Multidisciplinaire diagnostische en heruitdagingsworkflow voor vermoedelijke escitalopram-geassocieerde neutropenie bij adolescenten met obsessief-compulsieve stoornis

Samenvatting

Dit casusrapport presenteert een multidisciplinaire workflow voor het evalueren van vermoedelijke escitalopram-geassocieerde neutropenie bij een adolescent met obsessief-compulsieve stoornis, waarbij diagnostische beoordeling, gestructureerde volledige bloedtellingmonitoring, cognitieve gedragstherapie met blootstelling en responspreventie, en gemonitorde escitalopram rechallenge worden geïntegreerd ter ondersteuning van klinische besluitvorming onder hematologische onzekerheid.

Samenvatting

Selectieve serotonineheropnameremmers zijn evidence-based farmacologische behandelingen voor obsessief-compulsieve stoornis (OCD) bij adolescenten; hematologische bijwerkingen zoals leukopenie en neutropenie zijn echter zeldzaam en onvolledig gekarakteriseerd. Behandeling wordt bijzonder lastig wanneer een effectief medicijn vermoed wordt bij te dragen aan klinisch significante hematologische afwijkingen. Dit casusrapport beschrijft een multidisciplinaire diagnostische en monitoringsworkflow voor het evalueren van vermoedelijke escitalopram-geassocieerde neutropenie bij een 14-jarig meisje met matige tot ernstige OCD en aanzienlijke functionele beperking. De patiënt werd aanvankelijk behandeld met escitalopram, getitreerd van 10 mg/dag naar 20 mg/dag, wat resulteerde in een vermindering van de symptomen met 39–55%, zoals beoordeeld met retrospectief gereconstrueerde Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) scores. Aanhoudende leukopenie en neutropenie, vastgesteld tijdens routinematige volledige bloedtelling (CBC) monitoring, leidden tot het stoppen van escitalopram en een gestructureerde multidisciplinaire evaluatie met betrekking tot hematologie, reumatologie, infectieziekten, allergie en immunologie, endocrinologie, neurologie en cardiologie. Uitgebreide onderzoeken, waaronder laboratoriumonderzoek, perifere bloeduitstrijkjes, magnetische resonantiebeeldvorming en bekkenecho, hebben geen definitieve alternatieve etiologie vastgesteld. Na het stoppen met medicatie normaliseerden de witte bloedcellen niet en keerden OCD-symptomen terug, ondanks cognitieve gedragstherapie met blootstelling en responspreventie, uitgevoerd in negen wekelijkse sessies door een klinisch psycholoog. Na een multidisciplinaire risico-batenbeoordeling en gedeelde besluitvorming met de patiënt en de wettelijke voogd, werd de heruitgave van escitalopram gestart met geleidelijke dosisverhoging van 5 mg/dag naar 20 mg/dag gedurende drie weken, met wekelijkse CBC-monitoring, vooraf gedefinieerde stopcriteria en infectiebewaking. De uiteindelijke CY-BOCS-score verbeterde naar 11/40 (65% vermindering ten opzichte van de uitgangslijn), terwijl de hematologische parameters stabiel bleven. Het procedurele doel van dit rapport is het presenteren van een reproduceerbaar multidisciplinair kader voor diagnostische evaluatie, risicostratificatie, monitoring en voorzichtige farmacologische heruitschakeling bij adolescenten met vermoedelijke SSRI-geassocieerde hematologische afwijkingen.

Inleiding

Obsessief-compulsieve stoornis (OCD) wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van obsessies (terugkerende en opdringerige gedachten, beelden of impulsen) en/of dwanghandelingen (herhaalde gedrags- of mentale handelingen) die het dagelijks leven verstoren en aanzienlijke stress veroorzaken¹. OCD behoort tot de 10 meest invaliderende medische en psychiatrische aandoeningen, met een levenslange prevalentie van 2%–3% in de algemene bevolking 2,3,4,5. Al tientallen jaren richt onderzoek zich op het identificeren van effectieve therapieën voor OCD, waaronder psychotherapie, farmacologische interventies of gecombineerde benaderingen. Bewijs uit klinische onderzoeken ondersteunt cognitieve gedragstherapie (CGT) en selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) als standaardbehandelingen voor OCD vanwege hun werkzaamheid en veiligheidsprofielen⁶.

Leukopenie wordt gedefinieerd als een aantal witte bloedcellen onder de 4.000 cellen/μL, wat de verdediging van de gastheer tegen infecties vermindert⁷. Neutropenie, een veelvoorkomend subtype, verwijst naar een absolute neutrofieltelling (ANC) van <1.500 cellen/μL en kan tijdelijk of chronisch zijn, met etiologieën variërend van genetische en auto-immuunziekten tot infecties en blootstelling aan medicijnen⁸. Ondanks dat het zeldzaam is, is neutropenie, naast andere hematologische aandoeningen, gerapporteerd als een mogelijk bijwerking van bepaalde SSRI's, waaronder sertraline en paroxetine ^9,10. Dergelijke bijwerkingen brengen een dubbel risico met zich mee: de klinische gevolgen van de hematologische afwijking zelf en de verminderde psychiatrische ziektecontrole als gevolg van de onderbreking van de behandeling.

We rapporteren een uitdagend geval van vermoedelijke escitalopram-geassocieerde leukopenie en neutropenie bij een adolescent met OCD, wat leidt tot aanzienlijke diagnostische en therapeutische onzekerheid. Het doel van dit rapport is het presenteren van een reproduceerbaar multidisciplinair beheerskader voor vermoedelijke SSRI-geassocieerde hematologische afwijkingen bij pediatrische OCD, waarbij gestructureerde diagnostische evaluatie, risicostratificatie, gedeelde besluitvorming en voorzichtige farmacologische heruitdaging onder intensieve hematologische monitoring wordt geïntegreerd. Een dergelijke aanpak kan een klinisch haalbaar alternatief bieden voor permanente medicatiestop bij zorgvuldig geselecteerde patiënten wanneer psychiatrische achteruitgang optreedt ondanks onopgeloste diagnostische onzekerheid.

Casuspresentatie
Dit casusrapport is opgesteld in overeenstemming met de CARE (CAse REport) rapportagerichtlijnen, met demografie over patiënten, klinische tijdlijn, diagnostische redenering, therapeutische interventies, vervolgresultaten, perspectieven van patiënten en familieleden en documentatie van geïnformeerde toestemming.

Een 14-jarig meisje, gevolgd op onze afdeling voor OCD en op 13-jarige leeftijd (juni 2024) vastgesteld, ontwikkelde incidentele leukopenie tijdens behandeling met escitalopram. Ze is de oudste van vier broers en zussen, woont met haar gezin in een landelijk dorpje ongeveer 200 km ten zuiden van Taif City, Saoedi-Arabië, en zit in haar tweede jaar van de middelbare school. Haar ontwikkelingsgeschiedenis was onopvallend, zonder eerdere psychiatrische of significante medische diagnoses.

De patiënt onderging een uitgebreide psychiatrische evaluatie binnen een gespecialiseerde kinder- en adolescentenpsychiatrie. De basisbeoordeling omvatte klinische interviews met zowel de patiënt als haar moeder, longitudinale symptomen en ontwikkelingsgeschiedenis, psychosociale en familiepsychiatrische geschiedenis, beoordeling van functionele beperkingen en onderzoek naar de mentale status. De diagnose werd vastgesteld en begeleid door een consultant kinder- en adolescentenpsychiater volgens de DSM-5 criteria voor OCD, met bijzondere aandacht voor de aard, frequentie, stressniveau, inzicht en functionele impact van obsessief-compulsieve symptomen. Differentiële diagnoses werden systematisch geëvalueerd en omvatten psychotische stoornissen, autismespectrumstoornis, tic-gerelateerde OCD, stemmingsstoornissen en primaire angststoornissen.

Het begin van OCD was verraderlijk. De symptomen waren voornamelijk besmettings- en religieus thema, met als doel opdringerige, ego-dystonische angsten voor onzuiverheid, onvolledige reiniging en aanhoudende twijfel over de juistheid en toereikendheid van haar religieuze praktijken. Deze obsessieve cognities werden ervaren als repetitief, ongewenst en verontrustend, wat uitgesproken angst en een alomtegenwoordig gevoel van onvolledigheid veroorzaakte dat de patiënt zich gedwongen voelde op te lossen. Als directe reactie op deze obsessies ontwikkelde ze een patroon van dwangmatig gedrag dat gericht was op tijdelijk neutraliseren van angst en het bereiken van een subjectief gevoel van rituele volledigheid. Deze omvatten herhaald handen wassen, langdurige en herhaalde reinigingsrituelen (wudu), herhaalde gebedsuitvoering, overmatig zoeken naar geruststelling, dwangmatige controle van rituele voltooiing en het vermijden van vermeende besmettingstriggers. Reinigingsrituelen werden meerdere keren achter elkaar uitgevoerd, gedreven door aanhoudende opdringerige twijfels over netheid of rituele correctheid ondanks objectieve voltooiing. Het gebed werd op vergelijkbare wijze verlengd of herhaald vanwege obsessieve onzekerheid dat het onvoldoende was uitgevoerd. Handwassen werd zowel in frequentie als duur te veel, wat uiteindelijk resulteerde in zichtbare huidirritatie en ulceratieve laesies van de handen. De dwangmatige gedragingen boden slechts tijdelijke verlichting, waarna obsessieve twijfels snel weer opdoken en een zichzelf versterkende obsessie-dwangcyclus in stand hielden. De symptoomlast nam geleidelijk toe, wat het academische functioneren, dagelijkse activiteiten en familiecontacten verstoorde. De patiënte verborg haar symptomen enkele maanden voordat haar moeder het gedrag opmerkte en een psychiatrisch onderzoek zocht.

Retrospectieve reconstructie van de ernst van de symptomen werd uitgevoerd met behulp van de Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS)¹¹, aangezien prospectieve scoring niet systematisch was geregistreerd over alle klinische bezoeken. De scores werden geschat uit gedetailleerde psychiatrische documentatie, seriële klinische beoordelingen, functionele beperkingsdossiers en multidisciplinaire vervolgnotities. Bij de eerste psychiatrische beoordeling was het klinische beeld consistent met ernstige OCD, met een geschatte CY-BOCS totaalscore van 31/40 (Obsessies: 16/20; Dwanghandelingen: 15/20), wat de hierboven beschreven duidelijke nood, functionele beperkingen en fysieke gevolgen weerspiegelt.

Het beheer werd begeleid door een psychiater in het Eradah Mental Health Hospital. Farmacologische behandeling werd gestart met escitalopram 10 mg/dag en na vijf dagen opgetitreerd naar 20 mg/dag. Seriële psychiatrische vervolgonderzoeken werden wekelijks gepland tijdens de acute behandelperiode en daarna maandelijks. De eerste bijwerkingen traden op tijdens de eerste twee weken van de behandeling en omvatten misselijkheid, hoofdpijn, braken en griepachtige symptomen, die allemaal verdwenen met ondersteunende behandeling.

Bij het eerste vervolgbezoek (maand 1) meldde de patiënt een duidelijke regressie van de dwangmatige wasduur, verbeterde vaardigheid om dagelijkse activiteiten te voltooien, verbeterde familieinteractie en minder stress tijdens het gebed. De geschatte CY-BOCS totale score daalde van 31/40 bij de startlijn naar 19/40 (Obsessies: 10/20; Dwanghandelingen: 20/9), wat ongeveer 39% vermindering van de symptomen betekent. Escitalopram 20 mg/dag werd voortgezet.

Bij het tweede controlebezoek (maand 2) meldde de patiënt dat escitalopram door een andere psychiater ongeveer drie weken na de eerste follow-up onder ongespecificeerde omstandigheden was stopgezet en dat fluoxetine 20 mg/dag was vervangen, wat resulteerde in een terugval van de symptomen binnen een week. Escitalopram 20 mg/dag werd daarom opnieuw geïntroduceerd in onze kliniek.

In de daaropvolgende maand (maand 3) werd verdere verbetering waargenomen, met kortere rituele duur, minder besmettingsstress, verbeterde deelname aan school en gedeeltelijk herstel van het dagelijks functioneren. De geschatte CY-BOCS totale score daalde tot 14/40 (Obsessies: 8/20; Dwanghandelingen: 6/20), wat overeenkomt met ongeveer 55% vermindering ten opzichte van de basisernst.

Tijdens het bezoek in maand 3 presenteerde de patiënt laboratoriumresultaten van een particuliere faciliteit waaruit bleek dat leukopenie (witte bloedcellen [WBC] aantal 2,73 × 10³/μL), neutropenie (neutrofiele fractie 27,4%) en relatieve lymfocytose (61,2%) aan het licht bracht. Een bevestigend volledig bloedbeeld (CBC) uitgevoerd in onze kliniek toonde persistente leukopenie aan (WBC 2,78 × 10³/μL, neutrofielen 23,4%, lymfocyten 65,1%). Er werden geen tekenen van infectie vastgesteld bij klinische beoordeling of door de patiënt gerapporteerd bij beide evaluaties.

Diagnose, Beoordeling en Plan
Bij afwezigheid van een basislijn CBC en gezien het aanhouden van leukopenie over twee opeenvolgende metingen, werd door medicijnen geïnduceerde leukopenie secundair aan escitalopram vermoed. De behandelend psychiater stopte met escitalopram als voorzorgsmaatregel en startte CGT met blootstelling en responspreventie (CGT/ERP).

Latere laboratoriummonitoring toonde fluctuerende leukocytentellingen, waarbij witte bloedcellen tijdelijk stegen tot 4,3 × 10³/μL (laboratoriumreferentiebereik: 3,5–10,0 × 10³/μL) voordat het weer daalde naar 3,2 × 10³/μL met een neutrofielfractie van 27,5%. In de daaropvolgende maand bleef de patiënte van de farmacotherapie af en ervoer een geleidelijke terugval van OCD-symptomen, vergezeld van opkomende depressieve kenmerken en toenemende bezorgdheid over haar vermeende psychologische kwetsbaarheid.

Het lichamelijk onderzoek toonde een gewicht van 35,9 kg en een lengte van 146 cm aan, zonder dysmorfe kenmerken of klinische tekenen van chronische ziekte. Er waren geen bevindingen die wijzen op eczeem, astma of auto-immuunziekten. Opvallend is dat de patiënt nog geen menarche had bereikt en geen secundaire geslachtskenmerken vertoonde, wat leidde tot verwijzing naar de kinderendocrinologie. Familiegeschiedenis was niet bijdragend. Psychologisch vertoonde de patiënt interpersoonlijke gevoeligheid, een lage frustratietolerantie en somatische bezigheden, terwijl hij adequaat academische prestaties behaalde.

Gezien de diagnostische complexiteit werd multidisciplinaire evaluatie uitgevoerd om secundaire oorzaken van leukopenie te onderzoeken. De consultaties omvatten hematologie, reumatologie, infectieziekten, allergie en immunologie, endocrinologie, neurologie en cardiologie.

Differentiële diagnoses omvatten escitalopram-geassocieerde neutropenie, goedaardige etnische neutropenie (BEN)/Duffy-nul geassocieerd neutrofieltelling, chronische idiopathische neutropenie, auto-immuunneutropenie, infectieuze en inflammatoire etiologieën, voedingsdeficiëntieën, endocriene afwijkingen en constitutionele hematologische varianten. Het psychiatrisch beheer en de algehele zorgcoördinatie werden begeleid door de behandelend consultant kinder- en jeugdpsychiater.

Laboratoriumonderzoeken omvatten een CBC met differentiële en ontstekingsmarkers, een auto-immuunpanel (RF, C3 en C4 binnen normale grenzen), endocrien profiel (TSH, prolactine, estradiol, progesteron, PTH en vitamine D), ferritine, folaat, een hereditair hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH) panel, eiwit C en S (eiwit S: 47%; referentiebereik: 54–82%) en infectieuze screening. De ESR was duidelijk verhoogd met 112 mm/uur. De antistreptolysine O (ASO) titer was verhoogd op 566,9 IU/mL, en het Epstein–Barr virus nucleair antigeen (EBNA) IgG was positief, wat wijst op eerdere blootstelling. Perifere bloeduitstrijkje toonde milde leukopenie en matige neutropenie. Hersenmagnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en bekkenecho waren onopvallend. Er werd geen definitieve alternatieve etiologie voor de hematologische bevindingen vastgesteld. Gedetailleerde onderzoeken worden gepresenteerd in het aanvullende dossier.

In het licht van deze bevindingen werden aanvullende overwegingen omvatten postinfectieuze en neuro-immuunziekten, met name Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS) en Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (PANDAS); echter, het ontstaan van de verraderlijke symptomen en het ontbreken van een gedocumenteerde temporele associatie met een acute streptokokkeninfectie maakten deze diagnoses minder waarschijnlijk.

Hoewel er na de gedocumenteerde multidisciplinaire evaluatie geen definitieve alternatieve etiologie voor de hematologische bevindingen werd vastgesteld, bleef de directe toewijzing aan escitalopram onzeker vanwege het ontbreken van een baseline CBC, het aanhouden van leukopenie na stopzetting en fluctuerende leukocytentellingen onafhankelijk van medicatieblootstelling. Het stopzetten van escitalopram werd daarom als voorzorgsmaatregel gehandhaafd in afwachting van etiologische verduidelijking. De patiënt werd ontslagen met regelmatige hematologische monitoring en voortzetting van CGT.

Protocol

Het casusrapport werd opgesteld in overeenstemming met het institutionele beleid en standaard ethische richtlijnen. Volgens het institutionele beleid zijn geanonimiseerde casestudy's, waaronder casusrapporten en casusreeksen die geen experimentele interventies bevatten, vrijgesteld van goedkeuring van de ethische commissie. De principes die in de Verklaring van Helsinki zijn uiteengezet, werden gedurende het hele klinische beoordelings- en documentatieproces gevolgd. Schriftelijke geïnformeerde toestemming is verkregen van de wettelijke voogd van de patiënt voor de publicatie van dit casusrapport en bijbehorende klinische gegevens. Er werden inspanningen geleverd om volledige anonimisering van de identiteit van de patiënt te waarborgen.

1. Escitalopram start en initiële behandelfase

1. Escitalopram werd gestart na een uitgebreide psychiatrische evaluatie die matige tot ernstige OCD met significante functionele beperking bevestigde. Het medicijn werd 's avonds na het eten eenmaal per dag oraal toegediend om de gastro-intestinale verdraagzaamheid en hechting te optimaliseren.
2. De geschiktheid voor behandeling werd vastgesteld door een uitgebreide psychiatrische evaluatie uitgevoerd door een consultant kinder- en jeugdpsychiater. De beoordeling omvatte klinische interviews met de patiënt en verzorger, ontwikkelings- en psychosociale geschiedenis, beoordeling van functionele beperkingen, onderzoek naar de mentale toestand en diagnostische bevestiging van OCD op basis van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5). Differentiële diagnoses werden systematisch uitgesloten. De ernst van de symptomen werd vastgesteld met behulp van de Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS), met retrospectieve reconstructie uit gedetailleerde klinische dossiers wanneer prospectieve scores niet beschikbaar waren. Farmacologische behandeling werd beschouwd in de context van ernstige OCD, geassocieerd met aanzienlijke stress, functionele beperkingen en onvoldoende symptoomcontrole, uitsluitend door ondersteunende maatregelen.
3. Escitalopram werd gestart met een dosis van 10 mg/dag.
4. Het medicijn werd 's avonds na het eten eenmaal per dag oraal toegediend om de gastro-intestinale tolerantie en therapietrouw te optimaliseren.
5. De dosis werd na vijf dagen verhoogd naar 20 mg/dag omdat klinisch significante symptomen aanhielden en er geen ernstige bijwerkingen werden gemeld. Gedetailleerde informatie over de specifieke tolerantiebeoordelingen en het besluitvormingsproces die tijdens deze initiële dosisverhoging werden gebruikt, was niet beschikbaar in de klinische dossiers; er werden echter geen ernstige bijwerkingen gedocumenteerd gedurende deze periode.
6. Beslissingen over dosisverhoging waren gebaseerd op routinematige klinische beoordeling in plaats van een geformaliseerd protocol. De verdraagbaarheid en vroege therapierespons werden beoordeeld tijdens follow-upbezoeken, inclusief evaluatie van bijwerkingen en de algemene klinische status. De dosisverhoging ging door toen de behandeling klinisch acceptabel werd geacht en er geen significante veiligheidszorgen werden vastgesteld.
7. Klinische follow-up beoordelingen werden uitgevoerd tijdens de vroege behandelperiode om symptoomrespons, verdraagzaamheid en bijwerkingen te evalueren.
8. Tijdens de initiële behandelfase werden psychiatrische vervolgbeoordelingen wekelijks uitgevoerd tijdens de acute fase en daarna maandelijks. De evaluaties richtten zich op de ernst van OCD-symptomen, functionele status, behandelingsrespons en bijwerkingen. De klinische voortgang werd vastgelegd met behulp van seriële CY-BOCS-beoordelingen en door patiënten gerapporteerde veranderingen in dagelijkse functioneren en stress.
9. Voorbijgaande niet-ernstige bijwerkingen, waaronder misselijkheid, hoofdpijn, braken en griepachtige symptomen, traden op tijdens de eerste behandelingsperiode en verdwenen zonder dosisaanpassing of aanvullende farmacologische interventie.
10. De bijwerkingen werden beoordeeld tijdens routinematige follow-upbezoeken via klinische interviews met de patiënt en verzorger en een beoordeling van de verdraagzaamheid van de behandeling. Gerapporteerde symptomen werden gedocumenteerd in het medisch dossier en klinisch gevolgd in de loop van de tijd. Er werd geen formele beoordelingsschaal voor nadelige effecten of gestructureerd beoordelingsprotocol gebruikt.

2. Stopzetten met escitalopram en start met CGT.

1. Een abnormaal CBC dat werd verkregen in een particuliere faciliteit werd bevestigd door een daaropvolgend CBC in onze kliniek, wat leidde tot preventieve stopzetting van escitalopram, multidisciplinaire evaluatie en seriële laboratoriummonitoring in afwachting van etiologische opheldering.
2. De bevestiging was gebaseerd op twee opeenvolgende abnormale CBC-metingen die ongeveer een maand uit elkaar werden genomen. De eerste CBC liet een witte bloedceltelling zien van 2,73 × 10³/μL met neutrofielen van 27,4%, terwijl de herhaalde CBC een witte bloedcellen van 2,78 × 10³/μL met neutrofielen van 23,4% liet zien.
3. Escitalopram werd tijdelijk stopgezet nadat herhaalde CBC's aanhoudende leukopenie en neutropenie hadden bevestigd. Gezien het ontbreken van een basis-CBC en onzekerheid over causaliteit, werd stopzetting genomen als voorzorgsmaatregel terwijl er een multidisciplinaire evaluatie werd uitgevoerd.
4. Er werden geen vooraf gedefinieerde hematologische drempels gebruikt. Stoppen was gebaseerd op aanhoudende leukopenie en neutropenie op sequentiële CBC's, het onvermogen om een medicijngerelateerde oorzaak uit te sluiten, en klinisch oordeel dat diagnostische verduidelijking voorafgaand was aan verdere farmacologische behandeling.
5. CGT met ERP werd gestart na het stoppen van medicatie.
6. Psychotherapie werd gegeven door een erkend klinisch psycholoog (PhD) met gespecialiseerde training in CGT en ERP voor kinderen en adolescenten onder toezicht van de behandelend consultant voor kinderen en adolescenten.
7. De interventie werd gestart in januari 2025 en bestond uit negen opeenvolgende wekelijkse poliklinische sessies van elk 50–60 minuten.
8. Familiebetrokkenheid werd gedurende de hele behandeling geïntegreerd en omvatte psycho-educatie, deelname aan behandelplanning, beoordeling van klinische voortgang en ondersteuning bij het implementeren van blootstellings- en responspreventiestrategieën thuis. Gezinsdeelname werd periodiek geïntegreerd gedurende de negen wekelijkse CGT/ERP-sessies, in plaats van als aparte speciale sessies te worden gegeven. De frequentie en duur van deelname varieerden afhankelijk van de klinische behoeften en de voortgang van de behandeling.
9. Psycho-educatie over OCD-mechanismen en angstcycli werd gegeven tijdens therapiesessies.
10. Obsessieve gedachten en dwangmatig gedrag werden tijdens de behandeling geïdentificeerd en beoordeeld.
11. Cognitieve herstructureringstechnieken gericht op maladaptieve overtuigingen gerelateerd aan besmettingsangst en religieuze rituelen werden geïmplementeerd.
12. Blootstellingsoefeningen werden geleidelijk geïntroduceerd, beginnend met minder belastende besmettingsgerelateerde situaties en na verloop van tijd doorgeschakeld naar uitdagendere blootstellingen. De vooruitgang in de hiërarchie werd geleid door de reactie van de patiënt op eerdere oefeningen, vermindering van stress en algemene paraatheid voor verdere blootstelling.
13. Er werden geen formele blootstellingshiërarchie, gereedheidsschaal of vooraf gedefinieerde progressiecriteria gebruikt. Blootstellingsoefeningen werden geïndividualiseerd op basis van symptoomdoelen, klinische respons en het oordeel van de therapeut gedurende de behandeling.
14. Responspreventie richtte zich op dwangmatig handwassen, herhaald wassen, gemoedsgeruststelling zoeken en rituele herhaling. De voortgang werd gevolgd door feedback van patiënten en het herzien van toegewezen oefenoefeningen.
15. Er werd geen formele responspreventie-nalevingsmaatstaf gebruikt. De voortgang werd geëvalueerd door klinische besprekingen, zelfrapportage van de patiënt, observatie door de therapeut en het herzien van toegewezen oefenoefeningen tijdens vervolgsessies.
16. Huiswerkopdrachten werden na elke wekelijkse sessie gegeven en omvatten blootstellingsoefeningen, praktijken in responspreventie en symptoommonitoring. De voltooiing en de ondervonden moeilijkheden werden in latere sessies beoordeeld via patiëntenrapporten en feedback van therapeuten, en de opdrachten werden aangepast aan de voortgang en behandeldoelen.
17. Betrokkenheid en naleving werden beoordeeld door aanwezigheid van sessies, het afmaken van huiswerkopdrachten, actieve deelname aan therapiesessies en de evaluatie van de betrokkenheid en samenwerking door de therapeut.
18. Er werden geen formele beoordelingsprocedures of gevalideerde instrumenten gebruikt om betrokkenheid of naleving te meten.
19. Klinisch significante OCD-symptomen bleven gedurende de alleen-CGT-fase bestaan, waaronder besmettingsobsessies, dwangmatige rituelen, emotionele stress en matige tot ernstige symptomen. CY-BOCS-scores werden ongeveer maandelijks opnieuw beoordeeld met behulp van retrospectieve reconstructie uit klinische dossiers, psychotherapiedocumentatie en psychiatrische follow-up beoordelingen.
20. CGT verbeterde copingvaardigheden en symptoombewustzijn; Psychotherapie alleen was echter onvoldoende om adequate symptoomcontrole of functioneel herstel te bereiken. Aanvullende farmacologische behandeling werd overwogen omdat matige tot ernstige OCD-symptomen, functionele beperkingen, emotionele stress en klinisch significante symptoomlast bleven ondanks het voltooien van gestructureerde CGT/ERP.
21. Er werd geen vooraf gedefinieerde responsdrempel gebruikt. Aanvullende farmacologische behandeling werd overwogen op basis van aanhoudende klinische symptomen, aanhoudende functionele beperkingen en onvoldoende respons op psychotherapie.

3. Herbeoordeling na het stoppen met escitalopram

1. Klinische follow-up werd voortgezet tijdens de periode van CGT zonder gelijktijdige farmacotherapie.
2. Een geleidelijke verergering van OCD-symptomen werd waargenomen in de weken na het stoppen met escitalopram.
3. Drie maanden na het stoppen (januari 2025) werd een uitgebreide psychiatrische herbeoordeling uitgevoerd door de behandelend consultant kinder- en adolescentenpsychiater tijdens de routinematige follow-up. De evaluatie omvatte een klinisch interview met de patiënt en haar moeder, een onderzoek naar de mentale status, beoordeling van functionele stoornissen, beoordeling van de symptoomprogressie, behandelingsrespons, beschikbare laboratoriumbevindingen en herbeoordeling van de ernst van OCD-symptomen met behulp van geschatte CY-BOCS-scores afkomstig uit tijdgenoten klinische dossiers.
4. De patiënt presenteerde zich met een depressieve stemming, matige OCD-symptomen en intermitterende angst.
5. De ernst van de symptomen werd opnieuw beoordeeld met behulp van de CY-BOCS.
6. De geschatte CY-BOCS totaalscore steeg naar 26/40 (Obsessies: 14/20; Dwanghandelingen: 12/20), consistent met matige tot ernstige terugkering van symptomen.
7. CY-BOCS-scores werden retrospectief gereconstrueerd op basis van gelijktijdige klinische documentatie en vervolgbeoordelingen.
8. De patiënt gaf frustratie aan over het terugvallen van symptomen en zorgen over de langetermijngevolgen van aanhoudende leukopenie.
9. Aanvullende symptomen waren hoofdpijn, diffuse musculoskeletale pijn, lusteloosheid en vermoeidheid.
10. Er werden geen slaap- of eetluststoornissen gemeld.
11. Vervolgonderzoeken omvatten hematologische, auto-immuun, infectieuze, endocriene, neurologische en immunologische evaluaties, samen met gerichte beeldvormingsonderzoeken, om mogelijke oorzaken van de aanhoudende hematologische afwijkingen en bijbehorende klinische symptomen te identificeren.

4. Escitalopram heruitdaging

1. Een multidisciplinaire herbeoordeling werd uitgevoerd na progressieve psychiatrische achteruitgang en onvoldoende respons op alleen CGT.
2. Eind april 2025 was de ernst van OCD-symptomen toegenomen, met een geschatte CY-BOCS-score van 28/40 (Obsessies: 15/20; Dwanghandelingen: 13/20).
3. Gelijktijdige hematologische herbeoordeling toonde een aantal witte bloedcellen van 2,7 × 10³/μL en een neutrofielfractie van 27%.
4. De overeenkomstige ANC was ongeveer 729 cellen/μL (0,73 × 10³/μL), wat consistent is met matige neutropenie en werd overwogen tijdens multidisciplinaire risico-batendiscussies met betrekking tot escitalopram rechallenge.
5. Onvoldoende symptoomcontrole tijdens de alleen-CGT-fase werd gedocumenteerd, en de patiënt en haar familie vroegen formeel om hervatting van farmacotherapie.
6. Gedeelde besluitvormingsgesprekken werden gevoerd met de patiënt en de wettelijke voogd.
7. De discussies behandelden diagnostische onzekerheid, potentiële risico's en voordelen, behandelingsalternatieven, monitoringsvereisten en vooraf gedefinieerde stopcriteria. Patiënttoestemming en geïnformeerde toestemming van de voogd werden verkregen vóór de heropleving van de challenge.
8. De beslissing om escitalopram opnieuw aan te vechten werd gezamenlijk genomen door de behandelend consultant kinder- en adolescentenpsychiater en het hematologieteam, met input van reumatologie, infectieziekten, allergie en immunologie, endocrinologie, neurologie en cardiologie. Klinische bevindingen, seriële laboratoriumresultaten, mogelijke risico's en voordelen, en verslechterende psychiatrische symptomen werden beoordeeld voordat verder werd gegaan.
9. Escitalopram werd opnieuw geïntroduceerd in een dosis van 5 mg/dag.
10. De dosis werd geleidelijk verhoogd naar 20 mg/dag gedurende drie weken.
11. De dosistitratie volgde een gestructureerd schema van 5, 10, 15 en 20 mg/dag.
12. Dosisverhogingen vonden plaats met intervallen van één week tijdens de re-challenge.
13. De dosisverhoging ging pas door wanneer er geen daling van het aantal witte bloedcellen of ANC werd waargenomen.
14. Dosisverhoging werd alleen uitgevoerd bij afwezigheid van koortsziekte, terugkerende infecties, mondzweren of andere tekenen van klinische achteruitgang. Escalatie vereiste ook stabiele seriële CBC-bevindingen na multidisciplinaire beoordeling.
15. Er waren geen vooraf gedefinieerde kwantitatieve witte bloedcellen of ANC-drempels vereist voor dosisverhoging. Escalatiebeslissingen waren gebaseerd op hematologische stabiliteit over seriële CBC-metingen, zonder bewijs van progressieve leukopenie, verergerende neutropenie of opkomende cytopenieën.
16. Systemische achteruitgang verwees naar klinisch significante bijwerkingen, waaronder koortsziekte, terugkerende of ernstige infecties, mond- of slijmvliesulceratie, pancytopenie, abnormale perifere uitstrijkjes of andere klinische kenmerken die tot een dringende herbeoordeling leiden.

5. Hematologische en klinische monitoring

1. Gedurende de periode van de rechallenge van escitalopram werd een gestructureerd hematologisch monitoringsplan uitgevoerd.
2. Een CBC met differentiaal werd verkregen vóór de herkansing van de challenge.
3. CBC-monitoring werd wekelijks uitgevoerd tijdens dosisverhoging en vroege stabilisatie.
4. Na stabilisatie ging CBC-monitoring door op geïndividualiseerde intervallen op basis van aanhoudende hematologische stabiliteit over seriële beoordelingen, afwezigheid van infectieuze complicaties, afwezigheid van progressieve cytopenie en algemene klinische stabiliteit na voltooiing van de dosisverhoging. Er werd geen vaste stabilisatieperiode vooraf vastgesteld, en de frequentie van monitoring werd geleidelijk verminderd volgens multidisciplinaire aanbevelingen.
5. De monitoring richtte zich op trends in het aantal witte bloedcellen, ANC-trends, het ontstaan van extra cytopenieën, abnormale perifere uitstrijkjes en andere laboratoriumindicatoren van hematologische achteruitgang.
6. Hematologische achteruitgang werd gedefinieerd door afnemende WBC- of ANC-trends, het verschijnen van extra cytopenieën, abnormale perifere uitstrijkjes, progressie naar ernstige neutropenie, of ander laboratoriumbewijs dat wijst op verslechtering van de hematologische status.
7. Psychiatrische monitoring werd uitgevoerd door de behandelend consultant kinder- en adolescentenpsychiater tijdens routinematige vervolgbezoeken en omvatte de ernst van OCD-symptomen, emotionele status, functionele stoornissen, behandelingsrespons en retrospectieve CY-BOCS-gebaseerde symptoomtracking.
8. Infectiesurveillance werd opgenomen in de routinematige follow-up en omvatte screening op koorts, mond- of slijmvliesulceratie, keelpijn, terugkerende infecties en andere symptomen die wijzen op een systemische infectie. De bevindingen leidden tot verdere evaluatie wanneer klinisch geïndiceerd.
9. De medicatietolerantie werd beoordeeld via klinische interviews met de patiënt en verzorger en het beoordelen van bijwerkingen tijdens follow-up bezoeken. Bevindingen werden gedocumenteerd in het medisch dossier en er werd geen formele tolerantieschaal of beoordelingssysteem gebruikt.
10. Functionele uitkomsten werden klinisch geëvalueerd door beoordeling van schooldeelname en prestaties, dagelijkse activiteiten, familieinteracties en OCD-gerelateerde interferentie. Verbetering werd bepaald door verminderde functionele beperkingen en herstel van routinematige activiteiten gedurende de behandeling.

6. Stopdrempels en criteria voor herbeoordeling van noodgevallen

1. Vooraf gedefinieerde veiligheidscriteria werden vastgesteld voorafgaand aan de heruitgave van escitalopram en werden tijdens de follow-up herzien.
2. Er werd een dringende klinische herbeoordeling uitgevoerd toen een duidelijke afname van ANC werd waargenomen. Er werd geen vooraf gedefinieerde drempel voor kwantitatieve ANC-afname gebruikt, en beslissingen waren gebaseerd op seriële ANC-trends, algehele hematologische stabiliteit, bijbehorende klinische bevindingen en multidisciplinaire beoordeling van potentieel risico.
3. Er werd dringend herbeoordeeld als laboratoriumbevindingen wezen op progressie naar ernstige neutropenie (ANC < 500 cellen/μL) of agranulocytose (ANC < 100 cellen/μL), wat overeenkomt met standaard hematologische definities die tijdens monitoring worden gebruikt.
4. Herbeoordeling werd getriggerd door koorts (≥38,0°C) of andere tekenen van mogelijke infectie en omvatte klinische evaluatie, herhaalde CBC-testen, infectiesurveillance en multidisciplinaire beoordeling wanneer klinisch geïndiceerd.
5. Herbeoordeling werd uitgevoerd in aanwezigheid van terugkerende of klinisch significante infecties, gedefinieerd als herhaalde infectieuze episodes, infecties die medische behandeling vereisen, of infecties die gepaard gingen met verslechterende hematologische parameters.
6. Herbeoordeling werd uitgevoerd wanneer orale of andere mucosale ulceraties tijdens de follow-up werden vastgesteld.
7. Er werd opnieuw beoordeeld toen seriële CBC-testen een duidelijke daling van het aantal witte bloedcellen aantoonden ten opzichte van eerdere metingen. Er werd geen vooraf gedefinieerde kwantitatief witte bloedcellendrempel gebruikt, en de achteruitgang werd beoordeeld aan de hand van seriële trends, vooral wanneer deze ging gepaard met verslechterende neutropenie, extra cytopenieën, of andere zorgwekkende klinische bevindingen.
8. Er werd een herbeoordeling uitgevoerd als er tijdens monitoring extra cytopenieën naar voren kwamen. Pancytopenie werd gedefinieerd als gelijktijdige verlagingen van het aantal witte bloedcellen, het hemoglobinegehalte en het aantal bloedplaatjes onder hun respectievelijke laboratoriumreferentiewaarden.
9. Een herbeoordeling werd uitgevoerd wanneer perifere uitstrijkbeoordeling klinisch significante afwijkingen aantoonde, waaronder atypische cellen, abnormale celmorfologie of bevindingen die wijzen op een onderliggende hematologische aandoening die verder onderzoek vereist.
10. Herbeoordeling werd uitgevoerd in aanwezigheid van significante systemische instabiliteit, gedefinieerd als koorts, hemodynamisch compromittering, ziekenhuisopname, ernstige infectie of andere klinisch significante achteruitgang die dringende herbeoordeling en multidisciplinaire beoordeling vereist.

7. Patiënten- en gezinsbegeleiding

1. Gestructureerde counseling werd gegeven aan de patiënt en familie vóór en tijdens de heruitgave van escitalopram.
2. De counseling omvatte richtlijnen over handhygiëne, snelle rapportage van koorts of tekenen van infectie, naleving van vervolgafspraken en het belang van voortdurende klinische en laboratoriummonitoring. De counseling richtte zich ook op het herkennen van waarschuwingssignalen die dringend medische herbeoordeling vereisen, waaronder koorts, mondzweer, slijmvliesklachten, terugkerende infecties en systemische achteruitgang.
3. Gesprekken over counseling werden vastgelegd in het medisch dossier en het begrip werd bevestigd via feedback van patiënt en verzorger tijdens vervolgbezoeken.
4. Infectiesurveillance werd opgenomen in alle vervolgbezoeken.

8. Voortzetting van de behandeling en tijdlijndocumentatie

1. Hematologische parameters werden tijdens de follow-up na de heruitgave van escitalopram herzien.
2. Er werden tijdens de monitoringperiode geen progressieve cytopenie of infectieuze complicaties vastgesteld.
3. Na het bereiken van de doeldosis escitalopram bleef de patiënt ongeveer 2–3 maanden onder multidisciplinaire follow-up, waarin seriële psychiatrische beoordelingen, CBC-monitoring, infectiesurveillance en evaluatie van de behandelingsrespons werden voortgezet.
4. Klinische en laboratoriumgebeurtenissen werden chronologisch gedocumenteerd gedurende de behandeling en follow-up.
5. De gedetailleerde klinische tijdlijn werd samengevat in Tabel 1.

Tijdstip	Klinisch Evenement	Farmaccotherapie	Heropgerichte CY-BOCS-score	Hematologie (WBC × 103/μL)	Noten
Basislijn (juni 2024)	Eerste psychiatrische beoordeling; DSM-5 OCD-diagnose bevestigd	Escitalopram 10 mg/dag gestart	31/40 (ernstig)	Geen basislijn CBC beschikbaar	Verwijzing van het kinderziekenhuis
Dag 5	Tolerantiebeoordeling	Escitalopram is opgetitreerd naar 20 mg/dag	Niet beoordeeld	Niet beschikbaar	Voorbijgaande misselijkheid, hoofdpijn, braken en griepachtige symptomen verdwenen spontaan
Maand 1 (juli 2024)	Eerste vervolgbezoek	Escitalopram 20 mg/dag bleef aanhouden	19/40 (−39%)	Niet beschikbaar	Gedocumenteerde functionele verbetering
Ongeveer week 7 (augustus 2024)	Escitalopram werd stopgezet door een andere psychiater; Fluoxetine als vervanging	Fluoxetine 20 mg/dag	Niet beoordeeld	Niet beschikbaar	Symptoomterugval binnen een week
Maand 2 (augustus 2024)	Tweede controleafspraak bij onze kliniek; Fluoxetinefalen genoteerd	Escitalopram 20 mg/dag opnieuw geïntroduceerd	Niet beoordeeld	Niet beschikbaar	Gedeelde beslissing om escitalopram opnieuw in te voeren
Maand 3 (september 2024)	Derde vervolg; Verdere verbetering	Escitalopram 20 mg/dag	14/40 (−55%)	2,73 (neutrofielen 27,4%)	Leukopenie vastgesteld op een privélaboratorium CBC; Bevestigende CBC gevraagd
Maand 4 (oktober 2024)	Bevestigende CBC; Escitalopram stopgezet	Escitalopram stopte; CGT/ERP gestart	Niet beoordeeld	2,78 (neutrofielen 23,4%)	Geen tekenen van infectie; vermoedelijke escitalopram-geassocieerde leukopenie
Maanden 4–5 (oktober–november 2024)	Seriële CBC-monitoring	Uit farmacotherapie	Niet beoordeeld	4,3 → 3,2 (neutrofielen 27,5%)	Schommelende WBC-tellingen; OCD-terugval met depressieve kenmerken
Maand 6 (januari 2025)	Herbeoordeling; Multidisciplinaire evaluatie gestart	Van de farmacotherapie af; CGT/ERP lopend	26/40 (matig tot ernstig)	Niet beschikbaar	Negen wekelijkse CGT/ERP-sessies afgerond; Uitgebreide diagnostische onderzoeken uitgevoerd
Januari–maart 2025	Multidisciplinaire consultaties (hematologie, reumatologie, infectieziekten, allergie en immunologie, endocrinologie, neurologie en cardiologie)	Van de farmacotherapie af; CGT/ERP lopend	Niet beoordeeld	Niet beschikbaar	Geen definitieve alternatieve etiologie vastgesteld; goedaardige etnische neutropenie wordt beschouwd; Beenmergbiopsie uitgesteld
April 2025 (voorafgaand aan de herkansing)	Pre-re-challenge beoordeling en gedeelde besluitvorming	Geen enkele	28/40 (ernstig)	2,7 (neutrofielen 27%)	Formeel verzoek om heruitzending door patiënt en familie
Eind april 2025 (Week 1)	Escitalopram heruitdaging gestart	Escitalopram 5 mg/dag	Niet beoordeeld	Wekelijkse CBC-monitoring	Gestructureerd hematologisch monitoringsplan geïmplementeerd
Week 2	Dosisverhoging	Escitalopram 10 mg/dag	Niet beoordeeld	Wekelijkse CBC-monitoring	Geen afname van ANC en geen infectieuze complicaties
Weken 3–4	Verdere dosisverhoging	Escitalopram 15–20 mg/dag	Niet beoordeeld	Wekelijkse CBC-monitoring	Verdraagzaamheid bevestigd; Aan escalatiecriteria voldaan
Mei–juli 2025	Laatste vervolg	Escitalopram 20 mg/dag bleef aanhouden	11/40 (−65%)	2.79 (stabiel)	Geen agranulocytose, koortsneutropenie of infectieuze complicaties; CBT loopt

Tabel 1: Chronologische tijdlijn van klinische gebeurtenissen, onderzoeken en beheerbeslissingen. Chronologische samenvatting van psychiatrische beoordelingen, farmacologische interventies, hematologische bevindingen, multidisciplinaire onderzoeken, cognitieve gedragstherapie met blootstelling en responspreventie (CGT/ERP), het stopzetten van escitalopram, herchallengeprocedures en vervolguitkomsten bij een adolescent met obsessief-compulsieve stoornis (OCD) en vermoedelijke escitalopram-geassocieerde leukopenie/neutropenie. De ernst van de symptomen werd beoordeeld met behulp van de Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS). Hematologische monitoring omvatte volledige bloedtelling (CBC) metingen en trends van witte bloedcellen (WBC) gedurende de behandeling en follow-up. Afkortingen: ANC, absolute neutrofielaantal; CBC, volledige bloedtelling; CGT, cognitieve gedragstherapie; CY-BOCS, Yale-Brown Obsessief-Compulsieve Schaal voor kinderen; ERP, blootstelling en responspreventie; OCD, obsessief-compulsieve stoornis; WBC, witte bloedcellen.

Resultaten

De ernst van obsessief-compulsieve symptomen, beoordeeld via retrospectief gereconstrueerde CY-BOCS-scores, volgde een traject dat overeenkwam met het klinische verloop in alle behandelfasen. Bij de aanvang was de geschatte CY-BOCS totale score 31/40, wat consistent is met ernstige OCD. Na escitalopram-titratie naar 20 mg/dag daalden de scores naar 19/40 in maand 1 (−39%) en tot 14/40 in maand 3 (−55%), vergezeld van functionele verbetering in dagelijkse activiteiten, academische participatie en gezinsinteractie. Na het stoppen met escitalopram werd een progressieve terugval van symptomen gedocumenteerd, waarbij de CY-BOCS-scores stegen naar 26/40 bij herbeoordeling (januari 2025) en 28/40 direct voor de heruiting (april 2025), ondanks gestructureerde CGT/ERP.

Hematologisch werd leukopenie voor het eerst vastgesteld in maand 3 (WBC 2,73 × 10³/μL, neutrofielfractie 27,4%; ANC ongeveer 748 cellen/μL) en bevestigd bij herhaald onderzoek (WBC 2,78 × 10³/μL, neutrofielen 23,4%; ANC ongeveer 651 cellen/μL). Het ontbreken van een CBC vóór de behandeling onmogelijk te bepalen of leukopenie vóór de blootstelling aan escitalopram was gegaan. Na stopzetting steeg het witte bloedccellen tijdelijk tot 4,3 × 10³/μL voordat het weer daalde tot 3,2 × 10³/μL (neutrofielen 27,5%; ANC ongeveer 880 cellen/μL), waarbij leukopenie langer dan twee maanden na het ontwenningsverschijnselen aanhoudt. Bij de pre-rechallenge beoordeling was het witte bloedccellenpercentage 2,7 × 10³/μL met een neutrofielfractie van 27% (ANC ongeveer 729 cellen/μL). Tegelijkertijd slaagde uitgebreide multidisciplinaire evaluatie er niet in een definitieve alternatieve etiologie vast te stellen.

Deze bevindingen leidden tot voortdurende diagnostische onzekerheid over de relatie tussen blootstelling aan escitalopram en de waargenomen hematologische afwijkingen. Gezien de progressieve psychiatrische achteruitgang ondanks CGT/ERP, vroegen de patiënt en familie om hervatting van farmacotherapie. Na multidisciplinaire beoordeling en gedeelde besluitvorming werd escitalopram rechallenge gestart onder gestructureerde hematologische monitoring.

Tijdens de heruitslaping en follow-up bleven de hematologische parameters stabiel, met een definitief gedocumenteerd aantal witte bloedcellen van 2,79 × 10³/μL. Er was geen progressie naar ernstige neutropenie, agranulocytose, pancytopenie, koortsneutropenie, terugkerende infecties, noodherbeoordelingen of ziekenhuisopname tijdens de follow-up, en er werden geen vooraf gedefinieerde stopcriteria gehaald. Tegelijkertijd verbeterde de uiteindelijke CY-BOCS-score naar 11/40 (−65% ten opzichte van de basislijn), vergezeld van verbeterde gezinsfunctioneren, minder dwangmatige rituelen en betere deelname aan CGT/ERP. Het algemene klinische verloop, laboratoriumbevindingen, multidisciplinaire evaluatie, behandelingsinterventies en vervolguitkomsten worden samengevat in Figuur 1 en Tabel 1.

Figuur 1: Multidisciplinaire diagnostische evaluatie, monitoringsworkflow en escitalopram rechallenge-strategie bij een adolescent met vermoedelijke escitalopram-geassocieerde neutropenie en obsessief-compulsieve stoornis. Tijdlijn van het klinische verloop van de patiënt, inclusief de eerste escitaloprambehandeling, detectie van leukopenie en neutropenie bij volledige bloedtelling (CBC), stopzetten met medicatie, cognitieve gedragstherapie (CGT) met blootstelling en responspreventie (ERP), multidisciplinaire diagnostische evaluatie en escitalopram heruitgave onder hematologische monitoring. De figuur vat veranderingen samen in de Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) scores, witte bloedcellen (WBC) en klinische uitkomsten gedurende de follow-up. Afkortingen: ADR, bijwerking; ANC, absolute neutrofieltelling; ASO, antistreptolysine O; BEN, goedaardige etnische neutropenie; EBNA, Epstein–Barr virus nucleair antigeen; ESR, erythrocytensedimentatiesnelheid; HLH, hemophagocytische lymfohistiocytose; MRI, magnetische resonantiebeeldvorming. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Discussie

Deze zaak biedt een multidisciplinair kader voor het managen van een therapeutische beslissing met hoge inzet onder onherleidbare diagnostische onzekerheid: of het voorzorgsmaatstaf van farmacotherapie moet worden gehandhaafd ten koste van progressieve psychiatrische achteruitgang, of dat voorzichtig opnieuw wordt geprobeerd bij afwezigheid van een bevestigde etiologische diagnose. Daarom, naast het presenteren als vermoedelijk door medicijn veroorzaakte neutropenie, illustreert deze zaak de diagnostische complexiteit, ethische redenering en procedurele nauwkeurigheid die nodig zijn wanneer een hematologische associatie niet kan worden bevestigd of weerlegd, maar de psychiatrische last van passiviteit klinisch onaanvaardbaar is. De gepresenteerde workflow, bestaande uit gestructureerde multidisciplinaire evaluatie, differentiële diagnose, gedeelde besluitvorming en gemonitorde rechallenge, is bedoeld om reproduceerbaar te zijn in vergelijkbare klinische scenario's en om bestaande farmacovigilantiekaders aan te vullen die standaard permanent stopzetten.

Hematologische toxiciteit met SSRI's is uitzonderlijk zeldzaam. Bij onze patiënt werd leukopenie tijdelijk vastgesteld tijdens de behandeling met escitalopram; het bewijs voor directe medicijnoorzakelijkheid is echter beperkt en inconsistent. Het ontbreken van een CBC vóór de behandeling vormt een fundamentele beperking, omdat het uitsluit dat wordt vastgesteld of leukopenie vóór de blootstelling aan escitalopram is gegaan. Bovendien bleef leukopenie langer dan twee maanden na het stoppen aanhouden, een patroon dat niet overeenkomt met klassieke door medicijnen veroorzaakte neutropenie, die doorgaans binnen enkele dagen tot weken na het stoppen^verdwijnt. Fluctuerende leukocytentellingen, onafhankelijk van medicatieblootstelling, verzwakken een directe oorzakelijke relatie verder. Daarom kunnen de hematologische bevindingen in dit geval het beste worden gekarakteriseerd als een vermoedelijke associatie in plaats van een bevestigde bijwerking.

De differentiële diagnose van neutropenie in deze klinische context was breed, wat systematische evaluatie vereiste. Gezien de Saoedi-Arabische achtergrond van de patiënt en het patroon van stabiele, longitudinale neutropenie zonder infectieuze complicaties, is goedaardige etnische neutropenie (BEN), ook wel aangeduid als Duffy-nul geassocieerd neutrofielaantal, de meest klinisch relevante alternatieve diagnose¹⁴. BEN is een goed erkende constitutionele variant die veel voorkomt bij personen van Afrikaanse, Midden-Oosterse en Jemenitische afkomst, gekenmerkt door aanhoudend lage neutrofilenaantallen zonder verhoogde vatbaarheid voor infectie of progressieve hematologische achteruitgang¹⁵. In dit geval werd definitieve bevestiging van BEN beperkt door het ontbreken van historische hematologische gegevens en Duffy-antigeengenotypering, die niet beschikbaar waren bij onze instelling. Aanvullende differentiële diagnoses die systematisch werden overwogen, omvatten chronische idiopathische neutropenie, auto-immuunneutropenie, voedingstekorten (folaat, vitamine B12 en koper), virale etiologieën (Epstein–Barr-virus [EBV], cytomegalovirus [CMV] en parvovirus B19), ontstekingsaandoeningen, laboratoriumvariabiliteit tussen testplatforms en constitutionele varianten met een laag neutrofielgetal¹⁶. Uitgebreide multidisciplinaire onderzoeken identificeerden geen alternatieve etiologie. Er werden enkele abnormale bevindingen waargenomen, hoewel deze niet doorslaggevend waren. Zo suggereerde de duidelijk verhoogde erythrocytensedimentatiesnelheid (ESR; 112 mm/u) een niet-specifiek ontstekingsproces; echter, ESR mist diagnostische specificiteit en werd, bij afwezigheid van ondersteunende infectieuze, auto-immuun- of kwaadaardige bevindingen, niet voldoende beschouwd om de persistente neutropenie te verklaren. Evenzo werd de verhoogde anti-streptolysine O (ASO) titer voorzichtig geïnterpreteerd als bewijs van eerdere blootstelling aan streptokokken in plaats van actieve ziekte. Hoewel PANS en PANDAS werden overwogen, ontwikkelden de obsessief-compulsieve symptomen van de patiënt zich geleidelijk in de loop van de tijd in plaats van het plotselinge neuropsychiatrische begin te tonen dat kenmerkend is voor deze syndromen¹⁷, en er werd geen temporele relatie met een acute streptokokkeninfectie gedocumenteerd. De positieve Epstein–Barr nucleaire antigeen (EBNA) immunoglobuline G (IgG) serologie was eveneens consistent met eerdere EBV-blootstelling in plaats van actieve infectie. Aanvullende bevindingen, waaronder lage eiwit-S-niveaus en vertraagde puberteitsontwikkeling, leidden tot verdere specialistische evaluaties, maar toonden geen mechanistische verklaring voor de hematologische afwijkingen. Gezamenlijk werden deze bevindingen als klinisch relevant beschouwd en zorgvuldig beoordeeld via multidisciplinair overleg; echter, geen enkele toonde een overtuigende temporele, pathofysiologische of causale relatie aan die voldoende was om de persistente neutropenie te verklaren. Ze werden daarom geïnterpreteerd als bijbehorende bevindingen in plaats van definitieve etiologieën, wat de diagnostische onzekerheid rond deze zaak versterkte. Daarom werden de hematologische bevindingen uiteindelijk geïnterpreteerd als een mogelijk escitalopram-geassocieerd fenomeen, een onderliggend goedaardige constitutionele neutropene variant, of een multifactorieel proces waarbij individuele hematologische vatbaarheid betrokken is. Belangrijk is dat het ontbreken van infectieuze complicaties, hematologische stabiliteit tijdens rechallenge en het ontbreken van progressieve cytopenie gezamenlijk een goedaardige, niet-progressieve variant bevoordelen boven echte agranulocytose of beenmergsuppressie.

De literatuur geeft aan dat door medicijnen veroorzaakte neutropenie het vaakst geassocieerd wordt met middelen zoals clozapine en antithyreoïdetica, terwijl SSRI's alleen worden genoemd in sporadische casusrapporten ^9,12. Zo beschreef Ay⁹ een 45-jarige man die langdurig sertraline gebruikte (150 mg/dag) die ernstige leukopenie ontwikkelde (WBC-telling = 1,26 × 10³/μL, ANC = 150/μL). In dat geval leidde het afbouwen van sertraline naar 50 mg/dag tot een snelle normalisatie van neutrofielen binnen enkele dagen. Een ander rapport betrof een 16-jarige adolescent met het Guillain–Barré-syndroom die agranulocytose ontwikkelde op sertraline; ANC daalde naar 80/μL na 24 dagen, waarbij filgrastim nodig was, met^{herstel na stopzetting 13}. Paroxetine en fluoxetine zijn ook in verband gebracht: een patiënt die fluoxetine gebruikte ontwikkelde neutropenie na zes maanden die direct verdween na het stoppen met medicijnen¹⁸, en een 38-jarige patiënt die paroxetine (40 mg) kreeg, ontwikkelde neutropenie na zes maanden, met normalisatie van neutrofiel zes weken na het stoppen.10 Bij een oudere patiënt veroorzaakte lage dosis sertraline (50 mg) agranulocytose na vier weken behandeling, Benodigde granulocytencolony-stimulerende factor^{ondersteuning 19}. Er is nog een geval van pancytopenie na intraveneus gebruik van escitalopram gemeld:²⁰. Deze gevallen benadrukken dat neutropenie idiosyncratisch is gerapporteerd met verschillende SSRI's; echter, mechanistische verklaringen voor SSRI-geassocieerde neutropenie blijven onduidelijk. Opmerkelijk is dat er geen eerdere gevallen van neutropenie zijn gemeld bij pediatrische patiënten die escitalopram kregen bij standaard therapeutische doseringen. Dit geval kan dan ook het eerste gedetailleerde rapport zijn van vermoedelijke SSRI-geassocieerde neutropenie bij een adolescent met OCD, succesvol beheerd met een heruitgave van het medicijn. Belangrijk is dat neutropenie niet verslechterde na een reissue van escitalopram, wat wijst op een stabiel, niet-progressief proces in plaats van een voortdurende immuungemedieerde of toxische mergschade.

De beslissing om escitalopram opnieuw aan te vechten werd genomen via een gestructureerd ethisch en klinisch beraadslagingsproces, waarvan de onderdelen hier worden toegelicht ter ondersteuning van reproduceerbaarheid. Na de progressieve psychiatrische achteruitgang en een onvoldoende respons op negen weken gestructureerde CGT/ERP, voerde het multidisciplinaire team herhaaldelijk gedeelde besluitvormingsgesprekken met de patiënt en haar wettelijke voogd. Deze discussies behandelden expliciet de diagnostische onzekerheid rond de etiologie van neutropenie; de psychiatrische risico's van het voortzetten van farmacotherapie, waaronder functionele achteruitgang en opkomende affectieve symptomen; de beschikbare alternatieve farmacologische opties en hun bewijsbasis bij pediatrische OCD; de verwachte psychiatrische voordelen op basis van de eerder gedocumenteerde respons; het gestructureerde rechallenge-protocol, inclusief geleidelijke dosistitratie; de vooraf gedefinieerde stopcriteria en noodescalatiedrempels; en het infectiebewakings- en gezinseducatieplan. Patiënttoestemming en geïnformeerde toestemming van de voogd werden verkregen vóór de heropleving van de challenge. Dit kader wijkt af van het conventionele farmacovigilantieprincipe van permanente vermijding na vermoedelijke door medicijnen veroorzaakte cytopenie, maar werd ethisch rechtvaardig beschouwd gezien de hoge psychiatrische morbiditeit van onderbehandelde OCD bij deze adolescent, het ontbreken van een bevestigde alternatieve etiologie, het niet-progressieve hematologische verloop en het ontbreken van infectieuze complicaties. Analogie hiermee is een individuele risico-batenherbeoordeling toegepast in andere psychiatrische contexten waar farmacotherapie hematologische risico's met zich meebrengt en therapeutische alternatieven beperkt zijn. Deze redenering kan echter niet direct worden overgenomen van clozapineprotocollen, die opereren binnen een specifiek, institutioneel verplicht monitoringskader met gedefinieerde ANC-drempels die niet bestaan voor escitalopram²¹. De beslissing over heraanklachten in deze zaak was daarom gebaseerd op klinische individualisering in plaats van op vastgesteld protocol, en dit onderscheid moet behouden blijven bij het overwegen van reproduceerbaarheid. SSRI's zijn evidence-based farmacologische opties en blijven eerstelijnsmedicatie voor pediatrische OCD wanneer farmacotherapie geïndiceerd is²². In dit geval werd escitalopram geselecteerd na een individuele risico-batenbeoordeling en in overeenstemming met de voorkeur van patiënt en familie, ondanks de noodzaak van zorgvuldige monitoring en mogelijke off-label overweging. De monitoringstrategie voor heruitdagingen was ontworpen om gestructureerd, gegradueerd en reproduceerbaar te zijn. Escitalopram werd gedurende drie weken getitreerd van 5 mg/dag naar 20 mg/dag, waarbij de dosisverhoging afhankelijk was van de hematologische stabiliteit bij elke stap. Wekelijks werd een CBC met differentiële analyse uitgevoerd tijdens de dosisverhoging en vroege stabilisatie, met focus op het totale aantal witte bloedcellen, ANC-trends en bewijs van progressieve cytopenie. Seriële metingen werden binnen hetzelfde laboratoriumsysteem verricht waar mogelijk om variabiliteit tussen het laboratorium te minimaliseren. Infectiesurveillance werd geïntegreerd in elk klinisch contact, en de familie kreeg gestructureerde counseling over koorts, mondzweren, slijmvliesklachten en indicaties voor spoedherziening. Vooraf gedefinieerde stopdrempels omvatten significante afname van ANC, progressie naar ernstige neutropenie of agranulocytose, koortsneutropenie, terugkerende infecties, pancytopenie of systemische achteruitgang.

Verschillende implementatieoverwegingen verdienen aandacht. Ten eerste vormde het ontbreken van een basis-CBC vóór de start van de behandeling de meest ingrijpende procedurele beperking; Een hematologisch onderzoek op basis moet worden overwogen bij patiënten met een mogelijke hematologische kwetsbaarheid. Ten tweede maakte het ontbreken van Duffy-antigeengenotypering definitieve bevestiging van BEN onmogelijk, en centra met toegang tot deze test zouden deze vroeg in de differentiële uitwerking moeten opnemen. Ten derde is het multidisciplinaire kader mogelijk niet universeel beschikbaar. In omgevingen met weinig middelen kan een vereenvoudigde aanpak met seriële CBC-monitoring, hematologieconsultatie en vooraf gedefinieerde stopcriteria een pragmatisch alternatief zijn. Ten slotte was betrokkenheid van patiënten en families, mogelijk gemaakt door gestructureerde educatie en gedeelde besluitvorming, een belangrijk onderdeel van een succesvolle implementatie. In het bijzonder ondersteunden de verbetering van de symptomen en het ontbreken van hematologische progressie een gunstige baal-risicobalans in dit geval. Deze casus belicht verschillende klinische leerstellingen die kunnen worden overwogen voor bredere toepasbaarheid. Snelle stopzetting van het vermoedelijke middel blijft passend wanneer neutropenie voor het eerst wordt vastgesteld, met perifere uitstrijkbevestiging en infectiebeoordeling. Zorgvuldige klinische beoordeling is nodig wanneer het psychiatrische voordeel aanzienlijk is en het hematologische risico onzeker blijft. Ondersteunende maatregelen, waaronder empirische antibiotica of granulocytenkoloniestimulerende factor (G-CSF), kunnen nodig zijn bij ernstige of koortsige gevallen, maar waren niet geïndiceerd bij de huidige patiënt. Persistentie van neutropenie buiten het verwachte herstelvenster zou moeten leiden tot brede differentiële diagnose en multidisciplinaire evaluatie, in plaats van voortijdige medicijntoewijzing, vooral voor middelen zoals SSRI's, waarvoor hematologische bijwerkingen uitzonderlijk zeldzaam zijn. Rechallenge kan voorzichtig worden overwogen bij ernstige, refractaire psychiatrische aandoeningen wanneer alternatieven onvoldoende zijn gebleken, alternatieve etiologieën systematisch zijn geëvalueerd, het hematologische verloop niet progressief is en de beslissing wordt genomen via gestructureerde, gezamenlijke besluitvorming met vooraf gedefinieerde monitoring- en stopcriteria. Routinematige CBC-surveillance wordt niet universeel aanbevolen voor SSRI's; Echter, basislijntesten en contextgestuurde follow-up zijn verstandig wanneer er klinisch een hematologisch risico wordt vermoed. Het in dit geval beschreven procedurele en ethische kader is bedoeld als aanvulling op, in plaats van vervanging, bestaande richtlijnen voor farmacovigilantie en om clinici een reproduceerbare referentie te bieden wanneer zij geconfronteerd worden met analoge diagnostische en therapeutische dilemma's.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Anti-Streptolysine O (ASO) Titer Assay	Niet beschikbaar retrospectief	Niet beschikbaar retrospectief	Beoordeling van streptokokkenblootstelling
Auto-immuunpaneel (RF, C3, C4)	Niet beschikbaar retrospectief	Niet beschikbaar retrospectief	Auto-immuun evaluatie
Hersen-MRI-systeem	Niet beschikbaar retrospectief	Niet beschikbaar retrospectief	Uitsluiting van neurologische pathologie
Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS)	Yale University OCD Program	N/A	Beoordeling van de ernst van OCS
Klinisch medisch dossiersysteem	Oasis Plus Electronic Medical Record (EMR) System	N/A	Retrospectieve opvragen van klinische gegevens
Cognitief gedragstherapie (CGT) protocol	Dienst Klinische Psychologie	N/A	Psychotherapeutische interventie
Volledige bloedtelling (CBC) analyzer	Niet beschikbaar retrospectief	Niet beschikbaar retrospectief	Hematologisch monitoring
Diagnostisch en statistisch handboek voor psychische stoornissen, vijfde editie (DSM-5) Diagnostische criteria	American Psychiatric Association	N/A	OCS diagnose
Endocrine laboratoriumpaneel (TSH, prolactine, oestradiol, progesteron, parathyroïdhormoon [PTH], vitamine D)	Niet beschikbaar retrospectief	Niet beschikbaar retrospectief	Endocrine evaluatie
Epstein–Barr-virus (EBV) serologietest	Niet beschikbaar retrospectief	Niet beschikbaar retrospectief	Evaluatie van infectieziekten
Erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR) test	Niet beschikbaar retrospectief	Niet beschikbaar retrospectief	Inflammatoire evaluatie
Escitalopram	Lundbeck	Niet gedocumenteerd	SSRI behandeling en herbehandeling
Exposure and Response Prevention (ERP) materialen	Dienst Klinische Psychologie	N/A	ERP interventie
Ferritientest	Niet beschikbaar retrospectief	Niet beschikbaar retrospectief	Nutritionele en hematologische beoordeling
Foliumzuurtest	Niet beschikbaar retrospectief	Niet beschikbaar retrospectief	Nutritionele beoordeling
Hemofagolytische lymfohistiocytose (HLH) screeningspaneel	Niet beschikbaar retrospectief	Niet beschikbaar retrospectief	Uitsluiting van hematologische aandoeningen
Documentatie van geïnformeerde toestemming	Institutioneel klinisch dossiersysteem	N/A	Toestemming van voogd voor publicatie
Multidisciplinaire consultatieworkflow	Diensten psychiatrie, hematologie, reumatologie, infectieziekten, allergie en immunologie, endocrinologie, neurologie en cardiologie	N/A	Diagnostische beoordeling en besluitvorming over behandeling
Pelvis-echografiesysteem	Niet beschikbaar retrospectief	Niet beschikbaar retrospectief	Endocrine en ontwikkelingsbeoordeling
Perifere bloeduitstrijkanalyse	Institutioneel klinisch laboratorium	N/A	Morfologische hematologie evaluatie
Protein C en Protein S testen	Niet beschikbaar retrospectief	Niet beschikbaar retrospectief	Hematologische evaluatie
Gestructureerd klinisch psychiatrisch interview	Kliniek voor kinder- en jeugdpsychiatrie	N/A	Basis- en vervolgbeoordeling psychiatrie