Deze scopingreview onderzoekt het risico op bloedingen bij patiënten die nieuwe orale antistollingsmiddelen krijgen op de intensive care (IC), met een primaire focus op risicofactoren die uniek zijn voor intensive care en beheersplannen, evenals de noodzaak van critical care-specifieke risicobeoordelingsmodellen.
Reviewartikel
Bloedingsrisico geassocieerd met nieuwe orale antistollingsmiddelen bij kritisch zieke patiënten: een overzicht van de scoping
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Nieuwe orale antistollingsmiddelen (NOAC's) worden veel gebruikt voor de preventie en behandeling van trombo-embolische ziekten; Desalniettemin werden kritisch zieke patiënten grotendeels uitgesloten van de baanbrekende gerandomiseerde klinische studies. Het doel van deze scopingreview is om systematisch het beschikbare bewijs over het bloedingsrisico geassocieerd met het gebruik van NOACs bij kritisch zieke patiënten in kaart te brengen en te synthetiseren. Daarnaast hebben we ons ook gericht op IC-specifieke risicofactoren, pathofysiologische mechanismen en beheersstrategieën. Kritieke ziekte wordt gekenmerkt door dynamische pathofysiologie, organendisfunctie en systemische ontsteking die de blootstelling aan antistollingsmiddelen en het risico op bloedingen kan veranderen. Een scoping-reviewbenadering werd gebruikt om bevindingen van reviews, observationele studies, klinische onderzoeken en richtlijndocumenten over NOAC-gerelateerde bloedingen te synthetiseren. De focus lag op populaties gerelateerd aan ernstig zieke afdelingen, zoals patiënten met orgaandysfunctie, sepsis, maligniteit en invasieve operaties. De samenvatting van het bewijs is niet kwantitatief uitgevoerd. Bloedingen zijn altijd vatbaar voor nier- en leverstoornissen, ouderdom, kwaadaardigheid, polyfarmacie en gelijktijdige anti-bloedplaatjesbehandeling. De klinisch belangrijkste manifestaties van bloedingen zijn de gastro-intestinale en intracraniële bloedingen. Het bloedingsrisico bij kritisch zieke patiënten die NOAC's ontvangen is zeer heterogeen en dynamisch, met verschillende patiënt- en ziektespecifieke factoren die de uitkomst beïnvloeden, maar het huidige bewijs is noch adequaat noch op maat om heterogeniteit tussen klinische contexten vast te leggen. Prospectieve studies naar IC-specifieke bloedingen zouden het bloedingsrisico beter definiëren en het gebruik van antistolling en de risicoclassificatie binnen deze groep informeren.
Inleiding
De meest gebruikte nieuwe orale antistollingsmiddelen (NOAC's) zijn directe trombinteremmers (dabigatran) en factor Xa-remmers (apixaban, rivaroxaban en edoxaban). Grote gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies bij patiënten met boezemfibrilleren en veneuze trombo-embolie zijn ook getoond, waaruit blijkt dat deze middelen een niet-inferieure werkzaamheid met warfarine leveren, met respectievelijk vergelijkbare of lagere percentages van grote bloedingen en verminderde percentages intracraniële bloedingen,respectievelijk 1,2,3. Deze bevindingen worden verder ondersteund door meta-analyse over de klassen van NOACs4.
Ondanks deze voordelen is de toepasbaarheid van veiligheidsgegevens uit onderzoeken op patiënten in een kritieke toestand twijfelachtig. Acuut nierfalen, leverstoornissen en systemische ontsteking komen vaak voor bij patiënten die op de intensive care (ICU) worden opgenomen. Deze omstandigheden kunnen het volume van distributie en de binding van plasmaproteïnen veranderen. Ze hebben dus een groot effect op de anticoagulantia farmacodynamica (geneesmiddeleffect) en farmacokinetiek (geneesmiddelblootstelling)5,6. Daarnaast worden kritisch zieke patiënten vaak blootgesteld aan polyfarmacie, gelijktijdige anti-trombocytentherapie en invasieve procedures, die allemaal het risico op bloedingen verhogen7. Bovendien kan de opname van enterale geneesmiddelen bij ernstige ziekten worden belemmerd door gastro-intestinale hypoperfusie, veranderde motiliteit en vasopressortoediening, wat deblootstelling aan NOACs verder variatief maakt.
Opmerkelijk is dat de meeste ernstig zieke patiënten werden uitgesloten van belangrijke NOAC-onderzoeken, waardoor de beschikbare schattingen van het bloedingsrisico niet kunnen worden gegeneraliseerd naar IC4. Daarom extrapoleren clinici bij het behandelen van acute ziekten met NOACs vaak informatie uit stabiele poliklinische groepen. Het opeenstapelende bewijs uit observationele studies en farmacologische onderzoeken wijst erop dat de gecombineerde effecten van ontsteking en orgaandisfunctie bij kritieke ziekte onafhankelijk het risico op bloedingen en blootstelling aan antistollingsmiddelen kunnen veranderen, maar niet in combinatie met traditionele risicofactoren op patiëntniveau9. Het gebruik van standaard instrumenten voor het voorspellen van bloedingsrisico, ontwikkeld in ambulante populaties, heeft beperkte prestaties bij kritisch zieke patiënten en omvat niet dynamische ICU-specifieke variabelen10.
Het doel van deze scopingreview is het in kaart brengen van het huidige bewijs over bloedingsrisico dat samenhangt met patiënten met kritieke ziekte van NOAC's, met focus op IC-specifieke risicofactoren en farmacologische determinanten.
Review en perspectief
Deze scopingreview werd uitgevoerd met behulp van gevestigde methodologische kaders voor evidence mapping11,12, met gedetailleerde methodologische procedures in de aanvullende materialen om transparantie en reproduceerbaarheid te waarborgen. Het protocol voor deze scopingbeoordeling werd niet prospectief geregistreerd. Deze scopingreview volgde echter het kader van Arksey en O'Malley, met methodologische verfijningen gebaseerd op Levac et al. en de richtlijnen van het Joanna Briggs Institute.
Deze aanpak is gekozen om een brede identificatie van kennistekorten en variatie in het beschikbare bewijs mogelijk te maken, vooral omdat kritisch zieke populaties vaak worden uitgesloten van gerandomiseerde onderzoeken13,14.
De reden voor deze methodologie was het integreren van bewijs uit heterogene IC-populaties en ontwerpen op bloedingsrisico-determinanten zonder kwantitatieve synthese of vergelijkende effectiviteitsanalyse uit te voeren. Rapportage werd geleid door de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews en de Meta-analysis extension for ScopingReviews 14. Een Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis flow diagram dat het studieselectieproces beschrijft, wordt gepresenteerd in de aanvullende materialen.
Toelatingscriteria
De geschiktheid omvatte reviews, gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en niet-gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, observationele studies, richtlijnen of consensusdocumenten die NOACs-gerelateerde bloedingseindpunten beschreven. Studies moesten volwassen kritisch zieke patiënten, intensivecarepopulaties of klinische aandoeningen direct gerelateerd aan een kritieke ziekte (bijv. sepsis, acute orgaandysfunctie) of invasieve procedures omvatten. Studies gericht op stabiele poliklinische populaties werden uitgesloten. Tabel 1 vat de toelatingscriteria samen.
| Domein | Inclusiecriteria | Uitsluitingscriteria | Referentie |
| Bevolking | Volwassen patiënten die NOACs ontvangen in kritieke ziekte, IC-instellingen | Pediatrische populaties, zwangere patiënten en stabiele poliklinische populaties | 11, 13 |
| Interventie/Blootstelling | Gebruik van NOAC's (apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban), inclusief voortzetting, onderbreking of behandeling tijdens kritieke ziekte | Studies gericht op vitamine K-antagonisten of parenterale antistollingsmiddelen zonder NOAC-gegevens | 12 |
| Uitkomsten van belang | Bloedingsgebeurtenissen, risicofactoren voor bloedingen, omkeerstrategieën en hervatting van antistollingsmiddelen | Studies die geen bloedingsgerelateerde uitkomsten rapporteren | 13 |
| Studieontwerp | Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, observationele studies, reviews en richtlijnen | Casusrapporten, hoofdartikelen, conferentiesamenvattingen en commentaren | 11, 12 |
| Klinische context | IC-populaties en aandoeningen die relevant zijn voor kritieke ziekten (sepsis, invasieve procedures, orgaandysfunctie) | Studies zonder relevantie voor kritieke ziekten of IC-praktijk | 13 |
| Taal en publicatietype | Engelstalige en peer-reviewed publicaties | Niet-Engelstalige publicaties en niet-peer-reviewed bronnen | 12 |
Tabel 1: Toelatingscriteria voor studieselectie Samenvatting van inclusie- en exclusiecriteria toegepast op studies op basis van populatie, interventie of blootstelling (NOAC-gebruik), uitkomsten van interesse, studieontwerp, klinische context en publicatiekenmerken.
Zoekstrategie en informatiebronnen
Gestructureerde zoekopdrachten (steeds complexer) werden gebruikt om grote biomedische databases (PubMed, Embase en Web of Science) te doorzoeken, die de periode van januari 2009 tot maart 2025 beslaan. Er werd tot maart 2025 een bijgewerkte zoekopdracht uitgevoerd om recentere studies te vinden. De zoekstrategie was een combinatie van gecontroleerde woordenschat (MeSH/Emtree) en vrije teksttermen voor NOAC's, bloedingen of hemorragische complicaties, en kritieke ziekte of intensive care, gecombineerd met Booleaanse operators. Extra artikelen werden gescreend in de referentielijsten van relevante artikelen. Duplicaten werden verwijderd door referentiebeheersoftware te gebruiken vóór de screening. De volledige strategie (inclusief Booleaanse operatoren, database-specifieke filters en datumlimieten) is beschikbaar in de Aanvullende Materiaal. De zoektocht beperkte zich tot studies die in het Engels waren gepubliceerd en waarbij menselijke proefpersonen betrokken waren. Gezien het scoping-karakter van de review werden er geen beperkingen gesteld aan het onderzoeksontwerp. Bovendien bevatte deze review niet volledig grijze literatuurbronnen zoals conferentieabstracts, scripties en niet-peer-reviewed rapporten. De opname van richtlijnen en consensusverklaringen, waar relevant, zorgde voor een allesomvattende aanpak van klinische aanbevelingen.
Selectie van studie en het in kaart brengen van gegevens.
Twee beoordelaars voerden onafhankelijk de studieselectie uit tijdens zowel titel-/abstractscreening als volledige tekstbeoordeling. Discrepanties tussen beoordelaars werden opgelost door overleg en, indien nodig, overleg met een derde beoordelaar. Twee beoordelaars extraherden onafhankelijk gegevens met behulp van een gestandaardiseerd datagrafiekformulier en kruisverifiërden om consistentie te waarborgen. Bovendien werden het screenen en selecteren van studies gefaciliteerd door referentiebeheersoftware voor het organiseren van dossiers en het verwijderen van duplicaaten.
De resultaten werden narratief samengesteld met behulp van scoping review-methodologie vanwege aanzienlijke heterogeniteit in onderzoeksopzet, patiëntenpopulaties en gerapporteerde uitkomsten.
Databasezoekopdrachten en referentiescreening
Databasezoekopdrachten en referentiescreening identificeerden 1.050 records. Nadat duplicaten waren verwijderd (n = 607), op basis van titel en samenvatting, werden 443 studies gescreend, waarvan 139 werden uitgesloten. We screenden 304 full-text artikelen op geschiktheid, waarbij we 254 uitsloten vanwege lage relevantie voor IC-instellingen of bloedingsuitkomsten. Deze scopingreview omvatte uiteindelijk 50 studies (Aanvullende Figuur 1S).
De opgenomen studies waren voornamelijk observationeel, met gerandomiseerde onderzoeken en secundaire literatuur (narratieve reviews en klinische richtlijnen). Veel van het bewijs kwam uit niet-kritiek zieke populaties of retrospectieve analyses, en er is weinig prospectieve gegevens specifiek voor de IC. De opgenomen studies verschilden in onderzoeksopzet, patiëntpopulaties en definities van bloedingsuitkomsten.
Het opgenomen bewijs bestond voornamelijk uit secundaire literatuur (bijvoorbeeld narratieve reviews en klinische richtlijnen), met een kleiner aantal primaire studies die direct NOACs-gerelateerde bloedingsgebeurtenissen bij kritisch zieke patiënten behandelden. Dit betekent dat bestaand bewijs schaars is en grotendeels gebaseerd is op extrapoleerde gegevens of deskundige mening.
Klinische situaties van NOAC's gebruik op de IC
De therapie van NOACs kan worden gegeven aan patiënten op de intensive care als voortzetting van de chronische therapie of bij acute trombo-embolische gebeurtenissen in de context van ziekenhuisopname. Veelvoorkomende IC-scenario's zijn boezemfibrilleren, veneuze trombo-embolie, kankergeassocieerde trombose en perioperatieve antistollingsbehandeling15,16. Vaak wordt de NOAC-therapie voortgezet in een situatie van acute fysiologische problemen vanwege het ontbreken van IC-specifieke richtlijnen en ongemak met betrekking tot trombo-embolische recidieven17.
Kritieke ziekten vereisen vaak invasieve procedures, tijdelijk stoppen van antistolling of brugstrategieën, wat het beheer van NOACuitdagend maakt. Bovendien corroderen veranderingen in gastro-intestinale opname, enterale voedingsintolerantie en geneesmiddel-geneesmiddelinteracties met antimicrobiële middelen, antischimmelmiddelen en antiaritmatica het veilige gebruik van NOAC's op de IC 5,18. Deze factoren leiden tot aanzienlijke interpatiënte variabiliteit in blootstelling aan antistollingsmiddelen, wat op zijn beurt aanzienlijke onzekerheid met zich meebrengt in dosering en bloedingsrisico bij kritisch zieke patiënten19. Deze variabiliteit onderstreept het ontbreken van gestandaardiseerde IC-specifieke antistollingsstrategieën, wat impliceert dat alle kritisch zieke patiënten een individuele risicobeoordeling moeten ondergaan. In de meeste beschikbare studies vertonen deze klinische scenario's heterogeniteit qua trombo-embolisch risico en worden ze voornamelijk beïnvloed door de mate van orgaandisfunctie, gelijktijdige therapieën en procedurele blootstelling. Deze variabiliteit kan het gevolg zijn van het ontbreken van datagedreven richtlijnen specifiek voor antistolling bij IC-patiënten en versterkt impactvolle risicostratificatie voor kritiek zieke patiënten. Deze sectie bevat bevindingen van zeven studies die dit thema behandelen. Om deze klinische scenario's of situaties te begrijpen, moet rekening worden gehouden met onderliggende pathofysiologische mechanismen die een sleutelrol spelen in het bloedingsrisico bij kritieke ziekten.
Pathofysiologische mechanismen van het bloedingsrisico bij kritieke ziekte
Kritieke ziekte wordt gekenmerkt door diepgaande verstoringen in de hemostese als gevolg van systemische ontsteking, endotheeldisfunctie en verstoorde stollingsbanen. Dergelijke veranderde activatie van de procoagulant- en antistollingsroutes, die vaak wordt gemedieerd door sepsis en systemische ontsteking20, leidt tot een verstoord hemostatisch biosysteem met een verhoogde bloedingsneiging. Microvasculaire bloedingen worden gedomineerd door diffuse bloedingen op capillair niveau in plaats van door bloedingen met grote vaaten en ontstaan door endotheelbeschadiging en verlies van glycocalyx. Het fenomeen is vooral relevant in IC-cohorten zoals sepsis, systemische ontsteking en shock. Bij afwezigheid van focale vasculaire schade kan endotheeldysfunctie leiden tot slijm, slijmvlieze bloedingen en procedure-gerelateerde bloedingen. Bij ernstige ziekte21 verergeren endotheelletsel en afbraak van glycocalyx het risico op microvasculaire bloedingen verder.
Orgaandisfunctie beïnvloedt ook de farmacodynamiek en farmacokinetiek van NOAC. Acuut nierfalen kan medicijnophoping veroorzaken, vooral bij nieruitscheidende middelen zoals dabigatran, terwijl leverstoornissen het metabolisme van factor Xa-remmerskunnen verlagen. Hypoalbuminemie, vaak gezien bij kritisch zieke patiënten, kan de vrije aandeel medicijnen verhogen en daardoor het bloeden verhogen. Deze mechanismen geven aan dat bloedingen bij kritisch zieke patiënten die NOACs gebruiken niet simpelweg kunnen worden toegeschreven aan de intensiteit van de antistolling, maar juist een weerspiegeling zijn van de interactie tussen blootstelling aan geneesmiddelen en kritieke ziekte-specifieke pathofysiologie. Veel van het bewijs voor deze mechanismen komt echter uit observationele studies of wordt afgeleid uit niet-kritiek zieke populaties, wat de sterkte van conclusies beperkt en de noodzaak van IC-specifieke mechanistische en klinische onderzoeken benadrukt. Er werden vier studies opgenomen om deze sectie samen te vatten. De conceptuele kwalitatieve synthese van determinanten wordt geïllustreerd in Figuur 1, waarin wordt benadrukt hoe pathofysiologische transformaties gerelateerd aan kritieke ziekte en farmacokinetisch-farmacodynamische veranderingen kunnen samenwerken om dynamisch, contextspecifiek bloedingsrisico te genereren bij patiënten die NOAC gebruiken op de intensive care. Deze pathofysiologische veranderingen worden getoond in de klinische presentatie van bloedingen, wat wijst op patroonvariatie en ernst bij die kritisch zieke patiënten die krijgen NOACs.
Figuur 1. Het conceptuele kader van bloedingsrisico-determinanten bij kritisch zieke patiënten die NOAC's (A–D) ontvangen, illustreert de interactie tussen pathofysiologie gerelateerd aan kritieke ziekten en farmacokinetisch-farmacodynamische veranderingen die bijdragen aan het bloedingsrisico. (A) vat systemische ontsteking, endotheel- en glycocalyxverstoring, coagulopathie en orgaandisfunctie samen. (B) beschrijft farmacokinetische veranderingen, waaronder veranderde absorptie, verhoogd distributievolume, verminderde clearance en hypoalbuminemie. (C en D) tonen grote bloedingsmanifestaties, waaronder gastro-intestinale, intracraniële en proceduregerelateerde bloedingen. Microvasculaire bloedingen verwijzen naar diffuse bloedingen op capillairniveau die geassocieerd wordt met endotheeldisfunctie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Patroon en type bloeding bij de kritisch zieke patiënten die NOAC's krijgen.
Bloedingscomplicaties bij ernstig zieke patiënten die NOAC's ontvangen, vertonen andere patronen dan die van stabiele populaties. Gastro-intestinale bloedingen zijn de meest gemelde hemorragische complicatie en komen het vaakst voor bij patiënten met kwaadaardige ziekte, leverziekte of na endoscopische of chirurgische ingrepen23,24. Gastro-intestinale bloedingen bij ernstig zieke patiënten kunnen aanvullend zijn op stressgerelateerde mucosale aandoeningen, veranderde splanchnische perfusie en het gelijktijdig gebruik van anti-tromplettenmiddelen25. Hoewel niet gebruikelijk, is intracraniële bloeding geassocieerd met hoge morbiditeit en mortaliteit op IC-instellingen26.
Daarnaast omvatten andere klinisch significante bloedingspatronen onder meer bloedingen op de toegangsplaats, retroperitoneale bloedingen en interventiegerelateerde bloedingen bij degenen die een operatie hebben ondergaan of na het plaatsen van centrale veneuze katheters27. Deze manifestaties hangen samen met onderliggende microvasculaire bloedingstendensen veroorzaakt door endotheeldisfunctie en stollingsstoornissen die geassocieerd worden met kritieke ziekte, wat resulteert in een vermindering van het risico op macrovasculaire bloedingen tijdens antistollings. Procedurele bloedingen is een bijzonder relevant onderwerp bij ernstig zieke patiënten vanwege de hoge kans op spoedprocedures en de beperkte mogelijkheden om antistollingsmiddelen uit te spoelen18. Opmerkelijk is dat traditionele instrumenten voor het schatten van bloedingsrisico's zoals hypertensie, abnormale nier/leverfunctie, beroerte, bloedingsgeschiedenis of aanleg, labile internationaal genormaliseerde ratio, ouderen- en drugs/alcoholscore en de antistollings- en risicofactoren in de atriumfibrillerenscore niet zoals verwacht werken bij ernstig zieke patiënten, waardoor hun beperkte gebruik is om hemorragische complicaties bij IC-patiënten te schatten23. Deze gegevens suggereren dat epidemiologische en procedurele factoren zowel het bloedingspatronen bij ernstig zieke patiënten reguleren, en dat risicovoorspellingsinstrumenten deze heterogeniteit niet voldoende verklaren. Dit benadrukt het belang van het opzetten van IC-specifieke modellen om de stratificatie van bloedingsrisico te optimaliseren en het gebruik van antistollingsmiddelen te sturen. Tabel 2 geeft een gestructureerd overzicht van de meest voorkomende bloedingsmanifestaties met hun klinische kenmerken. Voor de synthese van deze sectie werden zes studies opgenomen. Bovendien zijn, vanwege de diversiteit in bloedingsmanifestaties, goede klinische beheersstrategieën noodzakelijk om besluitvorming bij ernstig zieke patiënten te vergemakkelijken.
| Bloedingstype | Klinische context | Predisponerende factoren | Klinische betekenis | Referenties |
| Gastro-intestinale bloedingen | Maligniteit, leverziekte, postendoscopische of chirurgische ingreep | Stressgerelateerde mucosale aandoening, veranderde splanchnische perfusie, gebruik van anti-trombocyten | Meestal gerapporteerd | 23, 25 |
| Intracraniële bloeding | IC-instellingen | Kritieke ziektegerelateerde factoren | Hoge morbiditeit en sterfte | 26 |
| Procedure-gerelateerde bloedingen | Centrale veneuze katheter plaatsen, operatie | Dringende interventies, gebrek aan antistollingsuitspoeling | Klinisch significant | 18, 27 |
| Doorlooplocatie bloeding | Katheterisatie | Antistolling, vasculaire schade | Klinisch significant | 27 |
| Retroperitoneale bloeding | Kritieke ziekte | Coagulopathie, antistollingsmiddel | Minder vaak maar belangrijk | 27 |
Tabel 2: Samenvatting van bloedingpatronen bij kritisch zieke patiënten die NOACs ontvangen. Overzicht van grote bloedingstypes, bijbehorende klinische contexten en predisponerende factoren die relevant zijn voor ernstig zieke patiënten.
Richtlijnen over NOAC-gerelateerde bloedingen bij kritieke ziekten.
Acute bloedingen bij kritisch zieke patiënten die met NOACs zijn behandeld, moeten snel worden beoordeeld op de ernst van het bloedverlies, de hemodynamische status, orgaanfunctie en het tijdstip van de laatste dosis antistollings. Over het algemeen blijven ondersteunende maatregelen belangrijk, waaronder hemodynamische reanimatie, bloedtransfusies, correctie van stollingsziekte en lokale hemostatische controle waar mogelijk28,29. Bij lichte bloedingen kan een tijdelijke stop van antistolling voldoende zijn, gezien de korte halfwaardetijden die gepaard gaan met NOAC's; Echter, grote of levensbedreigende bloedingen vereisen gerichte omkeerstrategieën. Vroege betrokkenheid van een multidisciplinair team, waaronder intensive care, hematologie en interventieteams, is essentieel om de bloedingcontrole te optimaliseren en complicatieste beperken.
De behandeling wordt moeilijker bij ernstig zieke patiënten door gelijktijdige orgaandisfunctie en de noodzaak van dringende procedures. Nierafwijking kan de geneesmiddelenuitwerking vertragen, terwijl leverintoxicatie en systemische ontsteking de stollingshomeostase verder verstoren 31,32. Bovendien kunnen bloedarmoede, trombocytopenie en coagulopathie gerelateerd aan kritieke ziekte onafhankelijk het bloedingsrisicoverhogen 33. Op basis van de beschikbare gegevens zijn de beheersstrategieën grotendeels ondersteunend en individueel, wat het gebrek aan gestandaardiseerde protocollen voor IC-patiënten onderstreept. Relief steunt sterk op het oordeel van de arts, waarbij hiaten aan het licht komen waar het bewijs een behoefte toont aan gestructureerde, op bewijs gebaseerde benaderingen specifiek voor ernstig zieke populaties. Bovendien wordt bij levensbedreigende bloedingen het toepassen van specifieke omkeerstrategieën voor het hervatten van antistollingsmiddelen het belangrijkste onderdeel van de behandeling. Zes studies werden opgenomen om deze sectie te synthetiseren.
Omkeerstrategie en heropleving van antistolling.
Specifieke omkeermiddelen zijn aangetoond ernstige bloedingen die geassocieerd worden met NOACs te beheersen. Idarucizumab maakt snelle omkering mogelijk van dabigatran en exanet alfa wordt gemotiveerd door de wens om factor Xa-remmers om te keren, mocht ongecontroleerde of levensbedreigende bloedingen optreden29,34. Hoewel beschikbaar bewijs een effectieve omkering van anticoagulantia-activiteit aantoont, is er weinig bewijs voor verbeterde klinische uitkomsten bij ernstig zieke populaties, en het risico op trombo-embolische gebeurtenissen na omkering blijft een voortdurende zorg26.
Wanneer specifieke antidota niet beschikbaar zijn, kunnen niet-specifieke middelen worden geprobeerd (bijvoorbeeld protrombinecomplexconcentraat), hoewel het bewijs voor hun voordeel niet consistent is. Het herstel van antistolling na een bloeding is een uitdagend klinisch dilemma bij de kritisch zieke patiënt. Huidige waarnemingsgegevens suggereren dat vertraagde hervatting een hoger risico op trombo-embolisch gedrag met zich meebrengt en kan leiden tot terugkerende bloedingen wanneer deze te snel wordt hervat, vooral bij patiënten met aanhoudende onopgeloste bloedingsbronnen of orgaandysfunctie23. De noodzaak van individuele heropnameplannen gebaseerd op de ernst van het bloeden, het trombotische risico en het herstel van orgaan, in plaats van vaste tijdsintervallen, wordt momenteel onderschreven door experts35. Toch zijn deze richtlijnen voornamelijk gebaseerd op observationele gegevens en deskundige mening, met een schaarste aan prospectieve studies op de intensive care om de optimale timing en strategie voor het hervatten van antistollingsmiddelen te informeren. Dit vormt een cruciale bewijskloof en de noodzaak van gevalideerde klinische kaders die toepasbaar zijn op ernstig zieke populaties. De beslissingen moeten daarom worden geïndividualiseerd en continu opnieuw geëvalueerd tijdens de IC-cursus. Figuur 2 is een voorgesteld beslissingskader voor het manipuleren van NOACs bij ernstig zieke patiënten, waarbij belangrijke domeinen (bijv. bloedingsernst, trombotisch risico, orgaandisfunctie en het tijdstip van omkering of hervatting) worden geconsolideerd om hypothesen te genereren. Verdere klinische implementatie van dit kader vereist validatie in prospectieve studies. Al met al benadrukken deze bevindingen de complexiteit en heterogeniteit van het bloedingsrisico onder kritisch zieke patiënten die NOAC's ontvangen en vormen ze daarmee de basis voor verdere interpretatie. Vijf studies werden opgenomen om deze sectie samen te voegen.
Figuur 2: Een conceptueel kader voor klinische besluitvorming in het beheer van NOAC onder kritisch zieke patiënten. De figuur vat de belangrijkste domeinen samen die invloed hebben op het beheer van antistollingsmiddelen, waaronder bloedingsrisico, trombotisch risico, orgaandysfunctie en het tijdstip van het omkeren en hervatten van antistollingsmiddelen, en benadrukt hun dynamische interactie in IC-omgevingen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Discussie
Deze scoping-review benadrukt de complexiteit, dynamiek en interactie van pathofysiologie gerelateerd aan kritieke ziekten met farmacokinetisch-farmacodynamische veranderingen die worden waargenomen bij het gebruik van NOAC's die het bloedingsrisico verhogen bij kritisch zieke patiënten, in plaats van alleen de antistollingsidentiteit. Vijftig studies zijn gesynthetiseerd, die allemaal aantonen dat het huidige bewijs heterogeen is en grotendeels afkomstig is uit observationele studies of secundaire literatuur, met weinig prospectieve gegevens specifiek voor de IC. Dergelijk extrapoleerd bewijs is natuurlijk een fundamentele beperking van het vakgebied en benadrukt een belangrijke kanttekening wanneer het wordt toegepast op ernstig zieke populaties.
Een belangrijke bevinding van deze review is dat patiënten met een kritieke ziekte een aparte klinische subgroep vormen waarvan het evenwicht tussen trombose en bloedingen bijzonder precair is. De combinatie van deze systemische, inflammatoire, endotheeldisfunctie-, glycocalyxverstoring en sepsis-geassocieerde coagulopathiefactoren verstoort het evenwicht tussen stolling en lysis, waardoor patiënten risico lopen op zowel trombotische gebeurtenissen als bloedingen. Deze veranderingen versterken de effecten van orgaanstoornissen, met name nier- en leverfuncties, die op hun beurt de farmacokinetiek van NOAC en de blootstelling aan medicijnenbeïnvloeden. Evenzo is er een algehele dual-risk toestand bij kritisch zieke patiënten, gedreven door ontstekings- en endotheelmechanismen, vergelijkbaar met die waargenomen bij kankergeassocieerde trombose, waarbij tumor-gedreven hypercoagulabiliteit samengaat met bloedingsneiging24. Dit benadrukt verder dat bloedingen in deze populaties niet uitsluitend kunnen worden toegeschreven aan het antistollingseffect, maar moeten worden gezien in de bredere context van ziektegerelateerde hemostatische disfunctie.
Het aandeel gastro-intestinale bloedingen dat in deze review wordt gerapporteerd, komt ook overeen met bredere gegevens over de veiligheidsprofielen van NOACs. Gastro-intestinale bloedingen blijven de meest voorkomende complicatie van orale antistolling en worden beïnvloed door zowel medicatie- als gastheergerelateerde factoren. Hoewel bewijs is aangetoond van een verminderd risico op intracraniële bloedingen, zijn bepaalde middelen (bijv. rivaroxaban en hogere doseringen dabigatran) in grote gerandomiseerde onderzoeken geassocieerd met een hoger risico op gastro-intestinale bloedingen vergeleken met warfarine 2,3,4. Vanuit mechanistisch perspectief kan ineffectieve opname van factor Xa-remmers en lokale blootstelling aan het slijmvlies het risico op bloedingen verhogen, vooral in deze gevoelige mucosale omgeving23. Bij de kritisch zieke patiënt wordt dit risico verder verhoogd door stressgerelateerde mucosale aandoeningen, een verstoorde splanchnische perfusie en frequente gelijktijdige medicatie, waaronder antitrombocyten. Hoewel intracraniële bloeding minder vaak voorkomt, onderstreept de bijbehorende hoge sterfte het klinische belang van snelle identificatie en behandeling.
Een tweede opmerkelijke observatie is het gebrek aan bruikbaarheid van traditionele instrumenten voor het voorspellen van bloedingsrisico, waaronder hypertensie, abnormale nier-/leverfunctie, beroerte, bloedingsgeschiedenis of aanleg, labile, ouderen, drugs/alcoholscore en antistollings- en risicofactoren in de atriumfibrilleringsscore in intensive care-populaties. Hoewel deze instrumenten matige voorspellende prestaties hebben aangetoond in de algemene bevolking, kunnen ze van weinig nut zijn in omgevingen die worden gekenmerkt door acute fysiologische instabiliteit en snel evoluerende klinische toestanden38,39. Tot nu toe is deze beperking verder benadrukt door gegevens van oncologische populaties, waaruit blijkt dat beschikbare risicomodellen ziekte-specifieke bloedingenniet nauwkeurig voorspellen. Al met al ondersteunen deze bevindingen het overwegen van IC-specifieke risicostratificatiemodellen die dynamische factoren integreren zoals orgaanprestatie, ontstekingstoestand en procedurele blootstelling.
Het gebrek aan solide IC-specifiek bewijs betekent dat de behandeling van NOAC's geassocieerde bloedingen bij kritiek zieken grotendeels geïndividualiseerd blijft. Huidige benaderingen geven prioriteit aan vroege klinische evaluatie, hemodynamische stabilisatie en tijdelijke antistollingsstop, waarbij omkeermiddelen worden voorbehouden aan levensbedreigende bloedingen. De beheersing van ernstige bloedingen is nu verbeterd met het gebruik van specifieke omkeermiddelen zoals idarucizumab en andexanet alfa, ondanks zorgen over trombo-embolische gebeurtenissen na de omkering30,41. Een ondernemingsgerichte aanpak van intensivisten, hematologen en interventiespecialisten kan optimale resultaten opleveren. Belangrijk is dat opkomend bewijs suggereert dat vroege hervatting van antistolling na bloedingscontrole een overlevingsvoordeel kan opleveren door het verminderen van trombo-embolische complicaties23, hoewel het tijdstip van hervatting zorgvuldig geïndividualiseerd moet worden op basis van de omvang en ernst van het bloeden en het herstel van organische functie.
Ondanks hun groeiende klinische toepassing blijven er aanzienlijke kennislacunes bestaan over NOAC's. Belangrijk is dat geen van de in deze review geïdentificeerde studies NOACs-gerelateerde bloedingen behandelden bij kritisch zieke patiënten die extracorporale therapieën kregen (bijvoorbeeld continue niervervangingstherapie of extracorporale membraanoxygenatie). Vanwege de aanzienlijke veranderingen in geneesmiddelenfarmacokinetiek en hemostese die met deze interventies gepaard gaan, is dit een gebied voor verder onderzoek. Bovendien maakt het ontbreken van directe vergelijkingen tussen NOAC-agenten op de intensive care het onmogelijk om te bepalen of individuele geneesmiddelen betere veiligheidsprofielen bieden binnen kritiek zieke populaties. Evenzo blijft de veiligheid bij gevorderde ziekten onzeker vanwege veranderde stofwisseling en de moeilijkheid om duidelijke klinische gegevens te verkrijgen uit DOAC-onderzoeken bij leverziektepopulaties42,43.
Concluderend zou klinische besluitvorming zich daarom moeten ontwikkelen voorbij passieve, statische risicomodellen naar een dynamische, geïndividualiseerde benadering die kernkenmerken van de patiënt, de onderliggende pathofysiologie van de behandelde aandoeningen en de veranderende klinische status integreert. Prospectieve IC-gebaseerde studies, de ontwikkeling van op maat gemaakte risicostratificatietools en evaluatie van antistollingsstrategieën in hoger-risico subgroepen moeten in toekomstig onderzoek prioriteit krijgen om de veiligheid en effectiviteit van NOAC-gebruik binnen kritieke zorginstellingen te verbeteren.
Beperkingen
Ondanks verschillende belangrijke inzichten moeten de beperkingen van deze review worden meegenomen bij de interpretatie van de bevindingen. Als een scopingreview was de samenvatting van het bewijs verhalend, en er werden geen vergelijkende effectiviteitsanalyses van antistollingsmiddelen uitgevoerd. Analyse van bloedingsrisico-verdeling tussen patiënt- of ziektegerelateerde factoren en antistollingskenmerken via kwantitatieve modellering, regressie of variantiedecompositie werd daarom niet uitgevoerd, en het conceptuele kader bleef statistisch ongetest. Het was daarom niet haalbaar om de mate van heterogeniteit te karakteriseren of het vergelijkende belang van bloedingsrisico-determinanten in ICU-subgroepen te beoordelen.
De bestaande literatuur is heterogeen en vaak gebaseerd op studies uitgevoerd in kritisch zieke populaties of op retrospectieve ontwerpen, waarbij directe extrapolatie beperkt wordt naar de IC. Daarnaast was er geen directe directe vergelijking van bloedingsuitkomsten tussen de verschillende NOAC-agenten in kritisch zieke populaties. Variabiliteit in definities van bloedingen en uitkomstrapportage tussen studies beperkt de vergelijkbaarheid verder.
Hier zijn geen formele stappen ondernomen in de ontwikkeling van richtlijnen, zoals gestructureerde beoordeling van bewijs met het Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation-raamwerk of formele consensusprocessen onder experts, en het voorgestelde kader is niet prospectief gevalideerd onder IC-populaties.
Deze beperkingen onderstrepen de inherente beperkingen van de huidige bewijsbasis, waaronder het vertrouwen op indirecte data, methodologische heterogeniteit en beperkte prospectieve validatie, die samen de kracht van conclusies en hun vertaling naar de klinische praktijk beperken.
Ten slotte kunnen de resultaten van deze review worden beïnvloed door publicatiebias en is er beperkte beschikbaarheid van prospectieve IC-gebaseerde studies. Bewijs werd narratief gesynthetiseerd en informatie over methodologische elementen die transparantie en reproduceerbaarheid bepaalden, werd verstrekt.
Toekomstperspectieven
Gezien de bestaande bewijstekorten en beperkingen zijn toekomstige onderzoeksrichtingen noodzakelijk om het begrip in dit vakgebied te bevorderen. Prospectieve studies van de farmacokinetiek, bloedingsfenotypes en klinische uitkomsten van NOAC's zijn gerechtvaardigd bij ernstig zieke patiënten. Met name is er een duidelijke behoefte aan goed ontworpen IC-gebaseerde prospectieve cohortstudies en gerandomiseerde onderzoeken om blootstelling aan geneesmiddelen, bloedingsrisico en klinische uitkomsten in deze populatie beter te karakteriseren.
De ontwikkeling en validatie van IC-specifieke instrumenten voor bloedingsstratificatie en dynamische klinische besluitvormingskaders kan het beheer van antistolling bij kritisch zieke patiënten verbeteren. Aanvullende studies zijn nodig om de beste strategieën te definiëren voor onderbreking, omkering en hervatting van antistollingsmiddelen bij ernstig zieke patiënten. Toekomstig onderzoek moet prioriteit geven aan het identificeren van op bewijs gebaseerde timing voor het hervatten van antistolling, het beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van omkeermiddelen in ernstig zieke populaties, en het ontwikkelen van gestandaardiseerde protocollen als klinische beslissingshulpmiddelen op het punt van zorg.
Conclusies
Het bloedingsrisico dat samenhangt met het gebruik van NOACs bij kritisch zieke patiënten is zeer heterogeen en wordt gedreven door complexe interacties tussen patiëntkenmerken, de ernst van de ziekte en dynamische pathofysiologische veranderingen. Deze review benadrukt dat het huidige bewijs beperkt en onvoldoende is om volledig rekening te houden met de variabiliteit in bloedingsrisico tussen IC-omgevingen, met name wat betreft medicijnspecifieke effecten en tijdsgevarieerde klinische factoren.
De meest klinisch significante en levensbedreigende bloedingsmanifestaties in deze populatie zijn gastro-intestinale en intracraniële bloedingen. Deze bevindingen hebben belangrijke implicaties voor klinische besluitvorming op IC-instellingen, waarbij de noodzaak van individuele risicobeoordeling, zorgvuldige monitoring en contextspecifieke antistollingsstrategieën worden benadrukt.
Vanuit klinisch en onderzoeksperspectief vormt het gebrek aan gevalideerde IC-specifieke bloedingsrisicomodellen en gestandaardiseerde beheerprotocollen een grote kloof in de huidige praktijk. Toekomstige inspanningen moeten zich richten op prospectieve IC-gebaseerde studies, de ontwikkeling van dynamische risicostratificatietools en farmacokinetisch onderzoek om het gebruik van anticoagulantia bij kritisch zieke patiënten beter te informeren.
Het bevorderen van bewijs op dit gebied zal essentieel zijn om de patiëntveiligheid te verbeteren, antistollingsstrategieën te optimaliseren en de ontwikkeling van op bewijs gebaseerde richtlijnen te ondersteunen die zijn afgestemd op ernstig zieke patiënten.
Aanvullende Figuur S1: Deze aanvullende figuur toont het stroomdiagram van de geselecteerde studies voor de scopingbeoordeling. Het stroomdiagram toont de selectie of identificatie van het onderzoek, de screening en beoordeling, en de inclusiecriteria. Ongeveer 1.047 studies of records werden geïdentificeerd met behulp van de zoekdatabase (bijv. Scopus, PubMed, Web of Science en Embase). Echter, tijdens de referentiescreening werden drie extra studies geïdentificeerd, wat resulteerde in 1.050 records. Bij de selectie werden er slechts 443 geselecteerd op basis van titel en samenvatting, waarvan 139 werden uitgesloten vanwege ontbrekende samenvatting. Bij geschiktheidsbeoordeling werden van de 304 artikelen 254 verwijderd of uitgesloten vanwege lage relevantie met bloedingsuitkomst en IC-context. Tot slot zijn 50 studies opgenomen in deze scoping-review.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Openbaarmakingen
Belangenconflict
De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende belangen of belangenconflicten hebben met betrekking tot dit manuscript.
Financiering
De auteurs ontvingen geen financiering voor dit werk. De auteurs voerden deze review uit zonder financiële steun van enig publiek, commercieel of non-profit financieringsagentschap.
Databeschikbaarheid
Dit manuscript is een scoping review en er zijn geen nieuwe gegevens gegenereerd of geanalyseerd.
Dankbetuigingen
Niet van toepassing
Referenties
- Connolly, S. J., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England journal of medicine. 361 (12), 1139-1151 (2009).
- Patel, M. R., et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 365 (10), 883-891 (2011).
- Granger, C. B., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 365 (11), 981-992 (2011).
- Ruff, C. T., et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet. 383 (9921), 955-962 (2014).
- Udy, A. A., Roberts, J. A., Lipman, J. Implications of augmented renal clearance in critically ill patients. Nature Reviews Nephrology. 7 (9), 539-543 (2011).
- Russell, L., Holst, L. B., Kjeldsen, L., Stensballe, J., Perner, A. Risks of bleeding and thrombosis in intensive care unit patients with haematological malignancies. Annals of Intensive Care. 7 (1), 119(2017).
- Lauzier, F., et al. Risk factors and impact of major bleeding in critically ill patients receiving heparin thromboprophylaxis. Intensive care medicine. 39 (12), 2135-2143 (2013).
- Roberts, J. A., et al. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. The Lancet infectious diseases. 14 (6), 498-509 (2014).
- Yi, G., Deane, A. M., Ankravs, M., Sharrock, L., Anstey, J., et al. A fixed dose approach to thrombosis chemoprophylaxis may be inadequate in heavier critically ill patients. Critical Care and Resuscitation. 23 (1), 94-102 (2021).
- Costa, F., et al. Antithrombotic therapy according to baseline bleeding risk in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention: applying the PRECISE-DAPT score in RE-DUAL PCI. European Heart Journal-Cardiovascular Pharmacotherapy. 8 (3), 216-226 (2022).
- Arksey, H., O’malley, L. Scoping studies: towards a methodological framework. International journal of social research methodology. 8 (1), 19-32 (2005).
- Levac, D., Colquhoun, H., O’brien, K. K. Scoping studies: advancing the methodology. Implementation science. 5 (1), 69(2010).
- Peters, M. D. J., Godfrey, C., McInerney, P., Munn, Z., Tricco, A. C., et al. 10. Scoping reviews. JBI manual for evidence synthesis. , (2020).
- Tricco, A. C., et al. PRISMA extension for scoping reviews (PRISMA-ScR): checklist and explanation. Annals of internal medicine. 169 (7), 467-473 (2018).
- Mosarla, R. C., Vaduganathan, M., Qamar, A., Moslehi, J., Piazza, G., et al. Anticoagulation strategies in patients with cancer: JACC review topic of the week. Journal of the American College of Cardiology. 73 (11), 1336-1349 (2019).
- Heidbuchel, H., et al. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. European heart journal. 38 (27), 2137-2149 (2017).
- Spyropoulos, A. C., Ageno, W., Cohen, A. T., Gibson, C. M., Goldhaber, S. Z., et al. Prevention of venous thromboembolism in hospitalized medically ill patients: a US perspective. Thrombosis and Haemostasis. 120 (06), 924-936 (2020).
- Neuenfeldt, F. S., Weigand, M. A., Fischer, D. Coagulopathies in intensive care medicine: balancing act between thrombosis and bleeding. Journal of clinical medicine. 10 (22), 5369(2021).
- Foerster, K. I., Hermann, S., Mikus, G., Haefeli, W. E. Drug–drug interactions with direct oral anticoagulants. Clinical pharmacokinetics. 59 (8), 967-980 (2020).
- Singer, M., et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). Jama. 315 (8), 801-810 (2016).
- Ince, C., et al. The endothelium in sepsis. Shock. 45 (3), 259-270 (2016).
- Qamar, A., Vaduganathan, M., Greenberger, N. J., Giugliano, R. P. Oral anticoagulation in patients with liver disease. Journal of the American College of Cardiology. 71 (19), 2162-2175 (2018).
- Martin, A. -C., Benamouzig, R., Gouin-Thibault, I., Schmidt, J. Management of gastrointestinal bleeding and resumption of oral anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation: a multidisciplinary discussion. American Journal of Cardiovascular Drugs. 23 (4), 407-418 (2023).
- Wan, T., Song, J., Zhu, D. Cancer-associated venous thromboembolism: a comprehensive review. Thrombosis Journal. 23 (1), 35(2025).
- MacLaren, R., et al. Society of Critical Care Medicine and American Society of Health-System Pharmacists guideline for the prevention of stress-related gastrointestinal bleeding in critically ill adults. Critical Care Medicine. 52 (8), e421-e430 (2024).
- Christensen, H., et al. Principles of reversal of anticoagulation in patients with intracerebral hemorrhage related to oral anticoagulants. European Stroke Journal. 10 (1_suppl), 4-13 (2025).
- Wolfe, K. S., Kress, J. P. Risk of procedural hemorrhage. Chest. 150 (1), 237-246 (2016).
- Frank Peacock, W., Gearhart, M. M., Mills, R. M. Emergency management of bleeding associated with old and new oral anticoagulants. Clinical Cardiology. 35 (12), 730-737 (2012).
- Al Aseri, Z., AlGahtani, F. H., Bakheet, M. F., Al-Jedai, A. H., Almubrik, S. Evidence-based Management of Major Bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants: an updated narrative review on the role of specific reversal agents. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 28, 10742484231202656(2023).
- Pollack, C. V. Jr, et al. Healthcare resource utilization in patients receiving idarucizumab for reversal of dabigatran anticoagulation due to major bleeding, urgent surgery, or procedural interventions: interim results from the RE-VERSE AD TM study. Journal of Medical Economics. 20 (5), 435-442 (2017).
- Morales Castro, D., Dresser, L., Granton, J., Fan, E. Pharmacokinetic alterations associated with critical illness. Clinical Pharmacokinetics. 62 (2), 209-220 (2023).
- Cho, J., et al. Bleeding complications in critically ill patients with liver cirrhosis. The Korean journal of internal medicine. 31 (2), 288(2016).
- Levi, M., Scully, M. How I treat disseminated intravascular coagulation. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 131 (8), 845-854 (2018).
- Connolly, S. J., et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. New England Journal of Medicine. 375 (12), 1131-1141 (2016).
- Amaraneni, A., Chippa, V., Goldin, J., Rettew, A. C. Anticoagulation safety. StatPearls. , (2024).
- Levi, M., van der Poll, T. Coagulation in patients with severe sepsis. Seminars in thrombosis and hemostasis. 41 (01), 9-15 (2015).
- Iba, T., Levy, J. H., Levi, M., Thachil, J. Coagulopathy in COVID-19. Journal of thrombosis and haemostasis. 18 (9), 2103-2109 (2020).
- Pisters, R., Lane, D. A., Nieuwlaat, R., De Vos, C. B., Crijns, H. J. G. M., et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 138 (5), 1093-1100 (2010).
- Lip, G. Y. H., Skjøth, F., Nielsen, P. B., Kjældgaard, J. N., Larsen, T. B. The HAS-BLED, ATRIA, and ORBIT bleeding scores in atrial fibrillation patients using non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. The American journal of medicine. 131 (5), 574-e13(2018).
- Khorana, A. A., McCrae, K. R. Risk stratification strategies for cancer-associated thrombosis: an update. Thrombosis research. 133, S35-S38 (2014).
- Connolly, S. J., et al. Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. New England Journal of Medicine. 380 (14), 1326-1335 (2019).
- Intagliata, N. M., Caldwell, S. H. Coagulation in Cirrhosis. Sherlock’s Diseases of the Liver and Biliary System. , 53-61 (2018).
- Tripodi, A. Liver disease and hemostatic (dys) function. Seminars in thrombosis and hemostasis. 41 (05), 462-467 (2015).