Dit artikel beschrijft een gecombineerde functionele en op urinebiomarkers gebaseerde benadering om de behoefte aan niervervangende therapieën te voorspellen bij patiënten met sepsis-geassocieerd acuut nierletsel.
Onderzoeksartikel
Dit artikel beschrijft een gecombineerde functionele en op urinebiomarkers gebaseerde benadering om de behoefte aan niervervangende therapieën te voorspellen bij patiënten met sepsis-geassocieerd acuut nierletsel.
Deze studie had als doel de voorspellende waarde te onderzoeken van een model dat de furosemide stresstest (FST) combineert met urineweefselremmer van metalloproteïne-2 (TIMP-2) en het insuline-achtige groeifactorbindend eiwit 7 (IGFBP-7) om de start van niervervangende therapie (RRT) binnen 7 dagen te voorspellen bij patiënten met sepsis-geassocieerd acuut nierletsel (SA-AKI). In totaal werden 63 patiënten met SA-AKI opgenomen op de intensive care (ICU) van het Zhongwei Volksziekenhuis en het Affiliated Hospital van de Ningxia Medical University tussen januari 2025 en november 2025 opgenomen in deze studie. Afhankelijk van of RRT binnen 7 dagen werd gestart, werden patiënten verdeeld in een RRT-groep (n = 20) en een niet-RRT-groep (n = 43). Klinische kenmerken, laboratoriumparameters en urinebiomarkers werden verzameld. De urinaire TIMP-2- en IGFBP-7-niveaus werden gemeten met een enzym-gekoppelde immunosorbentassay, en de voorspellende prestaties van FST gecombineerd met urinaire [TIMP-2] * [IGFBP-7] werden geëvalueerd met behulp van multivariate logistische regressie en een receiver operating characteristic (ROC) curve-analyse. De resultaten toonden aan dat 20 patiënten (31,7%) RRT nodig hadden tijdens de follow-up, terwijl 43 patiënten (68,3%) dat niet deden. In vergelijking met de niet-RRT-groep vertoonden patiënten in de RRT-groep ernstigere nierstoornissen en een hogere incidentie van bijwerkingen van nieren. ROC-analyse toonde aan dat het gebied onder de curve (AUC) voor FST, basislijn TIMP-2*IGFBP-7, TIMP-2*IGFBP-7, 2 uur na FST werd gemeten, en het gecombineerde model respectievelijk 0,878, 0,820, 0,845 en 0,966 was. Multivariate logistische regressie bevestigde verder dat de gecombineerde FST- en urinaire TIMP-2*IGFBP-7-indicator een onafhankelijke voorspeller was van de RRT-vereiste. Deze bevindingen suggereren dat het gecombineerde FST- en urinaire TIMP-2*IGFBP-7-model nuttig kan zijn voor vroege risicostratificatie van SA-AKI-patiënten met een hoog risico op RRT.
Sepsis is een kritiek klinisch syndroom dat vaak voorkomt op de intensive care (IC) en wordt gekenmerkt door hoge morbiditeit en sterfte. De systemische ontstekingsreactie die door sepsis wordt getriggerd, kan leiden tot meervoudige orgaandisfunctie, waarvan sepsis-geassocieerd acuut nierletsel (SA-AKI) een van de meest voorkomende en ernstigste complicaties is. Eerdere studies hebben gerapporteerd dat ongeveer 40%–50% van de patiënten met sepsis SA-AKI ontwikkelt, wat geassocieerd is met een significant verhoogde sterfte 4,5,6. Daarom zijn vroege identificatie en nauwkeurige diagnose van SA-AKI essentieel voor het beoordelen van de ziekteprogressie en het sturen van therapeutische strategieën. Voor patiënten met progressieve SA-AKI speelt tijdige start van niervervangende therapie (RRT) een belangrijke rol bij het handhaven van interne homeostase en het voorkomen van meervoudig orgaanfalen. Echter, betrouwbare en objectieve criteria voor het bepalen van het optimale tijdstip van RRT-initiatie blijven ontbreken in de klinische praktijk 7,8.
In de afgelopen jaren hebben biomarkers veel aandacht gekregen vanwege de vroege diagnose en risicostratificatie van SA-AKI 9,10,11. Weefselremmer van metalloproteïnase-2 (TIMP-2) en insuline-achtige groeifactor-bindend eiwit-7 (IGFBP-7) weerspiegelen de cellulaire cyclusstop van de niertubulaire cel en cellulaire stressreacties, en is aangetoond een goede voorspellende waarde te hebben voor het optreden en de progressie van acuut nierletsel12,13. Daarnaast evalueert de furosemide stresstest (FST) de reactie van de nieren op diuretica en weerspiegelt indirect de tububulaire functionele reserve en de renale perfusiestatus, waarmee een eenvoudige en praktische functionele beoordeling van de ernst van nierschade14 wordt geboden. Desalniettemin heeft één enkele indicator beperkingen in het voorspellen van het tijdstip van RRT-initiatie en kan het de nierfunctie, lokale schade en systemische pathofysiologische veranderingen niet volledig vastleggen.
Daarom gebruikte deze studie een twee-centrum prospectief diagnostisch voorspellingsmodel om gezamenlijk FST-resultaten en urinespiegels [TIMP-2] * [IGFBP-7] bij patiënten met SA-AKI te evalueren. Door klinische variabelen en laboratoriumindicatoren te integreren, wilden we binnen 7 dagen een voorspellend model voor de RRT-behoefte opstellen en het vermogen beoordelen om hoogrisico SA-AKI-patiënten te identificeren, zodat bewijs wordt geleverd ter ondersteuning van vroege klinische besluitvorming.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Patiëntenregistratie en ethische goedkeuring
Deze studie was opgezet als een prospectieve twee-centrum cohortstudie. De onderzoekspopulatie bestond uit patiënten met sepsis-geassocieerd acuut nierletsel (SA-AKI) die tussen januari 2025 en november 2025 werden opgenomen op de intensive care units (ICU) van het Zhongwei Volksziekenhuis en het Algemeen Ziekenhuis van de Ningxia Medische Universiteit. Het studieprotocol werd goedgekeurd door de ethische commissies van het Algemeen Ziekenhuis van de Ningxia Medische Universiteit (Goedkeuring nr. KYLL-2025-1232) en Zhongwei Volksziekenhuis, Ningxia, China (Goedkeuringsnummer NXZWSRMYYLL-202445). Alle procedures werden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle deelnemers of hun juridische vertegenwoordigers vóór inschrijving.
De inclusiecriteria waren als volgt: leeftijd ≥ 18 jaar; diagnose van sepsis volgens de Sepsis-3.0 criteria; diagnose van acute nierschade volgens de KDIGO 2012-criteria; en schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt door de patiënt of wettelijke voogd.
De uitsluitingscriteria waren patiënten met eindstadium nierziekte (CKD stadium 5) of patiënten die langdurige dialyse ondernamen; ernstige leverstoornis, gedefinieerd als Child-Pugh klasse C leverziekte, niet gerelateerd aan de huidige sepsisepisode; bekende allergie voor furosemide; zwangere of zogende vrouwen; Patiënten met onvolledige klinische gegevens, onbeschikbare of onvolledige urinebiomarkermetingen, of het onvermogen om het studieprotocol te voltooien.
Tijdens de studieperiode werden 100 patiënten gescreend. Na het uitsluiten van 30 patiënten zonder sepsis, 5 patiënten met ontbrekende gegevens en 2 patiënten die zich terugtrokken uit de studie, werden uiteindelijk in totaal 63 patiënten in de analyse opgenomen.
Diagnostische procedures voor SA-AKI
Diagnose van sepsis
Sepsis werd vastgesteld volgens de definitie 2,3 van Sepsis-3.0. Patiënten kregen de diagnose sepsis wanneer er een bevestigde of vermoedelijke infectie aanwezig was, en de Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-score steeg met ≥2 punten ten opzichte van de basislijn. De diagnose van sepsis werd bepaald op basis van de volgende informatie: bewijs van infectie, waaronder longinfectie, buikinfectie, urineweginfectie, galweginfectie of zachte weefselinfectie; klinische manifestaties, zoals koorts of onderkoeling, rillingen, veranderd bewustzijn, hypotensie en hemodynamische instabiliteit; laboratoriumbevindingen, waaronder het aantal witte bloedcellen, procalcitonine (PCT), interleukine-6 (IL-6) en lactaatwaarden; beoordeling van orgaandysfunctie met behulp van de SOFA-score, die de ademhalings-, cardiovasculaire, nier-, neurologische, lever- en stollingsfuncties beoordeelt.
Diagnose van acute nierschade
Acute nierschade (AKI) werd vastgesteld volgens de Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 criteria15. AKI werd gedefinieerd wanneer aan een van de volgende voorwaarden was voldaan: Een toename van serumcreatinine (Scr) ≥ 26,5 μmol/L binnen 48 uur; een toename van serumcreatinine ≥ 50% ten opzichte van de basislijn; en een urine-output van <0,5 mL/(kg·u) voor ≥6 uur. Baseline Scr werd verkregen uit beschikbare medische dossiers vóór of bij opname; patiënten zonder voldoende gegevens voor KDIGO-stadiëring werden uitgesloten als onvolledige klinische gegevens. De ernst van AKI werd ingedeeld in stadia 1, 2 en 3 volgens de KDIGO-criteria, gebaseerd op de omvang van de toename van serumcreatinine en de mate van vermindering van de urineproductie.
Definitie van SA-AKI
Patiënten die voldeden aan zowel de Sepsis-3.0-criteria voor sepsis als de KDIGO-diagnostische criteria voor acute nierbeschadiging, werden gedefinieerd als sepsis-geassocieerd acuut nierletsel (SA-AKI). In aanmerking komende patiënten die aan deze criteria voldeden, werden vervolgens in de studie opgenomen.
Verzameling van klinische gegevens en laboratoriumindicatoren
Na bevestiging van de diagnose SA-AKI werden basisdemografische en klinische gegevens verzameld, waaronder: demografische gegevens: leeftijd en geslacht; Infectiegerelateerde informatie: infectieplaats en patiëntbron; Comorbiditeiten: waaronder hypertensie, diabetes mellitus, chronische nierziekten en hart- en vaatziekten; Beoordeling van de ernst van de ziekte: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score en SOFA-score;
Voor de classificatie van het AKI-stadium werden ook laboratoriumindicatoren binnen de eerste 24 uur na IC-opname geregistreerd, waaronder: aantal witte bloedcellen, absolute lymfocytentelling, neutrofielpercentage, bloedplaatjesaantal, bloed-pH, lactaat, albumine, totale bilirubine, serumcreatinine, serumkalium, procalcitonine (PCT) en interleukine-6 (IL-6).
Furosemide stresstest (FST)
De furosemide stresstest (FST) werd uitgevoerd om de nierbuisfunctionele reserve en het risico op AKI-progressie16,17 te beoordelen. In de huidige studie werd FST toegediend nadat de diagnose SA-AKI was vastgesteld en wanneer patiënten klinische tekenen van vochtoverbelasting ontwikkelden tijdens het vroege IC-beheer. De vooraf gedefinieerde indicaties voor FST omvatten een positieve cumulatieve vloeistofbalans van meer dan 5% van het basislichaamsgewicht, nieuw ontwikkelde dyspneu of perifere oedeem. FST werd uitgevoerd volgens een gestandaardiseerd protocol. Furosemide werd intraveneus toegediend in een dosis van 1,0–1,5 mg/kg, en de totale urineproductie werd gemeten gedurende de daaropvolgende 2 uur. Een urine-output van ≥200 mL binnen 2 uur na furosemide-toediening werd gedefinieerd als FST-responsief, terwijl een urine-output van <200 mL werd gedefinieerd als FST niet-responsief/hoog risico. Bloeddruk, de openheid van de urinekatheter, vochtbalans en serumkalium werden tijdens de test gemonitord.
Meting van urinebiomarkers
Urinemonsters werden afgenomen op de volgende tijdstippen: 0 uur (basislijn), 2 uur na FST, 4 uur na FST en 12 uur na FST. Tijdens de observatieperiode had een klein aantal patiënten een duidelijk verminderde urineproductie; echter werd volledige anurie niet waargenomen in de uiteindelijke analytische cohort. Voor patiënten met een sterk verminderd urinevolume werden volgens het studieprotocol waar mogelijk urinemonsters verzameld. Patiënten met onbeschikbare of onvolledige urinebiomarkermetingen werden uitgesloten tijdens patiëntscreening en kwaliteitscontrole van gegevens. De procedure voor de monsterverwerking was als volgt. Urinemonsters werden binnen 2 uur na afname gecentrifugeerd. Centrifugatie werd uitgevoerd bij 151 × g gedurende 15 minuten. Het supernatant werd vervolgens overgebracht naar steriele buizen en opgeslagen bij −80 °C tot analyse. Voor de meting werden de monsters ontdooid en opnieuw gecentrifugeerd. De concentraties van weefselremmer van metalloproteïne-2 (TIMP-2) en insuline-achtige groeifactorbindend eiwit 7 (IGFBP-7) werden bepaald met behulp van enzymgebonden immunosorbentassay (ELISA), en het product van urine [TIMP-2] * [IGFBP-7] werd berekendop 11,13. RRID's waren niet beschikbaar voor de commerciële kits die in deze studie werden gebruikt. De urinebiomarkerwaarden waren niet genormaliseerd tot urinecreatinine.
Constructie van het voorspellende model
Het primaire eindpunt van de studie was het starten van niervervangende therapie (RRT) binnen 7 dagen na inschrijving. RRT werd gestart volgens routinematige klinische indicaties, waaronder refractaire hyperkalemie, refractaire acidose, vochtoverbelasting, oligurie/anurie of uremische complicaties. Patiënten werden verdeeld in twee groepen op basis van of RRT binnen 7 dagen was gestart: de RRT-groep en de niet-RRT-groep. Het voorspellende model is als volgt opgebouwd. Ten eerste werden basislijnkenmerken, laboratoriumindicatoren, FST-resultaten, AKI-stadium en urinebiomarkerniveaus tussen de twee groepen vergeleken om potentiële variabelen te identificeren die verband houden met RRT-vereiste. Ten tweede werd een univariate logistische regressieanalyse uitgevoerd om de associatie tussen kandidaatvariabelen en de noodzaak van RRT binnen 7 dagen te evalueren. Ten derde werden variabelen met P < 0,10 in de univariate analyse, samen met het AKI-stadium, gezien de klinische relevantie voor de RRT-vereiste, opgenomen in het multivariate logistische regressiemodel om onafhankelijke voorspellers te identificeren na correctie voor mogelijke confounderende factoren. Er werd bijzondere nadruk gelegd op het evalueren van de voorspellende waarde van de gecombineerde index van FST en urineweg [TIMP-2] * [IGFBP-7]. Omdat FST werd toegediend volgens vooraf gedefinieerde klinische indicaties in plaats van op een vooraf vastgesteld tijdstip na opname op de IC, was het exacte tijdstip van FST-toediening niet vooraf gespecificeerd als kandidaatvoorspeller in het primaire multivariabele model.
Evaluatie van voorspellende prestaties
Analyse van de ontvanger-operating characteristic (ROC) curve werd gebruikt om te beoordelen hoe goed elke individuele indicator en het gecombineerde model patiënten identificeerde die binnen 7 dagen RRT nodig hadden. Het oppervlak onder de curve (AUC), gevoeligheid en specificiteit werden bepaald. De volgende indicatoren werden vergeleken: Basislijn urine [TIMP-2] * [IGFBP-7]; FST-resultaten; Urinaire [TIMP-2] * [IGFBP-7] werd 2 uur na FST gemeten; Het gecombineerde model waarin FST en urine [TIMP-2] * [IGFBP-7] 2 uur na FST worden opgenomen. De voorspellende prestaties van het gecombineerde model werden geëvalueerd door AUC-waarden te vergelijken met die van individuele indicatoren. Verbetering van netto herclassificatie (NRI) voor het 2-uur biomarkermodel wordt gepresenteerd in Aanvullende Tabel S1.
Statistische analyse
Normaal verdeelde continue variabelen werden gerapporteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) en vergeleken tussen groepen met behulp van de onafhankelijke steekproeven t-test. Continue variabelen met niet-normale verdelingen werden gerapporteerd als mediaan (interkwartielbereik) en vergeleken met behulp van de Wilcoxon rangsomtest. Categorische variabelen werden geanalyseerd met behulp van de chi-kwadraattest of de exacte test van Fisher. Logistische regressie werd gebruikt om factoren te beoordelen die verband houden met de RRT-vereiste, waarbij odds ratios (ORs) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) werden gerapporteerd. ROC-curves werden vergeleken met behulp van de DeLong-test. Alle tests waren tweezijdig, en P < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Patiëntinschrijving en basiskenmerken
In totaal werden aanvankelijk 100 patiënten gescreend in deze studie. Na het uitsluiten van 30 patiënten zonder sepsis, 5 patiënten met ontbrekende gegevens en 2 patiënten die zich terugtrokken uit de studie, werden in totaal 63 patiënten met bevestigd sepsis-geassocieerd acuut nierletsel (SA-AKI) uiteindelijk in de analyse opgenomen. Van hen waren 42 mannen en 21 vrouwen, met een gemiddelde leeftijd van 67,25 ± 14,5 jaar. Op basi...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Sepsis-geassocieerd acuut nierletsel (SA-AKI) is een veelvoorkomende en ernstige complicatie bij patiënten die op de intensive care (ICU) worden opgenomen. De pathofysiologische mechanismen zijn complex en omvatten meerdere processen, waaronder ontstekingsreacties, microcirculatiestoornissen en oxidatieve stress18. Tijdige en passende start van niervervangende therapie (continue niervervangende therapie, CRRT) is cruciaal voor het verbeteren van de prognose van pa...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De auteurs hebben geen belangenconflicten om te melden.
Bijdragen van de auteur:
Shujuan Ning en Xiaojun Yang ontwierpen de studeerkamer. Shujuan Ning, Jingyan Chen, Jinlan Ma, Shenglin Su en Bo Li schreven patiënten in en verzamelden klinische gegevens en monsters. Shujuan Ning analyseerde de gegevens en stelde het manuscript op. Xiaojun Yang herzag het manuscript. Alle auteurs keurden het definitieve manuscript goed.
Dit werk werd ondersteund door het Key Research and Development Program of Social Development (Health) van de stad Zhongwei (2024shfz007).
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Automated Biochemical Analyzer | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BS-800 | |
| Biosafety Cabinet | Airtech (Suzhou) Co., Ltd., Suzhou, China | BSC-1300IIA2 | |
| Blood Gas Analyzer | Edan Instruments, Inc., Shenzhen, China | i15 | |
| Centrifuge (Low-speed refrigerated centrifuge) | Xiangyi Centrifuge Instrument Co., Ltd., Changsha, China | H1850 | |
| ELISA Kit voor IGFBP-7 | Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China | E-EL-H5567 | |
| ELISA Kit voor TIMP-2 | Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China | E-EL-H0003 | |
| ELISA Microplate Reader | Rayto Life and Analytical Sciences Co., Ltd., Shenzhen, China | RT-6100 | |
| ELISA Plate Washer | Rayto Life and Analytical Sciences Co., Ltd., Shenzhen, China | RT-2600C | |
| Furosemide | Niet gespecificeerd in indieningsbestanden | Niet gespecificeerd in indieningsbestanden | Toegediend intraveneus bij 1,0–1,5 mg/kg voor FST |
| Infusiepomp | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BeneFusion SP5 | |
| Micropipet | Dragon Laboratory Instruments Co., Ltd., Shanghai, China | TopPette | |
| Microplate (96-well ELISA plate) | Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China | E-EL-Plate96 | |
| Multiparameter Patient Monitor | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BeneVision N12 | |
| Pipet tips (200 μL) | Dragon Laboratory Instruments Co., Ltd., Shanghai, China | T-200 | |
| R software | Niet gespecificeerd in indieningsbestanden | Niet gespecificeerd in indieningsbestanden | Gebruikt voor statistische analyses |
| Gekoelde opslag (4 °C Medische koelkast) | Haier Biomedical Co., Ltd., Qingdao, China | HYC-290 | |
| Steriele monsterbuizen | Kangjian Medical Supplies Co., Ltd., Jiangsu, China | KJ-ST02 | |
| Ultra-lage temperatuur vriezer (-80 °C) | Haier Biomedical Co., Ltd., Qingdao, China | DW-86L388 | |
| Urinewinstbuizen | Kangjian Medical Supplies Co., Ltd., Jiangsu, China | KJ-UT01 |
Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken
Toestemming aanvragen