Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.
Reviewartikel
Artrose is een degeneratieve gewrichtsaandoening die deels wordt veroorzaakt door IL-1β-gemedieerde ontsteking. IL-1β bevordert kraakbeendegradatie via NF-κB-, MAPK- en Wnt-routes. Hoewel anti-IL-1 therapieën sterke preklinische chondroprotectieve effecten vertonen, blijft de klinische werkzaamheid inconsistent door heterogeniteit in artrose en complexe cytokineinteracties, wat de therapeutische effectiviteit van enkelvoudige therapiestrategieën beperkt.
Artrose (OA) is een veelvoorkomende degeneratieve gewrichtsaandoening en een belangrijke oorzaak van chronische pijn en invaliditeit bij de vergrijzende wereldbevolking. De pathogenese wordt gekenmerkt door progressieve degeneratie van gewrichtskraakbeen, gelijktijdige synovale ontsteking en afwijkende subchondrale botremodellering. Hoewel de precieze etiologie multifactorieel is en niet volledig is opgehelderd, wordt chronische, laaggradige ontsteking erkend als een cruciale oorzaak van de ziekteprogressie. Dit ontstekingsmilieu verstoort het homeostatische evenwicht tussen anabole en katabole processen in gewrichtsweefsel. Een complex netwerk van cytokinen en chemokines ondersteunt deze pathologische toestand, waarbij interleukine-1 (IL-1) als een cruciale mediator naar voren komt. IL-1, met name IL-1β, oefent krachtige katabole effecten uit door de expressie van matrixafbrekende enzymen (bijv. MMP's, ADAMTS) te bevorderen, terwijl tegelijkertijd de synthese van essentiële extracellulaire matrixcomponenten, zoals type II collageen en aggrecan, wordt onderdrukt. Deze dubbele werking versnelt de afbraak van kraakbeen en ondermijnt het herstelvermogen, waardoor IL-1-signalering wordt geïdentificeerd als een veelbelovend maar klinisch beperkt therapeutisch doelwit. Deze review beschrijft de centrale rol van IL-1 in de pathofysiologie van OA en ontleedt de belangrijkste downstream signaalroutes, waaronder NF-κB en MAPK-activatie. Daarnaast biedt het een uitgebreide samenvatting en kritische beoordeling van huidige en opkomende therapeutische strategieën gericht op de IL-1-route, waarbij hun potentieel wordt geëvalueerd om de ziekteprogressie te veranderen en symptomen te verlichten.
Artrose (OA) is een veelvoorkomende degeneratieve gewrichtsaandoening bij mensen van middelbare en oudere leeftijd wereldwijd, en het is een belangrijke oorzaak van invaliditeit, waardoor het zowel individuen als de samenleving een aanzienlijke last oplegt. OA wordt gekenmerkt door progressieve kraakbeenafbraak, synoviale ontsteking en subchondrale botremodellering1. Een toenemende hoeveelheid bewijs suggereert dat OA samenhangt met verschillende risicofactoren, waaronder demografische kenmerken, genetische vatbaarheid, leeftijd, obesitas, dieet en persoonlijke immuunfactoren. Het is ook significant gerelateerd aan abnormale gewrichtsstress en blessure 2,3,4,5,6. De huidige behandelstrategieën voor OA bestaan voornamelijk uit farmacologische en fysiotherapieën die gericht zijn op het verlichten van pijn en stijfheid en het behouden van functionele mobiliteit. Echter, reguliere klinische behandelingen, waaronder NSAID's en fysiotherapie, verlichten alleen klinische symptomen in plaats van onomkeerbare pathologische schade aan het gewrichtskraakbeen te keren, en er zijn geen rijpe ziekte-modificerende artrosegeneesmiddelen (DMOAD's) goedgekeurd voor brede klinische toepassing 6,7. Als gevolg hiervan blijft het uiteindelijke resultaat voor veel ernstige patiënten gewrichtsvervangingsoperatie 1,8,9.
Eerdere studies suggereren dat abnormale mechanische stress de meest significante risicofactor is die leidt tot kraakbeenvernietiging10. Abnormale mechanische belasting veroorzaakt microschade aan chondrocyten en activeert verder de IL-1β-gemedieerde inflammatoire cascade, waardoor een bidirectionele regulatiekring ontstaat tussen mechanisch letsel en ontsteking bij OA11,12. Recente studies hebben aangetoond dat ontstekingsfactoren een cruciale rol spelen bij de pathologische veranderingen van OA, waarbij ze nauw samenhangen met de geleidelijke afbraak van het synovium en kraakbeen 4,13,14,15. Chondrocyten scheiden bij abnormale stimuli grote hoeveelheden ontstekingsfactoren af, zoals IL-1 en tumornecrosefactor-alfa (TNF-α), die op hun beurt de afgifte van hydrolytische enzymen stimuleren, waaronder matrixmetalloproteïnasen (MMP's). MMP's hebben een specifiek vermogen om type II-collageen af te breken, wat leidt tot kraakbeenvernietiging en het verstoren van het evenwicht tussen anabole en katabole processen in chondrocyten16,17. In de vroege stadia van OA probeert kraakbeen actief zelfherstel; ontstekingsfactoren kunnen echter de normale functie van het synovium, kraakbeen en subchondrale botten veranderen, waardoor hun herstelvermogen aanzienlijk wordt aangetast. Dit resulteert uiteindelijk in verminderde extracellulaire matrixcomponenten en het watergehalte in het kraakbeen, wat structurele veranderingen in het gewricht veroorzaakt, zoals vernauwing van de gewrichtsruimte, subchondrale botsclerose en de vorming van botsporen. Klinisch uit dit zich in pijn, misvorming en aanzienlijke beperking van beweging18.
Ondanks talrijke studies blijft de exacte etiologie en pathogenese van OA onduidelijk. Er wordt algemeen aangenomen dat inflammatoire cytokines en hun bijbehorende signaalroutes een cruciale rol spelen in de ontwikkeling en progressie van OA 19,20,21. De belangrijkste inflammatoire cytokines zijn IL-1, TNF-α en IL-622, en andere kleine cytokines, waaronder IL-15, IL-17, IL-18 en IL-21, nemen ook deel aan de ziekteprogressie als secundaire ontstekingsmediatoren 23,24, waarbij IL-1 breed wordt bestudeerd in zowel in vitro als in vivo OA-modellen. IL-1β wordt gekenmerkt door sterke katabolische activiteit en het vermogen om een cascade25 te versterken. Het initieert synoviale ontsteking en kraakbeenafbraak in het vroege OA-stadium en fungeert als een upstream regulator, waardoor de afgifte van verschillende secundaire ontstekingsmediatoren wordt gestimuleerd, waardoor IL-1 de meest representatieve en onderzoekswaardige ontstekingsmediator is voor OA-mechanistische verkenning en therapeutische ontwikkeling26,27. Deze review bespreekt de rol van pro-inflammatoire cytokines in de pathofysiologie van OA, met bijzondere aandacht voor de IL-1 familie. Daarnaast onderzoekt het de belangrijkste ontstekingssignaleringsroutes en de huidige vooruitgang in anti-IL-1 therapieën voor OA, wat nieuwe inzichten biedt in OA-mechanismen en mogelijke behandelingen.
De literatuuropvraging voor deze review is uitgevoerd in de databases PubMed, Web of Science en Embase, met de volgende zoektermen: "Artrose", "Interleukine-1", "Chondrocyt", "Inflammatoire signaalroute" en "Anti-IL-1 therapie". Engelse originele artikelen, systematische reviews en gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) die zich richtten op IL-1-gemedieerde OA-mechanismen en gerichte therapie werden opgenomen, terwijl casussen, conferentieabstracts en niet-Engelstalige literatuur werden uitgesloten. In totaal werden aanvankelijk 155 artikelen opgehaald, en uiteindelijk werden 134 geldige referenties gescreend na deduplicatie en kwaliteitsevaluatie.
Bestaande uitgebreide reviews over IL-1 bij OA richtten zich voornamelijk op klassieke signaalroutes en traditionele therapeutische middelen27,28. Deze review vult de bestaande kennislacunes op door: (1) negatieve klinische onderzoeksresultaten van anti-IL-1 geneesmiddelen die tussen 2023 en 2025 zijn gepubliceerd, samen te vatten; (2) het aanvullen van het upstream regulatiemechanisme van NLRP3-inflammasoom en chondrocytpyroptose; (3) het voorstellen van biomarker-geleide, gestratificeerde gepersonaliseerde behandelstrategieën; (4) het bijwerken van de nieuwste onderzoeksvorderingen op het gebied van gentherapie en biomateriaalleveringssystemen.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De rol van IL-1 in de ontwikkeling van OA
IL-1 en de nauwe band met het ontstaan van OA
Uitgebreide in vitro studies hebben aangetoond dat IL-1 pathologische veranderingen induceert die vergelijkbaar zijn met die in OA-kraakbeen29. In vivo studies hebben duidelijk aangetoond dat de negatieve effecten van IL-1 na intra-articulaire injectie worden aangetoond, en in artrose-diermodellen vertragen IL-1-antagonisten effectief de degeneratieve veranderingen in de kraakbeenmatrix30. Klinisch worden de opgenomen OA-patiënten ingedeeld in patiënten met niet-traumatische knie-OA (gemiddelde leeftijd 60 jaar) en patiënten met posttraumatische knie-OA (gemiddelde leeftijd 56 jaar)31. Klinische studies geven aan dat verhoogde IL-1β-expressie in perifere bloedleukocyten (PBL) van OA-patiënten geassocieerd is met verhoogde pijn, functionele achteruitgang en een hoger risico op radiografische progressie van OA 32,33,34. Of het nu in vivo of in vitro is, het is duidelijk dat de expressieniveaus van IL-1β positief gecorreleerd zijn met de pathologische ernst van OA en klinische pijn35. De belangrijke biologische functies van IL-1 bij OA worden voornamelijk gemedieerd via twee belangrijke moleculaire routes:9 (Figuur 1).
IL-1 familiefactoren en receptoren
De IL-1 familie omvat IL-1α, IL-1β, IL-36, IL-37, IL-38 en IL-1 receptorantagonist (IL-1Ra). Er bestaan verschillende biologische eigenschappen tussen IL-1α en IL-1β: IL-1α wordt stabiel tot expressie gebracht en vrijgegeven bij chondrocytsterfte, terwijl volwassen IL-1β pas bioactiviteit krijgt na inflammasoom-gemedieerde splitsing36. Als een belangrijke pro-inflammatoire mediator37. IL-1β bindt aan het membraan IL-1RI om downstream signalen te activeren. Deze receptor wordt breed tot expressie gebracht in normale knieweefsels en is duidelijk opgereguleerd in OA-chondrocyten en synoviale fibroblasten38,39. Aangezien cytokines van de IL-1-familie sterke ontstekingsreacties kunnen induceren, is de aanwezigheid van cytokineantagonisten en lokreceptoren cruciaal voor het remmen van de signaaltransductie40 van de IL-1-familie. IL-1RII bindt IL-1β zonder intracellulaire signalen te initiëren om ontstekingsreactieste beperken 41. Endogene IL-1Ra die door gewrichtscellen wordt uitgescheiden, heeft ook krachtige ontstekingsremmende effecten42. Plasma IL-1Ra-niveaus correleren met radiografische schade bij symptomatische knie-OA43, wat een dynamische balans weerspiegelt tussen pro-inflammatoire en anti-inflammatoire mediatoren gedurende de ziekteprogressie.
IL-1 en kraakbeensynthese en katabolisch metabolisme
IL-1β en TNF onderdrukken de anabole activiteit van chondrocyten, waardoor essentiële extracellulaire matrixcomponenten (ECM) zoals type II collageen (Col-II) en aggrecan 44,45,46,47 worden neergereguleerd. Omgekeerd bevorderen deze cytokines een katabole verschuiving door chondrocyten te stimuleren om belangrijke proteolytische enzymen af te scheiden, waaronder MMP-1, MMP-3, MMP-1348,49 en ADAMTS-450,51. Deze ontregelde expressie is behouden tussen soorten en wordt waargenomen in het synovium van humane OA. In een varkens-knie OA-model verhoogden verhoogde IL-1-niveaus de productie van MMP en stikstofoxide (NO), wat de afbraak van Col-II en proteoglycanen in kraakbeen en meniscus versnelde, wat correleerde met verminderde weefselmechanica en radiologische ziekteprogressie52.
Gezamenlijk bevestigt in vivo en in vitro bewijs dat IL-1β en TNF de metabole homeostase van chondrocyten verstoren door de afgifte van katabole enzymen te bevorderen terwijl ze matrixsynthese remmen, ECM-vernietiging aansturen en remodelleren1. Deze bevindingen stellen IL-1 en TNF signalering vast als cruciale oorzaken van kraakbeendegeneratie bij artrose, wat het therapeutische potentieel van het richten op deze routes onderstreept.
IL-1 en pro-inflammatoire cytokines en chemokines
Een instabiliteit van inflammatoire mediatoren domineert de pathogenese van OA. IL-1β, TNF-α en IL-6 activeren signaalcascades om catabole enzymen en chemokines te verhogen, waardoor ontstekingscellen worden gerekruteerd en gewrichtsletsel22 verergeren. Uitgescheiden door chondrocyten, monocyten en synoviale cellen, stijgen IL-1β en TNF in laesieweefsels en domineren ze de kraakbeenvernietiging en ontstekingsprogressie19. IL-1β oefent dubbele effecten uit op de kraakbeenhomeostase53. Dit tegenstrijdige fenomeen wordt vooral waargenomen in het C57BL/6 muismodel voor mediale meniscusdestabilisatie (DMM). Lage fysiologische niveaus ondersteunen autophagie en antioxidatie van chondrocyten, maar een hoge hoeveelheid IL-1β veroorzaakt inflammatoire degeneratie. Volledige onderdrukking van IL-1 kan de immuunstabiliteit verstoren, wat de beperkte klinische uitkomsten van een hoge dosis enkele anti-IL-1 therapieverklaart.
Er bestaat een vicieuze cirkel bij OA: kraakbeenafbraakproducten versterken de pro-inflammatoire cytokineexpressie, wat op zijn beurt de degeneratie van gewrichtsstructuren versnelt. IL-1β en TNF induceren chemokines (bijv. IL-856, MCP-1/CCL257, CCL5/RANTES58, MIP-1a19) en andere cytokines (bijv. IL-6, IL-17, IL-1859,60), wat katabolisme verder bevordert. Deze cytokinen reguleren ook ontstekingsmediatoren zoals PGE2, NO, het cyclooxygenase-2-enzym (COX-2) en oplosbare fosfolipase A219,59. NO en PGE2 bevorderen de afbraak van ECM door MMP13 en ADAMTS-5 te activeren, het ontstekingsremmende IL-1Ra te remmen en chondrocytapoptose 9,19,61 te bevorderen. Daarnaast stimuleren IL-1β en TNF de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS)62, terwijl ze antioxidante enzymen (bijv. superoxidedismutase, catalase)63 downreguleren, waardoor oxidatieve schade aan kraakbeen wordt versterkt. DAMP's die vrijkomen door beschadigde chondrocyten kunnen TLR4 activeren, waardoor IL-1β-expressie64 verder wordt opgereguleerd. Gezamenlijk reguleren IL-1β en TNF het kraakbeen negatief via veelzijdige routes met ontstekingsfactoren, chemokines, mediatoren en oxidatieve stress.
NLRP3-inflammasoom-gemedieerde IL-1β rijping en chondrocytpyroptose
Het NLRP3 (NOD-achtige receptor thermisch eiwit domein-geassocieerd eiwit 3) inflammasoom is het canonieke upstream moleculaire complex dat de rijpe IL-1β-productie65 bemiddelt. In een ontstekingsmicro-omgeving van OA veroorzaken schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs) de NLRP3-inflammasoomassemblage, die caspase-1 activeert. Geactiveerde caspase-1 splitst inactieve pro-IL-1β in biologisch rijpe IL-1β en snijdt tegelijkertijd GSDMD om celmembraanporiën te vormen, wat chondrocytpyroptose induceert. Pyroptose maakt verder intracellulaire ontstekingsfactoren vrij, waardoor een onomkeerbare ontstekingsvicieuze cirkel in gewrichtenontstaat. Bovendien vertonen verouderende chondrozyten een senescentie-geassocieerd secretotype (SASP), waarbij ze continu hoge niveaus IL-1β afscheiden en chronische laaggradige ontsteking bij oudere OA-patiënten67 behouden.
Belangrijke signaalroutes van IL-1 in het verloop van OA
IL-1β en TNF mediëren pro-inflammatoire en katabole effecten door te binden aan hun receptoren en meerdere signaalroutes te activeren, waardoor de progressie van OA gezamenlijk wordt versneld. De belangrijkste signaalroutes die betrokken zijn de mitogeen-geactiveerde eiwitkinas (MAPK)-route, de nucleaire factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) route, en de wingless-type MMTV integration site family (WNT) route68,69.
MAPK-signaalpad
IL-1β induceert katabole processen via het MAPK-signaalpad, wat leidt tot de afbraak van de kraakbeenmatrix. De MAPK-familie omvat extracellulaire signaalgereguleerde kinase (ERK), c-Jun N-terminale kinase (JNK) en p38 MAPK. Deze kinasen reguleren celproliferatie, differentiatie, stressreacties en metabole processen via verschillende mechanismen (Figuur 2).
ERK-signaalpad
Studies hebben aangetoond dat IL-1β de MAPK/ERK1-route activeert, wat de fosforylering en activatie van ERK bevordert via de intracellulaire Ras-Raf-MEK-ERK signaalcascade. Eenmaal geactiveerd reguleert ERK verder de expressie van transcriptiefactoren, zoals activatorproteïne 1 (AP-1) en c-Fos, die op hun beurt de MMP-expressie versterken. Dit leidt tot upregulatie van MMP3- en MMP13-expressie, remming van Col-II en aggrecanexpressie, en onderdrukking van chondrocytproliferatie70,71. Naast het opwekken van katabole processen in gewrichtskraakbeen, stimuleert IL-1β ook de secretie van ontstekingsfactoren zoals LIF en IL-6, wat de katabole effecten van IL-1β72 verder versterkt.
Studies hebben aangetoond dat het tot stilte brengen van ERK1 of alleen ERK2 kan leiden tot het onderdrukken van IL-1β-gemedieerde toename in COX-2- en PGE2-productie, terwijl gecombineerde knockdown een synergetisch effect vertoont. Dit suggereert dat ERK1 of ERK2 potentiële therapeutische doelwitten kunnen zijn voor de ontstekingsrespons bij OA. Daarnaast kan het ERK-pad ook worden geactiveerd door PGE2, NO en COX-2, wat een positief terugkoppelmechanisme biedt dat de effecten van IL-1β zelf73 upreguleert.
p38 MAPK signaalpad
IL-1β kan ook een reeks transcriptiefactoren activeren via de p38 MAPK-route. Activatie van de p38 MAPK-route bevordert direct de expressie van MMP's, waaronder MMP3 en MMP13, die ECM-componenten zoals collageen en proteogyanen afbreken. Net als bij de effecten van het ERK-pad kunnen deze effecten worden omgekeerd door p38-specifieke remmers 72,74,75. De p38 MAPK-route kan de MKK3-, p38α-MAPK- en runt-gerelateerde transcriptiefactor 2 (RUNX2) routes activeren, die verantwoordelijk zijn voor het bevorderen van hypertrofische differentiatie en upregulatie van catabole enzymen76. Daarnaast kan het een verhoogde expressie van COX-2 en PGE277 induceren. Bovendien is de p38-route betrokken bij de upregulatie van glucosetransportereiwitten GLUT1 en GLUT6, wat het glucosetransport verbetert en daarmee de metabole processen van chondrocytenbeïnvloedt 78. IL-1β kan direct de expressie van apoptotische genen induceren door activatie van de p38 MAPK-signalering, die chondrocytapoptose79 bemiddelt, of het kan plaatsvinden door activatie van de p38-route via PDK1-gemedieerde signalering80, wat de kraakbeendegeneratie verder verergert.
JNK-signaalpad
IL-1β induceert chondrocytdedifferentiatie door JNK en activatoreiwit 1 (AP-1) te activeren en verlaagt de expressie van Col-II door het remmen van SOX-9-genexpressie81. Bij activering van de JNK-signaleringsroute neemt de expressie van ADAMTS-4 toe met82. In tegenstelling tot ERK en p38 induceert JNK-2-activatie de upregulatie van de belangrijkste aggrecanase ADAMTS-5 in menselijk kraakbeen en mediaerend aggrecanafbraak via de tumornecrosefactor-receptor-geassocieerde factor 6 (TRAF-6)/transforming growth factor-β-geactiveerde kinase 1 (TAK-1)/MKK-4/JNK-2 route83. JNK-signaalactivatie versterkt ook de katabole effecten van pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-6, via ERK- en p38-routes in chondrocyten75. Bovendien induceert IL-1β de productie van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) in chondrocyten via de JNK-signaalroute, waardoor de expressie van MMP1 en MMP384 wordt opgereguleerd. Daarnaast speelt gefosforyleerde JNK-signalering een cruciale regulerende rol bij chondrocytapoptose85.
Over het geheel genomen activeert IL-1β ERK, JNK en p38 MAPK via de MAPK-signaalroute, waardoor de expressie van catabole enzymen in chondrocyten wordt versterkt en de afbraak van collageen en proteoglycanen in de kraakbeenmatrix wordt bevorderd. Dit proces verstoort niet alleen de structurele integriteit van kraakbeen, maar veroorzaakt ook verdere kraakbeendegeneratie en het verlies van kraakbeenweefselfunctie22,26.
NF-κB signaalpad
IL-1 speelt een cruciale rol bij het ontstaan en de progressie van OA door het reguleren van het NF-κB-signaalpad. De binding van IL-1β aan IL-1RI bevordert de activatie van de MyD88-afhankelijke signaalroute. IRAKs spelen een centrale rol in dit complex, waar IRAK1 en IRAK4 fosforyleren en TRAF6 activeren (TNF-receptor-geassocieerde factor 6). TRAF6 activeert, samen met andere signaalmoleculen, het IKK (IκB-kinase) complex. Bij activatie van IKK worden IκB-eiwitten (NF-κB-remmers) gefosforyleerd en afgebroken. De afbraak van IκB geeft NF-κB vrij, waardoor het in de kern kan transloceren. Eenmaal in de kern bindt NF-κB aan specifieke DNA-sequenties, wat de expressie van inflammatoire cytokines en MMP's bevordert. Deze acties degraderen de kraakbeenmatrix, induceren chondrocytapoptose, verminderen het aantal chondrozyten en de functie verder, verminderen het herstelvermogen van kraakbeen en verergeren uiteindelijk de degeneratieve veranderingen in kraakbeen.
Door IL-1β geïnduceerde activatie van de NF-κB-signaalweg kan de expressie van het SOX9-gen downreguleren, waardoor de synthese van Col-II86 wordt geremd. NF-κB-signalering is echter mogelijk niet direct geassocieerd met aggrecan degradatie83. De activatie van NF-κB signalering bevordert ook de expressie en afgifte van MMP's, zoals MMP1 en MMP13, en aggrecanases 87,88,89,90. Daarnaast stimuleert IL-1β de productie en afgifte van verschillende chemokines via de NF-κB-route, waardoor extra ontstekingscellen in het gewrichtsweefsel worden gerekruteerd, wat de secretie van IL-1β verder bevordert en de complexiteit van de inflammatoire vicieuze cyclus bij OA verhoogt (Figuur 2).
Daarnaast richt IL-1β zich via de PI3K/AKT/IKKα-route op AP-1 om de synthese en secretie van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-6 en TNF-α22,91 te induceren. Het kan ook de PI3K/AKT/NF-κB-route activeren om de productie van inflammatoire mediatoren te induceren, waaronder ROS, COX-2, iNOS, PGE2 en NO 89,92,93. Studies hebben aangetoond dat adenovirus-gemedieerd NF-κBp65-specifiek siRNA [Ad-siRNA (NF-κBp65)] de activatie van NF-κB en de expressie van NF-κBp65 in kniegewrichtskraakbeen significant downreguleert, met name het remmen van de pro-inflammatoire effecten van IL-1β en het vertraagt van de ziekteprogressie in een rat OA-model94.
Wnt-signaalpad
Wnt/β-catenine-signalering is een van de belangrijkste bijdragers aan de pathologie van OA95, speelt een cruciale rol in de disbalans tussen anabole en catabole processen in chondrocyten en dient als een belangrijk therapeutisch doelwit in huidig onderzoek96. Tijdens kraakbeendegeneratie activeert IL-1β de Wnt/β-catenine signaalroute, wat de abnormale proliferatie van osteoblasten en chondrocyten bevordert en de degradatie van de kraakbeenmatrix verergert. Activatie van de Wnt/β-catenine-route kan ook de secretie van IL-1β stimuleren, waardoor een positieve feedbacklus ontstaat die lokale ontsteking verder versterkt. Recente studies hebben aangetoond dat IL-1β de expressie van induceerbare NO-syntase (iNOS) in chondrozyten upreguleert, wat de afgifte van NO bevordert, wat op zijn beurt de Wnt-signaalroute activeert en de expressie en afgifte van MMP's en ADAMTS-proteasen in chondrocytenstimuleert 97,98. Dit proces versterkt de matrixdegradatie die door IL-1β wordt geïnduceerd. In OA-muismodellen en menselijk OA-kraakbeen wordt de expressie van Wnt-geïnduceerde signaalproteïne 1 (WISP-1) opgereguleerd, waardoor macrofagen en chondrocyten worden gestimuleerd om verschillende MMP's en aggrecanases af te scheiden, wat leidt tot de vernietiging van gewrichtskraakbeenmatrix99. Dit kan bijdragen aan de mechanismen die ten grondslag liggen aan leeftijdsgebonden herstructurering en degradatie van de gewrichtskraakbeenmatrix.
IL-1β reguleert indirect de Wnt-signalering door ontstekingsroutes zoals NF-κB en MAPK te activeren. Studies hebben aangetoond dat IL-1β de expressie van Wnt-5A kan verhogen en de expressie van meerdere MMP-genen kan induceren via de JNK-route, terwijl de expressie van Col-II100 wordt geremd. Interessant genoeg vertoont Wnt-11 tegengestelde effecten na IL-1β-stimulatie en reguleert het het Col-II-expressieniveau via de eiwitkinase C (PKC)-route101. De niveaus van Wnt-signaalantagonisten, zoals Frizzled-related protein (FRP) en Dkk-1, zijn geassocieerd met de progressie van heupartrose (RHOA) bij oudere vrouwen102. Hogere niveaus van FRP kunnen het risico op RHOA verminderen, terwijl verhoogde serumniveaus van Dkk-1 in verband worden gebracht met het vertragen van de progressie van RHOA. Deze bevindingen suggereren dat het Wnt-signaalpad niet alleen eenvoudige catabole activiteit kan uitoefenen, maar ook complexere regulerende rollen in de progressie van OA omvat (Figuur 2).
Uitgebreide samenvatting van IL-1-gerelateerde signaalroutes
Drie kernsignaleringsroutes (MAPK, NF-κB en Wnt) vertonen significante crosstalk bij IL-1-gemedieerde OA-progressie. De MAPK-familie reguleert voornamelijk de secretie van katabole enzymen en dedifferentiatie van chondrocyten; NF-κB fungeert als een centrale inflammatoire transcriptiefactor om de ontstekingscascade te versterken; de Wnt-baan veroorzaakt abnormale botremodellering en kraakbeenhypertrofie. Deze drie paden bevorderen samen gezamenlijke degeneratie, en geen enkel pad werkt onafhankelijk103.
Huidige status van anti-IL-1 therapie bij OA
Huidige in-vitro celstudies en OA-diermodelonderzoek suggereren dat het blokkeren van IL-1- en TNF-signaalroutes de kraakbeenafbraak bij OA kan vertragen en mogelijke klinische gevolgen kan hebben. In klinisch onderzoek heeft anticytokinetherapie voor OA aanzienlijke vooruitgang geboekt. IL-1 is een cruciaal therapeutisch doelwit bij de behandeling van artrose. De strategieën gericht op IL-1 omvatten voornamelijk de volgende benaderingen: IL-1-remmers oefenen hun ontstekingsremmende effecten uit door de synthese en biologische activiteit van IL-1 8,104 te remmen; IL-1Ra zijn ontstekingsremmende eiwitten die binden aan de IL-1-receptor en de activiteit ervan blokkeren, terwijl IL-1-antilichamen immunoglobulines zijn die het vermogen hebben om IL-1α- en/of IL-1β-isoformen te neutraliseren (Figuur 3).
IL-1-remmers
Symptomatische langzaam werkende medicijnen voor artrose (SYSADOA) worden voornamelijk gebruikt voor de niet-acute behandeling van artrose, waaronder Diacereïne105, glucosamine en chondroïtinesulfaat (CS). SYSADOA wordt aanbevolen voor langdurige behandeling van OA, zowel alleen als in combinatie met niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), waarbij Diacerein het meeste klinisch onderzoek heeftmet 106.107. Diacereïne, een anthraquinon-derivaat, wordt ook wel een ziekte-modificerende OA-drug (DMOAD) of een kraakbeenbeschermer genoemd. Het belangrijkste werkingsmechanisme is het remmen van de productie van IL-1β en de activatie van gerelateerde signaalwegen, waardoor anti-katabole effecten worden uitgeoefend108. Het routinematige orale toedieningsregime van diacerein is 50 mg tweemaal daags, met een continue behandelcyclus van 24 weken109.
Onderzoek heeft aangetoond dat Diacerein effectief is voor patiënten met knie- en heupartrose, en pijnverlichting en functionele verbetering biedt vergelijkbaar met niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's) zoals Celecoxib106. Bovendien toont Diacerein in combinatie met Celecoxib een goede veiligheid en effectiviteit, met het vermogen om gewrichtsstijfheid te verlichten en de lichaamsfunctie te verbeteren in eerdere stadia van OA110. Deze bevindingen suggereren dat combinatietherapie mogelijk potentieel heeft voor vroege OA-behandeling. Een recent multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd RCT bevestigde echter dat diacereïne 50 mg tweemaal daags gedurende 24 weken geen significante verbetering van pijn liet zien bij OA-patiënten met MRI-bevestigde effusie-synovitis, en dat het gastro-intestinale bijwerkingspercentage significant hoger was dan in de placebogroep (41,7% versus 25,4%). Daarom is diacerein alleen geschikt voor milde, niet-effusieve vroege OA en niet voor inflammatoire exsudatief OA109. Uit studies blijkt ook dat OA-patiënten pijnverlichting ervaren na ongeveer 4 weken Diacerein-behandeling, met effecten die enkele maanden na stopzetting aanhouden, wat aangeeft dat het medicijn een langzamer effect heeft maar een langere werkingsduur, wat wijst op een carry over effect van 108.111.112. Bovendien interfereert diacereïne niet met de synthese van prostaglandine in vergelijking met NSAID's, wat een betere veiligheid vertoont. Hoewel Diacerein milde tot matige bijwerkingen kan veroorzaken, zijn de algehele verdraagzaamheid en veiligheid gunstigvan 108.112, waardoor het een voorwaardelijk alternatief is voor milde niet-inflammatoire vroege OA-patiënten.
IL-1 Ra
Er is aanzienlijke vooruitgang geboekt in de klinische ontwikkeling van IL-1-remmers. Orthokin, een product dat is afgeleid van het incuberen van volbloed met CrSO₄-gecoate glasballen, verbetert de synthese van IL-1 receptorantagonist (IL-1Ra) en andere ontstekingsremmende cytokines. De toedieningsmethode is intraarticulaire injectie met een enkele injectievolume van 2 mL, en tweemaal per week gedurende drie opeenvolgende weken113. Bij patiënten met knieartrose verbeterde de behandeling met orthokine de symptomen en functionele scores (knieblessure en artrose uitkomstscore, KOOS) significant vergeleken met placebo, wat verdere verkenning rechtvaardigt als mogelijke kraakbeenbeschermende therapie113.
Autoloog geconditioneerd serum (ACS), dat endogene ontstekingsremmende factoren bevat waaronder IL-1Ra, heeft effectiviteit aangetoond bij OA. Intra-articulaire ACS-injectie verlichtte de symptomen aanzienlijk en verbeterde de kwaliteit van leven vergeleken met hyaluronzuur of zoutoplossing, met een veiligheidsprofiel vergelijkbaar met zoutoplossing114. Evenzo is aangetoond dat autologe IL-1Ra-bloedproducten (AILBP's) een veilige en goed verdragen intra-articulaire behandeling zijn die pijn bij milde tot matige OA115 effectief verbetert. Desalniettemin hebben bloedafgeleide producten inherente beperkingen, waaronder heterogene patiëntenpopulaties, onstabiele productzuiverheid en kleine steekproefgroottes van klinische studies, die hun grootschalige klinische promotiebeperken 116.117.
Echter, niet alle IL-1-gerichte therapieën hebben zich positief vertaald vanuit preklinische modellen. In een gerandomiseerde gecontroleerde studie toonde de IL-1Ra Anakinra geen statistisch significante verbetering in de Western Ontario en McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) scores ten opzichte van placebo, ondanks dat het goed verdragen118 was. Evenzo leidde behandeling met AMG 108, een monoklonaal antilichaam gericht op IL-1 receptor type I, tot een grotere, hoewel statistisch niet-significante, verbetering van de WOMAC-pijnscores vergeleken met placebo. Dit kan worden toegeschreven aan het feit dat de populatie van het onderzoek een laag aandeel patiënten met hoge basispijn heeft. AMG 108 werd goed verdragen en verlaagde het aantal neutrofilen significant, wat het potentieel voor verder klinisch onderzoekondersteunde.
IL-1 antilichamen
Lutikizumab is een nieuw humane bispecifieke variabele domein immunoglobuline (DVD-Ig) die bindt aan en de activiteit van zowel IL-1α als IL-1β remt, met als doel de pijn en disfunctie van OA te verlichten. Eerdere studies hebben aangetoond dat patiënten na 16 weken behandeling met 100 mg Lutikizumab significante verbeteringen in de WOMAC-pijnscore ervoeren. In latere beoordelingen lieten echter alle groepen een daling van de WOMAC-scores zien, zonder significant verschil tussen de Lutikizumab- en placebogroepen. Bovendien werden bij het vergelijken van het eindpunt van synovitis en andere symptomen tussen de Lutikizumab- en placebogroepen geen significante verschillen gevonden. Bovendien was de incidentie van bijwerkingen (waaronder injectieplaatsenreacties, neutropenie en het stoppen van medicijnen) in de Lutikizumab-groep aanzienlijk hoger dan die in de placebogroep. Deze resultaten suggereren dat hoewel Lutikizumab de pijnklachten van OA-patiënten in beperkte mate kan verbeteren, veiligheidszorgen120 blijven. Selectieve COX-2-remmers vertonen stabiele symptomatische verlichting in algemene OA-populaties, met duidelijke gastro-intestinale veiligheidsvoordelen ten opzichte van traditionele NSAID's121. Daarom vereist de toepassing van Lutikizumab bij de behandeling van OA verder onderzoek.
ABT-981 is een geneesmiddel met een structuur en werkingsmechanisme die sterk lijken op Lutikizumab. Studies hebben aangetoond dat ABT-981 neutrofieltellingen, serum IL-1α/β niveaus, C-reactief eiwit en MMP-concentraties122 kan verlagen. In vergelijking met de placebo waren de meest voorkomende bijwerkingen van ABT-981 diarree, hoofdpijn en erythema op de injectieplaats, waarbijer geen ernstige gebeurtenissen werden gerapporteerd. Deze resultaten suggereren dat het medicijn een goede veiligheid en draagbaarheid heeft, waardoor het mogelijk een betere behandelingsoptie is voor patiënten met door ontstekingen veroorzaakte OA.
Daarnaast vertoonden patiënten die werden behandeld met Canakinumab, een monoklonaal antilichaam gericht op IL-1, een significante vermindering van de incidentie van totale knie- of heupvervangingsoperaties. Bovendien ervoeren patiënten die Canakinumab-behandeling kregen een afname van het incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen, waarbij de meest uitgesproken effecten werden waargenomen bij degenen met de grootste vermindering van hooggevoelig C-reactief eiwit (hs-CRP) en IL-6 niveaus124. Dit suggereert dat Canakinumab bijzonder geschikt kan zijn voor patiënten die lijden aan zowel artrose als hart- en vaatziekten.
Anti-IL-1 gentherapie
Gentherapie is een opkomende geavanceerde therapeutische methode voor OA125. Genascence Company ontwikkelde GNSC-001, een intraarticulaire sustained-release genvector die codeert voor IL-1Ra, en die continu ontstekingsremmende middelen in de gewrichtsholte kan afscheiden gedurende meer dan 6 maanden. Pacira Biosciences ontwierp lipidennanodeeltjesvectoren om IL-1Ra-plasmiden te omhullen, wat de efficiëntie van chondrocyttransfectie verbeterde.
Biomarker-geleide anti-IL-1 gepersonaliseerde therapie
Synoviëale vloeistof IL-1β, IL-1Ra en MMP-3 zijn kern-inflammatoire biomarkers voor OA-patiënt35.126. Patiënten met een hoge synoviale IL-1β-concentratie worden gedefinieerd als het inflammatoire OA-fenotype, dat gevoeliger is voor anti-IL-1 interventie124.127. Biomarker-geleide patiëntscreening kan de klinische werkzaamheid effectief verbeteren en het risico op medicatiefouten verminderen.
Combinatietherapie en anabole synergistische strategie
Vanwege het complexe cytokinennetwerk bij OA kan een enkele IL-1-blokkade geen ideale therapeutische effectenbereiken 128. De combinatie van anti-IL-1 medicijnen en anabole factoren (chondroïtinesulfaat) kan tegelijkertijd ontstekingen remmen en de kraakbeenmatrixsynthese bevorderen, waardoor de therapeutische resultaten aanzienlijk worden geoptimaliseerd. Nieuwe structuurmodificerende moleculen zoals MIVD118 en SPR719 vertonen ook synergetische effecten met anti-IL-1 therapie129.
Klinische vertaalbarrières en toekomstperspectieven
Uitdagingen bij klinische vertaling
Hoewel anti-IL-1 medicijnen uitstekende preklinische chondroprotectieve effecten hebben, kent de klinische translatie drie kernbarrières: (1) heterogeniteit van OA-ziekte, met duidelijke verschillen in ontstekingsactiviteit tussen vroege en late OA130 (2) korte halfwaardetijd van cytokine-eiwitten en hoge therapeutische concentratie, beperking van geneesmiddelverrijking131 (3) single-target therapie kan de inflammatoire cytokine-crosstalkloop132 niet doorbreken.
Biomateriaalleveringsvooruitzicht
Om het korte halfwaardetijddefect van anti-IL-1 moleculen op te lossen, zijn meerdere biomateriaaldragers ontwikkeld, waaronder hydrogelmicrosferen en lipidennanodeeltjes. Deze biomaterialen met langdurige afgifte kunnen de werkingsduur van het medicijn verlengen, de frequentie van intraarticulaire injecties verminderen en een nieuwe toedieningsstrategie bieden voor anti-IL-1 therapie133.134.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Ontstekingscytokines, met name IL-1 en TNF, zijn gevestigde belangrijke drijfveren in de pathogenese van OA, die de afbraak van kraakbeen, synovium en bot bemiddelen. IL-1β, een belangrijke mediator, activeert NF-κB- en MAPK-routes via IL-1RI en reguleert katabole enzymen en pro-inflammatoire factoren die de gewrichtshomeostase verstoren en bijdragen aan pijn en structurele achteruitgang. Hoewel anti-IL-1 therapieën duidelijke symptomatische verlichting bieden en een lagere gastro-intest...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De auteurs hoeven geen belangenconflicten aan te geven.
Deze studie werd ondersteund door het Onderzoeksproject van de Gezondheidscommissie van de provincie Shanxi, China (2025YGYL015).
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.