Reviewartikel

Biologische therapie bij ernstig astma: biomarker-gestuurde precisbehandeling en immunopathologische mechanismen

73 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/71404

⸱

8 september 2026

 ,  , 
1Pulmonary and Critical Care Medicine, Zibo First Hospital

* These authors contributed equally

In dit artikel

Samenvatting

Deze review onderzoekt de mechanismen en biomarkers van ernstige astma om hun rol bij het bepalen van de keuze voor biologische behandeling te verduidelijken. Er wordt een integratie gemaakt van gevestigde en opkomende biomarkers met huidige biologische therapieën en evoluerende precisiestrategieën voor zowel type 2-high als type 2-low ziektebeelden.

Samenvatting

Ernstige astma is een moeilijk te beheersen ziekte van de luchtwegen met een uitgesproken heterogeniteit in zowel de klinische manifestaties als de onderliggende inflammatoire mechanismen. Deze review onderzoekt de mechanismen, biomarkers en biologische therapieën bij ernstige astma, met een focus op biomarker-gestuurde selectie van de behandeling en opkomende precisiestrategieën voor type 2-high (T2-high) en type 2-low (T2-low) ziektebeelden. De ontwikkeling van biologische therapieën heeft het behandelparadigma veranderd, in het bijzonder voor patiënten met T2-high inflammatie. Door zich te richten op immunoglobuline E (IgE), interleukine-5 (IL-5), de interleukine-4 receptor alfa (IL-4Rα) en paden gerelateerd aan thymisch stromaal lymfopoëtine (TSLP), kunnen deze middelen exacerbaties verminderen, de longfunctie en symptoomcontrole verbeteren en de kwaliteit van leven verhogen. Biomarkers, waaronder bloedeosinofielen, fractionele uitgestaalde stikstofoxide (FeNO), totaal IgE en sputumeosinofielen, zijn geïntegreerd in de klinische besluitvorming om patiëntenstratificatie te ondersteunen. Opkomende markers zoals periostine, epitheliale alarmines, genexpressiepatronen, microRNA's en multi-omics signatures worden onderzocht voor een nauwkeurigere fenotypering en responsvoorspelling. Ondanks deze vooruitgang bieden huidige biomarkers niet altijd voldoende voorspellende nauwkeurigheid, blijven gerichte opties voor T2-low astma beperkt, zijn biologische geneesmiddelen kostbaar en blijven gegevens over langetermijnuitkomsten onvolledig. Over het algemeen blijft de integratie van biomarkerbevindingen met het klinische fenotype, comorbiditeiten en de behandelgeschiedenis centraal staan bij de geïndividualiseerde selectie van biologische therapie.

Inleiding

Astma is een chronische inflammatoire aandoening van de luchtwegen die wordt gekenmerkt door ontsteking van de luchtwegen, variabele beperking van de expiratoire luchtstroom en een verhoogde reactiviteit van de luchtwegen, en het blijft een aanzienlijke wereldwijde last voor de volksgezondheid vormen1. Naar schatting treft het ongeveer 4,4% van de wereldbevolking, waarbij in veel landen een stijgende prevalentie wordt gerapporteerd2,3. De meeste patiënten kunnen effectief worden behandeld met standaard inhalatietherapie, in het bijzonder schema's op basis van geïnhaleerde corticosteroïden (ICS) in combinatie met een langwerkende β₂-agonist (LABA). Een subgroep heeft echter moeilijk behandelbaar astma, gedefinieerd als astma dat ongecontroleerd blijft ondanks voorgeschreven medium- of hoge doses ICS-LABA-therapie of onderhoudsbehandeling met orale corticosteroïden (OCS), of dat een hoge dosis behandeling vereist om adequate controle te behouden. Volgens de Global Initiative for Asthma (GINA) is ernstig astma (SA) de subset die ongecontroleerd blijft ondanks goede therapietrouw aan geoptimaliseerde hoge doses ICS-LABA-therapie en een passende aanpak van bijdragende factoren, of die voortdurende behandeling met een hoge dosis vereist om een goede astmacontrole te behouden4. Bijgevolg mag astma niet als ernstig worden geclassificeerd wanneer de controle verbetert nadat beïnvloedbare factoren, zoals een incorrecte inhalatietechniek, slechte therapietrouw, roken of onbehandelde comorbiditeiten, zijn aangepakt. Patiënten met SA ervaren vaak aanhoudende respiratoire symptomen, herhaalde exacerbaties en zijn soms afhankelijk van langdurige OCS5. Hoewel zij een relatief klein deel van de astmapopulatie vertegenwoordigen, zijn zij verantwoordelijk voor een aanzienlijk aandeel van de astma-gerelateerde morbiditeit, mortaliteit en medische kosten6.

SA is zeer heterogeen op zowel klinisch als immunologisch niveau. Type 2-hoge (T2-high) ontsteking is het meest voorkomende endotype en wordt gerapporteerd bij de meerderheid van de volwassen patiënten met een ernstig ziektebeeld7,8. Een beter begrip van de moleculaire basis van astma heeft geleid tot de introductie van biologische geneesmiddelen die selectief belangrijke ontstekingsroutes onderbreken. De biologics die hier worden besproken, zijn goedgekeurd voor astma in de Verenigde Staten, de Europese Unie, of beide. Echter, de goedgekeurde indicaties, geschikte leeftijdsgroepen, doseringsschema's en beschikbaarheid verschillen per rechtsgebied. Omalizumab richt zich op immunoglobuline E (IgE)9. Mepolizumab en reslizumab neutraliseren interleukine-5 (IL-5), terwijl benralizumab zich richt op de interleukine-5 receptor alfa (IL-5Rα)10,11. Dupilumab blokkeert de interleukine-4 receptor alfa (IL-4Rα) en tezepelumab remt thymisch stromaal lymfopoëtine (TSLP)12. Voor omalizumab moet de combinatie van het totale IgE vóór de behandeling en het lichaamsgewicht binnen de grenzen van de lokaal goedgekeurde doseringstabel vallen; anders kan er geen aanbevolen dosis worden toegewezen13. Depemokimab is een ultra-langwerkend anti-IL-5 antilichaam dat elke 6 maanden wordt toegediend14. Bij geselecteerde patiënten verminderen biologische therapieën het aantal exacerbaties, verbeteren ze de longfunctie en verhogen ze de ziektecontrole15,16,17,18,19,20.

Desalniettemin varieert de biologische effectiviteit aanzienlijk tussen individuen, wat de noodzaak voor een betere afstemming van de behandeling onderstreept. Omdat SA meerdere inflammatoire patronen omvat, is het onwaarschijnlijk dat een uniforme therapeutische strategie effectief zal zijn voor alle patiënten. In deze context zijn biomarkers steeds belangrijker geworden voor het identificeren van het ziektesubtype en het informeren van therapeutische beslissingen. Bloedeosinofielen, fractionele uitgestoten stikstofmonoxide (FeNO), totaal IgE en sputumeosinofielen behoren tot de meest gebruikte markers in de huidige praktijk, met name voor het evalueren van de T2-inflammatoire status en het inschatten van de respons op biologische therapie21. Parallel daaraan bieden opkomende benaderingen zoals transcriptomics, genomics, proteomics en op kunstmatige intelligentie (AI) gebaseerde analytische modellen nieuwe mogelijkheden voor een preciezere patiëntenclassificatie. Deze review vat de immunopathogenese van SA samen, schetst de mechanismen van de momenteel beschikbare biologische geneesmiddelen en bespreekt de huidige en opkomende rollen van biomarkers bij precisiebehandeling.

Naast het bieden van een overzicht van ziektemechanismen en individuele biologicalia, integreert deze review gevestigde en opkomende biomarkers op basis van hun klinische rollen bij inflammatoire fenotypering, responsvoorspelling, selectie van biologicalia en longitudinale monitoring. Er worden ook kandidaatprofielen vergeleken over verschillende klassen biologicalia heen, waarbij rekening wordt gehouden met overlappende of temporeel variabele inflammatoire patronen die de behandelkeuze kunnen bemoeilijken. Ten slotte wordt onderzocht hoe composiete biomarkerstrategieën, multi-omics-technologieën en AI-ondersteunde fenotypering de toekomstige precisbehandeling kunnen verbeteren, in het bijzonder voor type 2-laag (T2-low) ziekte en patiënten met discordante biomarkerprofielen.

Review en perspectief

Literatuuronderzoek en Selectie

Er is een gerichte narratieve literatuurstudie uitgevoerd met gebruik van PubMed/MEDLINE, Embase en Web of Science vanaf de start van de databases tot mei 2026. De zoektermen omvatten “SA”, “biologic therapy”, “biomarker”, “blood eosinophils”, “FeNO”, “IgE”, “T2-high”, “T2-low” en de namen van individuele biologicals. Prioriteit werd gegeven aan Engelstalige richtlijnen, systematische reviews, cruciale klinische trials en klinisch relevante originele studies over ziektemechanismen, biomarkers, biologische therapieën en precisbehandeling. Relevante publicaties werden geselecteerd na beoordeling van de titel, het abstract en de volledige tekst, aangevuld met handmatige screening van de referentielijsten van kernartikelen. Aangezien dit een narratieve review betrof, is er geen formele beoordeling van de kans op bias of kwantitatieve synthese uitgevoerd.

Immunopathologische mechanismen van SA

Belangrijkste inflammatoire endotypes:

SA kan breed worden onderverdeeld in twee belangrijke inflammatoire endotypes: T2-high en T2-low ziekte. T2-high astma wordt gedomineerd door immuunactiviteit gestuurd door T-helper 2 (Th2)-cellen en type 2 aangeboren lymfoïde cellen (ILC2's), samen met een verhoogde productie van cytokinen zoals interleukine-4 (IL-4), IL-5 en interleukine-13 (IL-13)22. Deze mediatoren bevorderen eosinofiele luchtwegontsteking, stimuleren IgE-synthese en verhogen de mucusproductie, waardoor het klassieke T2-inflammatoire profiel wordt gevormd23. IL-4- en IL-13-signalering kan ook de productie van stikstofoxide in epitheelcellen van de luchtwegen induceren, wat resulteert in een verhoogde FeNO. Daarom moet FeNO worden geïnterpreteerd als een niet-invasieve marker voor type 2 luchtweginflammatie in plaats van als een directe maat voor eosinofiele inflammatie. Vanwege deze biologische kenmerken is T2-high astma het belangrijkste endotype geworden voor de momenteel beschikbare biologische therapieën23.

Daartegenover is T2-laag astma een heterogene verzamelnaam die neutrofiele en paucigranulocytaire ontstekingspatronen omvat en mogelijk T-helper 1 (Th1)- en T-helper 17 (Th17)-gerelateerde routes en mediatoren zoals interleukine-17 (IL-17), interferon-gamma (IFN-γ), interleukine-1 bèta (IL-1β) en interleukine-8 (IL-8) betrekt. Stratificatie blijft moeilijk omdat gevalideerde, stabiele en gemakkelijk toegankelijke biomarkers ontbreken; fenotypering via geïnduceerd sputum vereist gespecialiseerde expertise; en ontstekingspatronen kunnen worden beïnvloed door blootstelling aan corticosteroïden, luchtweginfecties, roken, obesitas en omgevingsfactoren. Huidig management legt daarom de nadruk op de bevestiging van de diagnose, correctie van modificeerbare factoren en fenotype-gebaseerde behandeling van comorbiditeiten. Upstream blokkade van alarmines, waaronder TSLP- en interleukine-33 (IL-33)/ST2-gerichte benaderingen, kan een bredere mechanistische dekking bieden, terwijl IL-17/interleukine-23 (IL-23)-signalering, C-X-C motief chemokine receptor 2 (CXCR2)-gemedieerde neutrofielenrekrutering en activering van het NOD-, LRR- en pyrin-domeinbevattend eiwit 3 (NLRP3)/IL-1β inflammasoom onderzoeksdoelen blijven met beperkt of inconsistent klinisch bewijs24. Belangrijk is dat T2-hoog en T2-laag astma niet moeten worden beschouwd als vaste of wederzijds uitsluitende categorieën, omdat gemengde ontstekingsprofielen in de klinische praktijk kunnen voorkomen en biomarkers zoals bloedeosinofielen, FeNO en sputumgranulocytengetallen in de loop der tijd kunnen variëren afhankelijk van ziekteactiviteit, blootstelling aan corticosteroïden, luchtweginfecties en omgevingsfactoren21,24.

Belangrijke immuuncellen:

De inflammatoire respons bij astma omvat een breed scala aan structurele en immuuncellen die bijdragen aan zowel het ontstaan als de chronische persistentie van de ziekte. Luchtwegepitheelcellen behoren tot de vroegste responders op omgevingsfactoren, waaronder allergenen, virale infecties en luchtvervuiling. Eenmaal geactiveerd, scheiden deze cellen epitheel-afgeleide cytokinen uit zoals TSLP, IL-33 en interleukine-25 (IL-25)25, die fungeren als upstream alarmsignalen bij luchtweginflammatie. Deze mediatoren activeren downstream effectorpopulaties, in het bijzonder Th2-cellen en ILC2's, die op hun beurt IL-4, IL-5 en IL-13 produceren. IL-5 is essentieel voor de rijping, rekrutering en overleving van eosinofielen, terwijl IL-4 en IL-13 IgE-klassewisseling in B-cellen ondersteunen en type 2 luchtweginflammatie versterken26. Daarnaast dragen mestcellen en basofielen bij aan de verergering van de ziekte door het vrijgeven van histamine, leukotriënen en andere inflammatoire mediatoren. Prostaglandine D2 (PGD2), een voornamelijk uit mestcellen afgeleide lipidmediator, bevordert verder bronchoconstrictie en activatie van type 2 inflammatoire cellen, waardoor de luchtweginflammatie wordt geïntensiveerd27.

Belangrijke cytokinen en signaleringspaden:

SA wordt aangestuurd door een complex cytokine-milieu en onderling verbonden intracellulaire signaleringspaden. Onder de belangrijkste mediatoren behoren IL-4, IL-5, IL-13 en IFN-γ, die stuk voor stuk betrokken zijn bij het vormgeven van verschillende inflammatoire responsen28. IL-4 bevordert zowel de differentiatie van Th2-cellen als de IgE-productie door B-cellen29. IL-5 is primair verantwoordelijk voor de expansie en persistentie van eosinofielen30. IFN-γ is nauwer geassocieerd met non-T2-inflammatie, waarbij het de M1-polarisatie van macrofagen versterkt, de pro-inflammatoire activiteit intensiveert en Th1-georiënteerde immuunresponsen bevordert, terwijl het Th2-differentiatie tegenwerkt31. IL-13 draagt bij aan verschillende kenmerkende eigenschappen van astma, waaronder mucus-hypersecretie, hyperresponsiviteit van de luchtwegen en structurele remodeling van de luchtwegen32.

Naast deze stroomafwaartse cytokinen werken epitheel-afgeleide alarmines zoals TSLP, IL-33 en IL-25 in een eerder stadium van de inflammatoire cascade en kunnen zij T2-responsen initiëren of versterken via activatie van ILC2s en Th2-cellen33. De biologische effecten van deze mediatoren worden overgebracht via verschillende belangrijke signaleringsroutes, waaronder de Januskinase/signaaloverdrager en activator van transcriptie (JAK/STAT), nucleaire factor-kappa B (NF-κB) en mitogeen-geactiveerd proteïnekinase (MAPK) pathways. Toenemend inzicht in deze mechanismen heeft de ontwikkeling ondersteund van biologische middelen gericht tegen belangrijke inflammatoire doelwitten. De belangrijkste immunopathologische kenmerken van SA zijn geïllustreerd in Figuur 1.

figure-protocol-1
Figuur 1. Cellulaire en cytokinenetwerken die type 2 luchtweginflammatie en remodeling aansturen bij ernstig astma. Omgevingsfactoren, waaronder allergenen, virale infecties, luchtvervuiling en mechanische stress, stimuleren de epitheliale barrière van de luchtwegen en bevorderen de afgifte van epitheliale alarmines, waaronder thymisch stromaal lymfopoëtine (TSLP), interleukine-33 (IL-33) en IL-25. Deze alarmines activeren type 2 aangeboren lymfoïde cellen (ILC2's) en, direct of via activatie van dendritische cellen, T-helper 2 (Th2)-cellen, wat de productie van de type 2 cytokinen IL-4, IL-5 en IL-13 bevordert. IL-4 bevordert class-switching van B-cellen en immunoglobulin E (IgE)-gemedieerde activatie van mestcellen en basofielen; IL-5 bevordert de rekrutering en overleving van eosinofielen; en IL-13 draagt bij aan gobletcelhyperplasie, mucus hypersecretie, groei van gladde spieren en collageendepositie. Samen bevorderen deze processen luchtweginflammatie, luchtwegremodeling en beperking van de luchtstroom. Afkortingen: IgE, immunoglobulin E; IL, interleukine; ILC2, type 2 aangeboren lymfoïde cel; Th2, T-helper 2 cel; TSLP, thymisch stromaal lymfopoëtine. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Biomarkers voor precisiebehandeling

In recente jaren is door biomarkers gestuurde behandeling een centraal onderdeel geworden van precisiebeheer bij SA. Verschillende biomarkers zijn al opgenomen in de routinematige klinische praktijk, terwijl een groeiend aantal kandidaatmarkers wordt onderzocht voor een meer verfijnde ziekteclassificatie en therapeutische besluitvorming.

Gevestigde biomarkers:

Van de biomarkers die momenteel bij SA worden gebruikt, zijn het aantal eosinofielen in het bloed, FeNO, IgE en sputumeosinofielen het meest toegepast21. Het aantal eosinofielen in het bloed wordt veelvuldig gebruikt in klinische settings omdat het eenvoudig te bepalen en gemakkelijk te interpreteren is21. Hogere perifere eosinofielenspiegels weerspiegelen over het algemeen een voortdurende T2-ontsteking en zijn geassocieerd met het risico op exacerbaties, de ernst van de ziekte en eosinofiele activiteit in de luchtwegen34,35. Toenemend klinisch bewijs suggereert verder dat patiënten met verhoogde eosinofielen in het bloed waarschijnlijker baat hebben bij biologicals gericht tegen IL-5 of IL-5Rα36. In de praktijk worden bloedeosinofielenaantallen van ≥150 cells/µL en ≥300 cells/µL vaak gebruikt als drempelwaarden voor geschiktheid of responsverrijking, waarbij hogere aantallen over het algemeen worden geassocieerd met een grotere kans op baat bij eosinofiel-gerichte therapie4,36. Deze drempelwaarden zijn echter niet uitwisselbaar en variëren per klinische studie, richtlijn, vergoedingcriteria en individuele productinformatie van biologicals. Desalniettemin is deze marker niet geheel stabiel, aangezien recente infecties, blootstelling aan systemische corticosteroïden en diurnale variatie allen de gemeten waarde kunnen beïnvloeden37.

FeNO is een andere veelgebruikte marker en biedt een niet-invasieve meting van T2-inflammatie van de luchtwegen38. De verhoging hiervan is grotendeels gerelateerd aan de IL-4- en IL-13-gemedieerde inductie van stikstofoxideproductie in epitheelcellen van de luchtwegen39. In de klinische praktijk weerspiegelt een verhoogde FeNO actieve type 2-inflammatie van de luchtwegen, in het bijzonder de activiteit van de IL-4/IL-13-route, in plaats van een directe meting van eosinofiele inflammatie; het is daarom gebruikt ter ondersteuning bij de voorspelling van het risico op exacerbaties en de respons op therapieën gericht op IL-4Rα40,41. FeNO-waarden van ongeveer ≥20–25 parts per billion (ppb) worden algemeen gebruikt om de aanwezigheid van type 2-inflammatie aan te tonen of om de respons op een behandeling te voorspellen; de toepasbare afkapwaarde varieert echter per richtlijn, klinische studie en individuele biologische labels. Desalniettemin kunnen FeNO-waarden ook worden beïnvloed door de rookstatus, comorbiditeiten van de bovenste luchtwegen zoals rhinitis of sinusitis, en de therapietrouw met ICS42. Om deze reden is FeNO over het algemeen informatiever wanneer het samen met andere biomarkers wordt geïnterpreteerd dan in isolatie.

IgE is nauw betrokken bij allergische ontsteking van de luchtwegen. Door interactie met high-affinity receptoren op mestcellen en basofielen stimuleert het de afgifte van inflammatoire mediatoren en draagt het bij aan downstream inflammatoire responsen van de luchtwegen43. Echter, totaal IgE alleen mag niet worden beschouwd als een biomarker voor de selectie van de behandeling. Bij het overwegen van anti-IgE-therapie moet totaal IgE worden geïnterpreteerd in samenhang met een klinisch relevante allergische voorgeschiedenis en bewijs van sensitisatie, aangetoond door allergeenspecifieke IgE-testen en/of huidpricktesten. Voor omalizumab worden totaal IgE en het lichaamsgewicht primair gebruikt om de geschiktheid voor behandeling en de dosering te bepalen volgens de toepasselijke lokale productinformatie, in plaats van om de omvang van de behandelrespons te voorspellen13. Het aantal eosinofielen in het sputum biedt daarentegen een directere beoordeling van eosinofiele ontsteking in de luchtwegen44. Hoewel bloedeosinofielentellingen en sputumeosinofielpercentages op populatieniveau vaak gecorreleerd zijn, zijn ze op individueel patiëntniveau niet uitwisselbaar. Er kunnen discordante patronen optreden, waaronder verhoogde bloedeosinofielentellingen met lage sputumeosinofielpercentages of, omgekeerd, lage bloedeosinofielentellingen met verhoogde sputumeosinofielpercentages. Een verhoogde proportie sputumeosinofielen is gekoppeld aan een grotere kans op astma-exacerbaties en kan ook helpen bij de aanpassing van de behandeling, inclusief ICS-titratie en evaluatie van de biologische respons45. Ondanks dit voordeel is sputuminductie technisch uitdagend, kunnen niet alle patiënten een adequaat monster produceren, en vereist de monsterverwerking getraind personeel, gestandaardiseerde procedures en gespecialiseerde laboratoriumfaciliteiten. Deze technische en logistieke vereisten beperken de haalbaarheid van de beoordeling van sputumeosinofielen in de routinematige klinische praktijk.

Opkomende biomarkers:

Vooruitgang in de moleculaire biologie en omics-technologieën heeft het scala aan kandidaat-biomarkers voor SA uitgebreid en kan de precisie van inflammatoire fenotypering verbeteren. Deze kandidaten kunnen worden beschouwd langs een continuüm van klinische rijpheid. Periostine en geselecteerde T2-genexpressiesignaturen hebben enige translationele bewijslast verzameld, maar zijn nog niet op grote schaal geïntegreerd in de routinepraktijk, terwijl directe metingen van epitheliale alarmines, microRNA's (miRNA's) en multi-omics-afgeleide signaturen primair onderzoekend van aard blijven. Periostine is een van de meest bestudeerde opkomende markers. Dit extracellulaire matrixeiwit wordt geproduceerd door epitheelcellen van de luchtwegen en fibroblasten, en de expressie ervan wordt beïnvloed door IL-4- en IL-13-signalering46. Verhoogde serumperiostine is geassocieerd met eosinofiele ontsteking en remodeling van de luchtwegen, wat wijst op een potentiële waarde bij het identificeren van patiënten met actieve T2-ziekte en bij het inschatten van de respons op therapieën gerelateerd aan de IL-13-as47. Desondanks blijft het bredere klinische gebruik beperkt door factoren zoals leeftijdsgerelateerde variatie en interferentie door het botmetabolisme, wat de noodzaak voor verdere standaardisatie benadrukt.

Andere stroomopwaartse mediatoren, in het bijzonder cytokinen afkomstig uit epitheelcellen zoals TSLP, IL-33 en IL-25, hebben ook aanzienlijke belangstelling gewekt48. Hoewel deze alarminen biologisch relevante therapeutische doelwitten zijn, blijft hun directe meting als klinische biomarkers experimenteel omdat gestandaardiseerde assays en gevalideerde interpretatiedrempels ontbreken. Omdat deze moleculen deelnemen aan de vroege fase van luchtweginflammatie door ILC2's en Th2-cellen te activeren, kunnen ze niet alleen dienen als indicatoren van ziekteactiviteit, maar ook als biologisch betekenisvolle therapeutische doelwitten.

Genexpressieprofilering heeft evenzo nieuwe inzichten verschaft in de heterogeniteit van astma. Transcriptomische analyses van luchtweg-epitheelmonsters en perifeer bloed hebben een verhoogde expressie geïdentificeerd van genen zoals POSTN, CLCA1 en SERPINB2 in verband met eosinofiele ontsteking en T2-immuunactivatie49. Deze genexpressiesignaturen hebben translationeel potentieel getoond voor moleculaire fenotypering, maar zijn nog onvoldoende gestandaardiseerd voor routinematig klinisch gebruik. Daarnaast kunnen samengestelde T2-genexpressiesignaturen een preciezere discriminatie van inflammatoire endotypen mogelijk maken en de schatting van de behandelrespons verbeteren, met name voor therapieën gericht op het IL-4/IL-13-pad50,51,52.

miRNA's zijn naar voren gekomen als een andere veelbelovende klasse biomarkers vanwege hun regulerende rol in immuun- en ontstekingsroutes, hoewel hun toepassing momenteel primair onderzoeksmatig blijft. Moleculen zoals miR-21, miR-155, miR-146a en miR-223 zijn betrokken bij T2-ontsteking en immuuncelfunctie bij SA53. Bijvoorbeeld lijkt miR-21 Th2-polarisatie te bevorderen en T2-geassocieerde ontsteking te versterken, terwijl miR-155 op bredere wijze deelneemt aan immuunactivatie en de regulatie van ontstekingssignalen54,55. Variabiliteit tussen verschillende monster types en het gebrek aan gestandaardiseerde analytische methoden belemmeren echter nog steeds de klinische vertaling van miRNA-gebaseerde biomarkers.

De uitbreiding van high-throughput sequencing heeft het multi-omics onderzoek naar astma verder versneld. Genomische studies hebben varianten geïdentificeerd die gerelateerd zijn aan vatbaarheid in genen zoals IL33, IL1RL1, TSLP en ORMDL3, die allemaal gekoppeld zijn aan de regulatie van luchtweginflammatie56,57. Tegelijkertijd hebben transcriptomische en proteomische onderzoeken bredere moleculaire netwerken onthuld die geassocieerd zijn met inflammatoire activiteit en ziekteheterogeniteit52. Uiteindelijk kan de integratie van genomische, transcriptomische, proteomische en metabolomische informatie de ontwikkeling mogelijk maken van samengestelde biomarkerpanels met een grotere robuustheid dan elke enkele marker afzonderlijk. Dergelijke geïntegreerde modellen zouden een uitgebreidere karakterisering van SA kunnen ondersteunen en een nauwkeurigere patiëntstratificatie bij precisiebehandeling kunnen faciliteren. Momenteel blijven multi-omics-afgeleide biomarkerpanels echter onderzoeksinstrumenten en vereisen ze prospectieve klinische validatie, analytische standaardisatie en een beoordeling van de haalbaarheid in de praktijk voordat ze routinematig kunnen worden geïmplementeerd.

Klinische rollen en interpretatie van biomarkers:

Vanuit een klinisch perspectief dienen biomarkers bij SA drie complementaire maar verschillende doelen. Ten eerste identificeren fenotyperingsbiomarkers onderliggende ontstekingspatronen. Eosinofielen in bloed en sputum, FeNO en totaal IgE, samen geïnterpreteerd met bewijs van allergische sensibilisatie, kunnen helpen bij het karakteriseren van eosinofiele, type 2 en allergische fenotypes. Ten tweede schatten predictieve biomarkers de waarschijnlijkheid van een respons op een specifiek biologic in. Zo zijn hogere eosinofielenaantallen in het bloed geassocieerd met een groter verwacht voordeel van anti-IL-5- of anti-IL-5Rα-therapie, terwijl een verhoogde FeNO een sterkere respons op IL-4Rα-blokkade kan voorspellen. Ten derde worden monitoring-biomarkers longitudinaal beoordeeld tijdens de follow-up. Seriële metingen van eosinofielen in het bloed en FeNO kunnen aanvullende informatie verschaffen over de ontstekingsactiviteit, maar moeten worden geïnterpreteerd in samenhang met de frequentie van exacerbaties, symptoomcontrole, longfunctie en het gebruik van OCS. Deze functies kunnen overlappen, en biomarkerwaarden kunnen worden beïnvloed door blootstelling aan corticosteroïden, respiratoire infecties, roken, comorbiditeiten en therapietrouw. Daarom mag geen enkele individuele biomarker geïsoleerd worden geïnterpreteerd21,36,40,41. Tabel 1 vat de monster- of detectiemethoden, de klinische relevantie en de huidige klinische implementatiestatus van gevestigde en opkomende biomarkers bij SA samen, waardoor een praktisch kader wordt geboden voor klinische beoordeling en selectie van de behandeling op basis van biomarkers.

BiomarkerSpecimen / detectiemethodeKlinische relevantie bij ernstig astmaHuidige klinische implementatiestatus
BloedeosinofielenTelling van perifeer bloedMarker voor T2-high/eosinofiele ontsteking; nuttig voor schatting van het risico op exacerbaties, patiëntenstratificatie en selectie van eosinofiel-gerichte biologische geneesmiddelen.Routineuze klinische praktijk.
FeNOMeting van uitgestoten stikstofmonoxide met een FeNO-analyzerNiet-invasieve marker van IL-4/IL-13-gestuurde luchtwegontsteking; ondersteunt de identificatie van T2-high ziekte en kan helpen bij behandelmonitoring en responsbeoordeling.Routineuze klinische praktijk, afhankelijk van lokale beschikbaarheid.
Totaal IgESerum-immunoassayGebruikt bij de evaluatie van het allergische fenotype wanneer geïnterpreteerd samen met bewijs van sensibilisatie; helpt bij de beoordeling van geschiktheid en de keuze voor biologische therapie.Routineuze klinische praktijk wanneer geïnterpreteerd samen met allergische sensibilisatie.
SputumeosinofielenCytologie van geïnduceerd sputumBiedt een directe maat voor eosinofiele luchtwegontsteking; nuttig voor fenotypebevestiging en longitudinale beoordeling van de inflammatoire controle.Beperkte klinische implementatie; hoofdzakelijk beschikbaar in gespecialiseerde centra.
PeriostineSerum enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA); momenteel beperkt in de routinepraktijkKandidaatmarker voor IL-13-geassocieerde T2-activiteit en luchtwegremodellering; hoofdzakelijk toegepast in onderzoekssettings.Experimenteel; niet routinematig gebruikt.
Epitheliale alarmines (TSLP/IL-33/IL-25)Onderzoeksgebaseerde assays met luchtwegmonsters, serum of sputumReflecteren upstream epitheliale immuunactivatie en kunnen ondersteuning bieden bij inflammatoire endotypering; momenteel hoofdzakelijk gebruikt voor onderzoek.Onderzoeks- of exploratief gebruik.
T2-genexpressiesignaturen (bijv. POSTN, CLCA1, SERPINB2)Transcriptomische profilering, inclusief RNA-sequencing (RNA-seq) of microarrayKan de moleculaire classificatie van T2-high ziekte ondersteunen en aanvullende informatie bieden voor patiëntenstratificatie in onderzoekssettings.Onderzoeks- of exploratief gebruik.
MicroRNA's (bijv. miR-21, miR-155)Kwantitatieve polymerasekettingreactie (qPCR) of sequencing; hoofdzakelijk voor onderzoeksgebruikGeassocieerd met immuunregulatie en kan in de toekomst waarde hebben voor diagnose, fenotypering en voorspelling van de behandelrespons.Onderzoeks- of exploratief gebruik.

Tabel 1: Gevestigde en opkomende biomarkers voor ernstig astma: detectiemethoden, klinische relevantie en huidige status van klinische implementatie. Deze tabel geeft een overzicht van het monster of de detectiemethode, de klinische relevantie en de huidige status van klinische implementatie van gevestigde en opkomende biomarkers voor ernstig astma. Deze biomarkers kunnen ondersteuning bieden bij inflammatoire fenotypering, de selectie van biologische therapie, de beoordeling van het risico op exacerbaties en het monitoren van de behandeling. De meeste opkomende biomarkers zijn nog experimenteel en moeten worden geïnterpreteerd in samenhang met klinische kenmerken en de behandelgeschiedenis. Afkortingen: ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay; FeNO, fractie uitgeademde stikstofoxide; IgE, immunoglobuline E; IL, interleukine; miRNA, microRNA; qPCR, kwantitatieve polymerasekettenreactie; RNA-seq, RNA-sequencing; T2, type 2; TSLP, thymic stromal lymphopoietine.

Goedgekeurde biologische therapieën en hun werkingsmechanismen

Vergeleken met conventionele ontstekingsremmende therapieën werken biologica selectiever door specifieke cytokinen of immuunroutes te onderbreken die luchtweginflammatie aansturen. Huidige biologische strategieën bij SA richten zich voornamelijk op IgE, de IL-5/IL-5 receptor-as, het IL-4/IL-13 pad en upstream-mediatoren afkomstig uit het epitheel. Door verschillende componenten van de inflammatoire cascade te targeten, bieden deze middelen meer geïndividualiseerde behandelopties voor patiënten met verschillende inflammatoire profielen.

Anti-IgE-therapie:

Omalizumab was het eerste biologische geneesmiddel dat werd goedgekeurd voor astma en wordt primair gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige allergische astma58. IgE is centraal bij allergische ontsteking van de luchtwegen omdat het bindt aan de hoogaffiene IgE-receptor (FcεRI) die tot expressie komt op mestcellen en basofielen, waardoor de afgifte van mediatoren en stroomafwaartse bronchoconstrictieve en inflammatoire responsen worden bevorderd. Omalizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat circulerend vrij IgE bindt en de interactie met FcεRI beperkt, wat leidt tot een verminderde activatie van effectorcellen en attenuatie van de allergische ontsteking59. Klinisch gezien is omalizumab het meest geschikt voor patiënten met totale IgE-spiegels binnen het toepasselijke behandel- en doseringsbereik, samen met bewijs van allergische sensitisatie; het is aangetoond dat het de frequentie van exacerbaties verlaagt, terwijl de longfunctie en de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven verbeteren60.

Therapie van het Anti-IL-5/IL-5R-pad:

De IL-5-route is een centrale regulator van eosinofiele ontsteking, aangezien IL-5 de rijping, mobilisatie, rekrutering en persistentie van eosinofielen ondersteunt. Dit maakt de IL-5-as een belangrijk therapeutisch doelwit bij eosinofiel astma met ernstige obstructie (SA). Mepolizumab, reslizumab en benralizumab verminderen alle drie de eosinofiel-gedreven ontsteking, hoewel zij dit via verschillende mechanismen doen61,62,63. Mepolizumab en reslizumab binden direct aan IL-5 en voorkomen activatie van de IL-5-receptor, waardoor de productie en activiteit van eosinofielen worden beperkt61. Benralizumab bindt daarentegen aan IL-5Rα en bevordert een bijna volledige uitputting van eosinofielen via antilichaamsafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC)62,63. Deze therapieën verminderen exacerbaties en kunnen de symptoomcontrole en longfunctie verbeteren; mepolizumab en benralizumab hebben bovendien aangetoond dat ze OCS-besparend werken bij geselecteerde patiënten64. Reslizumab vereist elke 4 weken een op gewicht gebaseerde intraveneuze infusie, wat het gemak en het gebruik bij sommige patiënten kan beperken65. In tegenstelling hiermee maakt de verlengde halfwaardetijd van depemokimab toediening elke 6 maanden mogelijk14.

Therapie via het anti-IL-4Rα-pad:

IL-4 en IL-13 zijn belangrijke mediatoren van T2-inflammatie en dragen bij aan IgE-synthese, luchtweginflammatie, mucusproductie en structurele remodellering. Dupilumab richt zich op IL-4Rα, dat gedeeld wordt door de signaleringspaden van IL-4 en IL-13. Als gevolg hiervan onderdrukt remming van IL-4Rα de signalering van beide cytokines66. Klinisch bewijs geeft aan dat dupilumab de astmacontrole snel kan verbeteren en de last van exacerbaties kan verminderen, terwijl de longfunctie wordt verbeterd67. Het kan bijzonder nuttig zijn bij patiënten met aanhoudende T2-inflammatie of T2-gerelateerde comorbiditeiten, waaronder chronische rhinosinusitis met neuspoliepen en atopische dermatitis68,69. Dupilumab wordt elke 2 weken subcutaan toegediend; dit relatief frequente schema kan het gemak of de therapietrouw voor sommige patiënten verminderen66.

Anti-epitheliale cytokinen:

Upstream epitheliale mediatoren zijn naar voren gekomen als belangrijke therapeutische doelwitten bij astma. Hiervan wordt TSLP erkend als een belangrijke initiator van luchtwegontsteking48,70. Als reactie op allergenen, virale infecties of omgevingsfactoren scheiden epitheelcellen van de luchtwegen TSLP uit, wat op zijn beurt dendritische cellen, ILC2's en Th2-cellen activeert en de downstreamproductie van IL-4, IL-5 en IL-13 bevordert. Tezepelumab blokkeert de TSLP-signalering door de interactie met het receptorcomplex te voorkomen, waardoor exacerbaties worden verminderd71,72,73. Klinisch voordeel kan optreden bij patiënten met lage conventionele T2-biomarkers, maar de mate van voordeel is over het algemeen groter bij patiënten met hogere baseline-waarden van bloedeosinofielen en/of FeNO74,75,76. Aanvullende upstream-doelwitten, waaronder de IL-33/ST2-as en IL-25, zijn nog in onderzoek48,70.

Cruciaal bewijs uit fase III en klinische toepassingen:

Een aantal cruciale gerandomiseerde fase III-onderzoeken heeft de klinische rol van biologische therapie bij SA vastgesteld. In de INNOVATE-studie verminderde omalizumab de gecorrigeerde incidentie van klinisch significante exacerbaties met 26% en de incidentie van ernstige exacerbaties met 50% vergeleken met placebo77. In MENSA verminderde subcutaan toegediend mepolizumab klinisch significante exacerbaties met 53% en verbeterde het pre-bronchodilator geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1) met 98 mL ten opzichte van placebo78. In SIROCCO verminderde benralizumab, toegediend elke 8 weken, de jaarlijkse exacerbatieincidentie met 51% en verbeterde het de pre-bronchodilator FEV1 met 159 mL ten opzichte van placebo bij patiënten met eosinofielengehaltes in het bloed ≥300 cellen/µL79. In LIBERTY ASTHMA QUEST verminderde dupilumab de geannualiseerde incidentie van ernstige exacerbaties met 47,7% en verhoogde het de FEV₁ met 0,14 L ten opzichte van placebo in week 1280. Evenzo verminderde tezepelumab in NAVIGATOR de geannualiseerde exacerbatieincidentie met 56% en verbeterde het de pre-bronchodilator FEV1 met 0,13 L ten opzichte van placebo in week 5281. In SWIFT-1 en SWIFT-2 verminderde tweemaal jaarlijks toegediende depemokimab de geannualiseerde exacerbatieincidentie met 54% ten opzichte van placebo14. Aanvullende cruciale en extensiestudies — waaronder DREAM82, SIRIUS83, COMET84, fase III reslizumab-studies85, CALIMA86, ZONDA87, BORA88, VENTURE89 en DESTINATION90 — leveren complementaire bewijzen voor in aanmerking koming op basis van biomarkers, OCS-besparende effecten en veiligheid en effectiviteit op langere termijn. De studiespecifieke criteria zijn samengevat in Tabel 2.

GeneesmiddelTherapeutisch doelwit / signaalrouteTypisch kandidaatprofiel bij ernast astmaVeelvoorkomende biomarkerindicatorenRepresentatieve fase III- en extensiestudiesBelangrijkste klinische kenmerken / opmerkingenToedieningsweg en gebruikelijke frequentie
OmalizumabIgEErnstig allergisch astma met klinisch relevante sensibilisatie en totaal IgE/lichaamsgewicht binnen de toepasbare lokale doseringstabelPositieve huidpriktest en/of allergeenspecifieke IgE; totale IgE vóór de behandeling en lichaamsgewichtINNOVEER77totaal IgE 30–700 IU/mL en lichaamsgewicht conform de doseringstabelEr is mogelijk geen aanbevolen dosis beschikbaar buiten de lokale limieten voor IgE/lichaamsgewichtSC elke 2 of 4 weken
MepolizumabIL-5Eosinofiel ernstig astmaBloedeosinofielen ≥150 cellen/μL bij screening of ≥300 cellen/μL in het voorgaande jaarDREAM82; MENSA78; SIRIUS83; MUSCA17; COMET84Vermindert eosinofiele ontsteking via IL-5-neutralisatie en is goed established bij ziekten die gedreven worden door eosinofielenom de 4 weken SC
ReslizumabIL-5Eosinofiel ernstig astma bij volwassenenBloedeosinofielen ≥400 cellen/μL in de cruciale exacerbatieonderzoekenFase III-studies naar reslizumab65˒85Vereist elke 4 weken een IV-infusie, wat het gemak en het gebruik bij sommige patiënten kan beperkenIV elke 4 weken
BenralizumabIL-5RαEosinofiel ernstig astmaBloedeosinofielen ≥300 cellen/µLμL in de primaire SIROCCO/CALIMA-populatieSIROCCO79; CALIMA86; ZONDA87; BORA88Zorgt voor een uitgesproken eosinofielendepletie via antilichaam-afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC)SC elke 4 weken voor 3 doses, daarna elke 8 weken
DepemokimabIL-5Ernstig astma met een eosinofiel/type 2-fenotypeBloedeosinofielen ≥150 cellen/μL bij screening of ≥300 cellen/μL in het voorgaande jaarSWIFT-1 en SWIFT-214Ultra-langwerkend anti-IL-5 biologicum met tweemaal jaarlijkse doseringSC elke 6 maanden
DupilumabIL-4Rαwaardoor de IL-4/IL-13-signalering wordt geremdT2-high of OCS-afhankelijk ernstig astma, in het bijzonder met neuspoliepen of atopische dermatitisGeen minimale drempelwaarde voor biomarkers in QUEST/VENTURE; groter voordeel bij hogere eosinofielen of FeNOLIBERTY ASTHMA QUEST80; VENTURE89Een SC-dosering om de twee weken kan het gemak of de therapietrouw bij sommige patiënten beperkenSC elke 2 weken
TezepelumabTSLP (stroomopsepitheliaal alarmin)Ernstige astma over meerdere inflammatoire fenotypesGeen minimale drempelwaarde voor bloedeosinofielen of FeNO; hogere waarden voorspellen een groter voordeelNAVIGATOR81BESTEMMING90Kan een voordeel bieden voor sommige patiënten met lage T2-biomarkers, maar de werkzaamheid is over het algemeen groter bij T2-hoge ziektenSC elke 4 weken

Tabel 2: Goedgekeurde biologicals voor ernstig astma: therapeutische targets, kandidaatprofielen, geassocieerde biomarkers en cruciale fase III klinische studies. Deze tabel geeft een overzicht van de belangrijkste biologicals die zijn goedgekeurd voor astma in de Verenigde Staten en/of de Europese Unie, inclusief hun therapeutische targets, kandidaatpatiëntengroepen, geassocieerde biomarkers, representatieve fase III- en extensiestudies, belangrijkste klinische kenmerken en de gebruikelijke toedieningswegen en -frequenties. Biomarkerbevindingen moeten worden geïntegreerd met het klinische fenotype bij de selectie van de behandeling.

Vanuit een vergelijkend klinisch perspectief heeft omalizumab de langste klinische ervaring en is het het meest geschikt voor patiënten met een duidelijk gedefinieerd allergisch fenotype en gedocumenteerde allergenensensibilisatie. Anti-IL-5- en anti-IL-5Rα-middelen bieden de meest directe eosinofiel-gerichte aanpak en kunnen bijzonder aantrekkelijk zijn voor patiënten met recidiverende eosinofiele exacerbaties of OCS-afhankelijkheid. Dupilumab zorgt voor gelijktijdige remming van de IL-4- en IL-13-signalering en kan de voorkeur hebben wanneer verhoogde FeNO, chronische rhinosinusitis met neuspoliepen of atopische dermatitis aanwezig is. Tezepelumab werkt verder stroomopwaarts en kan een breder scala aan biomarker-gedefinieerde fenotypen bestrijken. Er kan aanzienlijke overlap in geschiktheid optreden omdat allergische sensibilisatie, bloedeosinofilie en verhoogde FeNO vaak gelijktijdig voorkomen. Omdat direct head-to-head bewijs beperkt blijft, moet de keuze voor de behandeling prioriteit geven aan de dominante behandelbare kenmerken, relevante comorbiditeiten, doseringsoverwegingen, veiligheid, patiëntvoorkeur, kosten en toegankelijkheid77,78,79,80,81.

Biomarker-gestuurde behandelstrategieën

Het gebruik van biomarkers is een essentieel onderdeel geworden van de precisiebehandeling bij SA. Door onderliggende ontstekingspatronen te identificeren, kunnen biomarkers de selectie van biologische geneesmiddelen ondersteunen, de afstemming van de behandeling verbeteren en helpen onnodige blootstelling aan ineffectieve therapieën te vermijden. Tegelijkertijd mogen biomarkerresultaten niet geïsoleerd worden geïnterpreteerd. Hun klinische waarde is het grootst wanneer ze samen worden beschouwd met het ziektefenotype, de frequentie van eerdere exacerbaties, comorbide aandoeningen en behandelingsgerelateerde factoren zoals het gebruik van ICS of OCS. Deze geïntegreerde aanpak kan de herkenning van behandelbare kenmerken vergemakkelijken en een flexibeler, geïndividualiseerd ziektebeheer mogelijk maken.

Patiëntenstratificatie op basis van biomarkers:

Van de momenteel erkende inflammatoire fenotypen is T2-high SA het meest uitgebreid gekarakteriseerd. In deze review verwijst allergisch astma naar een aandoening met klinisch relevante sensibilisatie, aangetoond door huidpricktesten en/of allergeenspecifiek IgE. Voor beschrijvende doeleinden wordt een T2-high profiel als aanwezig beschouwd wanneer één of meer van de volgende kenmerken zijn vastgesteld: bloedeosinofielen ≥150 cellen/µL, FeNO ≥20 ppb, sputumeosinofielen ≥2%, of klinisch allergeen-gedreven astma. Eosinofiel astma wordt gerapporteerd op basis van de studie-specifieke drempelwaarde voor bloedeosinofielen, meestal ≥150, ≥300 of ≥400 cellen/µL; deze drempelwaarden zijn niet uitwisselbaar met lokale regelgevende criteria of de criteria voor vergoeding door zorgverzekeraars4,21. Patiënten met T2-low astma missen deze typische biomarkerkenmerken, hoewel waarden kunnen fluctueren en onderdrukt kunnen worden door blootstelling aan corticosteroïden. Omdat er geen universeel gestandaardiseerd biomarkerkader is vastgesteld voor T2-low ziekte, is het management nog steeds afhankelijk van herhaalde biomarkerbeoordeling, modificeerbare klinische factoren en behandelbare kenmerken24.

Selectie tussen biologics:

Voor patiënten met allergisch astma die totale serum IgE-spiegels hebben binnen het toepasselijke behandelings- en doseringsbereik, samen met bewijs van allergische sensibilisatie, blijft omalizumab een goed gevestelde behandeloptie9. De langetermijneffectiviteit en veiligheid ervan zijn ook ondersteund bij pediatrisch astma91. Bij eosinofiele ziekten zijn biologics gericht op de IL-5-route—waaronder mepolizumab78, reslizumab65, depemokimab14 en benralizumab92—geschikte opties. Benralizumab kan bijzonder nuttig zijn bij patiënten met een uitgesproken eosinofilie en recidiverende exacerbaties, omdat het eosinofielendepletie induceert via ADCC92,93. Dupilumab kan worden verkozen wanneer FeNO verhoogd is of wanneer er sprake is van T2-gerelateerde comorbiditeiten, zoals chronische rhinosinusitis met neuspoliepen of atopische dermatitis94. Tezepelumab biedt een bredere upstream-strategie en kan gunstig zijn voor sommige patiënten met een lagere expressie van conventionele T2-biomarkers74,75,76.

Praktisch klinisch beslissingskader:

Het volgende kader is bedoeld als een praktische gids en niet als een strikte behandelhiërarchie; lokale regelgeving, vergoedingscriteria en productlabels moeten altijd in overweging worden gebracht. Na bevestiging van SA en optimalisatie van de therapietrouw, inhalatietechniek en het beheer van comorbiditeiten: (1) anti-IgE-therapie kan prioriteit krijgen bij een klinisch relevant allergisch fenotype met gedocumenteerde sensibilisatie en een totaal IgE/lichaamsgewicht binnen de toepasselijke doseringstabel9,13; (2) anti-IL-5- of anti-IL-5Rα-therapie kan prioriteit krijgen wanneer eosinofiele ontsteking domineert, met name bij bloedeosinofielen ≥150 of ≥300 cellen/µL, recidiverende exacerbaties of OCS-afhankelijkheid65,78,92; (3) anti-IL-4Rα-therapie kan worden verkozen bij verhoogde FeNO en/of bloedeosinofielen, vooral wanneer er sprake is van chronische rhinosinusitis met neuspoliepen of atopische dermatitis94; en (4) anti-TSLP-therapie kan worden overwogen wanneer conventionele T2-biomarkers laag of inconsistent zijn, hoewel de responsen over het algemeen groter zijn bij hogere baseline-eosinofielen en/of FeNO76. Wanneer meerdere biologics geschikt zijn, dienen comorbiditeiten, eerdere respons, toedieningsroute en -frequentie, veiligheid, patiëntvoorkeur, kosten en toegankelijkheid de uiteindelijke keuze te leiden.

Gecombineerde biomarkers en geïndividualiseerde therapie:

Er is steeds meer bewijs dat de selectie van de behandeling bij SA kan worden verbeterd door meerdere biomarkers te combineren in plaats van te vertrouwen op een enkele indicator95. Een multidimensionale beoordeling waarin bloedeosinofielen, FeNO, allergische sensitisatie status, exacerbatiegeschiedenis en blootstelling aan onderhouds-OCS zijn opgenomen, kan een vollediger beeld geven van de inflammatoire activiteit en de stratificatie van de behandeling verbeteren95. Hogere baseline-waarden van bloedeosinofielen zijn over het algemeen geassocieerd met een groter voordeel van anti-IL-5- of anti-IL-5Rα-therapie93,96, terwijl een verhoogde FeNO een sterkere respons op IL-4Rα-blokkade voorspelt, gedeeltelijk onafhankelijk van de bloedeosinofielspiegels97. Bij patiënten met recurrente exacerbaties maar lage of atypische conventionele T2-biomarkers kan tezepelumab klinisch voordeel bieden; dit mag echter niet worden geïnterpreteerd als een uniforme effectiviteit bij alle patiënten met T2-laag astma76. Opkomende kandidaten zoals periostine, genetische varianten en kenmerken afgeleid van multi-omics vereisen verdere prospectieve validatie voordat ze routinematig klinisch kunnen worden geïmplementeerd98.

Conclusies

Hoewel biologica de resultaten bij SA hebben verbeterd, beletten verschillende barrières nog steeds een volledig effectieve precisiebehandeling. Huidige biomarkers, met name bloedeosinofielen, FeNO en totaal IgE, blijven imperfect omdat hun voorspellende waarde beperkt is en hun spiegels variëren onder invloed van klinische factoren en de behandeling98. T2-laag astma blijft een grote onvervulde behoefte omdat effectieve gerichte therapieën schaars zijn99,100,101. Desalniettemin kan tezepelumab worden overwogen wanneer conventionele T2-biomarkers niet verhoogd zijn, hoewel het voordeel over het algemeen groter is bij hogere baseline-eosinofielen en/of FeNO76,102. Toevoeging van een lage dosis azithromycine is ook een erkende optie voor geselecteerde volwassenen met aanhoudende ongecontroleerde astma, inclusief niet-eosinofiele ziekte, mits er rekening wordt gehouden met gecorrigeerde QT-verlenging, nontuberculeuze mycobacteriële infecties en antimicrobiële resistentie102. Biologische heterogeniteit en het ontbreken van betrouwbare stratificatiemarkers compliceren het management van T2-laag astma verder99,100,101. De kosten van biologica en de lange behandelduur maken de toegang afhankelijk van vergoeding en betaalbaarheid103,104. Daarnaast compliceren inconsistente definities van respons, super-respons, remissie en non-respons de voortzetting, het wisselen en het staken van de behandeling. Sommige patiënten reageren niet adequaat ondanks een schijnbaar passende selectie van biologica, en de mechanismen achter een onvolledige respons blijven onvoldoende begrepen105,106.

Toekomstige vooruitgang bij SA zal waarschijnlijk afhangen van vorderingen op het gebied van nieuwe targets, behandelstrategieën en technologieën. Upstream-paden zoals IL-33/ST2, IL-25 en mechanismen gericht op TSLP van de volgende generatie worden actief onderzocht, en astegolimab heeft in een vroeg stadium potentie getoond bij het verminderen van astma-exacerbaties107. Het overstappen van biologicals (biologic switching) en zorgvuldig geselecteerde de-escalatie van de behandeling krijgen steeds meer aandacht, terwijl combinatietherapie met biologicals nog in de onderzoeksfase verkeert102,108. Deze benaderingen kunnen steeds relevanter worden naarmate meer biologicals in de praktijk worden toegepast. Van opkomende technologieën wordt ook verwacht dat zij innovaties op het gebied van biomarkers zullen versnellen. Multi-omics-benaderingen kunnen de heterogeniteit van astma meer uitgebreid karakteriseren en de identificatie van nieuwe ziektesubtypen en therapeutische targets ondersteunen109. De volgende belangrijke stap zal het vertalen van deze ontdekkingen zijn naar samengestelde biomarkerpanels die robuust, interpreteerbaar en klinisch gevalideerd zijn. Parallel hieraan kunnen machine-learningmodellen de klinische praktijk aanvullen door de classificatie van astma-endotypes en de voorspelling van uitkomsten te verbeteren110.

Over het algemeen ondersteunen biomarkers al de fenotypische beoordeling en de selectie van biologische geneesmiddelen bij SA, maar geen enkele marker vat de overlappende, heterogene en dynamische ontstekingspatronen die in de klinische praktijk worden aangetroffen adequaat samen. Toekomstige precisiezorg moet daarom prioriteit geven aan gevalideerde multidimensionale kaders die bloed- en luchtwegbiomarkers integreren met het klinische fenotype, comorbiditeiten, exacerbatiegeschiedenis, behandelingslast en longitudinale respons. Herhaalde beoordeling zal essentieel zijn, omdat biomarkerniveaus kunnen fluctueren afhankelijk van de ziekteactiviteit en blootstelling aan corticosteroïden. Verdere prospectieve studies moeten de definities van T2-high en T2-low ziekte verfijnen, samengestelde voorspellingsmodellen valideren en bepalen hoe opkomende biomarkers en digitale hulpmiddelen de selectie, het wisselen en de de-escalatie van biologische behandelingen kunnen sturen.

Studiepopulaties en fenotypecriteria: INNOVATE rekruteerde patiënten met ernstig allergisch astma, sensibilisatie voor ten minste één meerjarig aeroallergeen en een totale IgE-waarde vóór behandeling van 30–700 IU/mL. DREAM vereiste ernstig eosinofiel astma met bewijs van eosinofiele ontsteking, gedefinieerd door ten minste één van de volgende criteria: sputum-eosinofielen ≥3%, FeNO ≥50 ppb, bloed-eosinofielen ≥300 cellen/µL, of een snelle verslechtering na reductie van corticosteroïden. MENSA en MUSCA vereisten bloed-eosinofielen ≥150 cellen/µL bij screening of ≥300 cellen/µL gedurende het voorgaande jaar; SIRIUS hanteerde dezelfde eosinofielen-criteria bij patiënten die onderhoudsbehandeling met OCS nodig hadden. COMET rekruteerde patiënten die gedurende ≥3 jaar continue mepolizumab hadden ontvangen. De pivotale reslizumab-studies vereisten bloed-eosinofielen ≥400 cellen/µL. In SIROCCO en CALIMA had de primaire eosinofiele populatie bloed-eosinofielen ≥300 cellen/µL; ZONDA rekruteerde OCS-afhankelijke patiënten met bloed-eosinofielen ≥150 cellen/µL, en BORA rekruteerde patiënten die SIROCCO of CALIMA hadden voltooid. QUEST en VENTURE hadden geen minimale T2-biomarker-eis, hoewel patiënten met bloed-eosinofielen >1.500 cellen/µL werden uitgesloten; VENTURE rekruteerde specifiek patiënten met OCS-afhankelijk astma. NAVIGATOR vereiste ernstig ongecontroleerd astma met ≥2 exacerbaties in het voorgaande jaar, maar stelde geen minimale biomarker-drempelwaarde, terwijl DESTINATION patiënten rekruteerde die doorstroomden vanuit NAVIGATOR of SOURCE. SWIFT-1 en SWIFT-2 rekruteerden patiënten vanaf 12 jaar met bloed-eosinofielengehaltes ≥150 cellen/µL bij screening of ≥300 cellen/µL in het voorgaande jaar en een voorgeschiedenis van exacerbaties ondanks inhalatiecorticosteroïden in medium- of hoge dosis. Deze criteria zijn studiespecifiek en mogen niet worden geïnterpreteerd als universele fenotypedefinities of huidige wettelijke criteria voor deelname. Afkortingen: ADCC, antilichaam-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit; FeNO, fractioneel uitgeademd stikstofoxide; IgE, immunoglobuline E; IL, interleukine; IL-4Rα, interleukine-4 receptor alfa; IL-5Rα, interleukine-5 receptor alfa; IU/mL, internationale eenheden per milliliter; IV, intraveneus; OCS, orale corticosteroïden; ppb, parts per billion; SC, subcutaan; T2, type 2; TSLP, thymische stromale lymfopoëtine.

Openbaarmakingen

De auteurs verklaren dat er geen belangenverstrengelingen zijn. Tijdens de voorbereiding en revisie van dit manuscript is ChatGPT (OpenAI) uitsluitend gebruikt om te helpen bij het polijsten van de Engelse taal, inclusief verbeteringen in grammatica, duidelijkheid en stijl. Alle door AI ondersteunde tekst is kritisch beoordeeld en herzien door de auteurs, die de volledige verantwoordelijkheid dragen voor de nauwkeurigheid, integriteit en definitieve inhoud van het manuscript.

Dankbetuigingen

De auteurs danken alle collega's en samenwerkers die waardevolle suggesties en opmerkingen hebben gegeven tijdens de voorbereiding van dit manuscript. Er is geen financiering ontvangen voor het onderzoek, het auteurschap of de publicatie van dit artikel.

Referenties

  1. Papi A, Brightling C, Pedersen SE, Reddel HK. Asthma. Lancet. 2018;391(10122):783-800.
  2. Wang Z, et al. Global, regional, and national burden of asthma and its attributable risk factors from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Respir Res. 2023;24(1):169.
  3. Global Asthma Network Phase I Study Group. Worldwide trends in the burden of asthma symptoms in school-aged children: Global Asthma Network Phase I cross-sectional study. Lancet. 2021;398(10311):1569-1580.
  4. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. 2026. Available at: https://ginasthma.org/2026-gina-strategy-report/. Accessed August 16, 2026.
  5. Reibman J, Tan L, Ambrose C, Tkacz J. Clinical and economic burden of severe asthma among US patients treated with biologic therapies. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021;127(3):318-325.e2.
  6. Larenas-Linnemann D, et al. International Severe Asthma Registry (ISAR): 2017–2024 status and progress update. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2025;88(2):193-215.
  7. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5):716-725.
  8. Schleich F, et al. Biomarker profile and disease burden associated with intermittent and long-term oral corticosteroid use in patients with severe asthma prior to biologic initiation in real-life (STAR). World Allergy Organ J. 2025;18(7):101066.
  9. Cheng SL. Immunologic pathophysiology and airway remodeling mechanism in severe asthma: focused on IgE-mediated pathways. Diagnostics (Basel). 2021;11(1):83.
  10. García G, et al. Severe asthma: Adding new evidence - latin american thoracic society. ERJ Open Res. 2021;7(1):00318-2020.
  11. Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic therapies for severe asthma. N Engl J Med. 2022;386(2):157-171.
  12. Pelaia C, et al. Biologics in severe asthma. Minerva Med. 2022;113(1):51-62.
  13. Genentech, Inc. Xolair (omalizumab) prescribing information. 2024. Available at: https://www.gene.com/download/pdf/xolair_prescribing.pdf. Accessed August 17, 2026.
  14. Jackson DJ, et al. Twice-yearly depemokimab in severe asthma with an eosinophilic phenotype. N Engl J Med. 2024;391(24):2337-2349.
  15. Cabrejos S, et al. FENOMA study: Achieving full control in patients with severe allergic asthma. J Asthma Allergy. 2020;13:159-166.
  16. Pelaia C, et al. Omalizumab lowers asthma exacerbations, oral corticosteroid intake and blood eosinophils: Results of a 5-year single-centre observational study. Pulm Pharmacol Ther. 2019;54:25-30.
  17. Chupp GL, et al. Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): A randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre, phase 3b trial. Lancet Respir Med. 2017;5(5):390-400.
  18. Varricchi G, et al. Reslizumab and eosinophilic asthma: One step closer to precision medicine? Front Immunol. 2017;8:242.
  19. Pelaia C, et al. Benralizumab in the treatment of severe asthma: Design, development and potential place in therapy. Drug Des Devel Ther. 2018;12:619-628.
  20. Corren J, et al. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2017;377(10):936-946.
  21. Lee Y, Quoc QL, Park HS. Biomarkers for severe asthma: Lessons from longitudinal cohort studies. Allergy Asthma Immunol Res. 2021;13(3):375-389.
  22. Lambrecht BN, Hammad H, Fahy JV. The cytokines of asthma. Immunity. 2019;50(4):975-991.
  23. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma—present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):57-65.
  24. Quoc QL, Choi Y, Hur GY, Park HS. New targets for type 2-low asthma. Korean J Intern Med. 2024;39(2):215-227.
  25. Hammad H, Lambrecht BN. The basic immunology of asthma. Cell. 2021;184(6):1469-1485.
  26. Holgate ST. Innate and adaptive immune responses in asthma. Nat Med. 2012;18(5):673-683.
  27. Fajt ML, et al. Prostaglandin D2 pathway upregulation: relation to asthma severity, control, and TH2 inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(6):1504-1512.e12.
  28. Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol. 2015;16(1):45-56.
  29. Paul WE, Zhu J. How are T helper 2-type immune responses initiated and amplified? Nat Rev Immunol. 2010;10(4):225-235.
  30. Rothenberg ME, Hogan SP. The eosinophil. Annu Rev Immunol. 2006;24:147-174.
  31. Raundhal M, et al. High IFN-γ and low SLPI mark severe asthma in mice and humans. J Clin Invest. 2015;125(8):3037-3050.
  32. Wills-Karp M, et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma. Science. 1998;282(5397):2258-2261.
  33. Roan F, Obata-Ninomiya K, Ziegler SF. Epithelial cell-derived cytokines: more than just signaling the alarm. J Clin Invest. 2019;129(4):1441-1451.
  34. Koefoed HJL, Gehring U, Vonk JM, Koppelman GH. Blood eosinophils associate with reduced lung function growth in adolescent asthmatics. Clin Exp Allergy. 2021;51(4):556-563.
  35. Price DB, et al. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study. Lancet Respir Med. 2015;3(11):849-858.
  36. Dhariwal J, et al. Real-world effectiveness of anti-IL-5/IL-5R therapy in severe atopic eosinophilic asthma with fungal sensitization. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(6):2315-2320.e2311.
  37. Spector SL, Tan RA. Is a single blood eosinophil count a reliable marker for eosinophilic asthma? J Asthma. 2012;49(8):807-810.
  38. Ulrik CS, Lange P, Hilberg O. Fractional exhaled nitric oxide as a determinant for the clinical course of asthma: A systematic review. Eur Clin Respir J. 2021;8(1):1891725.
  39. Maniscalco M, et al. Fractional exhaled nitric oxide in monitoring biological treatment for severe asthma in adults: Clinical implications and future perspectives. Respir Med. 2026;252:108647.
  40. Dweik RA, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FeNO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615.
  41. Pianigiani T, et al. Exploring the interaction between fractional exhaled nitric oxide and biologic treatment in severe asthma: a systematic review. Antioxidants (Basel). 2023;12(2):400.
  42. Taylor DR, Pijnenburg MW, Smith AD, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide measurements: clinical application and interpretation. Thorax. 2006;61(9):817-827.
  43. Galli SJ, Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med. 2012;18(5):693-704.
  44. Hastie AT, et al. Biomarker surrogates do not accurately predict sputum eosinophil and neutrophil percentages in asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):72-80.e12.
  45. Green RH, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360(9347):1715-1721.
  46. Licari A, et al. Measuring inflammation in paediatric severe asthma: Biomarkers in clinical practice. Breathe (Sheff). 2020;16(1):190301.
  47. Jia G, et al. Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(3):647-654.e10.
  48. Pelaia C, et al. Monoclonal antibodies targeting alarmins: A new perspective for biological therapies of severe asthma. Biomedicines. 2021;9(9):1108.
  49. Woodruff PG, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(5):388-395.
  50. Diver S, et al. FeNO differentiates epithelial gene expression clusters: Exploratory analysis from the MESOS randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2022;150(4):830-840.
  51. Badi YE, et al. IL1RAP expression and the enrichment of IL-33 activation signatures in severe neutrophilic asthma. Allergy. 2023;78(1):156-167.
  52. Agache I, et al. Multidimensional endotyping using nasal proteomics predicts molecular phenotypes in the asthmatic airways. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(1):128-137.
  53. Shaik NA, et al. Identification of miRNA-mRNA-TFs regulatory network and crucial pathways involved in asthma through advanced systems biology approaches. PLoS One. 2022;17(10):e0271262.
  54. Mao Z, et al. miR-21-5p modulates airway inflammation and epithelial-mesenchymal transition processes in a mouse model of combined allergic rhinitis and asthma syndrome. Int Arch Allergy Immunol. 2024;185(8):775-785.
  55. Pua HH, Ansel KM. MicroRNA regulation of allergic inflammation and asthma. Curr Opin Immunol. 2015;36:101-108.
  56. Moffatt MF, et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N Engl J Med. 2010;363(13):1211-1221.
  57. Koh KD, et al. Genomic characterization and therapeutic utilization of IL-13-responsive sequences in asthma. Cell Genom. 2023;3(1):100229.
  58. Pelaia C, et al. Omalizumab, the first available antibody for biological treatment of severe asthma: more than a decade of real-life effectiveness. Ther Adv Respir Dis. 2018;12:1753466618810192.
  59. Chung KF, et al. Characteristics, phenotypes, mechanisms and management of severe asthma. Chin Med J (Engl). 2022;135(10):1141-1155.
  60. Huang WC, et al. The long-term effectiveness of omalizumab in adult patients with severe allergic asthma: Continuous treatment versus boosting treatment. J Clin Med. 2021;10(4):707.
  61. Principe S, et al. Treating severe asthma: targeting the IL-5 pathway. Clin Exp Allergy. 2021;51(8):992-1005.
  62. Menzella F, Lusuardi M, Galeone C, Zucchi L. Anti-IL-5 therapies for severe eosinophilic asthma: literature review and practical insights. J Asthma Allergy. 2020;13:301-313.
  63. Numata T, et al. Long-term efficacy and clinical remission after benralizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma: A retrospective study. J Asthma Allergy. 2022;15:1731-1741.
  64. Maglio A, et al. Real-life effectiveness of mepolizumab on forced expiratory flow between 25% and 75% of forced vital capacity in patients with severe eosinophilic asthma. Biomedicines. 2021;9(11):1550.
  65. Castro M, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: Results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015;3(5):355-366.
  66. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V. The role of dupilumab in severe asthma. Biomedicines. 2021;9(9):1096.
  67. Renner A, et al. Dupilumab rapidly improves asthma control in predominantly anti-IL-5/IL-5R pretreated Austrian real-life severe asthmatics. Immun Inflamm Dis. 2021;9(3):624-627.
  68. Canonica GW, et al. Defining type 2 asthma and patients eligible for dupilumab in Italy: A biomarker-based analysis. Clin Mol Allergy. 2021;19(1):5.
  69. Campisi R, et al. Real-world experience with dupilumab in severe asthma: One-year data from an Italian named patient program. J Asthma Allergy. 2021;14:575-583.
  70. Akenroye A, Boyce JA, Kita H. Targeting alarmins in asthma: from bench to clinic. J Allergy Clin Immunol. 2025;155(4):1133-1148.
  71. Dorey-Stein ZL, Shenoy KV. Tezepelumab as an emerging therapeutic option for the treatment of severe asthma: Evidence to date. Drug Des Devel Ther. 2021;15:331-338.
  72. Matera MG, Ora J, Rogliani P, Cazzola M. An overview of the preclinical discovery and development of tezepelumab for the treatment of asthma. Expert Opin Drug Discov. 2023;18(9):951-963.
  73. Roy P, et al. The impact of tezepelumab in uncontrolled severe asthma: A systematic review of randomized controlled trials. Cureus. 2022;14(12):e32156.
  74. Menzella F, et al. Tezepelumab: Patient selection and place in therapy in severe asthma. J Int Med Res. 2024;52(4):3000605241246740.
  75. Venegas Garrido C, Nair P, Dávila I, Pérez De Llano L. Role of thymic stromal lymphopoietin in the pathophysiology of asthma and clinical and biological effects of blockade with tezepelumab. J Investig Allergol Clin Immunol. 2024;34(5):293-302.
  76. Corren J, et al. Efficacy of tezepelumab in severe, uncontrolled asthma: pooled analysis of the PATHWAY and NAVIGATOR clinical trials. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208(1):13-24.
  77. Humbert M, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005;60(3):309-316.
  78. Ortega HG, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1198-1207.
  79. Bleecker ER, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): A randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10056):2115-2127.
  80. Castro M, et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2486-2496.
  81. Menzies-Gow A, et al. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2021;384(19):1800-1809.
  82. Pavord ID, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380(9842):651-659.
  83. Bel EH, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1189-1197.
  84. Moore WC, et al. Stopping versus continuing long-term mepolizumab treatment in severe eosinophilic asthma (COMET study). Eur Respir J. 2022;59(1):2100396.
  85. Corren J, et al. Phase 3 study of reslizumab in patients with poorly controlled asthma: Effects across a broad range of eosinophil counts. Chest. 2016;150(4):799-810.
  86. FitzGerald JM, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA). Lancet. 2016;388(10056):2128-2141.
  87. Nair P, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of benralizumab in severe asthma. N Engl J Med. 2017;376(25):2448-2458.
  88. Busse WW, et al. Long-term safety and efficacy of benralizumab in patients with severe, uncontrolled asthma: 1-year results from the BORA phase 3 extension trial. Lancet Respir Med. 2019;7(1):46-59.
  89. Rabe KF, et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2475-2485.
  90. Menzies-Gow A, et al. Long-term safety and efficacy of tezepelumab in people with severe, uncontrolled asthma (DESTINATION): A randomised, placebo-controlled extension study. Lancet Respir Med. 2023;11(5):425-438.
  91. Nakamura N, et al. Real-life long-term safety and effectiveness of omalizumab in japanese pediatric patients with severe allergic asthma: A post-marketing surveillance. Allergol Int. 2021;70(3):319-326.
  92. Jackson DJ, et al. Safety of eosinophil-depleting therapy for severe, eosinophilic asthma: Focus on benralizumab. Drug Saf. 2020;43(5):409-425.
  93. Fitzgerald JM, et al. Predictors of enhanced response with benralizumab for patients with severe asthma: Pooled analysis of the SIROCCO and CALIMA studies. Lancet Respir Med. 2018;6(1):51-64.
  94. Cottin S, Doyen V, Pilette C. Upper airway disease diagnosis as a predictive biomarker of therapeutic response to biologics in severe asthma. Front Med (Lausanne). 2023;10:1129300.
  95. Fouka E, et al. Recent insights in the role of biomarkers in severe asthma management. Front Med (Lausanne). 2022;9:992565.
  96. Yancey SW, Bradford ES, Keene ON. Disease burden and efficacy of mepolizumab in patients with severe asthma and blood eosinophil counts of ≥150–300 cells/µL. Respir Med. 2019;151:139-141.
  97. Pavord ID, et al. Baseline FeNO independently predicts the dupilumab response in patients with moderate-to-severe asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(4):1213-1220.e2.
  98. Ray A, et al. Are we meeting the promise of endotypes and precision medicine in asthma? Physiol Rev. 2020;100(3):983-1017.
  99. Kyriakopoulos C, Gogali A, Bartziokas K, Kostikas K. Identification and treatment of T2-low asthma in the era of biologics. ERJ Open Res. 2021;7(2):00309-2020.
  100. Niessen NM, Fricker M, McDonald VM, Gibson PG. T2-low: What do we know? Past, present, and future of biologic therapies in noneosinophilic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022;129(2):150-159.
  101. Chung KF. Type-2-low severe asthma endotypes for new treatments: the new asthma frontier. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2023;23(3):199-204.
  102. Global Initiative for Asthma. Difficult-to-treat and severe asthma in adolescent and adult patients: diagnosis and management. Version 7.0. 2026. Available at: https://ginasthma.org/2026-gina-severe-asthma-guide/. Accessed August 17, 2026.
  103. McQueen RB, et al. Cost-effectiveness of biological asthma treatments: a systematic review and recommendations for future economic evaluations. Pharmacoeconomics. 2018;36(8):957-971.
  104. Anderson WC III, Szefler SJ. Cost-effectiveness and comparative effectiveness of biologic therapy for asthma: to biologic or not to biologic? Ann Allergy Asthma Immunol. 2019;122(4):367-372.
  105. Khaleva E, et al. Definitions of non-response and response to biological therapy for severe asthma: a systematic review. ERJ Open Res. 2023;9(3):00444-2022.
  106. Papaioannou AI, et al. Defining response to therapy with biologics in severe asthma: from global evaluation to super-response and remission. Expert Rev Respir Med. 2023;17(6):481-493.
  107. Kelsen SG, et al. Astegolimab (anti-ST2) efficacy and safety in adults with severe asthma: a randomized clinical trial. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(3):790-798.
  108. Keow S, et al. Patient outcomes and safety of combination biologic therapy with dupilumab: a systematic review. Ann Allergy Asthma Immunol. 2025;135(1):23-30.
  109. Kermani NZ, et al. Endotypes of severe neutrophilic and eosinophilic asthma from multi-omics integration of U-BIOPRED sputum samples. Clin Transl Med. 2024;14(7):e1771.
  110. Ray A, Das J, Wenzel SE. Determining asthma endotypes and outcomes: complementing existing clinical practice with modern machine learning. Cell Rep Med. 2022;3(12):100857.

Herprints en machtigingen

Tags

Biomarkergestuurde behandelingprecisiegeneeskundetype 2 ontstekingastmabiomarkerseosinofiele astmainterleukinepadenpati ntenstratificatie
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.