Hier presenteren wij een gestandaardiseerd diagnostisch protocol dat urinecytologie, histopathologie en immunohistochemie integreert voor het diagnosticeren van primair grootcellig neuroendocrien carcinoom van de blaas bij oudere patiënten.
Casusrapport
Grootcellig neuroendocrien carcinoom van de blaas (LCNEC): Een casusrapportage over exfoliatiecytologie en pathologische kenmerken
* These authors contributed equally
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Primair grootcellig neuroendocrien carcinoom (LCNEC) van de blaas is een uiterst zeldzame en zeer agressieve maligniteit met een slechte prognose, wat grote uitdagingen vormt voor de klinische diagnose en behandeling. Wij rapporteren de casus van een 77-jarige man die zich presenteerde met recidiverende macrohematurie gedurende meer dan 8 maanden, vergezeld door urinaire frequentie, urinaire urgentie en lumbosacrale pijn. Beeldvorming onthulde een grote weke delen massa op de achterwand van de blaas zonder pathognomone beeldvormingskenmerken. Exfoliatieve urincyteologie toonde atypische tumorcellen met een grote celomvang, een hoge nucleocytoplasmatische ratio, schaars cytoplasma en uitgesproken nucleaire atypie. Gezien de gevorderde leeftijd en meerdere onderliggende comorbiditeiten, onderging de patiënt een transurethrale resectie van de blaastumor. Histopathologisch was de tumor gerangschikt in diffuse platen met een organoïde architectuur, bestaande uit grote polygonale cellen met prominente atypie, actieve mitose, focale necrose en intravasculaire tumortrombi. Immunohistochemisch vertoonde CK-Pan een paranucleair punctaat expressiepatroon; neuroendocriene markers INSM1, Syn en CD56 waren diffuus positief; Ki-67 toonde een hoge proliferatie-index; en P53 vertoonde een diffuse sterke expressie. De definitieve diagnose van primair LCNEC van de blaas werd bevestigd door geïntegreerde morfologische en immunohistochemische bevindingen, waarbij preoperatieve contrast-CT een geavanceerd klinisch stadium van cT3N0M0 definieerde (American Joint Committee on Cancer, AJCC 8e editie). De patiënt ontving postoperatieve adjuvante chemotherapie, en tumorrecidive werd vastgesteld bij de follow-up na 3 maanden, met een stabiele algemene conditie tijdens de observatieperiode. Deze casus geeft aan dat LCNEC van de blaas specifieke klinische en beeldvormende manifestaties mist. Exfoliatieve urincyteologie is een waardevol niet-invasief hulpmiddel voor het detecteren van hooggradige maligne cellen in het urinairsysteem, terwijl de combinatie van histopathologie en immunohistochemie de gouden standaard blijft voor een definitieve diagnose. Chirurgische resectie in combinatie met geïndividualiseerde chemotherapie vormt het belangrijkste therapeutische regime, en nauwkeurige langetermijnfollow-up is onmisbaar voor deze zeer agressieve tumor. Verdere klinische studies zijn vereist om therapeutische strategieën te optimaliseren en de prognose van de patiënt te verbeteren.
Inleiding
Blaaskanker omvat een verscheidenheid aan histologische subtypen, waaronder primair neuroendocrien carcinoom van de blaas, wat minder dan 1% van alle gevallen van blaaskanker uitmaakt. Volgens de 5e classificatie van tumoren van het urinair systeem en de mannelijke geslachtsorganen van de WHO wordt neuroendocrien blaascarcinoom onderverdeeld in vier subtypen: kleincellig neuroendocrien carcinoom (SCCB), grootcellig neuroendocrien carcinoom (LCNEC), goed gedifferentieerde neuroendocriene tumor en paraganglioom. De meeste neuroendocriene blaascarcinomen zijn van het kleincellige type, terwijl primair grootcellig neuroendocrien blaascarcinoom (LCNEC) een extreem zeldzaam, hooggradig neuroendocrien carcinoom is dat wordt gekenmerkt door een sterke invasiviteit, snelle progressie en een hoog risico op metastasering. Het wordt doorgaans gediagnosticeerd in een gevorderd klinisch stadium en is geassocieerd met een extreem slechte langetermijnprognose1,2. Vanwege de lage incidentie, aspecifieke klinische manifestaties en beeldvormingskenmerken, en de schaarste aan gepubliceerde klinische gegevens, blijven de diagnose en het beheer van LCNEC van de blaas uitdagend.
In vergelijking met computertomografie van het bekken, cystoscopie en chirurgische biopsie is urine-exfoliatieve cytologie non-invasief, goedkoop en geschikt voor de voorlopige detectie van maligne cellen en postoperatieve follow-up, vooral voor oudere patiënten met meerdere onderliggende aandoeningen die geen invasieve onderzoeken kunnen verdragen, hoewel het op zichzelf niet volstaat om het tumorstadium te bepalen.
Onlangs hebben wij een oudere patiënt met LCNEC van de blaas opgenomen en rapporteren dit als volgt, met als doel het bewustzijn van clinici over deze zeldzame ziekte te vergroten en een referentie te bieden voor de gestandaardiseerde diagnostische workflow van deze tumor.
Casuspresentatie:
Een 77-jarige mannelijke patiënt werd op 16 november 2024 opgenomen met recidiverende macrohematurie die al meer dan 8 maanden aanhield. Hij vertoonde macrohematurie van gemiddeld volume met af en toe bloedstolsels, vergezeld van een verhoogde mictiefrequentie, urgeny en lumbosacrale pijn, maar geen dysurie, abdominale distensie, koude rillingen of koorts. De symptomen keerden terug na empirische anti-infectieuze en hemostatische behandeling. De patiënt had in de voorgeschiedenis chronische obstructieve longziekte en een cerebraal infarct met residuele motorische dysfunctie van de linkerzijde, zonder geneesmiddelenallergie of eerdere chirurgische ingrepen. Gedurende het ziekteverloop was er geen duidelijk gewichtsverlies geconstateerd.
Lichamelijk onderzoek bij opname
De vitale functies bij opname waren als volgt: lichaamstemperatuur 36,6 °C, hartslag 82 beats/min, ademhalingsfrequentie 20 breaths/min en bloeddruk 140/79 mmHg. Lichamelijk onderzoek toonde een v lof-thorax zonder abnormale longrale. De buik was vlak en zacht, zonder drukpijn, loslaatpijn, palpabele massa of verschuifbaar dofheid. Er werd geen percussiegevoeligheid vastgesteld ter hoogte van de nieren. Er was geen drukpijn in de regio van de blaas en de ureters, en er werd geen bloeding waargenomen bij de externe urethrale opening. Rectaal toucher revealed graad II benigne prostaathyperplasie zonder palpabele bekkenmassa's of abnormale rectale bloedingen.
Preoperatieve CT-scans van de borstkas en het abdominopelvis met contrastmiddel toonden een omvangige wekdelige laesie uitgaande van de achterwand van de blaas, met vermoede transmurale infiltratie van de blaaswand en beeldkenmerken die wijzen op mogelijke extravesicale tumorextensie, vergezeld door betrokkenheid van de linkerureterostium. Op de volledige thoraco-abdominale beeldvorming werden geen pelvische lymfadenopathie of metastatische laesies in afgelegen organen gedetecteerd. Bijgevolg werd de tumor van de patiënt een klinisch TNM-stadium (cT3N0M0) toegekend op basis van de AJCC 8e editie stadiëringscriteria voor blaaskanker. Opmerkelijk is dat via transuretrale resectie van de blaastumor (TURBT) slechts gefragmenteerde weefselmonsters zijn verkregen, waarbij intact weefsel van de volledige dikte van de blaaswand ontbrak; daarom kon er postoperatief geen formele pathologische pTNM-stadiëring worden voltooid.
Diagnose, beoordeling en plan:
Gezien de recidiverende macrohematurie en de klinische manifestaties van de patiënt, werd in eerste instantie beeldvorming geregeld om intravesicale laesies te identificeren. Er werd tevens routinematig urineonderzoek en exfoliatieve cytologie van het urinesediment uitgevoerd om te screenen op maligne cellen. Gezien de hoge leeftijd en cardiopulmonale comorbiditeiten van de patiënt, in combinatie met een slechte chirurgische tolerantie, werd een transurethrale resectie van de blaastumor (TURBT) gepland om hemostase te bereiken en de pathologische aard van de laesie te verduidelijken. Postoperatieve histopathologische en immunohistochemische onderzoeken werden geregeld om de definitieve diagnose te bevestigen en de formulering van de daaropvolgende behandelstrategie te sturen.
Protocol
Deze studie is goedgekeurd door de ethische commissie van het gelieerde ziekenhuis (Goedkeuringsnr. 2026-015) en ondersteund door het 2025 Science and Technology Personnel Training Project van het Fujian Provincial Department of Science and Technology (Subsidie nr. 2025350709). Voorafgaand aan alle klinische onderzoeken en chirurgische interventies is schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de patiënt en diens familie.
Alle reagentia, instrumenten en verbruiksartikelen die in dit protocol worden gebruikt, staan vermeld in de afzonderlijk geüploade Tabel van Materialen.
1. Beeldvormend onderzoek
- Een computertomografie (CT) van de borstkas en de gehele buikholte werd uitgevoerd met een 64-slice spiraal-CT-scanner. De scanparameters waren als volgt ingesteld: 120 kVp, gezichtsveld 37.5 × 37.5 cm, plakdikte 5.0 mm. Er werd iteratieve reconstructie toegepast en er werd multiplanaire reconstructie (MPR) uitgevoerd in de coronale en sagittale vlakken om blaaswandlaesies, de omvang van de tumor en potentiële metastasen in distante organen te evalueren.
- Alle beeldsgegevens werden onafhankelijk geïnterpreteerd door twee senior radiologen, waarna via een consensusdiscussie tot een eenduidige diagnostische conclusie is gekomen.
2. Urineonderzoek en detectie via exfoliatieve cytologie
- Er werd een routinematig urineonderzoek uitgevoerd om de spiegels van urinebilirubinogeen, ketonlichamen, occult bloed, eiwit en andere indicatoren vast te stellen, en om de fysische en chemische eigenschappen van de urine te observeren.
- Voor het exfoliatieve cytologisch onderzoek van het urinesediment (Wright-Giemsa-kleuring) werd de urine bij kamertemperatuur gedurende 5 min gecentrifugeerd bij een relatieve centrifugale kracht van 400 g, waarna het supernatant werd afgezogen en weggegooid en 0,2 mL urinesediment werd behouden voor de bereiding van een uitstrijkje.
- De bereiding van het uitstrijkje werd uitgevoerd volgens de methode voor bloeduitstrijkjes, met referentie aan de viscositeit. Nadat het uitstrijkje op natuurlijke wijze aan de lucht was gedroogd, werd de Wright-Giemsa-kleuring uitgevoerd: Oplossing A werd gedurende 3 min op het uitstrijkje aangebracht voor fixatie, waarna Oplossing B-buffer in een verhouding van 1:2 werd toegevoegd en 5 min werd geïncubeerd.
- Voor het wassen werd gedurende 2 min langzaam, parallel stromend kraanwater gebruikt; vermijd direct verticaal spoelen van het uitstrijkje en een overschrijding van de wastijd om het loslaten van cellen en het vervagen van de kleuring te voorkomen. Giet de kleuringsoplossing niet weg vóór het spoelen.
- De gekleurde uitstrijkjes werden onder een lichtmicroscoop beoordeeld door twee senior cytologen, waarna de morfologische kenmerken van de cellen werden geregistreerd en geanalyseerd.
3. Histopathologisch onderzoek
- Het geresecteerde tumorweefsel werd gefixeerd in 10% neutraal gebufferde formaline, routinematig verwerkt en ingebed in paraffine. Seriële coupes werden gesneden met een dikte van 3–5 µm en vervolgens 120 min gebakken bij 60 °C.
- Na standaard deparaffinering en rehydratatie met xyleen en graduele ethanol werden de coupes gekleurd met hematoxyline-eosin (HE) en onder een lichtmicroscoop waargenomen om histopathologische morfologische kenmerken te evalueren.
4. Immunohistochemische detectie
Volledige metadata voor alle primaire antilichamen (inclusief kloonnummer, fabrikant, catalogusnummer, werkverdunning, detectiesysteem en bijbehorende positieve/negatieve weefselcontroles) zijn volledig vermeld in de aanvullende Tabel van Materialen.
- Immunohistochemische (IHC) kleuring werd uitgevoerd op seriële paraffine coupes voor de markers CK-Pan, CK8/18, INSM1, Synaptophysin (Syn), CD56, Ki-67 en P53. Antigeen-retrieval werd uitgevoerd met EDTA-buffer (pH 8.0) in een snelkookpan; verhit bij 1600 W/210 °C totdat er stoom ontsnapte, en vervolgens gedurende 260 min gehouden op 800 W/130 °C.
- Na het blokkeren van de endogene peroxidaseactiviteit werden alle primaire antilichamen gedurende 30 min bij kamertemperatuur geïncubeerd, gevolgd door incubatie met de corresponderende secundaire antilichamen. De DAB-chromogene reactie werd bij kamertemperatuur gedurende 1–10 min uitgevoerd, met continue microscopische monitoring om de kleurintensiteit te controleren.
- Alle gekleurde coupes werden onafhankelijk geëvalueerd door twee senior pathologen om de positieve expressielocatie en het positieve percentage van elke biomarker te bepalen.
5. Biosafety en afvalverwerking
- Alle biospecimens, inclusief urinemonsters van patiënten en geresecteerde tumorweefsels, werden strikt behandeld in overeenstemming met de specificaties voor biosafety-beheer van het ziekenhuis. Alle experimentele procedures werden uitgevoerd in een gestandaardiseerd pathologisch laboratorium, waarbij gedurende het gehele proces persoonlijke beschermingsmiddelen werden gedragen.
- Biologisch afval, zoals residuele urinemonsters, paraffine-residuen, gekleurde coupes en besmette verbruiksartikelen, werd geclassificeerd, verzegeld en afgevoerd als medisch biologisch gevaarlijk afval. Chemisch afval, waaronder formaline-fixatief, xyleen, ethanol, EDTA-buffer, Wright-Giemsa-kleuringsoplossing en DAB-chromogene oplossing, werd afzonderlijk verzameld in specifieke containers voor chemisch afval om milieuvervuiling te voorkomen.
- Al het afval werd uniform gerecycled en verwerkt door een gekwalificeerde instelling voor de verwijdering van medisch afval, waarbij volledige naleving van de biosafety- en milieubeschermingsvoorschriften werd gewaarborgd.
Resultaten
Gecombineerde bevindingen uit beeldvorming, exfoliatieve cytologie van urine, histopathologie en immunohistochemie maakten een definitieve diagnose van primair grootcellig neuroendocrien carcinoom (LCNEC) van de blaas mogelijk. Urinecytologie maakte non-invasieve identificatie van maligne atypische cellen mogelijk, histopathologie toonde de karakteristieke morfologie van een neuroendocriene tumor aan, en immunohistochemie bevestigde neuroendocriene differentiatie en een hoge proliferatieve activiteit. De diagnostische samenvattingstabel integreert de belangrijkste resultaten van alle modaliteiten om een nauwkeurige en reproduceerbare diagnose te ondersteunen (Tabel 1).
Beeldvormingsresultaten
CT-onderzoeken van de borstkas en de gehele buikholte onthulden de volgende bevindingen: 1. Chronische bronchopulmonale ziekte gepaard gaande met emfyseem en milde inflammatoire laesies in de linkeronderkwab van de long; 2. Meerdere kleine, verkalkte haarden in beide longen; 3. Een grote weke-delenmassa afkomstig van de achterwand van de blaas die uitsteekt in het lumen van de blaas, met afmetingen van ongeveer 73 × 74 × 65 mm. De massa vertoonde een heterogene densiteit met een gemiddelde CT-waarde van 38 HU, onregelmatige randen, gedeeltelijke verkalking en betrokkenheid van de linker ureteropening, met vermoedelijke transmurale infiltratie van de blaaswand en vermoedelijke betrokkenheid van het perivesicale vetweefsel. 4. Kleine prostaatverkalkingen; 5. Meerdere eenvoudige cysteuze laesies in de lever (Afbeelding 1). Er werden geen evidente regionale lymfekliervoelgroei of distante metastasen gedetecteerd in de borstkas en de buikholte. Beeldvorming toonde enkel een ruimte-innemend proces in de blaas, waarbij pathognomonische radiologische kenmerken ontbraken om volledige penetratie van de blaaswand en invasie van het perivesicale vet te bevestigen. Het vermoedelijke klinische stadium is cT3N0M0, gebaseerd op beeldvormingsbevindingen die wijzen op transmurale infiltratie en potentiële perivesicale vetbetrokkenheid.
Resultaten van urineonderzoek
Preoperatieve routinematige urinetests toonden urobilinogeen 3+, ketonlichamen 3+, occult bloed 3+, proteïne 3+, nitriet positief en leukocytenesterase 3+, met een specifiek gewicht van 1,015 en een pH van 5,0. De urinemonster was macroscopisch rood en troebel, wat consistent was met hematurie. Microscopisch onderzoek suggereerde de aanwezigheid van abnormale cellen uit de urinewegen, waarna verder exfoliatief cytologisch onderzoek van het urineprecipitaat werd uitgevoerd.
Lichtmicroscopisch onderzoek van urine-exfoliatiecytologie onthulde maligne atypische cellen met variabele aggregatiepatronen: een solitaire atypische cel (Figuur 2A); kleine clusters van drie tumorcellen (Figuur 2B); en dichtgepakte, massieve tumorcelaggregaten (Figuur 2C). Deze cellen vertoonden een onregelmatige morfologie, schaars basofiel cytoplasma met cytoplasmatische uitlopers en vacuolen, duidelijk vergrote onregelmatige kernen, grof granulair chromatine en prominente nucleoli, wat consistent is met maligne atypie van hoge graad.
Histopathologische resultaten
Specimens verkregen uit een transurethrale resectie van een blaastumor (TURBT) werden onderworpen aan hematoxyleen-eosin (HE)-kleuring. De tumorweefsels vertoonden diffuse plaatvormige en organoïde arrangementen (Figuur 3A); intravasculaire tumortrombi waren zichtbaar in stromale vaten (Figuur 3B), vergezeld door overvloedige verspreide stromale microvaten door de gehele laesie. De tumorcellen waren groot en polygonaal met uitgesproken cellulaire atypie, overvloedig cytoplasma en grof granulair chromatine (Figuur 3C). Bij hoge vergroting vertoonden de tumorcellen prominente nucleoli en frequente atypische mitosefiguren, waarbij focale vasculaire invasie werd genoteerd (Figuur 3D). Het TURBT-specimen demonstreerde tumorinvasie in de muscularis propria, wat overeenkomt met ten minste pathologisch T2 in het bemonsterde materiaal; een hogere pathologische T-stadiëring kon niet worden beoordeeld omdat een intacte, volledige dikte van de blaaswand en perivesicaal vetweefsel niet waren vastgelegd in de gefragmenteerde resectiespecimens. Acht in formaline gefixeerde en in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken verkregen uit de TURBT-resectie werden verwerkt, en alle seriële histologische coupes werden onafhankelijk beoordeeld door twee senior pathologen. Er werden geen morfologische foci van kleincellig neuroendocrien carcinoom, conventioneel urotheelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom gedetecteerd in alle bemonsterde coupes. De diagnose, uitsluitend beperkt tot de ingediende TURBT-specimens, is grootcellig neuroendocrien carcinoom van de urineblaas; gemengde divergente histologische componenten gelegen in niet-bemonsterde regio's van de primaire tumor kunnen niet volledig worden uitgesloten.
Immunohistochemische resultaten
Monsters van een transurethrale resectie van een blaastumor (TURBT) werden onderworpen aan immunohistochemische kleuring om het tumorfenotype verder te verduidelijken. Tumorcellen vertoonden punctate paranucleaire expressie van pan-cytokeratine (CK-Pan) (Figuur 4A); laagmoleculaire cytokeratine CK8/18 vertoonde gedeeltelijke cytoplasmatische positiviteit. Van de neuroendocriene markers vertoonde INSM1 nucleaire expressie (Figuur 4B); Syn vertoonde cytoplasmatische positiviteit (Figuur 4C); CD56 was hoofdzakelijk membraan-positief met focale cytoplasmatische kleuring (Figuur 4D). De Ki-67 proliferatie-index was ongeveer 80% in hot spots, wat wijst op een hoge proliferatieve activiteit van de tumor (Figuur 4E). P53 vertoonde diffuse sterke positiviteit in ongeveer 80% van de tumorcellen, wat duidt op een mutant-type expressie (Figuur 4F).
Figuur 1: CT-beeld van de blaas. Er is een weke-delenlaesie zichtbaar die ontstaat vanuit de posterieure blaaswand met intravesicale uitstulping, heterogene densiteit en focale calcificatie. Er is geen duidelijke lymfeknoopvergroting of distante metastatische laesie vastgesteld op de CT.
Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: Preoperatieve exfoliatieve cytologie van urine (Wright-Giemsa-kleuring, 1000×). (A–C) Representatieve velden van preoperatieve exfoliatieve cytologische urinepreparaten onder een olie-immersie-objectief. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3: Histopathologische microscopische morfologie (HE-kleuring). (A) Kenmerkend groeipatroon van de tumor (100×). (B>) Intravasculaire tumortrombus in stromale vaten (100×). (C>) Morfologie van atypische tumorcellen (200×). (D) Atypische mitosefiguren en focale vasculaire invasie (400×). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4: Immunohistochemische kleuringsresultaten. (A) CK-Pan immunohistochemische kleuring (400×); (B) INSM1 immunohistochemische kleuring (400×); (C) Syn immunohistochemische kleuring (400×); (D) CD56 immunohistochemische kleuring (400×); (E) Ki-67 immunohistochemische kleuring (400×); (F) P53 immunohistochemische kleuring (400×). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Diagnostische modaliteit | Belangrijkste bevindingen | |||
| Computertomografie (CT) | Een heterogene weke-delenmassa van 73 × 74 × 65 mm ontspringt uit de achterwand van de blaas en steekt uit in het lumen van de blaas, vergezeld door focale intralesionale calcificatie. Er is geen vergroting van de bekkenlymfeklieren of viscerale metastasen op afstand vastgesteld bij de abdominale en thoracale scanning. | |||
| Exfoliatieve cytologie van urine | Er werden maligne grote atypische cellen waargenomen in urinesedimenten, gekenmerkt door een verhoogde nucleocytoplasmatische ratio, schaars basofiel cytoplasma en grof geclusterd chromatine met prominente nucleoli. De tumorcellen komen voor als geïsoleerde enkelcellen, kleine clusters van drie cellen en grote compacte celaggregaten. De cytologie wijst op een hooggradig maligne urotheelletsel zonder subtype-specifieke kenmerken voor LCNEC. | |||
| Histopathologie (HE-kleuring) | Tumorweefsels groeien in diffuse veldachtige en typische neuroendocriene organoïde patronen. Laesies bestaan uit grote polygonale neoplastische cellen met ernstige kernatypie, frequente mitosefiguren, focale tumornecrose en intraluminale vasculaire tumortrombi, vergezeld door een rijke interstitiële microvasculaire proliferatie; er zijn geen gemengde urotheelcelcarcinoom- of plaveiselcelcarcinoomcomponenten aangetroffen. | |||
Tabel 1: Samenvatting van de diagnostische bevindingen uit beeldvorming, cytologie, histopathologie en immunohistochemie.De tabel integreert de belangrijkste resultaten van alle modaliteiten om een nauwkeurige en reproduceerbare diagnose te ondersteunen.
Discussie
Blaaskanker is een van de meest voorkomende maligne tumoren van het genitourinaire systeem en komt frequent voor bij oudere mannen. In de afgelopen drie decennia is de incidentie van blaaskanker in China geleidelijk toegenomen en ligt deze boven het wereldwijde gemiddelde; bovendien stijgt het sterfterisico aanzienlijk naarmate de leeftijd vordert3,4,5. Primair grootcellig neuroendocrien carcinoom (LCNEC) van de blaas is een zeldzaam subtype met een hoge graad, voor het eerst beschreven in 1986, en wordt gekenmerkt door een hoge agressiviteit en een slechte algehele prognose6. Het treft voornamelijk mannen ouder dan 50 jaar, met een man-vrouwverhouding van ongeveer 4:16. Ongeveer 50% van de gevallen van LCNEC in de blaas presenteert zich als gemengde tumoren in combinatie met urotheelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom, terwijl puur LCNEC uiterst zeldzaam is7,8. De cellulaire oorsprong van LCNEC in de blaas blijft controversieel, waarbij voorgestelde oorsprongen onder meer submucous neuroendocriene cellen, urotheelmetaplasie of urachaalepitheelcellen zijn7,8.
Blaas-LCNEC vertoont geen specifieke klinische manifestaties, waarbij pijnloze macroscopische hematurie het meest voorkomende initiële symptoom is. Sommige patiënten presenteren zich ook met urinerrequentie, urinerurgentie, bekkenklachten of paraneoplastische syndromen, wat vroege klinische herkenning vaak vertraagt. Beeldvorming kan de tumoromvang en de lokale uitgebreidheid bepalen, maar kan het pathologische subtype niet bevestigen vanwege aspecifieke radiologische kenmerken. De meeste gevallen worden in een gevorderd stadium gediagnosticeerd vanwege sluipende vroege symptomen, en sommigen presenteren zich met lokale invasie of metastatische ziekte, wat leidt tot een over het algemeen slechte prognose9,10,11,12. In overeenstemming met dit klinische beeld had onze patiënt een primaire blaas-LCNEC die werd ingeschat op vermoedelijke klinische cT3N0M0, op basis van CT-beeldvormingsmanifestaties die wezen op transmurale infiltratie van de blaaswand en mogelijke betrokkenheid van perivesicaal vetweefsel, waarbij infiltratie van de linker ureterostium werd genoteerd; op dwarsdoorsnedenbeelden werden geen regionale lymfadenopathie ofmetastatische letsels op afstand geïdentificeerd, wat consistent is met een gevorderde klinische tumorstadiëring; op dwarsdoorsnedenbeelden werden geen regionale lymfadenopathie of metastatische letsels op afstand geïdentificeerd, wat consistent is met een gevorderde klinische tumorstadiëring. De gecombineerde toepassing van urine-exfoliatiecytologie, histopathologie en immunohistochemie faciliteert de voorlopige identificatie van hooggradige maligne urotheelcellen en de definitieve pathologische diagnose.
Histologisch vertoont LCNEC een typische neuroendocriene architectuur, waaronder organoïde en rozetachtige structuren. Tumorcellen zijn groot, over het algemeen groter dan drie lymfocyten in diameter, met grof chromatine, prominente nucleoli, frequente mitoses en vaak focale bloedingen en necrose. LCNEC tot expressie brengen gewoonlijk neuroendocriene markers, waaronder Syn, CD56, CgA en INSM113,14. Typische morfologische kenmerken samen met positiviteit voor ten minste één neuroendocriene marker ondersteunen de diagnose. Epitheliale markers, waaronder CK-Pan, worden ook frequent tot expressie gebracht. Ultrastructureel zijn cytoplasmatische neuroendocriene granules identificeerbaar.
In de huidige casus vertoonden CT-scans van de borstkas en buik geen lymfadenopathie of distante metastasen, wat wijst op een primaire oorsprong in de blaas zonder systemische verspreiding. Verse middenstroomurine werd verzameld voor exfoliatieve cytologie, een eenvoudige, niet-invasieve test die geschikt is voor de voorlopige identificatie van maligne urotheelcellen.
Blas LCNEC laat gemakkelijk tumorcellen los in de urine, waardoor detectie van atypische cellen met een hoge graad via cytologisch onderzoek mogelijk is. Er bestaat echter een morfologische overlap tussen LCNEC, urotheelcarcinoom met een hoge graad en andere kwaadaardige blaaszwellen. Urinecytologie alleen kan het exacte pathologische subtype niet bevestigen en dient slechts als een aanvullende diagnostische methode; de definitieve diagnose rust volledig op histopathologie en immunohistochemie. De cytologische bevindingen in deze casus weerspiegelden maligne atypie met een hoge graad, consistent met een neuroendocrien tumorfenotype.
Postoperatieve histopathologie toonde diffuse lakenvormige groei en organoïde structuren die typerend zijn voor neuroendocriene neoplasieën. De tumorcellen waren groot en polygonaal met uitgesproken atypie, actieve mitoses, focale necrose en focale intravasculaire tumortrombi. Immunohistochemisch vertoonden de tumorcellen paranucleaire punctate CK-Pan expressie, positieve neuroendocriene markers (INSM1, Syn, CD56), een hoge Ki-67 proliferatie-index en mutante P53 expressie. Deze immunohistochemische profielen ondersteunen geen conventionele urotheel- of plaveiselpitheeldifferentiatie binnen de bemonsterde tumorcellen, en negatieve melanoma-, lymfoïde en mesenchymale markers sluiten overeenkomstige differentiaaldiagnoses uit.
Momenteel is er geen eenduidige internationale richtlijn voor de behandeling van LCNEC van de blaas. Multidisciplinaire therapie, waarbij chirurgie en chemotherapie worden gecombineerd, is de gangbare strategie. TURBT is een haalbare optie voor oudere patiënten met meerdere comorbiditeiten die een radicale cystectomie niet kunnen verdragen15,16,17. Opvallend is dat TURBT slechts gedeeltelijke weefselmonsters oplevert en geen volledige TNM-stadiëring mogelijk maakt. In de huidige casus kon enkel een klinische cT3N0M0-stadiëring op basis van beeldvorming worden toegewezen. Een volledige pathologische pTNM-stadiëring was niet mogelijk omdat de gefragmenteerde TURBT-weefselmonsters de intacte, volledige wandlagen van de blaas niet bevatten, welke noodzakelijk zijn voor een nauwkeurige beoordeling van de invasiediepte; dit is consistent met de gebruikelijke klinische beperkingen van transurethrale biopsie/resectie bij blaasmaligniteiten. In dit geval onderging de patiënt een TURBT gevolgd door adjuvante chemotherapie, en bij de follow-up na 3 maanden werd een tumorrecidief vastgesteld bij een stabiele algemene conditie.
Gestandaardiseerde monsterverwerking, uitstrijkpreparaatbereiding, kwaliteitscontrole van de kleuring en ervaren pathologische interpretatie zijn cruciaal om misdiagnoses van urinescytologie en immunohistochemische resultaten te voorkomen. Strikte procedurele standaardisatie helpt de diagnostische nauwkeurigheid voor zeldzame neuroendocriene blaasrumoren te verbeteren.
Deze studie kent inherente beperkingen aangezien het een casereport van een enkele patiënt betreft. De steekproefomvang is klein, en uitkomsten met betrekking tot overleving op lange termijn en recidieven vereisen verdere uitgebreide follow-up. Er zijn nog grootschalige prospectieve studies nodig om de diagnostische criteria te uniformeren en de behandelregimes te optimaliseren.
Concluderend is primaire LCNEC van de blaas een zeldzame maar zeer agressieve maligniteit. Niet-invasieve exfoliatieve urinacytologie is een waardevolle aanvullende analyse voor het identificeren van maligne urotheelcellen met een hoge graad, terwijl histopathologie in combinatie met immunohistochemie de gouden standaard blijft voor een definitieve diagnose. Voor deze oudere patiënt met meerdere onderliggende aandoeningen werd een transurethrale resectie uitgevoerd in combinatie met intravesicale therapeutische instillatie en strikte langetermijnsurveillance. Er kan vanuit deze enkelvoudige casus geen universeel gestandaardiseerd systemisch chemotherapieschema worden gegeneraliseerd; grootschalige prospectieve klinische studies zijn nodig om de behandelstrategieën voor LCNEC van de blaas te optimaliseren. Verdere klinische studies zijn vereist om gestandaardiseerde managementstrategieën vast te stellen en de prognose van de patiënt te verbeteren.
Openbaarmakingen
De auteurs verklaren dat er geen belangenverstrengeling is.
Dankbetuigingen
Deze studie werd ondersteund door het 2025 Science and Technology Personnel Training Project van het Science and Technology Department van de provincie Fujian (Nr. 2025350709). Wij willen het medisch personeel danken dat heeft deelgenomen aan de diagnose en behandeling van de patiënt, evenals de patiënt en zijn familie voor hun medewerking.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| 64-slice spiral CT-scanner (LightSpeed VCT) | GE Medical Systems, LLC | SFDA(I)20113300100; Serial No.: VCTC1001CT | |
| Anti-CD56 antilichaam | AnBiPing | 1216241224 | |
| Anti-CK-Pan antilichaam | AnBiPing | 0714251118 | |
| Anti-CK8/18 antilichaam | AnBiPing | 0827240911 | |
| Anti-INSM1 antilichaam | AnBiPing | 1122241126 | |
| Anti-Ki-67 antilichaam | AnBiPing | 0209260320 | |
| Anti-P53 antilichaam | AnBiPing | 0105260121 | |
| Anti-Synaptophysine (Syn) antilichaam | AnBiPing | 0819250901 | |
| DAB chromogene kit | AnBiPing | T2603001 | |
| EDTA-buffer | AnBiPing | 1224251225 | |
| Flexibel cystoscoop | RUIDE | 069772520300066 | |
| Hematoxyline-eosin (HE) kleuringskit | JinShengLai | 2025102178, 2025061277 | |
| Neutraal gebufferde formalinefixatief | TongHe Bio | 20260301 | |
| Resectoscoopsysteem | Zhuhai Simai Technology Co., Ltd. | 1550085C | |
| Wright-Giemsa kleuringsoplossing | BASO Diagnostics Inc., Zhuhai | C240807 | |
| Xyleen | FuYu Chemical | 20260201F |
Referenties
- Moch H, et al. The 2022 World Health Organization Classification of Tumors of the Urinary System and Male Genital Organs-Part A. Eur Urol. 2022;82(5):458–468.
- Raspollini MR, et al. News in the classification of WHO 2022 bladder tumors. Pathologica. 2023;115(1):32–40.
- Wei YG, et al. Analysis of the incidence and mortality of bladder cancer in urban and rural residents of Shandong Cancer Registry in 2018. Chin J Cancer Prev Treat. 2024;31(20):1240–1244.
- Yu L, et al. Incidence and mortality trends of bladder cancer in China based on age-period-cohort model. Mod Prev Med. 2022;49(23):4253–4258.
- Ji XC, Guo HY, Wang W. Incidence trend of bladder cancer in China from 1990 to 2019: an age-period-cohort analysis. J Jining Med Univ. 2023;46(2):90–95.
- Pusol T, Zorzi MG, Morichetti D. "Pure" primary large cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. Turk Patoloji Derg. 2013;29:241–245.
- Gupta S, et al. High grade neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder treated by radical cystectomy: a series of small cell, mixed neuroendocrine and large cell neuroendocrine carcinoma. Pathology. 2015;47(6):533–542.
- Hata S, Tasaki Y. A case of the large cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. Case Rep Med. 2013;2013:804136.
- Li HM, Ni JY, Zheng ZG. Clinical and pathological analysis of 6 cases of neuroendocrine carcinoma of the bladder. Zhejiang Pract Med. 2019;24(4):266–270.
- Gong ZX, Xu QG. A case report of primary large cell neuroendocrine carcinoma of the bladder. J Mod Urol. 2022;27(4):59–60.
- Zeng Z, Zhou XJ. Meta-analysis of the diagnostic value of fluorescence in situ hybridization in bladder cancer. Chin J Pathol. 2010;39(2):75–78.
- Yang B, et al. A case report of large cell neuroendocrine carcinoma of the ureter and bladder with literature review. Chin J Urol. 2018;39(2):95–98.
- Colarossi C, Pino P, Giuffrida D. Large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) of the urinary bladder: a case report. Diagn Pathol. 2013;8:19.
- Xia K, et al. Clinical characteristics, treatment strategy, and outcomes of primary large cell neuroendocrine carcinoma of the bladder: a case report and systematic review of the literature. Front Oncol. 2020;10:1291.
- He ZL, Liu LL, Chen SL. A case report of primary large cell neuroendocrine carcinoma of the bladder accompanied by urothelial carcinoma. Chin J Urol. 2024;45(1):59–60.
- Martín IJ, Vilar DG, Aguado JM. Large cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. Arch Esp Urol. 2011;64(2):105–113.
- Zare A, Aminirad O, Binesh F. A case of large-cell undifferentiated carcinoma of the bladder. J Surg Case Rep. 2023;2023(12).