Grootcellig neuroendocrien carcinoom van de blaas (LCNEC): Een casusrapportage over exfoliatiecytologie en pathologische kenmerken

Samenvatting

Hier presenteren wij een gestandaardiseerd diagnostisch protocol dat urinecytologie, histopathologie en immunohistochemie integreert voor het diagnosticeren van primair grootcellig neuroendocrien carcinoom van de blaas bij oudere patiënten.

Samenvatting

Primair grootcellig neuroendocrien carcinoom (LCNEC) van de blaas is een uiterst zeldzame en zeer agressieve maligniteit met een slechte prognose, wat grote uitdagingen vormt voor de klinische diagnose en behandeling. Wij rapporteren de casus van een 77-jarige man die zich presenteerde met recidiverende macrohematurie gedurende meer dan 8 maanden, vergezeld door urinaire frequentie, urinaire urgentie en lumbosacrale pijn. Beeldvorming onthulde een grote weke delen massa op de achterwand van de blaas zonder pathognomone beeldvormingskenmerken. Exfoliatieve urincyteologie toonde atypische tumorcellen met een grote celomvang, een hoge nucleocytoplasmatische ratio, schaars cytoplasma en uitgesproken nucleaire atypie. Gezien de gevorderde leeftijd en meerdere onderliggende comorbiditeiten, onderging de patiënt een transurethrale resectie van de blaastumor. Histopathologisch was de tumor gerangschikt in diffuse platen met een organoïde architectuur, bestaande uit grote polygonale cellen met prominente atypie, actieve mitose, focale necrose en intravasculaire tumortrombi. Immunohistochemisch vertoonde CK-Pan een paranucleair punctaat expressiepatroon; neuroendocriene markers INSM1, Syn en CD56 waren diffuus positief; Ki-67 toonde een hoge proliferatie-index; en P53 vertoonde een diffuse sterke expressie. De definitieve diagnose van primair LCNEC van de blaas werd bevestigd door geïntegreerde morfologische en immunohistochemische bevindingen, waarbij preoperatieve contrast-CT een geavanceerd klinisch stadium van cT3N0M0 definieerde (American Joint Committee on Cancer, AJCC 8e editie). De patiënt ontving postoperatieve adjuvante chemotherapie, en tumorrecidive werd vastgesteld bij de follow-up na 3 maanden, met een stabiele algemene conditie tijdens de observatieperiode. Deze casus geeft aan dat LCNEC van de blaas specifieke klinische en beeldvormende manifestaties mist. Exfoliatieve urincyteologie is een waardevol niet-invasief hulpmiddel voor het detecteren van hooggradige maligne cellen in het urinairsysteem, terwijl de combinatie van histopathologie en immunohistochemie de gouden standaard blijft voor een definitieve diagnose. Chirurgische resectie in combinatie met geïndividualiseerde chemotherapie vormt het belangrijkste therapeutische regime, en nauwkeurige langetermijnfollow-up is onmisbaar voor deze zeer agressieve tumor. Verdere klinische studies zijn vereist om therapeutische strategieën te optimaliseren en de prognose van de patiënt te verbeteren.

Inleiding

Blaaskanker omvat een verscheidenheid aan histologische subtypen, waaronder primair neuroendocrien carcinoom van de blaas, wat minder dan 1% van alle gevallen van blaaskanker uitmaakt. Volgens de 5e classificatie van tumoren van het urinair systeem en de mannelijke geslachtsorganen van de WHO wordt neuroendocrien blaascarcinoom onderverdeeld in vier subtypen: kleincellig neuroendocrien carcinoom (SCCB), grootcellig neuroendocrien carcinoom (LCNEC), goed gedifferentieerde neuroendocriene tumor en paraganglioom. De meeste neuroendocriene blaascarcinomen zijn van het kleincellige type, terwijl primair grootcellig neuroendocrien blaascarcinoom (LCNEC) een extreem zeldzaam, hooggradig neuroendocrien carcinoom is dat wordt gekenmerkt door een sterke invasiviteit, snelle progressie en een hoog risico op metastasering. Het wordt doorgaans gediagnosticeerd in een gevorderd klinisch stadium en is geassocieerd met een extreem slechte langetermijnprognose^1,2. Vanwege de lage incidentie, aspecifieke klinische manifestaties en beeldvormingskenmerken, en de schaarste aan gepubliceerde klinische gegevens, blijven de diagnose en het beheer van LCNEC van de blaas uitdagend.

In vergelijking met computertomografie van het bekken, cystoscopie en chirurgische biopsie is urine-exfoliatieve cytologie non-invasief, goedkoop en geschikt voor de voorlopige detectie van maligne cellen en postoperatieve follow-up, vooral voor oudere patiënten met meerdere onderliggende aandoeningen die geen invasieve onderzoeken kunnen verdragen, hoewel het op zichzelf niet volstaat om het tumorstadium te bepalen.

Onlangs hebben wij een oudere patiënt met LCNEC van de blaas opgenomen en rapporteren dit als volgt, met als doel het bewustzijn van clinici over deze zeldzame ziekte te vergroten en een referentie te bieden voor de gestandaardiseerde diagnostische workflow van deze tumor.

Casuspresentatie:

Een 77-jarige mannelijke patiënt werd op 16 november 2024 opgenomen met recidiverende macrohematurie die al meer dan 8 maanden aanhield. Hij vertoonde macrohematurie van gemiddeld volume met af en toe bloedstolsels, vergezeld van een verhoogde mictiefrequentie, urgeny en lumbosacrale pijn, maar geen dysurie, abdominale distensie, koude rillingen of koorts. De symptomen keerden terug na empirische anti-infectieuze en hemostatische behandeling. De patiënt had in de voorgeschiedenis chronische obstructieve longziekte en een cerebraal infarct met residuele motorische dysfunctie van de linkerzijde, zonder geneesmiddelenallergie of eerdere chirurgische ingrepen. Gedurende het ziekteverloop was er geen duidelijk gewichtsverlies geconstateerd.

Lichamelijk onderzoek bij opname

De vitale functies bij opname waren als volgt: lichaamstemperatuur 36,6 °C, hartslag 82 beats/min, ademhalingsfrequentie 20 breaths/min en bloeddruk 140/79 mmHg. Lichamelijk onderzoek toonde een v lof-thorax zonder abnormale longrale. De buik was vlak en zacht, zonder drukpijn, loslaatpijn, palpabele massa of verschuifbaar dofheid. Er werd geen percussiegevoeligheid vastgesteld ter hoogte van de nieren. Er was geen drukpijn in de regio van de blaas en de ureters, en er werd geen bloeding waargenomen bij de externe urethrale opening. Rectaal toucher revealed graad II benigne prostaathyperplasie zonder palpabele bekkenmassa's of abnormale rectale bloedingen.

Preoperatieve CT-scans van de borstkas en het abdominopelvis met contrastmiddel toonden een omvangige wekdelige laesie uitgaande van de achterwand van de blaas, met vermoede transmurale infiltratie van de blaaswand en beeldkenmerken die wijzen op mogelijke extravesicale tumorextensie, vergezeld door betrokkenheid van de linkerureterostium. Op de volledige thoraco-abdominale beeldvorming werden geen pelvische lymfadenopathie of metastatische laesies in afgelegen organen gedetecteerd. Bijgevolg werd de tumor van de patiënt een klinisch TNM-stadium (cT3N0M0) toegekend op basis van de AJCC 8e editie stadiëringscriteria voor blaaskanker. Opmerkelijk is dat via transuretrale resectie van de blaastumor (TURBT) slechts gefragmenteerde weefselmonsters zijn verkregen, waarbij intact weefsel van de volledige dikte van de blaaswand ontbrak; daarom kon er postoperatief geen formele pathologische pTNM-stadiëring worden voltooid.

Diagnose, beoordeling en plan:

Gezien de recidiverende macrohematurie en de klinische manifestaties van de patiënt, werd in eerste instantie beeldvorming geregeld om intravesicale laesies te identificeren. Er werd tevens routinematig urineonderzoek en exfoliatieve cytologie van het urinesediment uitgevoerd om te screenen op maligne cellen. Gezien de hoge leeftijd en cardiopulmonale comorbiditeiten van de patiënt, in combinatie met een slechte chirurgische tolerantie, werd een transurethrale resectie van de blaastumor (TURBT) gepland om hemostase te bereiken en de pathologische aard van de laesie te verduidelijken. Postoperatieve histopathologische en immunohistochemische onderzoeken werden geregeld om de definitieve diagnose te bevestigen en de formulering van de daaropvolgende behandelstrategie te sturen.

Protocol

Deze studie is goedgekeurd door de ethische commissie van het gelieerde ziekenhuis (Goedkeuringsnr. 2026-015) en ondersteund door het 2025 Science and Technology Personnel Training Project van het Fujian Provincial Department of Science and Technology (Subsidie nr. 2025350709). Voorafgaand aan alle klinische onderzoeken en chirurgische interventies is schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de patiënt en diens familie.

Alle reagentia, instrumenten en verbruiksartikelen die in dit protocol worden gebruikt, staan vermeld in de afzonderlijk geüploade Tabel van Materialen.

1. Beeldvormend onderzoek

1. Een computertomografie (CT) van de borstkas en de gehele buikholte werd uitgevoerd met een 64-slice spiraal-CT-scanner. De scanparameters waren als volgt ingesteld: 120 kVp, gezichtsveld 37.5 × 37.5 cm, plakdikte 5.0 mm. Er werd iteratieve reconstructie toegepast en er werd multiplanaire reconstructie (MPR) uitgevoerd in de coronale en sagittale vlakken om blaaswandlaesies, de omvang van de tumor en potentiële metastasen in distante organen te evalueren.
2. Alle beeldsgegevens werden onafhankelijk geïnterpreteerd door twee senior radiologen, waarna via een consensusdiscussie tot een eenduidige diagnostische conclusie is gekomen.

2. Urineonderzoek en detectie via exfoliatieve cytologie

1. Er werd een routinematig urineonderzoek uitgevoerd om de spiegels van urinebilirubinogeen, ketonlichamen, occult bloed, eiwit en andere indicatoren vast te stellen, en om de fysische en chemische eigenschappen van de urine te observeren.
2. Voor het exfoliatieve cytologisch onderzoek van het urinesediment (Wright-Giemsa-kleuring) werd de urine bij kamertemperatuur gedurende 5 min gecentrifugeerd bij een relatieve centrifugale kracht van 400 g, waarna het supernatant werd afgezogen en weggegooid en 0,2 mL urinesediment werd behouden voor de bereiding van een uitstrijkje.
3. De bereiding van het uitstrijkje werd uitgevoerd volgens de methode voor bloeduitstrijkjes, met referentie aan de viscositeit. Nadat het uitstrijkje op natuurlijke wijze aan de lucht was gedroogd, werd de Wright-Giemsa-kleuring uitgevoerd: Oplossing A werd gedurende 3 min op het uitstrijkje aangebracht voor fixatie, waarna Oplossing B-buffer in een verhouding van 1:2 werd toegevoegd en 5 min werd geïncubeerd.
4. Voor het wassen werd gedurende 2 min langzaam, parallel stromend kraanwater gebruikt; vermijd direct verticaal spoelen van het uitstrijkje en een overschrijding van de wastijd om het loslaten van cellen en het vervagen van de kleuring te voorkomen. Giet de kleuringsoplossing niet weg vóór het spoelen.
5. De gekleurde uitstrijkjes werden onder een lichtmicroscoop beoordeeld door twee senior cytologen, waarna de morfologische kenmerken van de cellen werden geregistreerd en geanalyseerd.

3. Histopathologisch onderzoek

1. Het geresecteerde tumorweefsel werd gefixeerd in 10% neutraal gebufferde formaline, routinematig verwerkt en ingebed in paraffine. Seriële coupes werden gesneden met een dikte van 3–5 µm en vervolgens 120 min gebakken bij 60 °C.
2. Na standaard deparaffinering en rehydratatie met xyleen en graduele ethanol werden de coupes gekleurd met hematoxyline-eosin (HE) en onder een lichtmicroscoop waargenomen om histopathologische morfologische kenmerken te evalueren.

4. Immunohistochemische detectie

Volledige metadata voor alle primaire antilichamen (inclusief kloonnummer, fabrikant, catalogusnummer, werkverdunning, detectiesysteem en bijbehorende positieve/negatieve weefselcontroles) zijn volledig vermeld in de aanvullende Tabel van Materialen.

1. Immunohistochemische (IHC) kleuring werd uitgevoerd op seriële paraffine coupes voor de markers CK-Pan, CK8/18, INSM1, Synaptophysin (Syn), CD56, Ki-67 en P53. Antigeen-retrieval werd uitgevoerd met EDTA-buffer (pH 8.0) in een snelkookpan; verhit bij 1600 W/210 °C totdat er stoom ontsnapte, en vervolgens gedurende 260 min gehouden op 800 W/130 °C.
2. Na het blokkeren van de endogene peroxidaseactiviteit werden alle primaire antilichamen gedurende 30 min bij kamertemperatuur geïncubeerd, gevolgd door incubatie met de corresponderende secundaire antilichamen. De DAB-chromogene reactie werd bij kamertemperatuur gedurende 1–10 min uitgevoerd, met continue microscopische monitoring om de kleurintensiteit te controleren.
3. Alle gekleurde coupes werden onafhankelijk geëvalueerd door twee senior pathologen om de positieve expressielocatie en het positieve percentage van elke biomarker te bepalen.

5. Biosafety en afvalverwerking

1. Alle biospecimens, inclusief urinemonsters van patiënten en geresecteerde tumorweefsels, werden strikt behandeld in overeenstemming met de specificaties voor biosafety-beheer van het ziekenhuis. Alle experimentele procedures werden uitgevoerd in een gestandaardiseerd pathologisch laboratorium, waarbij gedurende het gehele proces persoonlijke beschermingsmiddelen werden gedragen.
2. Biologisch afval, zoals residuele urinemonsters, paraffine-residuen, gekleurde coupes en besmette verbruiksartikelen, werd geclassificeerd, verzegeld en afgevoerd als medisch biologisch gevaarlijk afval. Chemisch afval, waaronder formaline-fixatief, xyleen, ethanol, EDTA-buffer, Wright-Giemsa-kleuringsoplossing en DAB-chromogene oplossing, werd afzonderlijk verzameld in specifieke containers voor chemisch afval om milieuvervuiling te voorkomen.
3. Al het afval werd uniform gerecycled en verwerkt door een gekwalificeerde instelling voor de verwijdering van medisch afval, waarbij volledige naleving van de biosafety- en milieubeschermingsvoorschriften werd gewaarborgd.

Resultaten

Gecombineerde bevindingen uit beeldvorming, exfoliatieve cytologie van urine, histopathologie en immunohistochemie maakten een definitieve diagnose van primair grootcellig neuroendocrien carcinoom (LCNEC) van de blaas mogelijk. Urinecytologie maakte non-invasieve identificatie van maligne atypische cellen mogelijk, histopathologie toonde de karakteristieke morfologie van een neuroendocriene tumor aan, en immunohistochemie bevestigde neuroendocriene differentiatie en een hoge proliferatieve activiteit. De diagnostische sa...

Discussie

Blaaskanker is een van de meest voorkomende maligne tumoren van het genitourinaire systeem en komt frequent voor bij oudere mannen. In de afgelopen drie decennia is de incidentie van blaaskanker in China geleidelijk toegenomen en ligt deze boven het wereldwijde gemiddelde; bovendien stijgt het sterfterisico aanzienlijk naarmate de leeftijd vordert^3,4,5. Primair grootcellig neuroendocrien carcinoom (LCNEC) van de blaas is een zel...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
64-slice spiral CT-scanner (LightSpeed VCT)	GE Medical Systems, LLC	SFDA(I)20113300100; Serial No.: VCTC1001CT
Anti-CD56 antilichaam	AnBiPing	1216241224
Anti-CK-Pan antilichaam	AnBiPing	0714251118
Anti-CK8/18 antilichaam	AnBiPing	0827240911
Anti-INSM1 antilichaam	AnBiPing	1122241126
Anti-Ki-67 antilichaam	AnBiPing	0209260320
Anti-P53 antilichaam	AnBiPing	0105260121
Anti-Synaptophysine (Syn) antilichaam	AnBiPing	0819250901
DAB chromogene kit	AnBiPing	T2603001
EDTA-buffer	AnBiPing	1224251225
Flexibel cystoscoop	RUIDE	069772520300066
Hematoxyline-eosin (HE) kleuringskit	JinShengLai	2025102178, 2025061277
Neutraal gebufferde formalinefixatief	TongHe Bio	20260301
Resectoscoopsysteem	Zhuhai Simai Technology Co., Ltd.	1550085C
Wright-Giemsa kleuringsoplossing	BASO Diagnostics Inc., Zhuhai	C240807
Xyleen	FuYu Chemical	20260201F