Deze systematische review en meta-analyse evalueerde de effectiviteit en veiligheid van Xiaoaiping-injectie (XAP) in combinatie met chemotherapie vergeleken met alleen chemotherapie bij patiënten met borstkanker. Deze studie streefde ernaar een op bewijs gebaseerde referentie te bieden voor klinische besluitvorming door systematisch elektronische databases te doorzoeken en bewijs uit gerandomiseerde gecontroleerde trials kwantitatief te synthetiseren.
Onderzoeksartikel
Xiaoaiping-injectie in combinatie met chemotherapie versus chemotherapie alleen bij borstkanker: een systematische review en meta-analyse
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Deze systematische review en meta-analyse evalueerde de effectiviteit en veiligheid van Xiaoaiping-injectie (XAP) in combinatie met chemotherapie versus chemotherapie alleen bij patiënten met borstkanker en was erop gericht een evidence-based referentie voor de klinische behandeling te bieden. PubMed, Embase, Web of Science, de Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Data en de China Biomedical Literature Database (CBM) werden van hun begin tot 30 april 2025 doorzocht naar studies over borstkanker. Paarsgewijze meta-analyses werden uitgevoerd met Stata 17.0 en RevMan 5.4.1. In totaal werden acht studies geïncludeerd. De gepoolde analyse gaf aan dat, vergeleken met chemotherapie alleen, Xiaoaiping-injectie in combinatie met chemotherapie de uitkomsten bij patiënten met borstkanker significant verbeterde (P < 0,05), de incidentie van door chemotherapie geïnduceerde bijwerkingen verminderde [RR = 0,67, 95% CI (0,54, 0,82), Z = 3,79, P = 0,0002] en de objectieve responsrate verhoogde [RR = 1,37, 95% CI (1,21, 1,55), Z = 5,11, P < 0,00001]. Bijgevolg was Xiaoaiping-injectie in combinatie met chemotherapie effectiever dan chemotherapie alleen bij borstkanker, waarbij de incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen werd verminderd en de objectieve responsrate werd verbeterd. Desalniettemin is verder onderzoek nodig om robuuster ondersteunend bewijs te leveren.
Inleiding
Borstkanker is een maligne neoplasma dat ontstaat uit het epitheelweefsel van de borst en vormt een grote wereldwijde last voor de volksgezondheid1. Volgens de nieuwste schattingen van het International Agency for Research on Cancer (IARC) van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) behoort borstkanker tot de meest frequent gediagnosticeerde maligniteiten wereldwijd en blijft het een belangrijke oorzaak van kankergerelateerde mortaliteit bij vrouwen. In de Verenigde Staten is borstkanker de meest gediagnosticeerde vorm van kanker bij vrouwen en is het de op één na belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfte na longkanker2. In China vertoont borstkanker duidelijke epidemiologische kenmerken, waarbij de piekincidentie optreedt op een leeftijd van ongeveer 45–54 jaar, bijna een decennium eerder dan waargenomen in veel westerse landen3. Bovendien is de incidentie van borstkanker in China de afgelopen jaren aanzienlijk toegenomen, wat de dringende noodzaak onderstreept om effectieve en veilige therapeutische strategieën te ontwikkelen en te optimaliseren.
Ondanks aanzienlijke vooruitgang in chirurgie, radiotherapie, endocriene therapie, doelgerichte therapie en systemische chemotherapie, blijft chemotherapie een belangrijk onderdeel van de behandeling voor patiënten met gevorderde of hoogrisico borstkanker. De therapeutische effectiviteit van chemotherapie kan echter worden beperkt door drugresistentie, ziekteprogressie en behandelingsgerelateerde toxiciteit. Bijgevolg is er steeds meer aandacht voor de integratie van conventionele chemotherapie met complementaire farmacologische interventies om de antitumorale effectiviteit te verhogen en de behandeling-geassocieerde bijwerkingen te verminderen.
Tongguang-ranken (Marsdenia tenacissima (Roxb.) Wight et Arn.), een medicinale plant behorend tot de familie Apocynaceae (voorheen Asclepiadaceae) en hoofdzakelijk verspreid in Yunnan, Guizhou, Sichuan en andere regio's van China, hebben een lange geschiedenis van gebruik in de traditionele Chinese geneeskunde4. Volgens de Yunnan Materia Medica worden Tongguang-ranken gekenmerkt door bittere en samentrekkende eigenschappen en worden ze traditioneel gebruikt om hitte te klaren, te detoxificeren, diurese te bevorderen en de lactatie te stimuleren. Fytochemisch onderzoek heeft meerdere bioactieve bestanddelen in Tongguang-ranken geïdentificeerd, waaronder steroïde glycosiden, polysachariden en alkaloïden5. Toenemend experimenteel bewijs suggereert dat deze bestanddelen farmacologische activiteiten kunnen uitoefenen die relevant zijn voor de behandeling van kanker, waaronder remmende effecten op de proliferatie en progressie van tumorcellen bij long-, lever- en maagkanker6. Xiaoaiping-injectie, een klinisch gebruikte injectiepreparaat afgeleid van Tongguang-ranken, is vervolgens onderzocht als aanvullende therapie bij kanker7. Belangrijk is dat preklinische en klinische studies suggereren dat de combinatie van Xiaoaiping-injectie met conventionele antikankertherapieën therapeutische voordelen kan bieden. De omvang en consistentie van deze effecten, in het bijzonder de effectiviteit van Xiaoaiping-injectie in combinatie met eerstelijnschemotherapie, blijven echter onzeker.
Hoewel verschillende gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) de werkzaamheid en veiligheid van Xiaoaiping-injectie in combinatie met chemotherapie voor kankerbehandeling hebben geëvalueerd, is het beschikbare bewijs nog niet systematisch gesynthetiseerd met adequate overweging van de kwaliteit en consistentie van het bewijs. Individuele studies werden over het algemeen beperkt door relatief kleine steekproeven, heterogene chemotherapieregimes en verschillen in de beoordeling van uitkomsten, wat kan bijdragen aan onzekerheid over de reproduceerbaarheid en klinische toepasbaarheid van de gerapporteerde therapeutische effecten. Bovendien moeten de potentiële voordelen van deze combinatietherapie zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico op bijwerkingen, en de algemene balans tussen werkzaamheid en veiligheid blijft onvoldoende verduidelijkt. Er blijft daarom een kritisch gat in de bewijsvoering over de vraag of het toevoegen van Xiaoaiping-injectie aan eerstelijns chemotherapie leidt tot klinisch betekenisvolle verbeteringen in de behandelingswerkzaamheid zonder de behandelingsgerelateerde toxiciteit te verhogen.
De hypothese ten grondslag aan de huidige studie was dat Xiaoaiping-injectie, wanneer toegediend in combinatie met eerstelijns chemotherapie, de antitumorale effecten kan versterken en geselecteerde klinische uitkomsten kan verbeteren in vergelijking met chemotherapie alleen, terwijl een acceptabel veiligheidsprofiel behouden blijft. Om dit gat in de bewijsvoering te vullen, werden beschikbare RCT's systematisch beoordeeld en kwantitatief gesynthetiseerd in overeenstemming met de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)-richtlijnen8. Specifiek was de meta-analyse erop gericht om de effectiviteit en veiligheid van Xiaoaiping-injectie in combinatie met eerstelijns chemotherapie bij patiënten met borstkanker uitgebreid te evalueren, met bijzondere aandacht voor het behandelingsrespons, ziektecontrole, overlevingsgerelateerde uitkomsten, kwaliteit van leven en behandelingsgerelateerde bijwerkingen. Door de integratie en kwantitatieve synthese van beschikbare gerandomiseerde bewijzen, probeerde de analyse de therapeutische waarde en het veiligheidsprofiel van deze combinatiestrategie te verduidelijken, de consistentie van de bevindingen en potentiële bronnen van heterogeniteit tussen bestaande studies te beoordelen, en een robuustere bewijsgrondslag te bieden voor klinische besluitvorming en de rationele integratie van interventies afgeleid van traditionele Chinese geneeskunde met conventionele chemotherapie.
Protocol
Zoekstrategie
Er is een systematische literatuurstudie uitgevoerd om gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) te identificeren die de effectiviteit en veiligheid evalueren van Xiaoaiping Injectie (XAP) in combinatie met conventionele chemotherapie voor de behandeling van borstkanker. De volgende elektronische databases zijn doorzocht vanaf hun ontstaan tot 30 april 2025: PubMed, Embase, Web of Science, de Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Data, de China Biomedical Literature Database (CBM) en de database van de World Intellectual Property Organization (WIPO). De zoekstrategie is ontwikkeld met behulp van een combinatie van gecontroleerde terminologie, waaronder Medical Subject Headings (MeSH), en vrijeteksttermen met betrekking tot de interventie en de betreffende aandoening.
De zoektermen bestonden uit twee conceptuele domeinen: Xiaoaiping-injectie en de actieve bestanddelen of botanische bron ervan, en borstkanker en aanverwante terminologie. Synoniemen en spellingsvarianten werden meegenomen om de zoekgevoeligheid te maximaliseren. De Engelse zoektermen omvatten, maar waren niet beperkt tot, Xiaoaiping Injection, Xiao Ai Ping, Xiaoaiping, Marsdenia tenacissima, Marsdeniae tenacissimae extract, breast cancer, breast neoplasm, breast carcinoma, breast tumor, mammary cancer, malignant neoplasm of the breast en breast malignant neoplasm.
De zoekstrategie werd aangepast aan de specifieke syntaxis en indexeringskenmerken van elke database. De PubMed-zoekstrategie was als volgt: (“Xiaoaiping” OR “Xiao Ai Ping” OR “Xiaoaiping Injection” OR “Marsdenia tenacissima” OR “Marsdeniae tenacissimae extract”) AND (“Breast Neoplasms” OR “Breast Cancer” OR “Breast Carcinoma” OR “Breast Tumor” OR “Mammary Cancer” OR “Malignant Neoplasm of Breast” OR “Breast Malignant Neoplasm”). De volledige zoekstrategieën voor alle databases zijn opgenomen in de aanvullende materialen. Daarnaast werden de referentielijsten van alle in aanmerking komende studies en relevante systematische reviews handmatig gescreend om potentieel relevante studies te identificeren die niet via de elektronische databasezoekopdrachten waren gevonden. Er werden geen beperkingen opgelegd aan het publicatiejaar, terwijl publicaties beperkt waren tot het Chinees of Engels.
De zoekstrategie was ontworpen om een balans te vinden tussen sensitiviteit en specificiteit en werd vervolgens aangepast voor de overige elektronische databases. Alle opgehaalde records werden geïmporteerd in referentiebeheersoftware voor deduplicatie en daaropvolgende screening.
Studieontwerp
Deze systematische review en meta-analyse omvatte prospectieve RCT's die de effectiviteit en/of veiligheid van Xiaoaiping-injectie in combinatie met conventionele chemotherapie bij patiënten met borstkanker onderzochten. Alleen RCT's kwamen in aanmerking voor opname. Observationele studies, waaronder dwarsdoorsnedestudies, cohortstudies en casus-controllestudies, werden uitgesloten omdat het hoofddoel was om vergelijkende behandelingseffecten te schatten op basis van gerandomiseerd bewijs.
De systematische review en meta-analyse zijn uitgevoerd en gerapporteerd in overeenstemming met de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA 2020) verklaring8. De reviewvragen, geschiktheidscriteria en het analyseplan werden vastgesteld vóór de selectie van de studies en de data-extractie, en de voltooide review werd gerapporteerd volgens de PRISMA 2020 checklist.
Inclusiecriteria
Studies werden geselecteerd op basis van het Population, Intervention, Comparator, Outcomes, and Study Design (PICOS)-raamwerk.
Insluitingscriteria
Geschikte studies omvatten volwassen patiënten met een bevestigde diagnose van borstkanker, ongeacht het tumorstadium, het histologische subtype of de behandelsetting. De interventie bestond uit Xiaoaiping Injection in combinatie met conventionele chemotherapie, waarbij de dosering, behandelduur en het specifieke chemotherapieschema werden genoteerd zoals gerapporteerd in elke geschikte studie. De comparator bestond uit conventionele chemotherapie alleen, met gebruik van hetzelfde of een vergelijkbaar schema als dat in de interventiegroep werd toegediend. Van geschikte studies werd vereist dat zij ten minste één vooraf gespecificeerde uitkomstmaat van belang rapporteerden, waaronder de objectieve responsrate (ORR), de ziektecontrole-rate (DCR), de kwaliteit van leven, progressie-gerelateerde uitkomsten of behandelingsgerelateerde bijwerkingen. Biochemische en hematologische indicatoren werden ebenfalls meegenomen wanneer deze werden gerapporteerd als klinisch relevante veiligheids- of behandelrespons-uitkomsten. Alleen prospectieve RCT's met een parallelgroepsontwerp en publicaties in het Chinees of Engels werden geïncludeerd.
Exclusiecriteria
Dubbele publicaties of meerdere rapporten afgeleid van dezelfde patiëntenpopulatie werden uitgesloten. Wanneer meerdere publicaties gegevens rapporteerden uit overlappende cohorten, werd de publicatie met de meest uitgebreide of meest recente gegevens behouden. Studies werden daarnaast uitgesloten wanneer de volledige tekst niet beschikbaar was of wanneer er onvoldoende uitkomstgegevens konden worden geëxtraheerd na pogingen om de benodigde informatie te verkrijgen.
Niet-gerandomiseerde studies, waaronder cross-sectionele studies, cohortstudies, casus-controleonderzoeken, retrospectieve studies, casusreeksen en casusrapportages, werden uitgesloten. Dierproeven, in vitro studies, farmacologische studies, mechanistische studies en fundamenteel laboratoriumonderzoek werden eveneens uitgesloten. Reviews, systematische reviews, meta-analyses, congresabstracts, expert-opinies, kwalitatieve studies, commentaren en andere artikelen die geen origineel onderzoek bevatten, kwamen niet in aanmerking.
Studies werden bovendien uitgesloten wanneer Xiaoaiping-injectie niet werd toegediend als aanvulling op conventionele chemotherapie, wanneer de interventie niet kon worden onderscheiden van andere gelijktijdige behandelingen, wanneer er geen vooraf gespecificeerde effectiviteits- of veiligheidsuitkomst werd gerapporteerd die relevant was voor de doelstellingen van de systematische review, of wanneer de interventie, de comparator, de studiepopulatie of de uitkomstmaten niet in overeenstemming waren met de vooraf gedefinieerde geschiktheidscriteria.
Studie selectie en data-extractie
Alle via databasezoekopdrachten geïdentificeerde records werden geïmporteerd in referentiebeheersoftware voor deduplicatie. Twee onderzoekers screenden onafhankelijk de opgehaalde records via een proces in twee fasen. Titels en abstracts werden aanvankelijk gescreend volgens de vooraf gedefinieerde ineligibiliteitscriteria, waarbij overduidelijk irrelevante studies werden uitgesloten. Voor records die op basis van de titel en het abstract niet definitief konden worden geclassificeerd, werd de volledige tekst opgehaald en onafhankelijk door beide onderzoekers beoordeeld. Redenen voor uitsluiting tijdens de screening van de volledige tekst werden gedocumenteerd.
De data-extractie werd onafhankelijk uitgevoerd door twee onderzoekers met behulp van een gestandaardiseerd data-extractieformulier. De geëxtraheerde informatie omvatte de eerste auteur en het jaar van publicatie; land of regio; onderzoeksopzet en steekproefomvang; patiëntkenmerken, waaronder leeftijd en ziektestatus; kenmerken van de interventie, inclusief de dosering en behandelduur van Xiaoaiping Injection; chemotherapieregime en behandelduur; kenmerken van de comparator; gerapporteerde effectiviteitsuitkomsten; gerapporteerde veiligheidsuitkomsten en bijwerkingen; duur van de follow-up; en methodologische kenmerken die relevant zijn voor de beoordeling van het risico op bias. Verschillen tussen de twee onderzoekers werden via overleg opgelost. Wanneer er geen consensus kon worden bereikt, beoordeelde een derde onderzoeker de betreffende studie onafhankelijk en besliste over het geschil.
Beoordeling van het risico op bias
De methodologische kwaliteit en het risico op bias van de geïncludeerde RCT's werden onafhankelijk beoordeeld door twee onderzoekers met behulp van de Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2) tool, die specifiek is ontwikkeld voor gerandomiseerde gecontroleerde trials.
Vijf domeinen werden geëvalueerd: bias voortvloeiend uit het randomisatieproces, bias door afwijkingen van de beoogde interventies, bias door ontbrekende uitkomstgegevens, bias bij de meting van de uitkomst en bias bij de selectie van het gerapporteerde resultaat. Elk domein werd beoordeeld als een laag risico op bias, enkele zorgen of een hoog risico op bias volgens de RoB 2-beoordelingscriteria. Het totale risico op bias voor elke uitkomst werd bepaald op basis van de beoordelingen op domeinniveau.
De beoordeling van het risico op bias werd onafhankelijk uitgevoerd door twee onderzoekers. Onenigheden werden via overleg opgelost, waarbij indien nodig een derde onderzoeker werd geraadpleegd. De Newcastle–Ottawa Scale (NOS) werd niet gebruikt omdat de systematische review beperkt was tot RCT's, waarvoor RoB 2 het geschikte methodologische kader was voor het beoordelen van het risico op bias.
Statistische analyse
Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van statistische meta-analyse software. De primaire statistische analyse volgde een framework voor paarsgewijze meta-analyse, omdat de in aanmerking komende studies direct twee behandelstrategieën vergeleken: Xiaoaiping-injectie in combinatie met conventionele chemotherapie tegenover conventionele chemotherapie alleen. Forest plots en funnel plots werden gegenereerd met behulp van software voor systematische reviews en meta-analyses.
Voor continue uitkomsten die met dezelfde schaal in verschillende studies zijn gemeten, werden het gemiddelde verschil (MD) en het bijbehorende 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) berekend. Wanneer dezelfde uitkomst met verschillende meetschalen werd beoordeeld, werden het gestandaardiseerde gemiddelde verschil (SMD) en het bijbehorende 95% CI berekend. Voor dichotome uitkomsten, waaronder de objectieve responssnelheid, de ziektecontrolegraad en bijwerkingen, werden de risicoratio (RR) of de odds ratio (OR), samen met het bijbehorende 95% CI, berekend op basis van de beschikbare gegevens.
Statistische heterogeniteit tussen de studies werd beoordeeld met behulp van de Q-toets van Cochran en de I2 statistiek. I2 waarden van ongeveer 25%, 50% en 75% werden respectievelijk beschouwd als indicatief voor lage, matige en hoge heterogeniteit. Wanneer er sprake was van aanzienlijke heterogeniteit, werden potentiële bronnen onderzocht door verschillen in patiëntkenmerken, chemotherapieregimes, de dosering van Xiaoaiping Injection, de behandelduur en de definities van de uitkomsten te analyseren.
Een random-effectsmodel werd gebruikt als primaire analytische benadering, omdat er klinische en methodologische heterogeniteit werd verwacht tussen de inbegrepen RCT's. Wanneer de heterogeniteit verwaarloosbaar was en de klinische kenmerken van de inbegrepen studies voldoende vergelijkbaar waren, werd in sensitiviteitsanalyses een fixed-effectmodel overwogen.
Waar passend werden sensitiviteitsanalyses uitgevoerd door sequentieel individuele studies uit te sluiten in leave-one-out-analyses of door studies met een hoog risico op bias uit te sluiten om de robuustheid van de gepoolde schattingen te beoordelen.
Wanneer er voldoende studies beschikbaar waren, werden subgroepanalyses uitgevoerd op basis van klinisch relevante kenmerken, waaronder het chemotherapie-schema, de behandelduur, de dosering van Xiaoaiping Injectie en kenmerken van de ziekte of behandeling. Deze analyses werden als explorerend beschouwd en de resultaten werden met voorzichtigheid geïnterpreteerd.
Mogelijke publicatiebias werd beschrijvend beoordeeld met behulp van funnel plots voor elke uitkomst. Omdat minder dan 10 studies bijdroegen aan elke uitkomst, werden er geen formele statistische toetsen voor publicatiebias, zoals de regressietoets van Egger en trim-and-fill analyses, uitgevoerd. Alle statistische toetsen waren tweezijdig en een P-waarde < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.
Resultaten
Proces en resultaten van de literatuurscreening
In eerste instantie werden in totaal 573 publicaties geïdentificeerd. Na een stapsgewijze screening werden acht studies geïncludeerd9,10,11,12,13,14,15,16. Het proces van de literatuurscreening wordt weergegeven in Figuur 1. De databasezoekopdrachten leverden 573 records op, waarvan 11 duplicaten werden verwijderd. Na screening van titels en abstracts werden vijf records uitgesloten en ondergingen 13 artikelen een volledige tekstbeoordeling. Na beoordeling aan de hand van de vooraf gedefinieerde geschiktheidscriteria werden acht studies opgenomen in de kwalitatieve en kwantitatieve synthese. Het volledige proces van studieselectie is uitgevoerd in overeenstemming met de PRISMA 2020-richtlijnen (Figuur 1).
De kenmerken van de acht geïncludeerde studies zijn samengevat in Tabel 1. In totaal werden 651 patiënten opgenomen: 325 in de experimentele groep die Xiaoaiping-injectie (XAP) in combinatie met chemotherapie kreeg, en 326 in de controlegroep die alleen conventionele chemotherapie kreeg. De steekproefgroottes per individuele studie varieerden van 67 tot 96 patiënten. De studies werden gepubliceerd tussen 2015 en 2021 en omvatten diverse populaties met borstkanker, waaronder patiënten met triple-negatieve borstkanker, gevorderde borstkanker en gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker. In de acht studies werd XAP toegediend in combinatie met verschillende chemotherapieschema's, waaronder epirubicine, SOX (oxaliplatine plus S-1), TE (paclitaxel plus epirubicine), capecitabine, paclitaxel plus cisplatine en AT (docetaxel plus doxorubicine), terwijl de controlegroepen alleen de overeenkomstige chemotherapieschema's kregen (Tabel 1).
De primaire uitkomstmaten die in de opgenomen studies werden gerapporteerd, waren de objectieve respons率 (ORR) en bijwerkingen, in het bijzonder gastro-intestinale bijwerkingen en myelosuppressie. De ORR werd berekend als (CR + PR)/(CR + PR + SD + PD) × 100%, waarbij CR, PR, SD en PD respectievelijk stonden voor complete remissie, partiële remissie, stabiele ziekte en progressieve ziekte. De criteria voor de beoordeling van de tumorrespons die in de opgenomen studies zijn toegepast, zijn samengevat in Tabel 2 en Tabel 3.
Responsbeoordelingscriteria bij solide tumoren
De Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) worden gepresenteerd in Tabel 2. Complete remissie (CR) werd gedefinieerd als het verdwijnen van alle targetlaesies, partiële remissie (PR) als een afname van ≥30% ten opzichte van de baseline in de som van de langste diameters van de targetlaesies, progressieve ziekte (PD) als een toename van ≥20% in de som van de langste diameters of het verschijnen van nieuwe laesies, en stabiele ziekte (SD) als veranderingen die noch voldeden aan de criteria voor PR, noch aan die voor PD (Tabel 2).
Respons-criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie voor solide tumoren
De criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) voor het evalueren van de respons van solide tumoren worden gepresenteerd in Tabel 3. Volgens de WHO-criteria werd CR gedefinieerd als het verdwijnen van laesies gedurende meer dan vier weken zonder het verschijnen van nieuwe laesies, PR als een afname van ≥50% in het product van de maximale diameter en de maximale loodrechte diameter gedurende meer dan vier weken, SD als een afname van <50% of een toename van ≤25% in hetzelfde product gedurende meer dan vier weken, en PD als een toename van >25% in het product of het verschijnen van nieuwe laesies (Tabel 3).
Beoordeling van de kwaliteit van de literatuur
De methodologische kwaliteit en het risico op bias van de acht geïncludeerde RCT's werden beoordeeld met de Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2) tool. De beoordelingen op domeinniveau voor elke geïncludeerde studie worden gepresenteerd in Figuur 2. Alle acht studies werden beoordeeld als een laag risico op bias voor het randomisatieproces, omdat de methoden voor het genereren van de randomiseerreeks en, waar gerapporteerd, de verhulling van de toewijzing adequaat waren beschreven. Voor afwijkingen van de beoogde interventies werd de blindering van deelnemers en personeel in de meeste studies niet gerapporteerd, wat leidde tot beoordelingen van 'some concerns', terwijl de blindering van uitkomstbeoordelaars in sommige studies wel werd gerapporteerd en dienovereenkomstig werd beoordeeld. Alle studies werden beoordeeld als een laag risico op bias voor ontbrekende uitkomstgegevens, omdat het aantal geanalyseerde patiënten overeenkwam met het aantal gerandomiseerde patiënten en er geen uitval werd gerapporteerd. Er werd geen bewijs gevonden voor selectieve rapportage van de vooraf gespecificeerde uitkomsten, en er werden geen andere duidelijke bronnen van bias gedetecteerd.
De proporties van de studies die werden beoordeeld als een laag risico op bias, die enkele zorgen wekten of die een hoog risico op bias hadden voor elk RoB 2-domein, zijn samengevat in Figuur 3. Het totale risico op bias voor de relevante uitkomatmaten werd beoordeeld als variërend van een laag risico tot enkele zorgen, wat de interpretatie van de daaropvolgende meta-analyses ondersteunt, terwijl de methodologische beperkingen van het geïncludeerde bewijs worden erkend (Figuur 3).
Objectieve responsrate
De gepoolde analyse van de ORR voor XAP plus chemotherapie versus conventionele chemotherapie alleen wordt weergegeven in Figuur 4. In totaal ontvingen 236 patiënten in de experimentele groep XAP in combinatie met chemotherapie, waarvan 189 een objectieve respons vertoonden, wat overeenkomt met een ORR van 80,08%. Onder de 235 patiënten in de controlegroep die alleen conventionele chemotherapie ontvingen, vertoonden 137 patiënten een objectieve respons, wat overeenkomt met een ORR van 58,30%. Er werd geen significante heterogeniteit gedetecteerd (P = 0,49, I2 = 0%); daarom werd een fixed-effect model gebruikt. De gepoolde effectschatting was RR = 1,37 (95% CI: 1,21–1,55), Z = 5,11, P < 0,00001. In het forest plot bevond de gepoolde effectschatting zich rechts van de nullijn (RR = 1), binnen het gebied dat gunstig was voor de experimentele groep, en het betrouwbaarheidsinterval kruiste de nullijn niet (Figuur 4). Deze bevindingen gaven aan dat XAP in combinatie met chemotherapie geassocieerd was met een significant hogere ORR dan chemotherapie alleen.
Beoordeling van publicatiebias voor de objectieve responspercentage
Potentiële publicatiebias voor de ORR werd beschrijvend beoordeeld met behulp van een funnelplot (Figuur 5). Zes studies droegen bij aan deze uitkomst. De distributie van effectschattingen was zichtbaar asymmetrisch, hoewel alle punten binnen het 95% betrouwbaarheidsgebied lagen en verschillende studies zich nabij de middellijn bevonden. Deze bevindingen suggereerden mogelijke publicatiebias of small-study-effecten. Omdat minder dan 10 studies bijdroegen aan deze uitkomst, werden er geen formele statistische toetsen op publicatiebias uitgevoerd.
Gastro-intestinale bijwerkingen
De gepoolde analyse van gastro-intestinale bijwerkingen voor XAP plus chemotherapie versus conventionele chemotherapie alleen is weergegeven in Figuur 6. In totaal ontving 325 patiënten in de experimentele groep XAP in combinatie met chemotherapie, van wie er 74 gastro-intestinale bijwerkingen ervoeren, wat overeenkomt met een incidentie van 22,77%. Onder de 326 patiënten in de controlegroep die alleen chemotherapie ontvingen, ervoeren 111 patiënten gastro-intestinale bijwerkingen, wat overeenkomt met een incidentie van 34,05%. Er werd matige tot aanzienlijke heterogeniteit vastgesteld (P = 0,009, I2 = 63%); daarom is een random-effectsmodel gebruikt. De gepoolde schatting van het effect was RR = 0,67 (95% BI: 0,54–0,82), Z = 3,79, P = 0,0002. De gepoolde schatting van het effect bevond zich links van de nullijn (RR = 1), binnen het gebied dat gunstig is voor de experimentele groep, en het betrouwbaarheidsinterval kruiste de nullijn niet (Figuur 6). Deze bevindingen gaven aan dat XAP in combinatie met chemotherapie geassocieerd was met een significant lagere incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen dan chemotherapie alleen.
Om de waargenomen heterogeniteit te onderzoeken, werden vooraf gespecificeerde subgroepanalyses uitgevoerd, gestratificeerd naar chemotherapieregime (AT, TE, SOX en andere regimes), en er werden ook leave-one-out sensitiviteitsanalyses uitgevoerd. De richting en statistische significantie van het gepoolde effect bleven in deze analyses ongewijzigd, wat aangeeft dat de algemene bevinding robuust was.
Mogelijke publicatiebias voor gastro-intestinale bijwerkingen werd beschrijvend beoordeeld met behulp van een funnelplot (Figuur 7). Acht studies droegen bij aan deze uitkomst. De distributie van effectschattingen was asymmetrisch, waarbij de studie met de grootste steekproefomvang buiten het 95%-betrouwbaarheidsgebied viel, twee kleinere studies kleinere effectschattingen gaven en één studie zich dicht bij of over de middellijn bevond. Deze bevindingen wezen op heterogeniteit en mogelijke publicatiebias (Figuur 7).
Myelosuppressie
De gepoolde analyse van myelosuppressie voor XAP in combinatie met chemotherapie versus conventionele chemotherapie alleen wordt gepresenteerd in Figuur 8. In totaal kregen 325 patiënten in de experimentele groep XAP in combinatie met chemotherapie, waarvan er 85 myelosuppressie ontwikkelden. Van de 326 patiënten in de controlegroep die alleen chemotherapie kregen, ontwikkelden er 117 myelosuppressie. Er werd een lage heterogeniteit vastgesteld (P = 0,23, I2 = 25%); daarom werd een fixed-effect model gebruikt. De gepoolde effectschatting was RR = 0,73 (95% BI: 0,61–0,88), Z = 3,37, P = 0,0007. De gepoolde effectschatting bevond zich links van de nullijn (RR = 1), binnen het gebied dat gunstig is voor de experimentele groep, en het betrouwbaarheidsinterval kruiste de nullijn niet (Figuur 8). Deze resultaten gaven aan dat XAP in combinatie met chemotherapie geassocieerd was met een significant lagere incidentie van myelosuppressie dan chemotherapie alleen.
Mogelijke publicatiebias voor myelosuppressie werd beschrijvend beoordeeld met behulp van een funnelplot (Figuur 9). Acht studies droegen bij aan deze uitkomst. De distributie van de effectschattingen was asymmetrisch, waarbij één studie buiten het 95%-betrouwbaarheidsgebied lag, één kleine studie een relatief kleine effectschatting opleverde en verschillende studies dicht bij of over de middellijn lagen. Deze bevindingen wezen op mogelijke publicatiebias of kleine-studie-effecten (Figuur 9).
DATABESCHIKBAARHEID:
Alle relevante gegevens die de bevindingen van deze studie ondersteunen, zijn beschikbaar in Aanvullend Bestand 1.
Figuur 1: Literatuurscreening en proces van studieselectie. Stroomdiagram dat de identificatie, screening, beoordeling van geschiktheid en inclusie van acht studies weergeeft volgens PRISMA 2020. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: Beoordeling van het risico op bias van de geïncludeerde studies. Oordelen over het risico op bias op domeinniveau voor de acht geïncludeerde gerandomiseerde gecontroleerde trials met behulp van de Cochrane Risk of Bias 2-tool. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3: Samenvatting van het risico op bias in de opgenomen studies. Proporties van studies geclassificeerd als laag risico, enkele zorgen of hoog risico op bias voor elk beoordeelde domein. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4: Forest plot van de objectieve responspercentage. Vergelijking van Xiaoaiping-injectie in combinatie met chemotherapie versus chemotherapie alleen. Afkortingen: RR = risicoratio; CI = betrouwbaarheidsinterval. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 5: Funnelplot van de objectieve responsrate. Funnelplot voor de beoordeling van potentiële publicatiebias onder studies die rapporteren over de objectieve responsrate. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 6: Forest plot van gastro-intestinale bijwerkingen. Vergelijking van Xiaoaiping-injectie in combinatie met chemotherapie versus chemotherapie alleen. Afkortingen: RR = risic ratio; CI = betrouwbaarheidsinterval. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 7: Funnelplot van gastro-intestinale bijwerkingen. Funnelplot voor de beoordeling van potentiële publicatiebias onder studies die rapporteren over gastro-intestinale bijwerkingen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 8: Forest plot van myelosuppressie. Vergelijking van Xiaoaiping-injectie in combinatie met chemotherapie versus chemotherapie alleen. Afkortingen: RR = risicoratio; CI = betrouwbaarheidsinterval. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 9: Funnel plot van myelosuppressie. Funnel plot ter beoordeling van potentiële publicatiebias onder studies die myelosuppressie rapporteerden. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Tabel 1: Kenmerken van de geïncludeerde studies. Samenvatting van studiepopulaties, steekproefgroottes, interventies, comparatoren en chemotherapieschema's. Klik hier om deze tabel te downloaden.
Tabel 2: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors.** Criteria die worden gebruikt om complete remissie, partiële remissie, stabiele ziekte en progressieve ziekte te classificeren. Afkortingen: CR = complete remissie; PR = partiële remissie; SD = stabiele ziekte; PD = progressieve ziekte; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. Klik hier om deze tabel te downloaden.
Tabel 3: Wereldgezondheidsorganisatie-criteria voor respons van solide tumoren. Criteria die worden gebruikt om volledige remissie, partiële remissie, stabiele ziekte en progressieve ziekte te classificeren. Afkortingen: CR = volledige remissie; PR = partiële remissie; SD = stabiele ziekte; PD = progressieve ziekte; WHO = Wereldgezondheidsorganisatie. Klik hier om deze tabel te downloaden.
Aanvullend bestand 1: Ruwe gegevens ten grondslag aan de studie. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Discussie
Voor zover bekend is dit de eerste systematische review en meta-analyse die specifiek de effectiviteit en veiligheid evalueert van Xiaoaiping-injectie (XAP) in combinatie met chemotherapie bij patiënten met borstkanker. De gepoolde resultaten gaven aan dat XAP in combinatie met chemotherapie geassocieerd was met een hogere objectieve responsratio (ORR) en een lagere incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen en myelosuppressie dan chemotherapie alleen, wat kwantitatief bewijs levert voor de potentiële adjuvante waarde van XAP bij chemotherapie voor borstkanker. Van de 236 patiënten die XAP in combinatie met chemotherapie ontvingen, bereikten 189 een objectieve respons, vergeleken met 137 van de 235 patiënten die alleen chemotherapie ontvingen. De gepoolde schatting wees op een significant hogere ORR bij combinatietherapie (RR = 1,37; 95% CI, 1,21–1,55; P < 0,00001). Sheng et al.1,17 toonden aan dat de groei en invasie van borstkankerlaesies nauw verbonden waren met de bloedvoorziening van tumorweefsels en dat chemotherapeutica de tumorgroei konden remmen door de bloedvoorziening van de tumor te verstoren. Liu et al.18,19 rapporteerden dat gecombineerde chemotherapeutica de proliferatie van tumorcellen konden remmen, de bloedperfusie en neovascularisatie in tumorweefsels konden verminderen, de cellulaire zuurstofbeschikbaarheid konden verlagen en apoptose van tumorcellen konden induceren. In een meta-analyse van 10 gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) met 814 patiënten met gevorderde maagkanker verbeterde XAP in combinatie met eerstelijnschemotherapie de kortetermijn-ORR, progressievrije overleving en algehele overleving in vergelijking met chemotherapie alleen20. Eerder bewijs heeft ook gewezen op een gunstige klinische effectiviteit en veiligheid van XAP in combinatie met chemotherapie21. Gezamenlijk ondersteunen deze bevindingen de potentiële therapeutische waarde van XAP als adjuvans bij chemotherapie; een overlevingsvoordeel bij borstkanker kon echter op basis van het beschikbare bewijs niet worden vastgesteld.
De incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen was 22,77% in de groep met XAP-gecombineerde chemotherapie vergeleken met 34,05% in de groep die enkel chemotherapie kreeg. Yang et al.22,23 meldden dat, bij patiënten met gevorderde longkanker die XAP in combinatie met albumine-gebonden paclitaxel en carboplatine ontvingen, de symptoomscores van de traditionele Chinese geneeskunde, waaronder kortademigheid, droge mond, hoest met sputum en vermoeidheid, lager waren dan die waargenomen bij chemotherapie alleen. De serumspiegels van LTBP2, CA125, CCL11, CYFRA21-1 en CD8+ waren lager in de combinatiegroep, terwijl CD3+, CD4+ en de CD4+/CD8+-ratio hoger waren (P < 0,05). Het combinatieschema was ook geassocieerd met een verhoogde ziektecontrolepercentage, verbeteringen in klinische symptomen, cellulaire immuunfunctie en serumtumormarkers, een hogere overleving na één jaar en een lagere incidentie van bijwerkingen bij patiënten met gevorderde longkanker. Fehrenbacher et al.24 meldden dat chemotherapie perifere neuropathie kan veroorzaken, terwijl Lyman et al.25 febriele neutropenie identificeerden als een ernstige bijwerking van myelosuppressieve chemotherapie. Samen met de gepoolde bevindingen bij borstkanker suggereerden deze observaties dat adjuvante XAP bepaalde chemotherapie-geassocieerde bijwerkingen zou kunnen verminderen.
Myelosuppressie is een veelvoorkomende en potentieel ernstige complicatie van chemotherapie en radiotherapie, gekenmerkt door een afname van de perifere bloedcelgetallen en geassocieerd met een verminderde tolerantie voor de behandeling en een verhoogd risico op ongunstige klinische uitkomsten26. Chemotherapeutica kunnen acute myelosuppressie veroorzaken door hematopoëtische stamcellen uit te putten en de hematopoëtische micro-omgeving van het beenmerg, die verantwoordelijk is voor de productie van hematopoëtische regulatoire factoren, te verstoren27,28. In de huidige meta-analyse was de incidentie van myelosuppressie significant lager bij XAP in combinatie met chemotherapie dan bij chemotherapie alleen (RR = 0.73, 95% CI: 0.61–0.88, P = 0.0007). Meng et al.29 rapporteerden op soortgelijke wijze dat XAP in combinatie met chemotherapie de klinische symptomen en myelosuppressie verbeterde en de kwaliteit van leven verhoogde bij patiënten met longkanker in een intermediair of gevorderd stadium. Deze bevindingen suggereren dat adjuvante XAP baat kan bieden bij door chemotherapie geïnduceerde myelosuppressie, hoewel de onderliggende mechanismen en de klinische relevantie verder onderzoek vereisen.
Bij het interpreteren van deze resultaten moeten enkele beperkingen in overweging worden genomen. Ten eerste werden alleen publicaties in het Chinees en Engels geïncludeerd, en alle geïncludeerde studies werden in China uitgevoerd, wat de externe validiteit en generaliseerbaarheid van de resultaten naar andere etnische populaties en zorginstellingen beperkt. Ten tweede werden er slechts acht studies geïncludeerd, bestaande uit zeven Chinees-talige publicaties en één Engelstalige publicatie, waarbij minder dan 10 studies hebben bijgedragen aan elke uitkomstmaat. Formele statistische toetsen voor publicatiebias en trim-and-fill-analyses zijn daarom niet uitgevoerd. Funnel plots voor ORR, gastro-intestinale bijwerkingen en myelosuppressie waren zichtbaar asymmetrisch, waardoor potentiële publicatiebias niet kon worden uitgesloten. Omdat kleinere studies met negatieve resultaten minder waarschijnlijk worden gepubliceerd, kunnen de gepoolde effectschattingen zijn overschat; de omvang van de waargenomen behandelingseffecten moet daarom met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Ten derde werd een matige tot aanzienlijke heterogeniteit waargenomen voor gastro-intestinale bijwerkingen (I2 = 63%), wat mogelijk wijst op verschillen in chemotherapieschema's (AT, TE en SOX), alsook variatie in de dosering van XAP, de behandelduur, patiëntkenmerken en definities van uitkomsten in de geïncludeerde studies. Hoewel subgroep- en sensitiviteitsanalyses de algemene conclusies niet wezenlijk hebben veranderd, kon residuele heterogeniteit niet worden uitgesloten. Ten vierde werden langetermijnuitkomsten, waaronder progressievrije overleving, algehele overleving en kwaliteit van leven, niet uniform gerapporteerd in de geïncludeerde studies; bijgevolg kon het klinische voordeel op lange termijn van de combinatiestrategie niet adequaat worden geëvalueerd. Ten vijfde werd blindering van deelnemers en personeel niet gerapporteerd in de geïncludeerde studies, wat mogelijk leidde tot performance bias. Verschillen in criteria voor de beoordeling van de tumorrespons, waaronder de RECIST- en WHO-criteria, kunnen mogelijk ook de geschatte ORR hebben beïnvloed.
Over het algemeen wees het beschikbare bewijs erop dat Xiaoaiping-injectie in combinatie met chemotherapie werd geassocieerd met een hogere objectieve responspercentage en een lagere incidentie van door chemotherapie geïnduceerde gastro-intestinale bijwerkingen en myelosuppressie dan chemotherapie alleen bij patiënten met borstkanker. Deze bevindingen ondersteunden de potentiële adjuvante waarde van XAP bij chemotherapie voor borstkanker; echter, het geringe aantal geïncludeerde studies, de geografische concentratie van het bewijs, methodologische beperkingen van de primaire trials, heterogeniteit tussen studies en mogelijke publicatiebias verminderden het vertrouwen in de omvang en generaliseerbaarheid van de gepoelde effecten. Het beschikbare bewijs was ook onvoldoende om verbeteringen in overlevingsuitkomsten op lange termijn vast te stellen. Bijgevolg moeten de bevindingen met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, en zijn verdere grootschalige, multicentrische, strikt ontworpen RCT's met gestandaardiseerde definitie van uitkomsten, adequate blindering waar mogelijk en uitgebreide rapportage van effectiviteit en veiligheidsuitkomsten op lange termijn vereist om robuuster bewijs te leveren.
Openbaarmakingen
De auteurs verklaren dat er geen financiële of niet-financiële belangenverstrengelingen zijn.
Auteursbijdragen:
ZY en YY hebben dit onderzoek bedacht en ontworpen. WB, PH en WY-569 k hebben de gegevens geanalyseerd. ZY, YY, CX-C en SJ-D hebben deelgenomen aan het schrijven van het manuscript. Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en ermee ingestemd.
Dankbetuigingen
Dit werk werd ondersteund door het Basic Research Program Youth Project (Nr. 2024JCYJQN122).
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| China Biomedical Literature Database (CBM) | Chinese Academy of Medical Sciences / geassocieerde aanbieder | Kunt u de brontekst verstrekken die u vertaald wilt hebben? Er is momenteel geen tekst beschikbaar om te vertalen. | Chinese biomedische literatuurdatabase |
| China National Knowledge Infrastructure (CNKI) | CNKI | Omdat er geen brontekst is verstrekt, kan ik geen vertaling genereren. Lever a.u.b. de Engelse tekst aan die vertaald moet worden naar het Nederlands. | literatuurdatabase in de Chinese taal |
| Cochrane Library | Cochrane | Omdat er geen brontekst is verstrekt, kan ik geen vertaling genereren. Voeg alstublieft de Engelse tekst toe die u naar het Nederlands wilt laten vertalen. | Database doorzocht op relevante gerandomiseerde gecontroleerde studies |
| Cochrane Risk of Bias 2-instrument (RoB 2) | Cochrane | RoB 2 | Gebruikt om de methodologische kwaliteit en het risico op bias van de geïncludeerde gerandomiseerde gecontroleerde studies te beoordelen |
| Embase | Elsevier | Sinds u geen brontekst heeft verstrekt, kan ik geen vertaling maken. Voeg alstublieft de Engelse tekst toe die u vertaald wilt hebben naar het Nederlands. | Elektronische biomedische literatuurbase doorzocht naar geschikte studies |
| PRISMA 2020-checklist | PRISMA / BMJ-richtlijn | 2020 | Rapportagekader gebruikt voor de systematische review en meta-analyse |
| PubMed | U.S. National Library of Medicine / NIH | Omdat er geen brontekst is verstrekt, kan ik geen vertaling produceren. Raadpleeg alstublieft de tekst die u vertaald wilt hebben. | Elektronische database doorzocht vanaf het begin tot 30 april 2025 |
| Review Manager (RevMan) | Cochrane | Versie 5.4.1 | Gebruikt voor meta-analyse en het genereren/analyseren van forest- en funnelplots |
| Stata | StataCorp LLC | Versie 17.0 | Gebruikt voor paarsgewijze meta-analyse/statistische analyse |
| Wanfang Data | Wanfang Data | As er geen brontekst is verstrekt, kan er geen vertaling worden gemaakt. Voer a.u.b. de Engelse tekst in die u vertaald wilt hebben naar het Nederlands. | Chinese academische literatuurdatabase |
| Web of Science | Clarivate | Omdat er geen brontekst is verstrekt, kan ik geen vertaling produceren. Raadpleeg a.u.b. de tekst die u vertaald wilt hebben. | Citatie- en literatuurdatabanken gebruikt bij de systematische zoekopdracht |
| database van de Wereldorganisatie voor Intellectuele Eigendom (WIPO) | Wereldorganisatie voor Intellectueel Eigendom | Kunt u de tekst verstrekken die u vertaald wilt hebben? Aangezien er geen brontekst is meegeleverd, wacht ik op uw input om te beginnen met de vertaling naar het Nederlands volgens de opgegeven wetenschappelijke richtlijnen. | Inbegrepen in de zoekstrategie van het protocol |
Referenties
- Sheng P, Yang L, Wang T. Quantitative DCE-MRI analysis to assess the clinical efficacy and recent prognosis of carboplatin combined with neoadjuvant chemotherapy in the treatment of breast cancer. Chin J CT MRI. 2021;19(9):86-88.
- Gradishar WJ, et al. Breast cancer, version 3.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(5):331-357.
- Breast Cancer Committee of the Chinese Anti-Cancer Association, Breast Cancer Group of the Oncology Branch of the Chinese Medical Association. Breast cancer diagnosis and treatment guidelines of the Chinese Anti-Cancer Association (2024 edition). China Oncol. 2023;33(12):1092-1187.
- Wang P, Yang J, Zhu Z, Zhang X. Marsdenia tenacissima: a review of traditional uses, phytochemistry and pharmacology. Am J Chin Med. 2018;46(7):1449-1480.
- Bai S, et al. Progress in the study of chemical composition and pharmacological activity of Tongguangteng (Marsdenia tenacissima). PLA J Pharm. 2015;31(3):260-264.
- Han SY, et al. Marsdenia tenacissima extract enhances gefitinib efficacy in non-small cell lung cancer xenografts. Phytomedicine. 2015;22(5):560-567.
- Chen XD, et al. Molecular mechanism of apoptosis in lung adenocarcinoma cells promoted by Xiaoaiping Injection. J South Anhui Med Coll. 2022;41(3):209-213.
- Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372.
- Lin DY, et al. Effects of neoadjuvant chemotherapy with Xiaoaiping Injection combined with epirubicin on immune function, quality of life and serum tumour markers in patients with triple-negative breast cancer. Adv Mod Biomed. 2021;21(13):2543-2546.
- Xiao JM. Effect of Xiaoaiping Injection combined with SOX chemotherapy regimen on the recent prognosis of patients with intermediate and advanced triple-negative breast cancer. Chin Foreign Med Res. 2021;19(12):159-162.
- Wang TS, et al. Clinical evaluation of Xiaoaiping Injection combined with TE regimen in the treatment of advanced breast cancer. J Hebei North Univ Nat Sci Ed. 2019;35(2):12-14.
- Xu ZL, Yao HY, Zhu XL. Clinical study of Xiaoaiping Injection combined with Xeloda in maintenance therapy for advanced breast cancer. Chin J Mod Drug Appl. 2016;10(19):132-134.
- Hou YP, Li XL, Liu DC. Analysis of the efficacy of Xiaoaiping Injection combined with chemotherapy in the treatment of metastatic triple-negative breast cancer. Shanxi Med J. 2019;48(23):2895-2896.
- Dong H. Clinical observation on the toxicity-reducing and efficacy-enhancing effect of Xiaoaiping Injection on AT regimen chemotherapy in breast cancer patients. Beijing University of Chinese Medicine; 2015.
- Yang XZ, et al. Clinical efficacy of Xiaoaiping Injection combined with epirubicin neoadjuvant chemotherapy in the treatment of triple-negative breast cancer. Anti-Tumor Pharm. 2019;9(1):130-132.
- Yu F, et al. The Chinese herb Xiaoaiping protects against breast cancer chemotherapy-induced alopecia and other side effects: a randomized controlled trial. J Int Med Res. 2019;47(6):2607-2614.
- Song P, et al. Traditional Chinese medicine in the treatment of breast cancer. Mol Cancer. 2025;24(1):209.
- Liu L, et al. Progress in the study of antitumour pharmacological effects and mechanisms of Xiaoaiping. Drug Eval Res. 2025;48(2):526-538.
- Liu S, Zhang K, Hu X. Comparative efficacy and safety of Chinese medicine injections combined with capecitabine and oxaliplatin chemotherapies in treatment of colorectal cancer: a Bayesian network meta-analysis. Front Pharmacol. 2022;13:1004259.
- Kuang ZY, Liu KX, Li J. Systematic evaluation and meta-analysis of the efficacy of Xiaoaiping Injection combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer. Tianjin J Tradit Chin Med. 2024;41(7):857-864.
- Hou D, et al. Efficacy and safety of Xiaoaiping Injection for breast cancer: a protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(35).
- Yang LS, Du XL, Shi ZQ. Xiaoaiping Injection combined with albumin paclitaxel and carboplatin in the treatment of advanced lung cancer. Acta Med Sin. 2025;38(2):103-108.
- Zhou XQ, et al. Xiaoaiping Injection combined with chemotherapy for advanced gastric cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2022;13:1023314.
- Fehrenbacher JC. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Prog Mol Biol Transl Sci. 2015;131:471-508.
- Lyman GH, Abella E, Pettengell R. Risk factors for febrile neutropenia among patients with cancer receiving chemotherapy: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;90(3):190-199.
- Nian Q, Liu R, Zeng J. Unraveling the pathogenesis of myelosuppression and therapeutic potential of natural products. Phytomedicine. 2024;132:155810.
- Crawford J, et al. The impact of myelosuppression on quality of life of patients treated with chemotherapy. Future Oncol. 2024;20(21):1515-1530.
- Wang Y, Probin V, Zhou D. Cancer therapy-induced residual bone marrow injury: mechanisms of induction and implication for therapy. Curr Cancer Ther Rev. 2006;2(3):271-279.
- Meng LW, Zhou J. Clinical study on the treatment of middle and advanced lung cancer by bronchial artery interventional perfusion chemotherapy combined with Xiaoaiping. Clin J Chin Med. 2021;13(23):36-38.