en tegelijkertijd het maximaliseren van geschikte omgevingsprikkels, zoals blootstelling aan licht overdag en het minimaliseren van geluid 's nachts. Enkele praktische toepassingen zijn het dagelijks onderbreken van de sedatie, het voorkomen van ongewenste nachtelijke interventies en het opzetten van georganiseerde slaapbevorderende regimes. Deze strategieën moeten echter worden afgewogen door klinische noodzaak, aangezien diepe sedatie nog steeds nodig is in bepaalde situaties zoals ernstig ademhalingsfalen of asynchronie van beademingsapparaten. Daarom kan circadiaan-gebaseerde zorg worden beschouwd als een aanpasbare, patiëntgerichte praktijk in plaats van een starre set richtlijnen, en de aanpassingen moeten worden afgestemd op de ernst van de ziekte en de beperkingen van de IC.
Uitdagingen en beperkingen in circadiaan-georiënteerde IC-zorg
Hoewel er steeds meer bewijs is voor het gebruik van circadian-georiënteerde strategieën bij sedatie en zorg, zijn er meerdere beperkingen aan het uitgebreide gebruik ervan bij patiënten op mechanische beademing op IC's. Kritieke ziekte veroorzaakt zelf aanzienlijke fysiologische instabiliteit, systemische ontsteking en metabole stress die niet onafhankelijk zijn van omgevingsblootstelling of farmacologische interventies 1,3. Dit betekent dat het herstellen van circadiane organisatie op de intensive care een intrinsiek complex proces is en waarschijnlijk multimodale interventies in de loop van de tijd vereist. Een belangrijk nadeel is dat er in geselecteerde patiëntengroepen klinische behoefte is om diep of langdurig gesedeerd te zijn. Diepe sedatie is ook een veelvoorkomende praktijk bij patiënten met ernstig acuut ademhalingsnoodsyndroom, refractaire hypoxemie of hoge beademingsvraag om de synchronisatie van de beademingsapparatuur te bevorderen en zelf toegebrachte longschade bij patiënten te voorkomen. In dergelijke situaties zijn circadian-besparende sedatiestrategieën mogelijk niet haalbaar, en de remming van melatonineafgifte en fysiologische slaaporganisatie kan daarom onvermijdelijkzijn 10,32,33.
Praktische uitdagingen worden ook tegengekomen bij milieumodificatie binnen de IC. De mogelijkheid om blootstelling aan licht en geluid te beheersen wordt beperkt door structurele factoren, zoals beperkte toegang tot natuurlijk licht, het delen van patiëntenkamers en de noodzaak om patiënten dag en nacht te monitoren. Hoewel er protocollen bestaan voor lichtmodulatie en ruisvermindering, kan de implementatie ervan inconsistent zijn door personeelsbehoeften, noodinterventie en fluctuerende werklast van de eenheid 10,15,34, waardoor de effectiviteit van circadiaan-congruente milieustrategieën wordt ondermijnd. Er is weinig evaluatie van circadiane activiteit bij ernstig zieke patiënten. Hoewel informatief in onderzoekscontexten, zijn regelmatige melatonineprofielen, actigrafie of slaapstagingmetingen zeldzaam in de klinische praktijk. Een mechanistische beoordeling van moleculaire circadiane markers, inclusief klokgenexpressie, vereist gespecialiseerde laboratoriumtechnieken en is niet haalbaar aan het bed12. Het ontbreken van gestandaardiseerde, gelijktijdige circadiane metingen beperkt de realtime beoordeling van circadiane status en responsiviteit op interventies.
Patiëntheterogeniteit bemoeilijkt ook circadiaan-uitgelijnde zorg. Leeftijd, comorbide aandoeningen, onderliggend chronotype en bestaande slaapstoornissen zijn bepalende factoren voor circadiane controle en kunnen de reacties op zowel kalmerende als omgevingsinterventie veranderen1. Bovendien kan circadiane disregulatie aanhouden na ontslag op de IC en bijdragen aan langdurige neurologische en functionele beperkingen die niet routinematig worden geëvalueerd in een acute zorgomgeving. Een tweede zwakte is het ontbreken van gestandaardiseerde procedures die specifiek zijn ontworpen om circadiane ritmeconcepten in het sedatiebeheer te integreren. De meerderheid van de momenteel beschikbare IC-zorgpakketten is ontworpen om de veiligheid te verbeteren en complicaties, zoals delirium, te verminderen, in plaats van om circadiane biologie31 te herstellen. Daardoor zijn circadiane effecten vaak de eindpunten in klinische onderzoeken die niet als zodanig worden gekwantificeerd. Bovendien is de synthese in Figuur 1, Figuur 2 en Tabel 1 gebaseerd op een narratieve review en bevat geen formele risicobeoordeling van bias; Daardoor kunnen selectie- en publicatiebias, en ongemeten heterogeniteit de getrokken conclusie beïnvloeden.
Ten slotte verhindert de verscheidenheid aan studieopzet, patiëntenpopulaties en uitkomstmaten directe vergelijkingen tussen studies en de beoordeling van de sterkte van het bewijs achter individuele circadiaan-gebaseerde interventies23. Grootschalige prospectieve onderzoeken met gestandaardiseerde circadiane eindpunten en factoriële ontwerpen zijn nodig om optimale strategieën te definiëren en oorzaak en gevolg te verduidelijken. Uitgebreid, hoewel circadian-consistente IC-zorg mogelijk een effectieve modaliteit is, wordt het gebruik ervan beperkt door klinische noodzaak, omgevings- en structurele beperkingen, meetproblemen en hiaten in gestandaardiseerd bewijs. Het aanpakken van deze uitdagingen zal noodzakelijk zijn om vooruitgang in de circadiane biologie te vertalen naar routinematige intensive care-praktijken.
Toekomstige richtingen in circadian-georiënteerde sedatie en IC-zorg
De toekomst van circadiaan-georiënteerde ICU-zorg hangt af van het integreren van circadiane fysiologie in de gangbare praktijk van sedatie en zorg. De huidige sedatieinitiatieven zijn grotendeels gebaseerd op comfort en veiligheid, met weinig aandacht voor het tijdstip van de dag. Onderzoek naar chronofarmacologie heeft aangetoond dat farmacodynamische en farmacokinetische responsen kunnen variëren over circadiane cycli, wat suggereert dat het tijdstip van sedatie invloed kan hebben op het neurologisch herstel en het circadiane behoud35. Desalniettemin is dit idee grotendeels een extrapolatie van niet-IC-groepen en moet het worden bevestigd in prospectief onderzoek met patiënten aan mechanische beademing. Het is mogelijk dat het opnemen van circadiane timing in sedatieprogramma's de hormonale onderdrukking kan verminderen terwijl de klinische effectiviteit behouden blijft.
De mogelijkheden van persoonlijke circadiane behandeling hebben geprofiteerd van technologische vooruitgang in monitoring. Draagbare sensoren, actigrafie en fysiologische ritmeanalyse zijn haalbaar gebleken voor het schatten van de integriteit van de circadiane fase en ritme bij opgenomen patiënten36. De betrouwbaarheid, responsiviteit en klinische bruikbaarheid van deze hulpmiddelen bij kritiek zieke, mechanisch geventileerde populaties zijn vragen die in toekomstig onderzoek moeten worden vastgesteld. De toepassing van deze hulpmiddelen in het ICU-monitoringsysteem kan een mogelijkheid bieden om sedatie, mobilisatie en zorg af te stemmen op de circadiane status van de patiënt. Zelfs acute ziekte op moleculair niveau voorkomt geen circadiane verstoring. De verandering in klokgenexpressie, waargenomen op de intensive care, wijst op circadiaanse disregulatie12. Experimentele modellen suggereren dat modulatie van moleculaire klokpaden de veerkracht en herstel van stress kan verbeteren37. Het vermogen van circadian-synchrone klinische interventies om deze moleculaire veranderingen te normaliseren, en of hun normalisatie kan leiden tot betere patiëntgerichte uitkomsten, blijft een onbeantwoorde vraag die moet worden beantwoord via mechanistische en interventionele studies.
Milieuontwerp is een belangrijk ontwikkelingsgebied. De reden is dat dynamisch licht dat de natuurlijke licht-donkercyclus imiteert de stabiliteit van het circadiane ritme en de slaapkwaliteit in ziekenhuizenverbetert. Om de additieve of synergetische effecten van circadiane uitlijning op klinische uitkomsten van dergelijke omgevingsinterventies vast te stellen, zijn prospectieve IC-specifieke onderzoeken nodig om te bepalen of deze interventies, alleen of in combinatie met sedatiereductiestrategieën, additieve of synergetische effecten hebben. Toekomstige klinische onderzoeken zouden ook gestandaardiseerde circadiane en klinische eindpunten moeten gebruiken. Dergelijke circadiane eindpunten zoals de seriële evaluatie van melatonineritme (amplitude en fasetiming), objectieve slaaparchitectuur, actigrafie-gebaseerde beoordeling van rustactiviteitsritme en, waar mogelijk, perifere genexpressieprofielen van de klok worden aanbevolen. Experts hebben voorgesteld dat circadiane uitkomstmaten, zoals melatonine-ritme en slaaptijd, gebruikt moeten worden om de effectiviteit van chronobiologische interventies in de intensive carete beoordelen 39. Deze maatregelen zullen belangrijk zijn om het bewijs en de uitvoering te versterken.
Uitdagingen en beperkingen in circadiaan-georiënteerde IC-zorg
De bevindingen van deze narratieve review zijn op verschillende manieren beperkt, wat in overweging genomen moet worden bij het interpreteren van deze bevindingen. Circadiane disregulatie van kritisch zieke patiënten is ingewikkeld en hangt af van systemische ontsteking, orgaanschade, contact met de omgeving, mechanische beademing en farmacologische therapieën. Deze wederzijds ondersteunende systemen bemoeilijken het scheiden van de onafhankelijke effecten van sedatiediepte en milieuwijzigingen op de circadiane uitlijning. De beschikbare bewijsbasis is heterogeen in onderzoeksontwerp en circadiane meetmethodologie. Zij bieden beoordelingen aan op basis van melatoninemonsters, actigrafie, EEG-gebaseerde slaapmetingen en perifere klokgenexpressie, waarvan geen enkele gestandaardiseerd is tussen de studies. Deze heterogeniteit maakt vergelijking onmogelijk en sluit kwantitatieve synthese uit.
Het is belangrijk op te merken dat het merendeel van de informatie die circadiane verstoring koppelt aan neurologische en cardiovasculaire uitkomsten associatief is. Bevindingen uit observationele studies en secundaire analyse van gebundelde interventies op de intensive care geven aan dat blootstelling aan sedatie, omgevingssignalen, circadiane biomarkers en klinische uitkomsten gerelateerd waren, maar niet causaal gerelateerd. Er is beperkt direct vergelijkend bewijs dat de additieve of synergetische effecten van gelijktijdige gerichte sedatie en circadiaan-georiënteerde milieuinterventies beoordeelt, en factoriële gerandomiseerde onderzoeken zijn niet beschikbaar. De uitvoering wordt ook beperkt door praktische redenen. De klinische indicaties voor diepe sedatie kunnen worden afgestemd op specifieke patiëntengroepen, terwijl omgevingsaanpassingen beperkt kunnen worden door de structurele en operationele omstandigheden van de IC. Tot slot is dit een narratieve review, dus er is geen risico-op-bias beoordeling en beoordeling van bewijs. De bevindingen moeten daarom worden opgevat als experimentele hypothesen en niet als sluitend werk over vergelijkende effectiviteit.
Conclusies
Deze studie ondersteunt een geïntegreerde aanpak waarbij sedatie en circadiane interventies een complementaire rol spelen op de intensive care. IC-patiënten die mechanische beademing ontvangen, zijn bijzonder kwetsbaar voor circadiane verstoring door de gecombineerde effecten van ziekte, sedatie en omgeving. Gecombineerde sedatie-circadiane interventies zijn een veelbelovende maar ongeteste interventie die rigoureus geëvalueerd moet worden in experimentele studies gericht op gestandaardiseerde circadiane markers.
| Studietype | Bijdragende factoren | Factoren die bijdroegen aan circadiaanse regulering | Klinische gevolgen | Referenties |
| IC-omgeving | Hoog geluidsniveau, overmatig nachtlicht, continu kunstlicht en frequente onderbrekingen van de zorg | Intermitterende slaap, verlies van dag-nacht signalering, onderdrukking van melatoninesecretie | Cognitieve stoornissen, slechte slaapkwaliteit en delirium | 3,16 |
| Mechanische ventilatie | Ademhalingsondersteuningsinstellingen, beademingsmodus en patiënt-beademingsasynchronie | Intermitterende slaap, vermindering van slow-wave en REM-slaap | Langdurige IC-opname en verminderd neurologisch herstel | 6 |
| Kalmeringsmiddelen | Langdurige of diepe sedatie, propofol, benzodiazepines | Verminderde afgifte van circadiaanse hormonen, veranderde slaaparchitectuur | Neurologische instabiliteit, verhoogd risico op delirium | 8 |
| Moleculaire circadiane regulatie | Gewijzigde expressie van klokgenen zoals BMAL1, PER en CRY | Desynchronisatie van centrale en perifere klokken | Langdurige fysiologische ontregeling, cardiovasculaire instabiliteit | 1,12 |
| Niet-farmacologische interventies | Geluidsreductie, lichtmodulatie, vroege mobilisatie, zorgclustering | Versterking van circadiane inleiding en ritmeamplitude | Verminderde delirium, verbeterde slaapkwaliteit | 1,12 |
| Geïntegreerde zorgbenaderingen | Gecombineerde gerichte sedatie en circadiane interventies | Voorgestelde herstel van gedrags-, hormonale en moleculaire ritmes | Verbeterde cardiovasculaire en neurologische uitkomsten | 6,8 |
Tabel 1: Deze tabel geeft de samenvattingen van de evidence-based bevindingen, samen met het idee van hypothesegeneratie, en moet niet worden beschouwd als een gevestigd klinisch besluitvormingsinstrument.
Openbaarmakingen
De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende belangen of belangenconflicten hebben met betrekking tot dit manuscript.
Dankbetuigingen
De auteurs ontvingen geen financiering voor dit werk. De auteurs voerden deze review uit zonder financiële steun van een publieke, commerciële of non-profit financieringsinstantie
Referenties
- McKenna, H., van der Horst, G. T. J., Reiss, I., Martin, D. Clinical chronobiology: a timely consideration in critical care medicine. Critical care (London, England). 22 (1), 124(2018).
- Moore, R. Y. The suprachiasmatic nucleus and the circadian timing system. Progress in molecular biology and translational science. 119, 1-28 (2013).
- Telias, I., Wilcox, M. E. Sleep and circadian rhythm in critical illness. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2019. , 651-664 (2019).
- Kamdar, B. B., Needham, D. M., Collop, N. A. Sleep deprivation in critical illness: its role in physical and psychological recovery. Journal of intensive care medicine. 27 (2), 97-111 (2012).
- Delaney, L. J., Elliott, R. Sleep disturbance in ICU: a pathway to delirium. Intensive and Critical Care Nursing. 90, 104138(2025).
- Kieswick, S., Gibbison, B. Critical care delirium: prevention, identification and management: a narrative review. Anaesthesia. , (2026).
- Marchasson, L., et al. Impact of sleep disturbances on outcomes in intensive care units. Critical Care. 28 (1), 331(2024).
- Boyko, Y., Ørding, H., Jennum, P. Sleep disturbances in critically ill patients in ICU: how much do we know? Acta anaesthesiologica scandinavica. 56 (8), 950-958 (2012).
- Brown, E. N., Purdon, P. L., Van Dort, C. J. General anesthesia and altered states of arousal: a systems neuroscience analysis. Annual review of neuroscience. 34 (1), 601-628 (2011).
- Oxlund, J., Knudsen, T., Strøm, T., Lauridsen, J. T., Jennum, P. J., et al. Serum melatonin concentration in critically ill patients randomized to sedation or non-sedation. Annals of Intensive Care. 11 (1), 40(2021).
- Gehlbach, B. K., et al. Temporal disorganization of circadian rhythmicity and sleep-wake regulation in mechanically ventilated patients receiving continuous intravenous sedation. Sleep. 35 (8), 1105-1114 (2012).
- Jiménez-Pastor, J. M., et al. Interaction between clock genes, melatonin and cardiovascular outcomes from ICU patients. Intensive Care Medicine Experimental. 13 (1), 19(2025).
- Archer, S. N., et al. Mistimed sleep disrupts circadian regulation of the human transcriptome. Proceedings of the National Academy of Sciences. 111 (6), E682-E691 (2014).
- Brainard, G. C., et al. Action spectrum for melatonin regulation in humans: evidence for a novel circadian photoreceptor. Journal of Neuroscience. 21 (16), 6405-6412 (2001).
- Vreman, J., Lemson, J., Lanting, C., van der Hoeven, J., van den Boogaard, M. The Effectiveness of the Interventions to Reduce Sound Levels in the ICU: A Systematic Review. Critical care explorations. 5 (4), e0885(2023).
- Pelin, M., Sert, H. The effect of nursing care provided to coronary intensive care patients according to their circadian rhythms on sleep quality, pain, anxiety, and delirium: a randomised controlled trial. BMC nursing. 24 (1), 1-14 (2025).
- Smolensky, M. H., Siegel, R. A., Haus, E., Hermida, R., Portaluppi, F. Biological rhythms, drug delivery, and chronotherapeutics. Fundamentals and applications of controlled release drug delivery. , 359-443 (2011).
- Celis-Rodríguez, E., et al. Evidence-based clinical practice guidelines for the management of sedoanalgesia and delirium in critically ill adult patients. Medicina Intensiva (English Edition). 44 (3), 171-184 (2020).
- Liu, H., et al. Effects of dexmedetomidine on postoperative sleep quality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC anesthesiology. 23 (1), 88(2023).
- Lewis, K., et al. Dexmedetomidine vs other sedatives in critically ill mechanically ventilated adults: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Intensive care medicine. 48 (7), 811-840 (2022).
- Daou, M., Telias, I., Younes, M., Brochard, L., Wilcox, M. E. Abnormal sleep, circadian rhythm disruption, and delirium in the ICU: are they related? Frontiers in Neurology. 11, 549908(2020).
- Devlin, J. W., et al. Clinical practice guidelines for the prevention and management of pain, agitation/sedation, delirium, immobility, and sleep disruption in adult patients in the ICU. Critical care medicine. 46 (9), e825-e873 (2018).
- Kamdar, B. B., et al. The effect of a quality improvement intervention on perceived sleep quality and cognition in a medical ICU. Critical care medicine. 41 (3), 800-809 (2013).
- Simons, K. S., et al. Dynamic light application therapy to reduce the incidence and duration of delirium in intensive-care patients: a randomised controlled trial. The lancet Respiratory medicine. 4 (3), 194-202 (2016).
- Engwall, M., Fridh, I., Johansson, L., Bergbom, I., Lindahl, B. Lighting, sleep and circadian rhythm: An intervention study in the intensive care unit. Intensive and Critical Care Nursing. 31 (6), 325-335 (2015).
- Patel, J., Baldwin, J., Bunting, P., Laha, S. The effect of a multicomponent multidisciplinary bundle of interventions on sleep and delirium in medical and surgical intensive care patients. Anaesthesia. 69 (6), 540-549 (2014).
- Elliott, R., McKinley, S., Cistulli, P. The quality and duration of sleep in the intensive care setting: an integrative review. International journal of nursing studies. 48 (3), 384-400 (2011).
- Anderson, G., Maes, M. Melatonin: an overlooked factor in schizophrenia and in the inhibition of anti-psychotic side effects. Metabolic Brain Disease. 27 (2), 113-119 (2012).
- Spies, C., Piazena, H., Deja, M., Wernecke, K. -D., Willemeit, T., et al. Modification in ICU Design May Affect Delirium and Circadian Melatonin: A Proof of Concept Pilot Study. Critical care medicine. 52 (4), e182-e192 (2024).
- Perry, H., Alight, A., Wilcox, M. E. Light, sleep and circadian rhythm in critical illness. Current opinion in critical care. 30 (4), 283-289 (2024).
- Balas, M. C., et al. Effectiveness and safety of the awakening and breathing coordination, delirium monitoring/management, and early exercise/mobility bundle. Critical care medicine. 42 (5), 1024-1036 (2014).
- Shah, F. A., Girard, T. D., Yende, S. Limiting sedation for patients with acute respiratory distress syndrome - time to wake up. Current opinion in critical care. 23 (1), 45-51 (2017).
- Grasselli, G., et al. ESICM guidelines on acute respiratory distress syndrome: definition, phenotyping and respiratory support strategies. Intensive care medicine. 49 (7), 727-759 (2023).
- Souza, R. C., da, S., Calache, A. L. S. C., Oliveira, E. G., Nascimento, J. C., Silva, N. D., et al. Noise reduction in the ICU: a best practice implementation project. JBI evidence implementation. 20 (4), 385-393 (2022).
- Smolensky, M. H., Peppas, N. A. Chronobiology, drug delivery, and chronotherapeutics. Advanced drug delivery reviews. 59 (9-10), 828-851 (2007).
- De Rui, M., et al. Sleep and circadian rhythms in hospitalized patients with decompensated cirrhosis: effect of light therapy. Neurochemical research. 40 (2), 284-292 (2015).
- Cederroth, C. R., et al. Medicine in the fourth dimension. Cell metabolism. 30 (2), 238-250 (2019).
- Manfredini, R., Cappadona, R., Tiseo, R., Bagnaresi, I., Fabbian, F. Light, circadian rhythms and health. Therapeutic Landscape Design: Methods, Design Strategies and New Scientific Approaches. , 81-92 (2023).
- Vetter, C., Fischer, D., Matera, J. L., Roenneberg, T. Aligning work and circadian time in shift workers improves sleep and reduces circadian disruption. Current Biology. 25 (7), 907-911 (2015).