Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Reviewartikel

lncRNA's en miRNA's in exosoom-gemedieerde macrofagepolarisatie: implicaties voor leeftijdsgebonden maculadegeneratie

93 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/71424

⸱

31 juli 2026

 ,  , 
1Ophthalmology Department, Sanya Central Hospital

In dit artikel

Samenvatting

Deze review onderzoekt hoe exosoom-geassocieerde microRNA's en lange niet-coderende RNA's de polarisatie van macrofagen en inflammatoir-angiogene signalering reguleren bij leeftijdsgebonden maculadegeneratie, en benadrukt hun diagnostisch en therapeutisch potentieel.

Samenvatting

Leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD) is een progressieve en multifactoriële netvliesziekte die een belangrijke oorzaak is van onomkeerbaar gezichtsverlies bij ouderen. Steeds meer bewijs suggereert dat exosomen, kleine extracellulaire blaasjes die intercellulaire communicatie bemiddelen, een cruciale rol spelen bij het reguleren van immuun- en angiogene signalering in het netvlies. Deze blaasjes vervoeren diverse moleculaire ladingen, waaronder microRNA's (miRNA's) en lange niet-coderende RNA's (lncRNA's). Recente studies benadrukken het belang van exosoom-gemedieerde ncRNA-signalering bij macrofagenpolarisatie, een belangrijk immunologisch proces dat betrokken is bij de progressie van AMD. Exosomale miRNA's en lncRNA's die vrijkomen uit retinale pigmentepitheel (RPE)-cellen, endotheelcellen en immuuncellen kunnen macrofagenotypen reguleren en ontstekings- en angiogene routes binnen het netvlies veranderen. Ontregelde ncRNA's, waaronder miR-21, miR-23a, miR-150 en het lncRNA NEAT1, zijn in verband gebracht met het bevorderen van door macrofaag veroorzaakte ontsteking, lipidendysregulatie en pathologische neovascularisatie. Via deze mechanismen dragen exosomale ncRNA's bij aan de overgang van vroege retinale stress en drusenvorming naar geavanceerde vormen van AMD, gekenmerkt door geografische atrofie of choroïdale neovascularisatie. Naast hun mechanistische rol in de ziekteprogressie tonen exosomale ncRNA's veelbelovend als minimaal invasieve biomarkers voor vroege diagnose en monitoring van AMD. Hun stabiliteit in biologische vloeistoffen, zoals plasma, waterig humor en glasvocht, wijst op hun mogelijke toepassing in vloeibare biopsiemethoden. Bovendien vormen gemanipuleerde exosomen met therapeutische ncRNA's een veelbelovende strategie om de polarisatie van macrofagen te moduleren en de retinale immuunhomeostase te herstellen. Deze review integreert actuele kennis over de exosoom–ncRNA–macrofage-as bij AMD en benadrukt de rol ervan in retinale immuunregulatie, ziekteprogressie en therapeutische ontwikkeling. Het begrijpen van dit opkomende signaalnetwerk kan nieuwe mogelijkheden bieden om precisiediagnostische instrumenten en gerichte therapieën te ontwikkelen om netvliesdegeneratie bij AMD te voorkomen of te vertragen.

Inleiding

Leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD) is een van de meest voorkomende oorzaken van onomkeerbaar gezichtsverlies, vooral bij oudere volwassenen. Het is een netvliesaandoening die voornamelijk de macula aantast, het centrale deel van het netvlies dat verantwoordelijk is voor kleurwaarneming, gedetailleerd centraal zicht en fijnevisuele taken. AMD wordt gekenmerkt door progressieve degeneratie van de macula, wat essentieel is voor hoge-resolutie zicht. In de gevorderde stadia manifesteert de ziekte zich in twee hoofdvormen: geografische atrofie (droge AMD) en neovasculaire (natte) AMD, waarbij de laatste choroïdale neovascularisatie (CNV)2 omvat.

Meerdere pathobiologische mechanismen dragen bij aan de ontwikkeling van AMD, waaronder oxidatieve stress, chronische ontsteking, abnormale angiogenese en ontregeling van het lipidenmetabolisme en het complementsysteem. In de afgelopen jaren is er steeds meer aandacht besteed aan de rol van immuuncellen, met name macrofagen en microglia, en hun interacties met retinale pigmentepitheel (RPE)-cellen in de pathogenesevan AMD 3. Macrofagen vertonen functionele plasticiteit en kunnen polariseren in verschillende fenotypen als reactie op micro-omgevingssignalen. Deze fenotypen worden grofweg gecategoriseerd als M1 (klassiek geactiveerd) en M2 (alternatieve geactiveerde) macrofagen. M1-macrofagen worden typisch geïnduceerd door prikkels zoals interferon-γ (IFN-γ), lipopolysaccharide (LPS) en tumornecrosefactor-α (TNF-α). Ze produceren pro-inflammatoire cytokines—waaronder interleukine-1β (IL-1β), interleukine-12 (IL-12) en TNF-α—evenals reactieve zuurstofsoorten (ROS), wat het verwijderen van pathogeen bevordert maar ook bijdraagt aan weefselbeschadiging4.

Daarentegen worden M2-macrofagen geïnduceerd door cytokinen zoals interleukine-4 (IL-4), interleukine-13 (IL-13), interleukine-10 (IL-10) en transformerende groeifactor-β (TGF-β). Deze cellen produceren ontstekingsremmende mediatoren en spelen een rol bij weefselherstel, angiogenese, remodellering van de extracellulaire matrix en immuunregulatie. Hoewel de M1/M2-terminologie nuttig is voor het organiseren van macrofagenbiologie, vertegenwoordigt het een vereenvoudigd model en moet het niet worden geïnterpreteerd als een strikte binaire classificatie binnen AMD. Retinale macrofagen, residentiële microglia en infiltrerende monocytenafgeleide macrofagen kunnen gemengde, overgangs- of ziektestadia-specifieke immuuntoestanden innemen. Hun fenotype wordt gevormd door netvlieslocatie, veroudering, oxidatieve stress, mitochondriale disfunctie, lipidenophoping, complementactivatie, hypoxie, drusen-geassocieerde ontsteking, choroïdale neovascularisatie en blootstelling aan anti-VEGF-therapie. Daarom worden M1-achtige en M2-achtige labels in deze review gebruikt als beschrijvende functionele categorieën in plaats van vaste cellulaire identiteiten. Bij AMD kunnen inflammatorie, angiogene, reparatieve en degeneratieve macrofagen overlappen, en dezelfde celpopulatie kan bijdragen aan weefselherstel in de ene context, terwijl chronische ontsteking of pathologische angiogenese in een andere context wordt bevorderd.

Ontregelde macrofagenactiviteit en infiltratie in het netvlies kunnen bijdragen aan verschillende pathologische kenmerken van AMD, waaronder drusenvorming, RPE-degeneratie, neovascularisatie en ziekteprogressie. Zo vertonen verouderde macrofagen een veranderde lipidenstofwisseling, verhoogde expressie van pro-angiogene genen en een aangetaste cellulaire homeostase, wat de AMD-pathologiekan versnellen 5. Macrofagenpolarisatie is vooral relevant bij AMD omdat het verouderende netvlies en het choroïd worden blootgesteld aan chronische laaggradige ontsteking (vaak 'inflammaging' genoemd), evenals oxidatieve stress en lipidenophoping. Deze aandoeningen kunnen het gedrag van macrofagen verplaatsen naar disfunctionele fenotypen die netvliesschade verergeren6. Zo hebben studies naar microRNA-150 (miR-150) aangetoond dat verouderde macrofagen een verhoogde expressie van miR-150 vertonen, wat het lipidmetabolisme verstoort en de pro-angiogene genexpressie versterkt. Dit mechanisme koppelt macrofaagdysfunctie aan de pathogenese van de AMD, zoals samengevat in Tabel 1. Mechanistisch ondersteunt het beschikbare bewijs een geïntegreerd model waarin verouderingsgerelateerde retinale stress de exosoom-gemedieerde communicatie tussen RPE-cellen, endotheelcellen, microglia en infiltrerende macrofagen verandert. Oxidatieve stress, lipidenophoping, mitochondriale disfunctie, complementactivatie en hypoxie kunnen exosomale ncRNA-lading veranderen, waardoor ontstekings- en angiogene signalering worden beïnvloed. Binnen dit kader kunnen miRNA's zoals miR-150, miR-21, miR-146a en miR-155, en lncRNA's zoals NEAT1, bijdragen aan macrofagen of microgliale herprogrammering, hoewel de mate van directe AMD-specifieke validatie tussen deze moleculen verschilt. In plaats van via één enkele route te werken, lijkt de exosoom–ncRNA–macrofage-as verschillende AMD-relevante processen te verbinden, waaronder immuunactivatie, lipide-dysregulatie, VEGF-gerelateerde angiogenese, RPE-letsel en retinale degeneratie.

Niet-coderende RNA's (ncRNA's) omvatten verschillende RNA-klassen die geen eiwitten coderen maar genexpressie reguleren op transcriptioneel, posttranscriptioneel, epigenetisch en translationeel niveau. Veelvoorkomende ncRNA-categorieën zijn microRNA's (miRNA's), lange niet-coderende RNA's (lncRNA's), circulaire RNA's (circRNA's), kleine interfererende RNA's (siRNA's), PIWI-interacterende RNA's (piRNA's), kleine nucleolaire RNA's (snoRNA's) en tRNA-afgeleide fragmenten. Onder deze hebben miRNA's en lncRNA's de meeste aandacht gekregen in retinale ontsteking, macrofagenbiologie en extracellulaire vesikel-gemedieerde signalering. MiRNA's zijn korte regulerende RNA's die doel-messenger RNA's onderdrukken, terwijl lncRNA's genexpressie kunnen reguleren door te fungeren als moleculaire steigers, transcriptionele regulatoren of concurrerende endogene RNA's. Deze review richt zich op miRNA's en lncRNA's omdat het huidige bewijs deze twee ncRNA-klassen het meest consistent koppelt aan exosoom-gemedieerde macrofagenpolarisatie, RPE-stressreacties, angiogene signalering en AMD-gerelateerde immuunontregeling. Andere ncRNA-klassen, waaronder circRNA's en tRNA-afgeleide fragmenten, zijn biologisch relevant, maar hebben relatief beperkt direct bewijs in de exosoom–macrofaag–AMD-as en worden daarom alleen besproken waar ze nuttige contextuele ondersteuning bieden.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Review en perspectief

Exosomen als mediatoren van intercellulaire communicatie in het netvlies
Extracellulaire blaasjes (EV's), met name kleine EV's die gewoonlijk exosomen worden genoemd (30–150 nm blaasjes van endosomale oorsprong), zijn uitgegroeid tot belangrijke mediatoren van intercellulaire communicatie. Deze blaasjes vervoeren biologisch actieve lading, waaronder eiwitten, lipiden, boodschapper-RNA's (mRNA's), microRNA's (miRNA's), lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) en DNA, waardoor ze het fysiologische en pathologische gedrag van ontvangende cellen kunnen beïnvloeden. Binnen de oculaire microomgeving en in de context van leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD), geven verschillende celtypen, waaronder retinale pigmentepitheel (RPE)-cellen, choroïdale endotheelcellen, infiltrerende immuuncellen (zoals macrofagen) en gliacellen, exosomen af onder zowel fysiologische als pathologische omstandigheden 7,8,9,10 . Deze exosomen kunnen de communicatie tussen retinale cellen en immuuncomponenten bemiddelen, en zo de retinale immuunmicro-omgeving vormgeven. Exosomen afkomstig van gestreste of zieke cellen kunnen pro-inflammatoire of pro-angiogene lading bevatten die pathologische signalering kan voortplanten. Exosomale lading kan bijvoorbeeld bijdragen aan processen zoals drusenvorming, complementactivatie en choroïdale neovascularisatie (CNV)11. Exosomen vormen dus een mechanistische verbinding tussen de lokale retinale microomgeving bestaande uit de RPE, choroïde en het membraan van Bruch en immuuncellen zoals macrofagen en microglia. Door regulerende RNA's en andere moleculaire signalen over te brengen, kunnen exosomen het macrofagenotype en immuunrespons in het netvlies12 beïnvloeden.

AMD moet niet als één uniform ziekte-entiteit worden beschouwd, omdat geografische atrofie en neovasculaire AMD verschillende maar overlappende pathogene mechanismen vertonen. Geografische atrofie wordt voornamelijk gekenmerkt door progressieve RPE-degeneratie, verlies van fotoreceptoren, mitochondriale disfunctie, complementactivatie, oxidatieve stress en chronische laaggradige ontsteking. Daarentegen wordt neovasculaire AMD gedomineerd door choroïdale neovascularisatie, door VEGF gedreven angiogenese, vasculaire lekkage en actieve ontstekingsremodellering van de choroïdale–netvliesinterface. Deze verschillen kunnen de exosoombiologie en ncRNA-profielen beïnvloeden. Bij geografische atrofie kan exosomale lading de veroudering van RPE, oxidatieve schade, mitochondriale stress en complementgemedieerde ontsteking sterker weerspiegelen, terwijl bij neovasculaire AMD exosomale ncRNA's nauwer verbonden kunnen zijn met endotheelactivatie, macrofagenwerving, angiogene signalering en extracellulaire matrixremodellering. Macrofagen en microgliale fenotypes kunnen ook verschillen tussen deze vormen, waarbij degeneratieve, inflammatorie, lipidenbeladene, angiogene en reparatiegerelateerde toestanden variëren afhankelijk van het ziektestadium en het type laesion. Daarom moeten exosomale miRNA- en lncRNA-signaturen worden geïnterpreteerd in relatie tot het AMD-subtype in plaats van als universele biomarkers voor alle AMD-fenotypen.

Niet-coderende RNA's (lncRNA's en miRNA's) als opkomende regulatoren van macrofagenpolarisatie bij AMD
Onder de diverse klassen van niet-coderende RNA's zijn microRNA's (miRNA's) en lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) naar voren gekomen als bijzonder belangrijke regulatoren van immuunsignalering en macrofagenfunctie. Deze moleculen beïnvloeden ontstekingsreacties, angiogenese, oxidatieve stressroutes en cellulaire communicatie binnen de retinale micro-omgeving. Steeds meer bewijs suggereert dat ontregelde ncRNA-expressie bijdraagt aan macrofagenherprogrammering en immuundisbalans bij AMD, waardoor exosoom-geassocieerde miRNA's en lncRNA's aantrekkelijke kandidaten zijn voor zowel biomarkerontwikkeling als therapeutische interventie. Niet-coderende RNA's, met name microRNA's (miRNA's, ongeveer 22 nucleotiden lang) en lange niet-coderende RNA's (lncRNA's, langer dan 200 nucleottiden), zijn uitgegroeid tot belangrijke regulatoren van genexpressie op transcriptioneel, post-transcriptioneel en epigenetisch niveau13. Deze regulerende RNA's spelen een belangrijke rol in de differentiatie en functie van immuuncellen, waaronder de modulatie van macrofagenactivatie en polarisatie. MiRNA's kunnen macrofagenresponsen fijn afstemmen door messenger-RNA's te targeten die coderen voor cytokines, transcriptiefactoren, lipidemetabolismeregulatoren en celoppervlakreceptoren die betrokken zijn bij immuunsignaal14. Bij oculaire vasculaire en immuunziekten, waaronder AMD, hebben studies aangetoond dat de miRNA-expressie gestoord is die geassocieerd is met macrofagendisfunctie. Zo is gerapporteerd dat miR-150 wordt opgereguleerd in oudere macrofagen en perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) van patiënten met LMD. MiR-150 richt zich direct op stearoyl-CoA desaturase-2 (SCD2), waardoor het lipidmetabolisme van de macrofagen verandert en een pro-angiogene fenotype bevordert dat mogelijk bijdraagt aan de ziekteprogressie15.

Recente reviews hebben verder benadrukt dat niet-coderende RNA's de macrofagehomeostase reguleren bij oculaire vasculaire aandoeningen, zoals AMD, diabetische retinopathie en retinopathie bij prematuriteit. Deze regulerende mechanismen omvatten modulatie van macrofagenpolarisatie, cytokinesecretie en angiogene signaalroutes16. Hoewel direct bewijs over de rol van lncRNA's in macrofagenpolarisatie specifiek bij AMD beperkt blijft, suggereren nieuwe studies van andere ziektemodellen dat lncRNA's, zoals NEAT1, de M1/M2-macrofagenovergang kunnen reguleren via miRNA-gemedieerde regulerende netwerken. Een samenvatting van niet-coderende RNA's die betrokken zijn bij AMD-gerelateerde immuunregulatie wordt gepresenteerd in Tabel 2. Gezien deze observaties is het aannemelijk dat exosoomgemedieerde levering van lncRNA's en miRNA's een belangrijke regulerende as vormt waardoor de retinale en choroïdale microomgeving het gedrag van macrofagen bij AMD beïnvloedt. Ondanks vooruitgang in het begrijpen van de pathogenese van AMD en het klinische succes van anti-VEGF-therapieën, blijven er verschillende belangrijke kennisgaten bestaan. In het bijzonder is de wisselwerking tussen de retinale immuunmicro-omgeving, vooral macrofagen, en de regulatie van niet-coderend RNA onvoldoende onderzocht17. Een dieper begrip van hoe exosoom-afgeleide lncRNA's en miRNA's macrofagen fenotypische verschuivingen beïnvloeden, kan leiden tot de identificatie van nieuwe biomarkers en therapeutische doelwitten voor AMD18. De rol van exosomen in de pathogenese van AMD wordt geïllustreerd in Figuur 1. In de pathofysiologie van AMD convergeren verouderingsgerelateerde processen en immuundysregulatie met veranderde intercellulaire communicatie die wordt gemedieerd door exosomen en niet-coderende RNA-signaalnetwerken19. Macrofagen, die opereren op het snyvlak van immuunregulatie, lipidmetabolisme en angiogenese, zijn bijzonder vatbaar voor modulatie door exosoomgedragen lncRNA's en miRNA's20.

Macrofagenpolarisatie blijft een nuttig kader voor het begrijpen van immuunregulatie bij AMD; Echter, steeds meer bewijs suggereert dat retinale macrofagen en microglia langs een dynamisch functioneel spectrum bestaan in plaats van binnen discrete polarisatietoestanden. Veroudering, oxidatieve stress, complementactivatie, lipidenophoping en lokale netvliesbeschadiging beïnvloeden samen het gedrag van macrofagen, wat leidt tot gemengde inflammatorie, reparatieve en angiogene fenotypes die bijdragen aan de ziekteprogressie.

Deze review heeft daarom als doel de mechanismen samen te vatten waarmee exosomen afkomstig van retinale pigmentepitheel, choroïdale endotheelcellen, gliacellen en immuuncellen de macrofagenpolarisatie in de retinale en choroïdale omgevingen beïnvloeden. Verder bespreken we de opkomende rollen van lncRNA's en miRNA's in dit exosoom-gemedieerde regulatorische proces, met bijzondere nadruk op hun relevantie voor het macrofagen M1/M2-evenwicht bij AMD. Tot slot belichten we belangrijke uitdagingen en toekomstige richtingen, waaronder de noodzaak van gestandaardiseerde methoden voor exosoomisolatie uit oogvloeistoffen, identificatie van macrofaag-specifieke exosomale lading, in vivo validatie van ncRNA-gemedieerde mechanismen, en mogelijke klinische vertaling voor AMD-beheer 21,22,23.

Methodologie
Deze verhalende review vat het huidige bewijs samen met betrekking tot exosoom-gemedieerde niet-coderende RNA (ncRNA) signalering, macrofagenpolarisatie en leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD). Er werd een gestructureerde literatuurzoekopdracht uitgevoerd op PubMed, Scopus, Web of Science en Google Scholar naar studies die tot juni 2026 zijn gepubliceerd. Zoektermen omvatten combinaties van "leeftijdsgerelateerde maculadegeneratie", "exosomen," "extracellulaire blaasjes," "microRNA", "miRNA", "lang niet-coderend RNA", "lncRNA," "macrofagenpolarisatie", "microglia," "retinale pigmentepitheel", "choroïdale neovascularisatie", "retinale ontsteking," "oxidatieve stress" en "angiogenese." Booleaanse operatoren (AND/OR) werden gebruikt om zoekresultaten te verfijnen en relevante interdisciplinaire studies vast te leggen. Extra artikelen werden geïdentificeerd via citatietracking van belangrijke publicaties en recente overzichtsartikelen om een uitgebreide dekking van het onderwerp te waarborgen.

Relevante originele studies, klinische onderzoeken en hoogwaardige overzichtsartikelen werden beoordeeld op hun relevantie voor de pathogenese van AMD, exosoombiologie, ncRNA-regulatie, macrofagenpolarisatie, retinale ontsteking, angiogenese, biomarkerontwikkeling en therapeutische toepassingen. Studies werden opgenomen als ze exosoom-gemedieerde signalering in retinale of oogweefsels onderzochten, de rol van miRNA's of lncRNA's in macrofagenregulatie of ontstekingsroutes onderzochten, mechanismen onderzochten die relevant zijn voor de pathogenese van AMD (waaronder oxidatieve stress, angiogenese en immuundysregulatie), of mechanistische inzichten boden in exosomale ncRNA-signalering of macrofagenpolarisatie. Studies die niet gerelateerd waren aan oogziekten of niet relevant waren voor immuunregulatie bij LMD, werden uitgesloten.

De geselecteerde literatuur werd geanalyseerd om belangrijke moleculaire routes, regulerende ncRNA's en experimenteel bewijs te identificeren dat exosomale communicatie koppelt aan macrofaag-gemedieerde retinale pathologie. Bijzondere aandacht werd besteed aan studies die ncRNA-gemedieerde modulatie van macrofagenotypen (M1/M2), angiogene signaalroutes en ontstekingsreacties binnen de retinale micro-omgeving beschreven. De bevindingen waren georganiseerd in thematische secties met de nadruk op exosoombiologie, ncRNA-regulatie, macrofagenpolarisatie, diagnostische biomarkers en therapeutische implicaties. Tabellen en figuren werden toegevoegd om belangrijke ncRNA's, exosomale biomarkers en mechanistische routes samen te vatten die betrokken zijn bij de progressie van AMD.

Omdat het doel van dit artikel was om een mechanistische en translationele narratieve synthese te bieden in plaats van een formele systematische review, werden formele systematische reviewprocedures, beoordeling van het risico van vooringenomenheid op studieniveau, bewijsbeoordeling en meta-analyse niet uitgevoerd. De opgenomen literatuur werd thematisch beoordeeld op basis van relevantie voor de pathogenese van AMD, exosoombiologie, ncRNA-regulatie, macrofagen of microgliale polarisatie, retinale ontsteking, angiogenese, biomarkerontwikkeling en therapeutische vertaling. Het bewijs werd voorzichtig geïnterpreteerd en studies werden onderscheiden op basis van of ze direct AMD-bewijs leverden, bewijs uit oculaire ziektemodellen, of mechanistisch bewijs extrapoleerd uit niet-oculaire ontstekings- of vasculaire modellen.

Exosoom-gemedieerde intercellulaire communicatie in de pathofysiologie van AMD
Figuur 2 illustreert exosoom-gemedieerde signalering en therapeutische strategieën bij AMD. Exosomen zijn uitgegroeid tot cruciale mediatoren van intercellulaire communicatie binnen de retinale micro-omgeving, die de uitwisseling van moleculaire signalen tussen retinale pigmentepitiheel (RPE)-cellen, fotoreceptoren, choroïdale endotheelcellen, gliacellen en immuuncellen zoals macrofagen en microglia23 faciliteren. Deze nanogrote extracellulaire vesikels (30–150 nm) ontspringen uit het endosomale systeem en worden vrijgegeven wanneer multivesiculaire lichamen samensmelten met het plasmamembraan. Exosomen vervoeren diverse moleculaire ladingen, waaronder eiwitten, lipiden en nucleïnezuren zoals microRNA's (miRNA's) en lange niet-coderende RNA's (lncRNA's). De samenstelling van deze lading weerspiegelt vaak de fysiologische of pathologische toestand van de moedercel en kan genexpressie en signaalroutes in ontvangende cellenmoduleren 24. In de context van AMD wordt exosoom-gemedieerde communicatie steeds vaker erkend als een belangrijk mechanisme dat ontsteking, oxidatieve stress, lipidenophoping en choroïdale neovascularisatie (CNV) verbindt. Onder pathologische omstandigheden, zoals oxidatieve stress of lipidenoverbelasting, kunnen exosomen in RPE-cellen verrijkt raken met pro-angiogene en pro-inflammatoire mediatoren.

Verschillende beperkingen moeten worden aangepakt voordat exosomale ncRNA's als klinisch betrouwbare biomarkers voor AMD kunnen worden beschouwd. Pre-analytische variabiliteit kan ontstaan door verschillen in de bron van het monster, waaronder plasma, serum, waterig humor en glasvocht, die elk verschillende biologische compartimenten kunnen weerspiegelen. Exosoomopbrengst en ladingprofielen kunnen ook variëren afhankelijk van verzamelmethode, opslagomstandigheden, vries-dooicycli, centrifugatieprotocollen, commerciële isolatiekits, grootte-uitsluitingschromatografie, ultracentrifugatie en immunoaffiniteitsgebaseerde verrijking. Aanvullende uitdagingen zijn onder meer normalisatie van ncRNA-niveaus, besmetting met hemolyse-afgeleide miRNA's, moeilijkheid om exosomen toe te wijzen aan een retinale, immuun-, endotheliale of systemische cellulaire oorsprong, kleine cohortgroottes, heterogeniteit in ziektestadia en beperkte onafhankelijke validatie. Daarom moeten exosomale ncRNA-signaturen momenteel worden beschouwd als veelbelovende onderzoeksbiomarkers in plaats van klinisch gereed diagnostische instrumenten. Deze kunnen onder meer vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), complementcomponenten (bijv. C3 en C5b-9) en lipofuscine-geassocieerde moleculen omvatten. Dergelijke exosomen kunnen de activatie van endoheelcellen bevorderen, immuuncellen rekruteren en macrofagen polariseren richting het M2-fenotype, waardoor ze bijdragen aan de vorming en progressie van de ziekte van CNV bij AMD. Verschillende miRNA's die in exosomen voorkomen, zijn in verband gebracht met AMD-geassocieerde ontstekings- en metabole routes. Zo is gerapporteerd dat miR-21, miR-146a, miR-155 en miR-150 ontstekingssignalering, lipidmetabolisme en immuunresponsen reguleren, die centraal staan in de pathogenese van AMD,25,26. Onder deze heeft miR-150 bijzondere aandacht getrokken omdat het verrijkt is met exosomen afkomstig van verouderde macrofagen en van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) van patiënten met LMD. Van MiR-150 is aangetoond dat het genen die betrokken zijn bij het lipidmetabolisme moduleert en een pro-angiogeen macrofagefenotype bevordert, waardoor immuundysregulatie wordt gekoppeld aan de progressie van AMD. Naast hun mechanistische rol in de ontwikkeling van ziekten vertonen exosomen ook veelbelovend als biomarkers voor LMD. Omdat exosomen biologische barrières kunnen overbruggen en pathologische veranderingen in netvliesweefsels kunnen weerspiegelen, zijn ze aantrekkelijke kandidaten voor niet-invasieve diagnostiek. Exosomale componenten kunnen worden geïsoleerd uit biologische vloeistoffen zoals serum, glasvocht en water, waar ze kunnen dienen als vroege indicatoren van netvliesstress en immuunstoornissen27. Tabel 3 vat geselecteerde exosomale biomarkers samen die relevant zijn voor de pathogenese en diagnostische toepassingen van AMD. Naast hun diagnostisch potentieel hebben exosomen groeiende belangstelling getrokken als therapeutische nanodragers die in staat zijn de polarisatie van macrofagen te moduleren en de netvlieshomeostase te herstellen. Gemodificeerde exosomen kunnen worden ontworpen om ontstekingsremmende of anti-angiogene RNA-lading af te leveren, waaronder specifieke miRNA's of lncRNA's. Preklinische studies hebben aangetoond dat dergelijke benaderingen abnormale angiogenese kunnen remmen, oxidatieve stress kunnen verminderen en de functie van immuuncellen in experimentele modellen van AMD kunnen herstellen28,29,30,31,32,33. Geselecteerde exosomale niet-coderende RNA's met therapeutisch en regulatief potentieel dat relevant is voor macrofagenpolarisatie en de progressie van AMD, worden samengevat in Tabel 4. Gezamenlijk biedt exosoom-gemedieerde signalering een verbindend kader dat veroudering, immuunontregeling en metabole stress bij AMD verbindt. De wisselwerking tussen exosomale lncRNA's en miRNA's kan de polarisatie van macrofagen beïnvloeden en zo de retinale microomgeving vormen richting ofwel degeneratie of weefselherstel34,35,36,37. Het begrijpen van dit regulerende netwerk kan niet alleen de inzichten in de progressie van AMD verbeteren, maar ook de ontwikkeling van precisiegebaseerde diagnostische instrumenten en gerichte RNA-gebaseerde exosoomtherapieën faciliteren. Toekomstig onderzoek moet zich richten op verschillende kritieke gebieden, waaronder het standaardiseren van exosoomisolatie en karakterisering uit oogvloeistoffen, validatie van ncRNA-biomarkers in grote klinische cohorten, en het optimaliseren van op exosoomen gebaseerde afgiftesystemen om de therapeutische effectiviteit en veiligheid te verbeteren38,39,40. Dergelijke vooruitgang kan uiteindelijk de vertaling van exosoom-gebaseerde diagnostiek en therapieën in de klinische praktijk ondersteunen voor de behandeling van AMD.

Deze review moet worden geïnterpreteerd als een narratieve synthese in plaats van een systematische review. Formele PRISMA-screening, kwantitatieve synthese, beoordeling van het risico van bias op studieniveau en bewijsbeoordeling werden niet uitgevoerd. In plaats daarvan werden de geselecteerde studies georganiseerd op mechanistische relevantie, ziektecontext en translationele belangrijkheid. Om het bewijs niet te overdrijven, maakt de discussie onderscheid tussen directe bevindingen van AMD en bewijs verkregen in andere oogaandoeningen, systemische ontstekingsmodellen, vaatziektemodellen of algemene macrofagenbiologie. Deze aanpak stelt de review in staat om opkomende biologische thema's te identificeren, terwijl wordt erkend dat verschillende voorgestelde mechanismen verdere AMD-specifieke validatie vereisen.

Inzichten in mechanismen voor exosomale lncRNA- en miRNA-netwerken die macrofagenpolarisatie reguleren bij AMD
Recente studies hebben de rol van exosomen benadrukt als belangrijke dragers van niet-coderende RNA's (ncRNA's) die genexpressie reguleren in ontvangende cellen, waaronder macrofagen, en zo hun functionele fenotype39 beïnvloeden. In de retinale micro-omgeving stimuleren pathologische omstandigheden zoals verhoogde oxidatieve stress, lipidenontregeling en complementactivatie de afgifte van veranderde exosomen uit retinale pigmentepitheel (RPE)-cellen en immuuncellen. Deze exosomen zijn vaak verrijkt met specifieke ncRNA's die macrofagen activeringsroutes kunnen bevorderen of onderdrukken. Mechanistisch beïnvloeden exosomale microRNA's (miRNA's) de polarisatie van macrofagen door zich te richten op transcriptiefactoren en signaalroutes die de balans bepalen tussen het pro-inflammatoire M1-fenotype en het pro-angiogene M2-fenotype. Zo is aangetoond dat miR-150, overgedragen via macrofaag-afgeleide exosomen, stearoyl-CoA desaturase-2 (SCD2) onderdrukt, wat leidt tot een verstoorde lipidenstofwisseling en een angiogeneen, M2-achtig fenotype bevordert. Dit mechanisme is direct in verband gebracht met de ontwikkeling van neovasculaire AMD41. Een ander voorbeeld betreft exosomaal miR-21 afkomstig van RPE-cellen, dat de STAT3/VEGF-signaalas kan activeren, waardoor macrofagenwerving en ontstekingsgedreven angiogenese worden bevorderd. Daarentegen wordt miR-146a over het algemeen beschouwd als een ontstekingsremmend miRNA dat NF-κB-signalering verzwakt, chronische ontstekingsreacties onderdrukt en netvliesweefselschadebeperkt 42. Naast miRNA's verfijnen lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) die aanwezig zijn in exosomen het regulerende netwerk dat de macrofagenpolarisatie reguleert verder. LncRNA's kunnen functioneren als concurrerende endogene RNA's (ceRNA's), moleculaire steigers of transcriptieregulatoren. Zo is gerapporteerd dat NEAT1 de polarisatie van macrofagen reguleert door miR-148a-3p te absorberen, waardoor het PTEN/PI3K/Akt-signaalpad wordt beïnvloed en een verschuiving naar het M2-fenotype wordt bevorderd. Daarnaast zijn lncRNA's zoals HOTAIR en MALAT1 in verband gebracht met chronische retinale ontstekingsaandoeningen, waarbij veranderde expressie in RPE-afgeleide exosomen pro-inflammatoire reacties kan ondersteunen door de NF-κB- en STAT1-signaalroutes te moduleren 43,44,45. Het complexe regulatienetwerk van ncRNA's die via exosomen worden overgedragen, wordt samengevat in Tabel 5. Deze door lncRNA gemedieerde interacties bepalen uiteindelijk of macrofagen een pro-inflammatoire (M1) of pro-angiogene (M2) fenotype aannemen, en beïnvloeden zo de ziekteprogressie bij AMD 46,47,48,49.

Diagnostisch en therapeutisch potentieel van exosomale ncRNA's bij AMD
Exosomale ncRNA's zijn naar voren gekomen als veelbelovende biomarkers en therapeutische doelwitten bij AMD. Omdat exosomen circuleren in biologische vloeistoffen en ziektespecifieke moleculaire veranderingen weerspiegelen, bieden ze waardevolle inzichten in retinale pathologische processen. Exosomen kunnen worden geïsoleerd uit minimaal invasieve bronnen zoals serum, waterig humor en glasvocht, waardoor ze toegankelijke hulpmiddelen zijn voor ziektemonitoring en vroege detectie50,51. Verschillende circulerende exosomale miRNA's zijn in verband gebracht met de ernst van AMD. Zo zijn verhoogde niveaus van miR-21 en miR-150 in circulerende exosomen gecorreleerd met ziekteprogressie en ontstekingsactivatie bij AMD. Omgekeerd zijn lagere niveaus van ontstekingsremmende miRNA's zoals miR-146a in verband gebracht met versterkte ontstekingsreacties en verslechtering van de retinale pathologie52. Daarnaast kunnen exosomale lncRNA's die in serum worden gedetecteerd dienen als moleculaire signaturen die wijzen op vroege immuunontregeling en naderende neovascularisatie. Deze moleculaire biomarkers hebben het potentieel om traditionele beeldvormingsgebaseerde diagnostische technieken aan te vullen door dynamische inzichten te bieden in ziekteactiviteit en behandelingsrespons53. Het mechanistische overzicht van exosomale ncRNA-gemedieerde regulatie van macrofagenpolarisatie bij AMD wordt geïllustreerd in Figuur 3. Naast hun diagnostische waarde hebben geengineerde exosomen aandacht gekregen als potentiële therapeutische afgiftesystemen. Exosomen afkomstig van mesenchymale stamcellen (MSC's) of RPE-cellen kunnen worden gemodificeerd om ontstekingsremmende of anti-angiogene miRNA's direct aan het netvlies af te geven, waardoor de macrofagenpolarisatie wordt gemoduleerd en choroïdale neovascularisatie (CNV) in preklinische modellen54 wordt verminderd. Zo hebben MSC-afgeleide exosomen verrijkt met miR-26 of miR-21-5p significante verminderingen aangetoond in oxidatieve stress, VEGF-productie en macrofaag-gemedieerde angiogenese in experimentele AMD-modellen55,56. Bovendien hebben vooruitgang in exosoomengineering, zoals oppervlakmodificatie met targetingpeptiden (bijv. RGD-peptiden gericht op integrine αvβ3 tot expressie in CNV-laesies), de leveringsspecificiteit aan netvliesweefsels verbeterd. Gezamenlijk benadrukken deze ontwikkelingen het translationele potentieel van exosoom-gebaseerde diagnostiek en therapieën in AMD. Door het immuunbalans te herstellen en de macrofagenpolarisatie te reguleren, kunnen exosoom-gemedieerde ncRNA-afgiftestrategieën nieuwe benaderingen bieden om de ziekteprogressie te stoppen. Tabel 6 vat de diagnostische en therapeutische toepassingen samen van exosomale biomarkers en ncRNA's die relevant zijn voor de progressie van AMD.

De wisselwerking tussen exosomen, niet-coderende RNA's en macrofagenpolarisatie bij leeftijdsgebonden maculadegeneratie
De interactie tussen exosomen, niet-coderende RNA's (ncRNA's) en macrofagenpolarisatie vormt een belangrijke as in de immunopathogenese van leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD). De retinale en choroïdale microomgevingen worden continu blootgesteld aan chronische oxidatieve stress, complementactivatie en laaggradige ontsteking, een proces dat gewoonlijk inflammaging wordt genoemd 57,58,59,60,61. Deze stressoren beïnvloeden de functie en plasticiteit van de macrofagen significant, en vormen hun polarisatie en activiteit binnen het netvliesweefsel.

Exosomen spelen een centrale rol bij het bemiddelen van intercellulaire communicatie binnen deze omgeving. Als moleculaire boodschappers faciliteren ze het gesprek tussen retinale pigmentepitheel (RPE)-cellen, choroïdale endotheelcellen, gliacellen en immuuncellen zoals macrofagen en microglia62. Exosomen transporteren diverse ncRNA's, met name microRNA's (miRNA's) en lange niet-coderende RNA's (lncRNA's), die de polarisatie van macrofagen kunnen reguleren en daardoor ontstekingsreacties, angiogenese en weefselremodellering in het netvlies kunnen beïnvloeden63. Onder fysiologische omstandigheden helpen exosomen die door RPE en andere retinale cellen vrijkomen de immuunhomeostase te behouden door ontstekingsremmende moleculen over te brengen die de polarisatie van M2-achtige macrofagen bevorderen. Echter, binnen een zieke of gestreste netvliesomgeving ondergaat de samenstelling van exosomen aanzienlijke veranderingen. Oxidatieve stress of lipidenoverbelasting in RPE-cellen kan de afgifte van exosomen veroorzaken die verrijkt zijn met pro-inflammatoire en pro-angiogene ncRNA's, waaronder miR-21, miR-23a en miR-150, die in verband zijn gebracht met macrofagendysregulatie en veranderde lipidenmetabolisme63,64,65,66. Deze veranderde exosomen kunnen macrofagen herprogrammeren naar een persistent M1-achtig inflammatoirt fenotype, wat bijdraagt aan netvliesschade en chronische ontsteking, of een abnormaal M2-achtig pro-angiogeen fenotype, dat choroïdale neovascularisatie (CNV) bevordert66. Op deze manier kan exosoom-gemedieerde ncRNA-signalering een positieve feedbacklus opbouwen tussen gestreste of stervende RPE-cellen en geactiveerde macrofagen, waardoor ontstekings- en angiogene reacties bij AMD worden versterkt. Zo is aangetoond dat RPE-afgeleide exosomen onder oxidatieve stress miR-21 en miR-23a bevatten, die angiogene signalering in macrofagen activeren via de PI3K/Akt- en STAT3-routes67. Evenzo vertonen verouderende macrofagen een verhoogde expressie van miR-150, wat het lipidmetabolisme verstoort door het remmen van stearoyl-CoA desaturase-2 (SCD2), wat leidt tot een pro-inflammatoire en pro-angiogene fenotype. Bovendien kunnen lncRNA's zoals NEAT1 de macrofagenpolarisatie reguleren via de miR-148a-3p/PTEN-signaalas, wat zowel inflammatoire als angiogene responsen beïnvloedt68. Hoewel de directe rol van NEAT1 bij AMD nog niet volledig is vastgesteld, zijn vergelijkbare regulerende mechanismen gerapporteerd bij andere oculaire immuun- en vaatziekten, wat wijst op mogelijke relevantie voor de ADHD-pathologie. De niet-genetische mechanismen die bijdragen aan de ontwikkeling van AMD bij ouder wordende personen worden geïllustreerd in Figuur 4. Structurele en functionele achteruitgang van retinale weefsels ontstaat door meerdere leeftijdsgebonden processen, waaronder de veroudering van RPE-cellen, chronische oxidatieve stress, mitochondriale disfunctie, verminderde hemodynamica, lipidenophoping, complementactivatie en chronische laaggradige ontsteking. Deze factoren dragen samen bij aan RPE-degeneratie, drusenvorming, verlies van fotoreceptoren en choroïdale neovascularisatie, wat uiteindelijk de progressie van AMD aandrijft. Belangrijk is dat exosomale ncRNA's niet alleen de macrofagenpolarisatie lokaal binnen het netvlies beïnvloeden, maar ook systemisch kunnen circuleren, wat de ziektetoestand en progressie weerspiegelt. Veranderde expressieprofielen van exosomale miRNA's die zijn aangetroffen in plasma of waterig humor bij AMD-patiënten, zijn geassocieerd met de ernst van de ziekte en ontsteking van het netvleiland69. Deze bevindingen ondersteunen het opkomende concept dat exosoom-geleverde ncRNA's fungeren als intracellulaire mediatoren die verouderingsgerelateerde metabole stress koppelen aan immuundysregulatie en neovascularisatie bij AMD70. Het begrijpen van dit regulerende netwerk vereist nauwkeurige identificatie van ncRNA-signaturen en de cellulaire bronnen van exosomen binnen de retinale micro-omgeving. Toekomstige studies gericht op exosoomladingprofilering, functionele validatie van ncRNA's en macrofaag-specifieke exosomale signaalroutes zullen diepere inzichten bieden in de pathogenese van AMD.71. Uiteindelijk kan het ophelderen van deze wisselwerking nieuwe wegen openen voor therapeutische strategieën gericht op exosomale ncRNA-signaleringsroutes of macrofagenpolarisatieroutes.

Opkomende diagnostische biomarkers en therapeutische mogelijkheden bij AMD
Het groeiende begrip van exosoom-gemedieerde communicatie en ncRNA-regulatie van macrofagenpolarisatie heeft nieuwe mogelijkheden geopend voor het identificeren van diagnostische biomarkers en het ontwikkelen van gerichte therapeutische strategieën voor AMD 68,69,70,71,72,73. Exosomen worden steeds meer erkend als niet alleen mediatoren van intercellulaire signalering, maar ook als reservoirs van moleculaire informatie die de fysiologische en pathologische toestanden van hun oorsprongscellen weerspiegelen. Omdat exosomen stabiel zijn in biologische vloeistoffen, waaronder plasma, glasvocht en waterig humor, zijn ze bijzonder aantrekkelijk als minimaal invasieve biomarkers voor vroege diagnose en monitoring van AMD-progressie74.

De huidige status van de klinische aanvraag moet met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Op dit moment zijn exosomale ncRNA's niet vastgesteld als routinematige diagnostische biomarkers of goedgekeurde therapeutische middelen voor AMD. Klinische diagnose, stadiëring en behandelingsmonitoring zijn nog steeds voornamelijk gebaseerd op fundusonderzoek, optische coherentietomografie, fundusautofluorescentie, fluoresceïne-angiografie, optische coherentietomografie, angiografie en beoordeling van de visuele functie. Voor neovasculaire AMD blijft intravitreal anti-VEGF-therapie de huidige standaardbehandeling. Exosomale miRNA's en lncRNA's zijn veelbelovend omdat ze retinale stress, immuunactivatie, angiogene signalering of behandelingsrespons kunnen weerspiegelen; hun gebruik in de klinische praktijk blijft echter onderzoekend. Grote onafhankelijke cohorten, gestandaardiseerde exosoomisolatieprotocollen, gevalideerde normalisatiestrategieën en prospectieve studies zijn nog steeds vereist voordat exosomale ncRNA-signaturen kunnen worden vertaald naar routinematige AMD-diagnose, monitoring of behandelingskeuze.

Exosomale ncRNA's als diagnostische biomarkers
Verschillende studies hebben een differentiële expressie van exosomale miRNA's en lncRNA's gerapporteerd bij patiënten met AMD vergeleken met gezonde personen. Ontregelde miRNA's zoals miR-21, miR-23a, miR-27a-3p en miR-150 zijn aangetroffen in zowel serum- als oogvloeistoffen van AMD-patiënten en zijn geassocieerd met inflammatorie, angiogene en lipide metabole routes75. Deze ncRNA's weerspiegelen de moleculaire herprogrammering die plaatsvindt in macrofagen en RPE-cellen tijdens het verloop van de ziekte.

Belangrijk is dat exosomale miRNA-signaturen ook kunnen helpen bij het onderscheiden van droge (atrofische) en natte (neovasculaire) vormen van AMD, wat potentieel biedt voor subtype-specifieke diagnostische profilering76. Daarnaast suggereert opkomend bewijs dat lncRNA's zoals NEAT1 en MALAT1, die vaak samen met miRNA's in exosomen worden verpakt, mogelijk dienen als samengestelde biomarkers die wijzen op ziekteactiviteit of therapeutische respons. Geselecteerde exosomale ncRNA's en biomarkers die geassocieerd zijn met AMD worden samengevat in Tabel 7.

Therapeutisch potentieel om de exosoom–ncRNA–macrofagen-as te targeten
Exosomen zijn niet alleen potentiële biomarkers, maar ook veelbelovende therapeutische instrumenten en doelwitten. Het moduleren van exosoombiogenese, afgifte of ladingsamenstelling kan macrofagenfenotypes herprogrammeren en de immuunhomeostase in het netvlies herstellen. Zo kan remming van pro-angiogene exosoomafgifte uit RPE-cellen onder oxidatieve stress of modificatie van exosomale ncRNA-lading choroïdale neovascularisatie83 onderdrukken.

Alternatief hebben gemodificeerde exosomen afkomstig van stamcellen met ontstekingsremmende ncRNA's zoals miR-124, miR-146a of remmers van miR-21 aangetoond dat ze gunstig macrofagen polariseren en angiogene en inflammatoire signalering kunnen verminderen in preklinische oculaire ziektemodellen. Exosoom-gebaseerde therapieën bieden verschillende voordelen, waaronder intrinsieke biocompatibiliteit, lage immunogeniciteit en natuurlijke targetingmogelijkheden, zoals samengevat in Tabel 8. Ondanks deze veelbelovende ontwikkelingen blijven er verschillende uitdagingen bestaan. Deze omvatten grootschalige exosoomisolatie, nauwkeurige lading van therapeutische ncRNA's en gerichte levering aan specifieke retinale celpopulaties84,85. Uitgevoerde op exosoomen gebaseerde ncRNA-afgifte moet momenteel worden gezien als een preklinisch concept in plaats van als een AMD-therapie die een routinematige klinische implementatie nadert. Verschillende barrières blijven onopgelost, waaronder de optimale oculaire toedieningsroute, biodistributie na intravitreale of subretinale toediening, penetratie over netvlieslagen, selectieve targeting van macrofagen of microglia, dosiscontrole, veiligheid bij herhaalde dosering, efficiëntie van ladinglading, batch-tot-batch reproduceerbaarheid, steriliteit, opslagstabiliteit en grootschalige productie. Aanvullende zorgen zijn onder meer onbedoelde modulatie van immuunreacties, off-target effecten in retinale neuronen, RPE-cellen, endotheelcellen of systemische immuuncellen, en de mogelijkheid van pro-angiogene of pro-inflammatoire effecten afhankelijk van de exosoombron en samenstelling van de lading. De regelgeving voor biologisch afgeleide blaasjesproducten is ook complex. Deze uitdagingen moeten worden aangepakt via gestandaardiseerde preklinische modellen, toxicologische studies, farmacokinetische analyses en langetermijnveiligheidsevaluaties voordat gemodificeerde exosoomtherapieën kunnen worden overwogen voor klinisch beheer van AMD.

De sterkte van het bewijs voor individuele ncRNA's verschilt aanzienlijk. MiR-150 heeft relatief directe relevantie voor AMD omdat veranderde expressie in verouderde macrofagen en AMD-geassocieerde immuuncellen in verband is gebracht met lipidemetabole disregulatie en pro-angiogene macrofagengedrag. Daarentegen moeten de rollen van miR-21, miR-146a, miR-155 en NEAT1 in AMD voorzichtiger worden geïnterpreteerd. Deze moleculen hebben sterke mechanistische ondersteuning bij macrofagenactivatie, ontstekingssignalering, angiogenese en gerelateerde oculaire of systemische ontstekingsmodellen, maar directe causale validatie in AMD-weefsels, oogvloeistoffen of AMD-specifieke macrofagenpopulaties blijft beperkt. Daarom worden deze ncRNA's beschouwd als kandidaatregulatoren binnen de exosoom–macrofaag–AMD-as in plaats van volledig gevalideerde drijfveren van de progressie van AMD. Vooruitgang in exosoomengineering, gecombineerd met RNA-gebaseerde therapieën zoals antisense-oligonucleotiden en miRNA-mimics of remmers, kunnen de weg vrijmaken voor behandelingen van de volgende generatie die de macrofagenactiviteit moduleren en de progressievan AMD 86 vertragen of zelfs omkeren.

Translationele relevantie en toekomstperspectieven
Het groeiende begrip van exosoom-gemedieerde ncRNA-signalering heeft nieuwe mogelijkheden gecreëerd om zowel de diagnose als de behandeling van AMD te verbeteren. Exosomale miRNA's en lncRNA's zijn naar voren gekomen als veelbelovende biomarkers omdat ze retinale stress, immuunactivatie, angiogene signalering en ziekteprogressie weerspiegelen, terwijl ze detecteerbaar blijven in minimaal invasieve biologische monsters. Tegelijkertijd vormen gemodificeerde exosomen een innovatief therapeutisch platform dat in staat is regulerende RNA-moleculen rechtstreeks aan retinale weefsels en immuuncellen te leveren.

Ondanks deze vooruitgang blijven er aanzienlijke uitdagingen voordat klinische vertaling kan worden bereikt. Gestandaardiseerde methoden voor exosoomisolatie, karakterisering, ladingkwantificatie en biomarkernormalisatie zijn nog steeds nodig. Aanvullende studies zijn nodig om kandidaat-ncRNA-biomarkers te valideren in grote patiëntencohorten en om hun reproduceerbaarheid te bepalen over verschillende AMD-subtypes en ziektestadia. Evenzo vereisen exosoom-gebaseerde therapeutische strategieën nader onderzoek naar biodistributie, netvliestargeting, langetermijnveiligheid, consistentie in de productie en goedkeuring door de regelgeving.

Toekomstig onderzoek dat multi-omics-technologieën, single-cell transcriptomics, geavanceerde retinale beeldvorming, op kunstmatige intelligentie gebaseerde voorspellingsmodellen en functionele experimentele systemen integreert, zal een meer uitgebreid begrip bieden van de exosoom–ncRNA–macrofagen-as. Dergelijke vooruitgang kan de ontwikkeling van precisiediagnostische instrumenten en gerichte therapeutische benaderingen vergemakkelijken die retinale degeneratie bij AMD kunnen vertragen of voorkomen.

Recente ontwikkelingen in kunstmatige intelligentie gecombineerd met multimodale retinale beeldvorming hebben aanzienlijk potentieel aangetoond voor het voorspellen van de progressie van AMD en het identificeren van risicovolle patiënten. Integratie van moleculaire biomarkers, waaronder exosomale ncRNA-signaturen, met AI-ondersteunde beeldvormingsanalyse kan de ziektestratificatie, prognostische beoordeling en gepersonaliseerde behandelplanning in toekomstige klinische praktijk verder verbeteren 87,88,89,90.

Therapeutische implicaties en toekomstperspectieven
Opkomende inzichten in exosoom-gemedieerde communicatie en ncRNA-gedreven macrofagepolarisatie bij leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD) hebben nieuwe therapeutische wegen geopend voorbij conventionele anti-VEGF- en ontstekingsremmende strategieën. Door hun nanoschaalgrootte, intrinsieke biocompatibiliteit en vermogen om fysiologische barrières te overbruggen, worden exosomen steeds vaker erkend niet alleen als mediatoren van ziekteprocessen, maar ook als veelbelovende therapeutische leveringsmiddelen91,92,93,94,95,96,97,98,99. De selectieve sortering van microRNA's (miRNA's) en lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) in exosomen biedt een natuurlijk mechanisme voor gerichte moleculaire levering. Door dit proces kunnen exosomen specifieke signaalroutes reguleren in de retinale en immuuncellen van de ontvanger, waardoor de ontstekings- en angiogene microomgeving die de ADHD-pathologie aandrijft, wordt hervormd100. Een veelbelovende strategie is het ontwikkelen van exosomen om de polarisatie van macrofagen te moduleren door ze te laden met regulerende ncRNA's. Zo kunnen exosomen verrijkt met ontstekingsremmende of anti-angiogene miRNA's zoals miR-146a, miR-21-remmers of miR-23a-mimics pro-inflammatoire M1-macrofagen onderdrukken terwijl ze een herstellend M2-achtig fenotype bevorderen, waardoor de retinale immuunhomeostase wordt hersteld101. Omgekeerd kunnen benaderingen zoals antisense-oligonucleotidetechnologie of CRISPR-gebaseerde genmodulatie worden gebruikt om pro-angiogene ncRNA's, waaronder miR-150, of gedisreguleerde lncRNA's zoals NEAT1, die in verband zijn gebracht met pathologische angiogenese en fibrose, te remmen. Representatieve recente vooruitgang en baanbrekende studies op dit gebied worden samengevat in Tabel 9. Preklinische studies in oculaire en systemische ziektemodellen hebben aangetoond dat het dempen of herstellen van specifieke ncRNA's via exosoom-gebaseerde leveringssystemen het gedrag van immuuncellen aanzienlijk kan veranderen. Deze bevindingen benadrukken het sterke translationele potentieel van op ncRNA gebaseerde therapieën bij AMD. Naast hun therapeutische toepassingen tonen exosomale ncRNA's ook aanzienlijke belofte als diagnostische biomarkers voor vroege ziektedetectie en monitoring. Vloeibare biopsiemethoden met plasma, waterig vocht of glasvocht hebben onderscheidende exosomale miRNA-signaturen aan het licht gebracht die geassocieerd zijn met de ernst van de AMD en therapeutische respons102. Dergelijke moleculaire biomarkers zouden geïntegreerd kunnen worden met beeldvormingsmodaliteiten—waaronder optische coherentietomografie (OCT) en fundusautofluorescentie, evenals computationele modelleringsmethoden ter ondersteuning van precisiegeneeskunde-strategieën. In deze context kunnen patiënten worden gelaagd op basis van hun ontstekings- of angiogene moleculaire profielen, waardoor meer gepersonaliseerde behandelmethoden mogelijk worden103. Gezamenlijk worden deze bevindingen samengevat in Tabel 10, benadrukken de centrale rol van exosomale ncRNA-signalering bij het reguleren van macrofagenpolarisatie en retinale immuunhomeostase, en bieden een mechanistische basis voor de ontwikkeling van innovatieve diagnostische en therapeutische benaderingen gericht op exosoom-gemedieerde routes bij AMD. Ondanks deze veelbelovende vooruitgang blijven er verschillende uitdagingen voordat exosoom-gebaseerde strategieën kunnen worden vertaald naar de klinische praktijk. Ten eerste zijn gestandaardiseerde methoden voor exosoomisolatie, karakterisering en kwantificatie dringend nodig om reproduceerbaarheid in laboratoria te waarborgen104,105,106,107. Daarnaast zal een dieper begrip van de mechanismen die exosomale ladingselectie sturen tijdens cellulaire stress en veroudering cruciaal zijn voor het ontwerpen van effectieve therapeutische interventies. Ethische en regelgevende overwegingen met betrekking tot biologisch afgeleide exosoomtherapieën moeten ook worden behandeld108,109,110. Toekomstig onderzoek zou zich moeten richten op het in kaart brengen van het retina-specifieke exosoominteractoom en het integreren van multi-omics-benaderingen, waaronder transcriptomics, proteomics en lipidomics, om de moleculaire netwerken die betrokken zijn bij de pathogenese van AMD beter te begrijpen. Geavanceerde experimentele systemen, zoals 3D retinal–macrofage co-cultuurmodellen en retinale organoïden, kunnen fysiologisch relevantere platforms bieden voor het bestuderen van exosoom-gemedieerde signalering. Bovendien kan het integreren van nanotechnologie met moleculaire biologie de efficiëntie van het laden, richten en toedienen van exosoomen verbeteren.

Samen wordt verwacht dat deze vooruitgang ons begrip van exosoom–ncRNA-biologie in AMD zal transformeren, waarbij de kloof wordt overbrugd tussen mechanistische inzichten en de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën voor deze complexe netvliesziekte110,111,112,113.

Mechanistische integratie
Leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD) ontstaat door een multifactoriële convergentie van metabole stress, immuunontregeling en progressieve degeneratie van netvliesstructuren. Recente ontwikkelingen in de retinale immunobiologie hebben exosoom-gemedieerde niet-coderende RNA (ncRNA) signalering geïdentificeerd als een centraal mechanisme dat deze pathologische processen integreert. Exosomen functioneren als nanoschaal extracellulaire vesikels die de overdracht van moleculaire lading mogelijk maken—waaronder microRNA's (miRNA's), lange niet-coderende RNA's (lncRNA's), eiwitten en lipiden—tussen retinale cellen en immuuncellen. Via dit intercellulaire communicatiesysteem coördineren exosomen de signalering tussen retinale pigmentepitheel (RPE)-cellen, choroïdale endotheelcellen, gliacellen en infiltrerende immuuncellen, zoals macrofagen en microglia, waardoor het ontstekings- en angiogene landschap van het netvlies wordt gevormd.

Onder fysiologische omstandigheden dragen exosomen bij aan de retinale immuunhomeostase. RPE-cellen en andere retinale cellen geven exosomen af die regulerende moleculen dragen die helpen om de gebalanceerde macrofagenactiviteit te behouden en overmatige ontstekingsreacties te voorkomen. Deze exosomale signalen bevorderen gecontroleerde macrofagenpolarisatie en bevorderen weefselherstel, het verwijderen van afval en het behoud van de extracellulaire matrix. In deze evenwichtige omgeving kunnen macrofagen overgaan tussen functionele fenotypes om de netvliesgezondheid te ondersteunen.

Echter, verouderingsgerelateerde stressoren – waaronder oxidatieve schade, mitochondriale disfunctie, lipidenophoping, verminderde choroïdale circulatie en complementactivatie – verstoren dit homeostatische communicatienetwerk. Als reactie op deze stresssignalen geven RPE-cellen en immuuncellen exosomen af met veranderde moleculaire samenstelling. Deze door stress veroorzaakte exosomen zijn vaak verrijkt met pro-inflammatoire en pro-angiogene ncRNA's die het gedrag van macrofagen kunnen herprogrammeren en pathologische signalering binnen het retinale micro-milieu kunnen versterken.

Eenmaal geïnternaliseerd door macrofagen, moduleren exosomale ncRNA's genexpressie door zich te richten op belangrijke transcriptiefactoren en signaalroutes die betrokken zijn bij macrofagenactivatie en polarisatie. Verschillende miRNA's zijn bij dit proces betrokken. Zo zijn miR-21 en miR-23a in verband gebracht met activatie van de PI3K/Akt/Akt- en STAT3-signaalroutes, die ontstekingsreacties en angiogene activiteit bevorderen. Evenzo is aangetoond dat miR-150 het lipidmetabolisme verstoort door stearoyl-CoA desaturase-2 (SCD2) te remmen, waardoor een pro-angiogene macrofaagfenotype dat gekoppeld is aan neovasculaire AMD wordt bevorderd.

Lange niet-coderende RNA's verfijnen dit regulatieve netwerk verder. LncRNA's, zoals NEAT1, kunnen fungeren als concurrerende endogene RNA's die specifieke miRNA's sponsen, waardoor de downstream signaalroutes, zoals PTEN/PI3K/Akt, worden gemoduleerd. Via deze mechanismen beïnvloeden lncRNA's de polarisatie van macrofagen en reguleren ze ontstekings- en angiogene responsen binnen het netvliesweefsel. Hoewel de precieze rol van verschillende lncRNA's bij AMD nog wordt onderzocht, suggereert het verzamelen van bewijs uit oculaire en vaatziektemodellen dat door ncRNA gemedieerde regulerende circuits een cruciale rol spelen bij het vormen van immuunresponsen in het netvlies.

Gezamenlijk creëren deze processen een zelfversterkende pathogene lus. Gestreste RPE-cellen geven exosomen vrij die ontregelde ncRNA's bevatten, die macrofagen herprogrammeren naar pro-inflammatoire of pro-angiogene fenotypen. Geactiveerde macrofagen geven op hun beurt extra ontstekingsmediatoren, reactieve zuurstofsoorten en angiogene factoren af die het netvlies verder beschadigen en abnormale bloedvatvorming stimuleren. Deze cyclus draagt bij aan belangrijke pathologische kenmerken van AMD, waaronder drusenophoping, fotoreceptordegeneratie, extracellulaire matrixremodellering en choroïdale neovascularisatie113.

De integratie van deze mechanismen biedt een uniform model dat verouderingsgerelateerde metabole stress, immuunactivatie en intercellulaire communicatie in AMD verbindt. Exosoom-gemedieerde ncRNA-signalering vormt daarom een cruciale interface tussen retinale structurele cellen en immuuncellen, en coördineert de moleculaire routes die de ziekteprogressie114 aansturen. Het begrijpen van dit mechanistische netwerk vergroot niet alleen ons begrip van de pathofysiologie van AMD, maar benadrukt ook potentiële therapeutische doelen. Strategieën gericht op het modificeren van exosomale lading, het reguleren van ncRNA-expressie of het herprogrammeren van macrofagenpolarisatie kunnen nieuwe methoden bieden om het netvlies-immuunevenwicht te herstellen en ziekteprogressie te voorkomen. Omdat direct AMD-specifiek bewijs over exosomale ncRNA-gemedieerde macrofagenpolarisatie beperkt blijft, bevat deze review ook geselecteerde studies van gerelateerde oculaire inflammatorie, angiogene en neurodegeneratieve ziektemodellen. Deze omvatten diabetische retinopathie, uveïtis, glaucoom, letsel aan het netvliesganglion en neuro-inflammatie, waarbij exosoombiologie, ncRNA-regulatie, activatie van macrofagen of microglia, oxidatieve stress en vasculaire remodellering uitgebreider zijn bestudeerd. Bevindingen uit deze modellen moeten echter niet worden geïnterpreteerd als direct AMD-bewijs. Ze worden alleen opgenomen om mechanistische context te bieden en om kandidaatpaden te identificeren die validatie vereisen in AMD-weefsels, oogvloeistoffen, patiëntafgeleide monsters en AMD-specifieke experimentele modellen115.

Samenvattend vertegenwoordigt de exosoom–ncRNA–macrofage-as een centraal regulerend kader in AMD, dat cellulaire stressreacties, immuunsignalering en angiogene routes integreert. Voortgezet onderzoek naar dit complexe communicatienetwerk zal essentieel zijn voor het vertalen van mechanistische inzichten naar innovatieve diagnostische en therapeutische strategieën voor leeftijdsgebonden retinale degeneratie116,117.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Conclusies

Leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD) is een progressieve, multifactoriele en grotendeels onomkeerbare netvliesaandoening die wordt veroorzaakt door complexe interacties tussen cellulaire stress, chronische ontsteking, verminderde lipidemetabolisme en immuunontregeling. Deze review benadrukt de cruciale bijdragen van retinale pigmentepitheel (RPE) dysfunctie, oxidatieve en mitochondriale schade, hemodynamische veranderingen en complementactivatie bij het initiëren en versnellen van r...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

Sommige schematische illustraties zijn gemaakt of verfijnd met behulp van BioRender en/of door AI ondersteunde grafische ontwerptools. Alle cijfers werden vervolgens door de auteurs beoordeeld, bewerkt en geverifieerd om wetenschappelijke nauwkeurigheid, consistentie met de geciteerde literatuur en naleving van de tijdschriftvereisten te waarborgen. De auteurs nemen volledige verantwoordelijkheid voor de inhoud en juistheid van alle figuren.

Dankbetuigingen

Geen enkele

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Referenties

  1. Josephine, H. C. W. et al. Exploring the pathogenesis of age-related macular degeneration: A review of the interplay between retinal pigment epithelium dysfunction and the innate immune system. Front. Neurosci. 16, 1009599 (2022).
  2. Surabhi, R., Evan, J. K. Macular degeneration. Optical Coherence Tomography, 11-27 (2023).
  3. Thierry, L., Nancy, J. P., Florian, S. Is retinal metabolic dysfunction at the center of the pathogenesis of age-related macular degeneration? Int. J. Mol. Sci. 20 (2019).
  4. Nady, G. et al. Dysfunctional autophagy in RPE, a contributing factor in age-related macular degeneration. Cell Death Dis. 8 (2017).
  5. Mei, C. et al. Retinal pigment epithelial cell multinucleation in the aging eye - a mechanism to repair damage and maintain homoeostasis. Aging Cell 15, 436-445 (2016).
  6. Rupesh, A. et al. Cytokine profiling in patients with exudative age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 60, 376-382 (2019).
  7. Abbas, S.-M. et al. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease. J. Cell. Physiol. 233, 6425-6440 (2018).
  8. Holly, R. C., Paul, G. M., Samantha, J. D. Macrophage physiology in the eye. Pflugers Arch. Eur. J. Physiol. 469, 501-515 (2017).
  9. Tatsuya, M., Hidetaka, N. Oxidative stress in age-related macular degeneration: From molecular mechanisms to emerging therapeutic targets. Antioxidants 14 (2025).
  10. Felix, G. et al. Genetic pleiotropy between age-related macular degeneration and 16 complex diseases and traits. Genome Med. 9 (2017).
  11. Imran, B., Gerard, L. Understanding age-related macular degeneration (AMD): Relationships between the photoreceptor/retinal pigment epithelium/Bruch's membrane/choriocapillaris complex. Mol. Aspects Med. 33, 295-317 (2012).
  12. Jobling, A. I. et al. Nanosecond laser therapy reverses pathologic and molecular changes in age-related macular degeneration without retinal damage. FASEB J. 29, 696-710 (2015).
  13. Alice, B. et al. Transcriptomic analysis of choroidal neovascularization reveals dysregulation of immune and fibrosis pathways that are attenuated by a novel anti-fibrotic treatment. Sci. Rep. 12 (2022).
  14. Siting, S. et al. MicroRNA-loaded antioxidant nanoplatforms for prevention and treatment of experimental acute and chronic uveitis. Biomaterials 322 (2025).
  15. Yingming, W. et al. M2 macrophages mitigate ocular surface inflammation and promote recovery in a mouse model of dry eye. Ocul. Immunol. Inflamm. 33, 1330-1339 (2025).
  16. Yuting, Z. et al. Engineering drug-eluting ocular bioadhesive “OcuTAPE” via tannic acid-mediated nanoparticle bridging. Adv. Funct. Mater. (2025).
  17. Dangdang, W. et al. Integrated single-cell RNA and ATAC sequencing of B-cell lymphoma-3 (Bcl3) and endothelin-2 (Edn2) proteins as targets to prevent glaucoma progression. Int. J. Biol. Macromol. 319 (2025).
  18. Chiraz, A., Fatma, Z. G., Dhafer, L. Role of human macrophage polarization in inflammation during infectious diseases. Int. J. Mol. Sci. 19 (2018).
  19. Eleonora, M. L. et al. Abundance of infiltrating CD163+ cells in the retina of postmortem eyes with dry and neovascular age-related macular degeneration. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 253, 1941-1945 (2015).
  20. Jiawei, Y., Tiffany, H. Lipid metabolism in regulation of macrophage functions. Trends Cell Biol. 30, 979-989 (2020).
  21. Fengna, C. et al. The roles of macrophages and microglia in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Neuroimmunol. 318, 1-7 (2018).
  22. Holz, F. G. et al. Determinants of visual acuity outcomes in eyes with neovascular AMD treated with anti-VEGF agents: An instrumental variable analysis of the AURA study. Eye (Lond). 30, 1063-1071 (2016).
  23. Tiarnan, D. K. et al. Choroidal thickness and vascularity vary with disease severity and subretinal drusenoid deposit presence in nonadvanced age-related macular degeneration. Retina 40, 632-642 (2020).
  24. Xirui, Y. et al. Emerging roles of the immune microenvironment in glaucoma. Clin. Exp. Optom. (2025).
  25. Tingting, L. et al. The role of microglia in the development of diabetic retinopathy and its potential clinical application. Hum. Cell 38 (2025).
  26. Ursula, G. et al. Correlation of histologic features with in vivo imaging of reticular pseudodrusen. Ophthalmology 123, 1320-1331 (2016).
  27. Ohisa, H. et al. Retinal microglia: Revealing new opportunities for identifying early biomarkers of diabetic retinopathy. Curr. Eye Res. 50, 973-981 (2025).
  28. Jia, G., Wei, W., Ya, M. Retinal degenerative diseases: Complement system-microglia crosstalk. Surv. Ophthalmol. (2025).
  29. Trent Tsun Kang, C. et al. Macular thickness in intermediate age-related macular degeneration is influenced by disease severity and subretinal drusenoid deposit presence. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 61 (2020).
  30. Le xun, W. et al. M2b macrophage polarization and its roles in diseases. J. Leukoc. Biol. 106, 345-358 (2019).
  31. Ben, J. G. et al. Deficits in monocyte function in age related macular degeneration: A novel systemic change associated with the disease. Front. Med. 8 (2021).
  32. Diana, M. N., Megan, M. M., Jonathan, P. G. Microglial priming and enhanced reactivity to secondary insult in aging, and traumatic CNS injury, and neurodegenerative disease. Neuropharmacology 96, 29-41 (2015).
  33. Marco, O. et al. Macrophage polarization: Different gene signatures in M1 (Lps+) vs. classically and M2 (LPS-) vs. alternatively activated macrophages. Front. Immunol. 10 (2019).
  34. Sarah, C. S. et al. Platelets play differential role during the initiation and progression of autoimmune neuroinflammation. Circ. Res. 117, 779-792 (2015).
  35. Sudhakar, R. S., Howard, J. F. Targeting microglial activation states as a therapeutic avenue in Parkinson's disease. Front. Aging Neurosci. 9 (2017).
  36. Svati, B. et al. Experimental autoimmune uveitis and other animal models of uveitis: An update. Indian J. Ophthalmol. 63, 211-218 (2015).
  37. Ruyi, Q. et al. Glucocorticoids improve the balance of M1/M2 macrophage polarization in experimental autoimmune uveitis through the P38MAPK-MEF2C axis. Int. Immunopharmacol. 120 (2023).
  38. Tuan Leng, T., Nora, H., Marco, P. The force awakens: Insights into the origin and formation of microglia. Curr. Opin. Neurobiol. 39, 30-37 (2016).
  39. Yoshiaki, N. et al. Enhanced M2 polarization of retinal microglia in streptozotocin-induced diabetic mice upon autoimmune stimulation. Biomedicines 13 (2025).
  40. Yuting, L. et al. Microglia activation and migration in retina during acute high-altitude exposure. Exp. Eye Res. 261 (2025).
  41. Xavier, G. et al. On phagocytes and macular degeneration. Prog. Retin. Eye Res. 61, 98-128 (2017).
  42. Yike, H. et al. Aryl hydrocarbon receptor regulates apoptosis and inflammation in a murine model of experimental autoimmune uveitis. Front. Immunol. 9 (2018).
  43. Szilvia, L. et al. The role of CR3 (CD11b/CD18) and CR4 (CD11c/CD18) in complement-mediated phagocytosis and podosome formation by human phagocytes. Immunol. Lett. 189, 64-72 (2017).
  44. Benjamin, G. et al. Interferons and Toxoplasma gondii shape PD-L1 regulation in retinal barrier cells: the critical role of proteases. Front. Immunol. 16 (2025).
  45. Chiara, M. E. et al. Subretinal mononuclear phagocytes induce cone segment loss via IL-1β. eLife 5 (2016).
  46. Eran, B. et al. Aging disrupts circadian gene regulation and function in macrophages. Nat. Immunol. 23, 229-236 (2022).
  47. Fernanda Vargas, E. S. C. et al. CCR5-positive inflammatory monocytes are crucial for control of sepsis. Shock 52, E100-E106 (2019).
  48. Deborah, A. L. et al. MHC class II expression and potential antigen-presenting cells in the retina during experimental autoimmune uveitis. J. Neuroinflammation 14 (2017).
  49. Jason, F. et al. Impairments in dark adaptation are associated with age-related macular degeneration severity and reticular pseudodrusen. Ophthalmology 122, 2053-2062 (2015).
  50. Hong Ying, L. et al. STING immune activation of microglia aggravating neurovascular unit damage in diabetic retinopathy. Free Radic. Biol. Med. 233, 86-101 (2025).
  51. John Alimamy, K. et al. Microglia: Housekeeper of the central nervous system. Cell. Mol. Neurobiol. 38, 53-71 (2018).
  52. Marie Krogh, N. et al. Chemokine profile and the alterations in CCR5-CCL5 axis in geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 61 (2020).
  53. Matteo, B. et al. Relationship of macrophage-like cells and retinal ganglion cells in healthy eyes. Br. J. Ophthalmol. (2025).
  54. Mengdie, L. et al. Nanotherapeutics for ocular posterior segment diseases therapy: Towards its advances and challenges. Chin. Chem. Lett. 111392 (2025).
  55. Nathan, K. CXCR3 ligands in cancer and autoimmunity, chemoattraction of effector T cells, and beyond. Front. Immunol. 11 (2020).
  56. Xianyang, L. et al. Autophagy-mediated activation of the AIM2 inflammasome enhances M1 polarization of microglia and exacerbates retinal neovascularization. MedComm 5 (2024).
  57. Yijie, Y. et al. Targeted metabolomics reveals dysregulated tryptophan metabolism in retinitis pigmentosa. Exp. Eye Res. 260 (2025).
  58. Chao, H., Carter, A. B. The metabolic prospective and redox regulation of macrophage polarization. J. Clin. Cell. Immunol. 6 (2015).
  59. Haoran, L., Biao, L., Yanlin, Z. Role of microglia/macrophage polarisation in intraocular diseases (Review). Int. J. Mol. Med. 53, 1-19 (2024).
  60. Chongqing, Y. et al. Spatiotemporal immune dynamics in experimental retinal ganglion cell injury models. Immun. Inflamm. Dis. 13 (2025).
  61. Christopher, E. M. et al. CNS remyelination and the innate immune system. Front. Cell Dev. Biol. 4 (2016).
  62. Ashish Ranjan, S. et al. Recent research progress on circular RNAs: Biogenesis, properties, functions, and therapeutic potential. Mol. Ther. Nucleic Acids 25, 355-371 (2021).
  63. Bing, H., Jie, C., Honghong, Y. Circular RNA and its mechanisms in disease: From the bench to the clinic. Pharmacol. Ther. 187, 31-44 (2018).
  64. Carolyn, M., Bartholomew, S., Denis, W. Extracellular vesicles in immunomodulation and tumor progression. Nat. Immunol. 22, 560-570 (2021).
  65. Dany, P. et al. Clinical applications for exosomes: Are we there yet? Br. J. Pharmacol. 178, 2375-2392 (2021).
  66. Dan, Y. et al. Exosomes as a new frontier of cancer liquid biopsy. Mol. Cancer 21 (2022).
  67. Fang, L. et al. Novel insights into the role of long noncoding RNA in ocular diseases. Int. J. Mol. Sci. 17, 478 (2016).
  68. Hande, Ç., Erdağı, B. A., Özlem, Ş. Comparison of efficacy and side effects of multispot lasers and conventional lasers for diabetic retinopathy treatment. Turk Oftalmoloiji Derg. 47, 34-41 (2017).
  69. Cheng, P. et al. LncRNA-MALAT1/miRNA-204-5p/Smad4 axis regulates epithelial–mesenchymal transition, proliferation and migration of lens epithelial cells. Curr. Eye Res. 46, 1137-1147 (2021).
  70. Glory, R. et al. Exosomal mitochondrial tRNAs and miRNAs as potential predictors of inflammation in renal proximal tubular epithelial cells. Mol. Ther. Nucleic Acids 28, 794-813 (2022).
  71. Jafar, R., Maryam, F., Tahereh, E. A review on exosomes application in clinical trials: perspective, questions, and challenges. Cell Commun. Signal. 20 (2022).
  72. Jianli, W., Minghua, W. The up-regulation of miR-21 by gastrodin to promote the angiogenesis ability of human umbilical vein endothelial cells by activating the signaling pathway of PI3K/Akt. Bioengineered 12, 5402-5410 (2021).
  73. Jason, A. Z. et al. Systemic and ocular adverse events with intravitreal anti-VEGF therapy used in the treatment of diabetic retinopathy: A review. Curr. Diab. Rep. 22, 525-536 (2022).
  74. Jiahui, Z. et al. Engineered neutrophil-derived exosome-like vesicles for targeted cancer therapy. Sci. Adv. 8 (2022).
  75. Jin, Y. et al. Long non-coding RNA MALAT1 regulates retinal neurodegeneration through CREB signaling. EMBO Mol. Med. 14 (2022).
  76. Jong Ik, H., Juhee, R. Exosomal noncoding RNA: A potential therapy for retinal vascular diseases. Mol. Ther. Nucleic Acids 35, 102128 (2024).
  77. Juha, M. T. H. et al. Non-coding RNAs regulating mitochondrial functions and the oxidative stress response as putative targets against age-related macular degeneration (AMD). Int. J. Mol. Sci. 24 (2023).
  78. Juhee, R. et al. Circular RNA circSmoc1-2 regulates vascular calcification by acting as a miR-874-3p sponge in vascular smooth muscle cells. Mol. Ther. Nucleic Acids 27, 645-655 (2022).
  79. Lara, C., Mariafrancesca, S., Cesare, I. Exosomes in inflammation and role as biomarkers. Clin. Chim. Acta 488, 165-171 (2019).
  80. Marta, Z. et al. Exosomes in cardiovascular diseases. Diagnostics 10 (2020).
  81. Michael, C. G., Ashay, D. B., Thomas, C. RNA therapeutics for retinal diseases. Expert Opin. Biol. Ther. 21, 603-613 (2021).
  82. Meng, K. et al. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles for immunomodulation and regeneration: a next generation therapeutic tool? Cell Death Dis. 13 (2022).
  83. Roi, I. et al. Exosomes as mediators of intercellular crosstalk in metabolism. Cell Metab. 33, 1744-1762 (2021).
  84. Pradeep Reddy, C. tRF-1001: A potential therapeutic target for ocular neovascular diseases. Mol. Ther. Nucleic Acids 31, 293-294 (2023).
  85. Shenrui, G. et al. Microglia polarization from M1 to M2 in neurodegenerative diseases. Front. Aging Neurosci. 14 (2022).
  86. Run Wen, Y., Yang, W., Ling Ling, C. Cellular functions of long noncoding RNAs. Nat. Cell Biol. 21, 542-551 (2019).
  87. Soudeh, G.-F. et al. Non-coding RNAs regulate angiogenic processes. Vasc. Pharmacol. 133-134 (2020).
  88. Wei Yi, Z. et al. Circular RNA: metabolism, functions and interactions with proteins. Mol. Cancer 19 (2020).
  89. Wenye, C. et al. Long non-coding RNAs in retinal neovascularization: current research and future directions. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 261, 615-626 (2023).
  90. Xingyu, C. et al. miRNA, lncRNA and circRNA: Targeted molecules full of therapeutic prospects in the development of diabetic retinopathy. Front. Endocrinol. 12 (2021).
  91. Xiaolei, W. et al. TGF-β participates choroid neovascularization through Smad2/3-VEGF/TNF-α signaling in mice with laser-induced wet age-related macular degeneration. Sci. Rep. 7 (2017).
  92. Yuan, Z. et al. Characteristics and roles of exosomes in cardiovascular disease. DNA Cell Biol. 36, 202-211 (2017).
  93. Altesha, M. A. et al. Circular RNA in cardiovascular disease. J. Cell. Physiol. 234, 5588-5600 (2019).
  94. Andre, J. W. et al. Occlusive retinal vasculitis following intravitreal brolucizumab. J. Vitreoretin. Dis. 4, 269-279 (2020).
  95. Anil, K., Xuri, L. PDGF-C and PDGF-D in ocular diseases. Mol. Aspects Med. 62, 33-43 (2018).
  96. Bowen, Y., Yu, C., Jianlin, S. Exosome biochemistry and advanced nanotechnology for next-generation theranostic platforms. Adv. Mater. 31 (2019).
  97. Chunchen, L. et al. Single-exosome-counting immunoassays for cancer diagnostics. Nano Lett. 18, 4226-4232 (2018).
  98. Gum Yong, K. et al. Exosomal proteins in the aqueous humor as novel biomarkers in patients with neovascular age-related macular degeneration. J. Proteome Res. 13, 581-595 (2014).
  99. Ilgin, K.-G., Suphi, S. O. Exosomes: Large-scale production, isolation, drug loading efficiency, and biodistribution and uptake. J. Control. Release 347, 533-543 (2022).
  100. Jeong Sun, H. et al. Tear-derived exosome proteins are increased in patients with thyroid eye disease. Int. J. Mol. Sci. 22, 1-12 (2021).
  101. Han, D. et al. Oxidative stress-induced lncRNA CYLD-AS1 promotes RPE inflammation via Nrf2/miR-134-5p/NF-κB signaling pathway. FASEB J. 36 (2022).
  102. Joshua, A. C.-T. et al. MicroRNA-124 dysregulation is associated with retinal inflammation and photoreceptor death in the degenerating retina. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 59, 4094-4105 (2018).
  103. Jared, E. K. et al. Modulation of immune responses by extracellular vesicles from retinal pigment epithelium. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 57, 4101-4107 (2016).
  104. Marie, F. et al. Recent advances in age-related macular degeneration therapies. Molecules 27 (2022).
  105. Mikael, K., Stamer, W. D., Catherine Bowes, R. Polarized exosome release from the retinal pigmented epithelium. Adv. Exp. Med. Biol. 1074, 539-544 (2018).
  106. Lydia, A.-E. et al. Alpha-synuclein release by neurons activates the inflammatory response in a microglial cell line. Neurosci. Res. 69, 337-342 (2011).
  107. Lin, S. et al. KIBRA controls exosome secretion via inhibiting the proteasomal degradation of Rab27a. Nat. Commun. 10 (2019).
  108. Qing Fang, H. et al. Exosome biogenesis: machinery, regulation, and therapeutic implications in cancer. Mol. Cancer 21 (2022).
  109. Shiqi, Y., Jingke, Z., Xiaodong, S. Resistance to anti-VEGF therapy in neovascular age-related macular degeneration: A comprehensive review. Drug Des. Devel. Ther. 10, 1857-1867 (2016).
  110. Wanrong, M. et al. Exosome-orchestrated hypoxic tumor microenvironment. Mol. Cancer 18 (2019).
  111. Shuaishuai, Z. et al. Calpain-2 facilitates autophagic/lysosomal defects and apoptosis in ARPE-19 cells and rats induced by exosomes from RPE cells under NaIO3 stimulation. Oxid. Med. Cell. Longev. (2023).
  112. Yvonne, C. et al. A brief history of nearly EV-erything – The rise and rise of extracellular vesicles. J. Extracell. Vesicles 10 (2021).
  113. Zhenqiang, S. et al. Emerging role of exosome-derived long non-coding RNAs in tumor microenvironment. Mol. Cancer 17 (2018).
  114. Chen KY, Chan HC, Chan CM. Comparative effectiveness and safety landscape of anti-VEGF therapies for neovascular age-related macular degeneration: Insights from a systematic review and network meta-analysis. Biomed Pharmacother. 2026;196:118881. doi:10.1016/j.biopha.2025.118881.
  115. Chen KY, Chan HC, Chan CM. How do genetic polymorphisms influence the efficacy of age-related macular degeneration treatments? A systematic review and meta-analysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2026. doi:10.1007/s00417-025-07058-3.
  116. Chen KY, Chan HC, Lin WW, Chan CM. Mitochondrial dynamics and their role in the pathogenesis of age-related macular degeneration: A comprehensive review. Redox Biol. 2026;93:103976. doi:10.1016/j.redox.2025.103976.
  117. Chen KY, Chan HC, Chan CM. Can artificial intelligence with multimodal imaging outperform traditional methods in predicting age-related macular degeneration progression? A systematic review and exploratory meta-analysis. BMC Med Inform Decis Mak. 2025;25:321. doi:10.1186/s12911-025-03119-z.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Tags

GeneeskundeEditie 233Editie 233MicroRNA'sLange niet-coderende RNA'sRetinaal pigmentepitheel
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.