Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.
Onderzoeksartikel
Deze retrospectieve studie identificeerde immuundysfunctie en extrapulmonale complicaties als onafhankelijke voorspellers van een slechte prognose bij kinderen met ernstige Mycoplasma pneumoniae-pneumonie. Serum IgA, IgG, IgM en C-reactief proteïne (CRP) vertoonden een verkennende prognostische waarde, hoewel prospectieve studies nodig zijn om hun klinische toepasbaarheid te valideren.
Ernstige Mycoplasma pneumoniae-pneumonie (MPP) bij kinderen gaat gepaard met immuundysregulatie en ongunstige uitkomsten; de klinische significantie van routinematig gemeten immuun- en ontstekingsmarkers blijft echter onzeker. Deze retrospectieve exploratieve studie evalueerde factoren die geassocieerd zijn met een slechte prognose en de individuele discriminerende prestaties van immunoglobuline A (IgA), immunoglobuline G (IgG), immunoglobuline M (IgM) en C-reactief proteïne (CRP). In totaal werden 172 kinderen met MPP die tussen april 2018 en april 2021 werden behandeld, en 40 gezonde controles opgenomen. Biomarkerspiegels werden vergeleken tussen groepen op basis van ziekte-ernst en prognose. Er werden individuele receiver operating characteristic (ROC)-curve-analyses en exploratieve logistieke regressies uitgevoerd. De serumspiegels van IgA, IgG en IgM waren significant lager, terwijl de CRP-spiegels significant hoger waren bij kinderen met een ernstig ziekteverloop en bij hen met een slechte prognose dan in de overeenkomstige vergelijkingsgroepen (P < 0,05). De areas under the ROC curve (AUC's) voor IgA, IgG, IgM en CRP waren respectievelijk 0,788, 0,707, 0,696 en 0,796. De duur van de koorts, het type laesie, immuundysfunctie, verhoogd CRP en extrapulmonale complicaties verschilden significant tussen de prognostische groepen. Exploratieve multivariabele analyse identificeerde immuundysfunctie en extrapulmonale complicaties als onafhankelijke factoren die geassocieerd zijn met een slechte prognose. Deze bevindingen ondersteunen verder onderzoek naar immuun- en ontstekingsbiomarkers voor risicostratificatie bij kinderen met ernstige MPP; prospectieve studies zijn echter nodig om hun klinische bruikbaarheid te valideren, en de huidige resultaten mogen niet worden geïnterpreteerd als een gevalideerd klinisch voorspellingsmodel.
Ernstige pneumonie blijft een belangrijke oorzaak van morbiditeit bij kinderen en is het resultaat van complexe interacties tussen het infecterende pathogeen, de immuunresponsen van de gastheer en de inflammatoire cascade1,2,3. Mycoplasma pneumoniae (MP) is een veelvoorkomende oorzaak van communautair verworven pneumonie bij kinderen, en pneumonie door M. pneumoniae (MPP) is verantwoordelijk voor een aanzienlijk deel van de pediatrische pneumoniegevallen4. Hoewel de meeste kinderen herstellen met een passende behandeling, ontwikkelen sommige kinderen een ernstige of refractaire ziekte die wordt gekenmerkt door aanhoudende koorts, progressieve pulmonale laesies, extrapulmonale complicaties en andere ongunstige uitkomsten5,6,7,8. Vroege identificatie van kinderen met een verhoogd risico op slechte uitkomsten is daarom van aanzienlijk klinisch belang.
Eerdere studies hebben inflammatoire biomarkers, beeldvormingsbevindingen en klinische kenmerken onderzocht die geassocieerd zijn met de ernst en prognose van MPP; de gerapporteerde prognostische waarde van immuunindices is echter inconsistent geweest9. In plaats van een klinisch voorspellingsmodel te ontwikkelen, biedt de huidige studie een gestratificeerde vergelijking van routinematig gemeten spiegels van immunoglobuline A (IgA), immunoglobuline G (IgG), immunoglobuline M (IgM) en C-reactief proteïne (CRP) tussen gezonde controles, kinderen met milde tot matige MPP, kinderen met ernstige MPP en prognostische groepen. Daarnaast is er een verkennende analyse uitgevoerd naar factoren die geassocieerd zijn met een slechte prognose bij kinderen met ernstige MPP. Het hoofddoel was om vast te stellen of deze routinematig gemeten biomarkers en klinische kenmerken geassocieerd waren met een slechte prognose. Er werd verondersteld dat lagere immunoglobulinespiegels, een hoger CRP, immuundysfunctie en extrapulmonale complicaties geassocieerd zouden zijn met ongunstige uitkomsten.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Deze retrospectieve studie is uitgevoerd in overeenstemming met de institutionele vereisten en de Verklaring van Helsinki en is goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Nanjing Tongren Hospital, verbonden aan de Southeast University Medical School (goedkeuringsnummer 2024-03-039-K001). De vereiste voor individuele geïnformeerde toestemming is kwijtgescholden vanwege het retrospectieve ontwerp en het gebruik van geanonimiseerde gegevens.
Klinische gegevens
In totaal werden 172 kinderen met MPP die tussen april 2018 en april 2021 waren behandeld, opgenomen als casusgroep, samen met 40 gezonde kinderen als controles. De casusgroep bestond uit 103 jongens en 69 meisjes, met een gemiddelde leeftijd van 7,15 ± 2,97 jaar; de controlegroep bestond uit 24 jongens en 16 meisjes, met een gemiddelde leeftijd van 7,02 ± 2,31 jaar. De baseline-leeftijd en het geslacht verschilden niet significant tussen de groepen (P > 0,05). Volgens de beschreven criteria10, MPP werd geclassificeerd als ernstig wanneer ten minste twee van de volgende symptomen aanwezig waren: evidente dyspneu, hartslag >120 slagen/min, aanhoudende koorts >10 dagen, betrokkenheid van meerdere lobi of pulmonale infiltratie over een groot areaal. De overige gevallen werden geclassificeerd als mild tot matig MPP.
Inclusiecriteria
Alle kinderen met MPP voldeden aan de klinische diagnostische criteria voor MPP11. De diagnose werd ondersteund door een MP-antilichaamtiter >1:160, een positieve MP-DNA-test, of een vierdubbele of grotere toename van serum MP-specifiek IgG tussen de acute fase en de herstelfase. Klinische manifestaties omvatten hoest, kortademigheid, tachycardie, cyanose of dyspneu, en beeldvorming van de borstkas toonde unilaterale of bilaterale pulmonale laesies. In aanmerking komende deelnemers waren tussen de 8 maanden en 10 jaar oud.
Kinderen werden uitgesloten indien zij bevestigde virale, bacteriële of schimmelpneumonie hadden; ernstige dysfunctie van belangrijke organen, waaronder het hart, de hersenen, de lever of de nieren; een andere longziekte; een maligne tumor; congenitale immuundysfunctie; of onvoldoende klinische informatie voor de vereiste analyses.
Kinderen in de controlegroep waren 8 maanden tot 10 jaar oud, waren in goede gezondheid en vertoonden normale bevindingen bij lichamelijk onderzoek. De controlegroep werd uitsluitend gebruikt voor vergelijkingen van biomarkers en droeg niet bij aan de prognostische of regressieanalyses.
Gegevensverzameling
Het ziekenhuisinformatiesysteem werd gecontroleerd op leeftijd, geslacht, duur van de koorts, type en locatie van de laesie, immuunfunctie status, CRP-waarde, extrapulmonale complicaties, behandelinformatie en follow-up resultaten. Immuundysfunctie werd vastgesteld aan de hand van het gelijktijdige medische dossier voorafgaand aan de uitkomstbeoordeling, op basis van immunoglobulinewaarden die onder de leeftijdsspecifieke referentie-intervallen van het ziekenhuislaboratorium vielen. De gegevens werden aanvankelijk geëxtraheerd door Boling Han en gecontroleerd aan de hand van de oorspronkelijke medische dossiers door Rui Wang. Eventuele inconsistenties werden opgelost via overleg tussen de twee onderzoekers. De volledigheid van de gegevens werd vóór de analyse geverifieerd. De volledige variabeledefinities, coderingsregels en de gede-identificeerde cohortdataset zijn opgenomen in Aanvullend Bestand 1.
Meting van immuunfunctie-indicatoren en inflammatiemarkers
Binnen 24 uur na inclusie werd van elke deelnemer 4 mL nuchtere veneuze bloed afgenomen. Monsters werden gecentrifugeerd bij 1.500 × g gedurende 10 min bij 4°C, en het verkregen serum werd bewaard volgens het institutionele laboratoriumprotocol tot aan de analyse. Serumconcentraties van IgA, IgG en IgM werden gemeten via immunoturbidimetrie, en CRP werd gemeten via een enzyme-linked immunosorbent assay. Specifiek werden serummonsters gedurende maximaal 3 maanden bij –80 °C bewaard vóór de analyse, waarbij herhaalde vries-dooi-cycli werden vermeden.
Behandelprotocol
De behandeling werd geïndividualiseerd op basis van de klinische ernst en de toepasselijke institutionele praktijk. Conventioneel management omvatte anti-infectieve therapie en ondersteunende zorg, waaronder zuurstoftherapie, vernevelde inhalatie, vloeistoftoediening en handhaving van de water- en elektrolytenbalans, antipyretische behandeling en andere symptomatische maatregelen naar klinische indicatie. Kinderen met ernstige MPP werden behandeld met azithromycine, en methylprednisolon werd gebruikt als aanvullende ontstekingsremmende behandeling wanneer dit klinisch geïndiceerd was. Hoewel alle patiënten volgens dezelfde institutionele principes werden behandeld, werden de specifieke ondersteunende maatregelen geïndividualiseerd in plaats van strikt gestandaardiseerd. Vanwege het retrospectieve ontwerp waren de exacte timing van de behandeling en de details van het regime niet uniform beschikbaar voor alle deelnemers.
Prognostische follow-up
Kinderen met ernstige MPP werden maandelijks gevolgd via poliklinische bezoeken en telefonisch contact tot april 2022. De prognose werd als goed geclassificeerd wanneer de lichaamstemperatuur normaliseerde, de respiratoire symptomen verbeterden en de longlaesies werden geabsorbeerd of verdwenen. Een slechte prognose werd gedefinieerd als een samengestelde uitkomst bestaande uit aanhoudende koorts, verslechtering van hoest of dyspneu, uitblijven van radiologische verbetering of radiologische verslechtering, overplaatsing naar een ander ziekenhuis of overlijden12. De componenten konden overlappen en werden niet geanalyseerd als wederzijds uitsluitende uitkomsten. Alle 114 kinderen met ernstige MPP voltooiden de follow-up, en er waren geen deelnemers die tijdens de follow-up uitvielen.
Statistische analyse
Analyses werden uitgevoerd met IBM SPSS Statistics versie 22.0. Continue variabelen werden samengevat als gemiddelde ± standaarddeviatie. Voor vergelijkingen tussen twee groepen werd de t-toets voor onafhankelijke steekproeven gebruikt, en voor vergelijkingen tussen meer dan twee groepen werd eenrichtingsvariantieanalyse toegepast. Categorische variabelen werden samengevat als n (%) en vergeleken met behulp van de chi-kwadraattoets. ROC-curves werden gebruikt om IgA, IgG, IgM en CRP afzonderlijk te evalueren, waarbij AUC's, 95% betrouwbaarheidsintervallen, afkapwaarden, sensitiviteit en specificiteit werden gerapporteerd. De vier biomarkers werden niet gecombineerd in een multivariabel voorspellingsmodel. Variabelen die in univariabele analyses geassocieerd waren met de prognose, werden ingevoerd in een explorerende stapsgewijze binaire logistische regressie. Regressieresultaten werden gerapporteerd als bèta-coëfficiënten, standaardfouten, Wald-statistieken, odds ratio's (OR's), 95% betrouwbaarheidsintervallen en P-waarden. Vanwege het beperkte aantal gebeurtenissen met een slechte prognose werd de regressie geïnterpreteerd als een explorerende associatieanalyse in plaats van een gevalideerd voorspellingsmodel. Een tweezijdige P < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant. De normaliteit van continue variabelen werd beoordeeld met de Shapiro-Wilk-toets, en de homogeniteit van de variantie werd geëvalueerd met de toets van Levene. Er waren geen ontbrekende waarden in de variabelen die in de analyses waren opgenomen; daarom werd er geen imputatie uitgevoerd en werd gebruikgemaakt van complete-case-analyses.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Vergelijking van immuun- en ontstekingsmarkers tussen groepen
De spiegels van IgA, IgG en IgM waren lager in de ernstige groep dan in de mild-tot-matig ernstige groep en waren lager in de mild-tot-matig ernstige groep dan in de controlegroep. CRP vertoonde het tegenovergestelde patroon. Paarsgewijze verschillen waren statistisch significant (P < 0,05; Tabel 1).
Vergelijking van immuun- en ontstekingsmarkers tuss...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De huidige retrospectieve studie onderzocht routinematig beschikbare immuun- en inflammatiemarkers, evenals klinische factoren, die geassocieerd zijn met een slechte prognose bij kinderen met ernstige MPP. De belangrijkste bijdrage is niet een nieuw gevalideerd voorspellingsinstrument, maar een gestratificeerde beschrijving van IgA, IgG, IgM en CRP over verschillende ernst- en prognosegroepen, samen met een verkennende beoordeling van klinische factoren die geassocieerd zijn met ongunstige uitkomsten. Deze positionering ...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende belangen hebben met betrekking tot deze studie. Er zijn geen financiële of niet-financiële belangenconflicten, inclusief dienstverband, consultancy, aandelenbezit, honoraria of betaalde deskundig getuigenissen.
Niet van toepassing. Dit onderzoek heeft geen specifieke financiering ontvangen.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Klinisch chemische/immunoturbidimetrische analyzer | Siemens Healthineers | BN II | Instrument gebruikt voor IgA-, IgG- en IgM-testen |
| C-reactief proteïne ELISA-kit | Thermo Fisher Scientific / Invitrogen | BMS288INST | Routineuze klinische laboratoriummeting van serum CRP |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp. | Version 22.0 | Statistische analyse |
| IgA immunoturbidimetrische assay/reagens | Siemens Healthineers | NA | Routineuze klinische laboratoriummeting van serum IgA |
| IgG immunoturbidimetrische assay/reagens | Siemens Healthineers | NA | Routineuze klinische laboratoriummeting van serum IgG |
| IgM immunoturbidimetrische assay/reagens | Siemens Healthineers | NA | Routineuze klinische laboratoriummeting van serum IgM |
| Microplate reader | Thermo Fisher Scientific | Multiskan FC | Instrument gebruikt voor ELISA-meting |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Version 2024 | Dataorganisatie en tabelvoorbereiding |
| Microsoft Word | Microsoft Corporation | Version 2024 | Voorbereiding van het manuscript |
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.