Dit protocol beschrijft de ontwikkeling en interne validatie van een verkennend nomogram waarin parodontale parameters en conventionele risicofactoren zijn geïntegreerd om de last van cerebrale kleinevatenziekte te schatten voor geïndividualiseerde risicostratificatie.
Onderzoeksartikel
Ontwikkeling en interne validatie van een explorerend nomogram voor de last van cerebrale kleinevatenziekte op basis van parodontale parameters
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Cerebrale kleine vatziekte (CSVD) is een belangrijke oorzaak van beroertes en cognitieve achteruitgang, maar de bijdrage van parodontale ziekten aan de totale CSVD-last blijft onduidelijk. We streefden ernaar een verkennend klinisch nomogram te ontwikkelen en intern te valideren, waarin parodontale parameters zijn opgenomen om een hoge CSVD-last te schatten. In totaal ondergingen 234 personen magnetic resonance imaging (MRI) voor de beoordeling van de totale CSVD-last (score 0–4). De ernst van de parodontitis en het aantal behouden tanden werden geregistreerd. Optimale predictoren, geselecteerd met behulp van least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regressie, werden ingevoerd in een multivariabele logistische regressie om het nomogram te construeren, waarna dit werd geëvalueerd op discriminatie, kalibratie en klinisch nut. Restricted cubic spline-analyse toonde een lineaire dosis-responsrelatie aan tussen tandverlies en een hoge CSVD-last (P voor niet-lineariteit = 0,332). Multivariabele analyse identificeerde hoge leeftijd en hypertensie als onafhankelijke prognostische factoren; echter werden de associaties van ernstige parodontitis (P = 0,580) en ernstig tandverlies (P = 0,112) afgezwakt en waren deze na correctie niet onafhankelijk geassocieerd met een hoge CSVD-last. Het nomogram vertoonde een bescheiden discriminatie (area under the curve = 0,675) en een gunstige, via bootstrap gevalideerde kalibratie (mean absolute error = 0,038). Decision curve-analyse suggereerde een potentieel klinisch nut over geselecteerde risicodrempels, hoewel de interpretatie verkennend blijft vanwege het ontbreken van externe validatie. Hoewel ernstige parodontitis en tandverlies univariabele associaties vertoonden met een hoge CSVD-last, waren ze geen onafhankelijke predictoren na multivariabele correctie. Dit verkennende nomogram biedt een voorlopig visualisatiekader voor individuele risicostratificatie en rechtvaardigt verdere externe validatie vóór klinische implementatie.
Inleiding
Cerebrale kleine vaatziekten (CSVD) vormen een chronische en sluipende microvasculaire aandoening van de hersenen die breed wordt erkend als een leidende vasculaire oorzaak van beroertes, cognitieve achteruitgang en mobiliteitsbeperkingen bij ouderen1. Historisch gezien werden individuele markers van CSVD op magnetische resonantie-imaging (MRI), waaronder witte stof hyperintensiteiten (WMH), lacunaire infarcten, cerebrale microbloedingen (CMBs) en verbrede perivasculaire ruimten (EPVS), onafhankelijk van elkaar geëvalueerd. Deze neuro-imaging fenotypes komen echter vaak gelijktijdig voor en worden aangedreven door gedeelde pathologische mechanismen, in het bijzonder endotheliale dysfunctie en microvasculaire lekkage2. Bijgevolg pleiten recente consensusverklaringen voor het gebruik van een scoresysteem voor de totale CSVD-last3. Deze geïntegreerde maatstaf weerspiegelt de cumulatieve impact van cerebrale microvasculaire schade uitgebreider dan individuele imaging-markers en vormt een superieure indicator voor de algehele neurologische achteruitgang4.
De etiologie van CSVD is nog niet volledig begrepen; chronische systemische ontsteking van lage graad wordt echter steeds vaker erkend als een belangrijke bijdrager aan cerebrale endotheelschade en verstoring van de bloed-hersenbarrière5. Binnen deze context is parodontitis, een zeer prevalente inflammatoire ziekte veroorzaakt door dysbiotische biofilms die het tandondersteunende weefsel aantast, naar voren gekomen als een potentieel modificeerbare risicofactor voor neurovasculaire ziekten binnen het kader van de orale-brein-as6. Ernstige parodontitis leidt niet alleen tot progressieve destructie van het alveolaire bot en uiteindelijk tandverlies, maar dient ook als een persistent reservoir van parodontale pathogenen en pro-inflammatoire cytokinen7. Deze inflammatoire mediatoren kunnen in de systemische circulatie terechtkomen, waardoor ze bijdragen aan vasculaire remodellering en atherogenese8.
Recente epidemiologische studies hebben een associatie aangetoond tussen ernstige parodontitis en een verhoogd risico op ischemische beroertes9. Desondanks blijft het bewijs met betrekking tot de relatie met de cumulatieve last van CSVD beperkt en gefragmenteerd. Bovendien is tandverlies, het uiteindelijke klinische gevolg van parodontale ziekten, geassocieerd met cognitieve achteruitgang en cardiovasculaire mortaliteit10. De dosis-responserelatie tussen tandverlies en cerebrovasculaire schade is echter nog onvoldoende bekend. In het bijzonder is onduidelijk of het risico op CSVD toeneemt nadat een kritische drempelwaarde voor het aantal resterende tanden is bereikt, of dat er sprake is van een continu lineair dosis-respons patroon.
Hoewel de associatie tussen parodontale destructie en cerebrale microvasculaire beschadiging biologisch plausibel is, vereisen de onderliggende systemische immuun-inflammatoire mechanismen van deze relatie verdere karakterisering. Conventionele inflammatoire biomarkers, waaronder geïsoleerde tellingen van leukocyten-subsets en hooggevoelig C-reactief proteïne, brengen mogelijk de complexiteit van de immuun-inflammatoire respons van de gastheer in klinische settings onvoldoende in kaart. De Systemic Immune-Inflammation Index (SII), berekend op basis van perifere bloedplaatjes-, neutrofielen- en lymfocytengetallen, is recentelijk naar voren gekomen als een uitgebreide inflammatoire biomarker11. De SII weerspiegelt de balans tussen systemische inflammatoire activiteit en de immuunstatus. Verhoogde SII-waarden hebben prognostische waarde getoond bij een reeks cerebrovasculaire aandoeningen door de ernst van acute beroertes en slechte functionele uitkomsten te voorspellen, en zijn ook geassocieerd met de totale CSVD-last, cognitieve beperkingen en de gegradeerde diagnose van parodontitis12,13. Omdat parodontitis chronische systemische inflammatie induceert, kan de evaluatie van de SII in combinatie met parodontale parameters de identificatie van individuen met een risico op sluimerende cerebrale microvasculaire beschadiging verbeteren.
Ondanks de groeiende belangstelling voor de as tussen de mondholte en de hersenen, vertoont de huidige literatuur verschillende methodologische beperkingen. De meeste studies hebben zich gericht op individuele beeldvormingsmarkers voor CSVD of op enkele parameters van de mondgezondheid, zonder de ernst van parodontitis, het uiteindelijke klinische gevolg daarvan (tandverlies) en systemische immuun-inflammatoire reacties te integreren in een eenduidige beoordeling. Belangrijker nog is dat de klinische praktijk behoefte heeft aan praktische instrumenten voor risicobeoordeling; visuele hulpmiddelen, zoals nomogrammen voor het identificeren van patiënten met een hoog risico op CSVD op basis van gecombineerde orale en systemische inflammatoire profielen, zijn echter nog beperkt. Bestaande benaderingen voor de risicobeoordeling van CSVD vertrouwen primair op individuele biomarkers of conventionele demografische factoren, die de multifactoriële interacties tussen systemische inflammatie en mondgezondheid mogelijk niet adequaat vatten. Bovendien vereist de ontwikkeling van betrouwbare voorspellingsmodellen robuuste methoden voor variabeleselectie. Conventionele benaderingen, zoals stapsgewijze regressie, kunnen onstabiel zijn bij toepassing op hoogdimensionale klinische datasets en kunnen worden beïnvloed door gecorreleerde predictoren. De least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regressiebenadering pakt deze uitdagingen aan door coëfficiënt-penalisatie toe te passen om overfitting te verminderen en de meest informatieve predictoren voor modelontwikkeling te identificeren14.
Gedreven door deze lacunes in de kennis was deze retrospectieve cross-sectionele studie ontworpen met twee hoofddoelstellingen. Ten eerste streefden we ernaar de dosis-responsrelatie tussen het aantal behouden tanden en een hoge CSVD-last te karakteriseren met behulp van een restricted cubic spline (RCS)-analyse om potentiële niet-lineaire drempeleffecten en lineaire trends te evalueren. Ten tweede probeerden we een verkennend klinisch nomogram te ontwikkelen met behulp van LASSO-gebaseerde variabeleselectie en de incrementele risicoreclassificatie te evalueren die parodontale parameters bieden bovenop conventionele risicofactoren. Wij stelden ons voor dat de integratie van de parodontale status, tandverlies en de SII in een multidimensionaal model een verkennend visualisatiekader zou kunnen bieden voor het schatten van de cumulatieve CSVD-last en de geïndividualiseerde risicostratificatie zou kunnen verbeteren. In de klinische praktijk is het voorgestelde nomogram bedoeld als een snelle, niet-invasieve aanvullende tool om neurologen te helpen bij het identificeren van patiënten die baat kunnen hebben bij een vroege cerebrovasculaire evaluatie of een multidisciplinaire tandheelkundige beoordeling. Gezien het verkennende karakter, de bescheiden discriminerende prestaties en het gebrek aan externe validatie mag het nomogram echter niet worden beschouwd als een vervanging voor diagnose op basis van magnetic resonance imaging (MRI). Bovendien kan de toepassing beperkt zijn bij patiënten met actieve acute infecties, ernstige auto-immuunziekten of recent trauma, aangezien deze aandoeningen systemische inflammatoire biomarkers aanzienlijk kunnen beïnvloeden en de risisschatting kunnen beïnvloeden.
Protocol
Deze retrospectieve cross-sectionele associatiestudie betrok opeenvolgende patiënten die tussen januari 202 en december 2024 waren opgenomen op de afdeling Neurologie van het Changzhou No. 2 People’s Hospital voor duizeligheid, hoofdpijn, screening op beroertes of cognitieve beoordeling. Geïnformeerde toestemming is geen vereiste vanwege het retrospectieve, niet-interventionele karakter van de studie en het gebruik van volledig geanonimiseerde gegevens. De studie is goedgekeurd door de Clinical Medical Technology Ethics Committee van het Changzhou No. 2 People’s Hospital (IRB-goedkeurings-ID: [2023] YLJSA069) en is uitgevoerd in overeenstemming met de institutionele richtlijnen.
Studieontwerp en patiëntenpopulatie
In eerste instantie werden 850 patiënten geëvalueerd. De exclusiecriteria waren als volgt strikt gedefinieerd: (1) gebrek aan volledige craniale MRI-sequenties (met name het ontbreken van susceptibility-weighted imaging [SWI], waardoor een nauwkeurige evaluatie van microbloedingen niet mogelijk was); (2) afwezigheid van gedetailleerde gegevens over parodontale sondage of gegevens over het aantal tanden in de gehele mond; (3) onvolledige gegevens over het bloedbeeld, waardoor de berekening van de SII niet mogelijk was; (4) voorgeschiedenis van een massaal beroerte, hersentumor, traumatisch hersenletsel of infectie van het centraal zenuwstelsel; en (5) aanwezigheid van een actieve acute infectie, ernstige auto-immuunziekte of maligniteit binnen de afgelopen maand om storende effecten op systemische ontstekingsmarkers te minimaliseren. Om de integriteit van de gegevens te waarborgen, werd een complete-case-analysebenadering gebruikt, waarbij personen die kernparameters van de klinische radiologie misten, werden uitgesloten. Na screening werden 234 geschikte deelnemers in de analyse opgenomen. Deze steekproef, bestaande uit 129 high-burden events, voldeed aan de vuistregel events-per-variable (EPV) >10 voor stabiele multivariabele modellering.
Beoordeling van de Parodontale Status en Ontsteking
Twee gekalibreerde periodontologen voerden alle klinische orale beoordelingen uit met behulp van een gestandaardiseerde periodontal probe.
Voorafgaand aan de studie hebben beide onderzoekers een standaardisatietraining ondergaan, waarbij de inter-beoordelaarsbetrouwbaarheid uitstekend was (Cohen’s κ = 0,82). De sondeerdiepte (PPD) en het klinische hechtingsniveau (CAL) werden op zes locaties per tand gemeten. Op basis van het classificatiekader uit 2018, beschreven door Tonetti et al.15, werd de parodontale aandoening geclassificeerd als mild/afwezig, matig of ernstig. Specifiek werden de deelnemers als volgt gecategoriseerd: (1) Milde/afwezige parodontitis (inclusief parodontale gezondheid en stadium I parodontitis), gedefinieerd als een interdentaal klinisch hechtingsniveau (CAL) op de plek van het grootste hechtingsverlies van ≤2 mm en een sondeerdiepte (PPD) ≤4 mm, zonder tandverlies gerelateerd aan parodontitis; (2) Matige parodontitis (stadium II parodontitis), gedefinieerd als een interdentale CAL van 3–4 mm, een maximale PPD ≤5 mm en maximaal vier tanden verloren door parodontitis; en (3) Ernstige parodontitis (stadium III/IV parodontitis), gedefinieerd als een interdentale CAL ≥5 mm, PPD ≥6 mm en/of verlies van vier of meer tanden als gevolg van parodontale destructie15.
Het aantal behouden tanden werd daarnaast voor elke deelnemer gedocumenteerd. Omdat het behoud van minimaal 20 functionele tanden een algemeen aanvaarde klinische benchmark is voor het behoud van de basismondfunctie en succesvol mondverzorgingsverouderen16,17,18, werd het exacte aantal tanden omgezet in een binaire variabele: ernstig tandverlies (<20 tanden) versus niet-ernstig tandverlies (≥20 tanden).
Wat betreft systemische inflammatie werd de SII afgeleid van nuchtere bloedmonsters die bij opname zijn verzameld. Veneuze bloedmonsters werden verzameld in EDTA-buisjes en verwerkt volgens het standaard klinische laboratoriumprotocol van het ziekenhuis voordat ze werden geanalyseerd met een geautomatiseerde hematologie-analyser om de aantallen neutrofielen, lymfocyten en bloedplaatjes te bepalen. De index werd als volgt berekend:
Om rekening te houden met de sterk scheve verdeling van de SII-waarden, werd een natuurlijke logaritmische transformatie (Log_SII) toegepast vóór opname in de statistische analyses.
MRI-acquisitie en totale CSVD-last
Alle proefpersonen ondergingen gestandaardiseerde craniale MRI-onderzoeken met een 3.0 T MRI-scanner uitgerust met een standaard hoofdspoel. Het beeldvormingsprotocol omvatte T1-gewogen, T2-gewogen, fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) en susceptibility-weighted imaging (SWI) sequenties, verkregen met een plakdikte van 5 mm. De standaard beeldvormingsparameters waren als volgt geconfigureerd: T1-gewogen beeldvorming (repetitietijd [TR] = 2,0 ms, echotijd [TE] = 9 ms, field of view [FOV] = 230 × 230 mm2, matrixgrootte = 256 × 256); T2-gewogen beeldvorming (TR = 4,50 ms, TE = 85 ms, FOV = 230 × 230 mm2, matrixgrootte = 256 × 256); fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) beeldvorming (TR = 8,50 ms, TE = 120 ms, inversietijd [TI] = 2,400 ms, FOV = 230 × 230 mm2, matrixgrootte = 256 × 256); en susceptibility-weighted imaging (SWI) (TR = 28 ms, TE = 20 ms, fliphoek = 15°, FOV = 230 × 230 mm2, matrixgrootte = 256 × 256). Alle sequenties werden verkregen met een plakdikte van 5 mm en een interslice gap van 1.0 mm. De specifieke scanner staat vermeld in de Tabel met Materialen. De beeldvormingsmarkers van CSVD werden onafhankelijk geëvalueerd door twee neuroimaging-artsen die blind waren voor de klinische gegevens van de deelnemers. De interbeoordelaarsbetrouwbaarheid van de totale CSVD-burden-score was hoog (Cohen’s κ = 0.85). Eventuele onenigheden werden bij consensus met een derde senior arts opgelost.
In overeenstemming met de vastgestelde internationale consensus1,3, werd de cumulatieve CSVD-last gekwantificeerd op een schaal van 0 tot 4 door vier neuro-imagingkenmerken te evalueren. Eén punt werd toegekend voor elk van de volgende MRI-bevindingen: (1) ten minste één lacunair infarct; (2) één of meer cerebrale microbloedingen (CMBs); (3) matig tot ernstig vergrote perivasculaire ruimten (EPVS) in de basale ganglia (graad ≥2); en (4) ernstige witte stof hyperintensiteiten (WMH), gedefinieerd als een Fazekas-score van ≥2 in de diepe witte stof of 3 in de periventriculaire regio. De diagnostische definities volgden strikt de internationale consensus van de Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging (STRIVE-1)1. Witte stof hyperintensiteiten (WMH) werden gegradeerd met behulp van de Fazekas-schaal19, en vergrote perivasculaire ruimten (EPVS) in de basale ganglia werden gegradeerd met de gevalideerde 4-puntsschaal voor visuele beoordeling zoals beschreven door Potter et al.20. Voor de ontwikkeling van het risicobeoordelingsmodel werden patiënten met een totale CSVD-lastscore van ≥2 geclassificeerd als zijnde een hoge CSVD-last, aangezien deze drempel consistent is geassocieerd met een versnelde cognitieve achteruitgang en mortaliteit21,2,23.
Verzameling van covariantiegegevens
Demografische kenmerken van patiënten en de klinische geschiedenis werden geëxtraheerd uit institutionele elektronische gezondheidsrecords. De verzamelde variabelen omvatten leeftijd, geslacht, bodymassindex (BMI), rookstatus en alcoholconsumptie. Daarnaast werden cardiometabole en vasculaire comorbiditeiten, waaronder dyslipidemia, diabetes mellitus, hypertensie, coronaire arterieziekte (CAD), een voorgeschiedenis van myocardinfarct (MI) en een eerdere ischemische beroerte, voor elke deelnemer gedocumenteerd.
Alle comorbiditeiten werden bevestigd door middel van een beoordeling van de door artsen vastgestelde diagnoses in de medische dossiers van de patiënten, de medicatiegeschiedenis en de routinematige laboratorium- en beeldvormende onderzoeken bij opname, in overeenstemming met vastgestelde klinische richtlijnen. Hypertensie werd gedefinieerd als een systolische bloeddruk van ≥140 mmHg, een diastolische bloeddruk van ≥90 mmHg, of een lopende antihypertensieve behandeling. Diabetes mellitus werd gedefinieerd als een nuchtere plasmaglucoseconcentratie van ≥7.0 mmol/L, een geglyceerd hemoglobinegehalte (HbA1c) van ≥6.5%, of het gebruik van glucosewerende medicatie. Dyslipidemie werd gedefinieerd door abnormaliteiten in de nuchtere serumlipiden of een lopende lipidenverlagende therapie. CAD, een voorgeschiedenis van MI en een eerdere ischemische stroke werden bevestigd aan de hand van de gedocumenteerde klinische voorgeschiedenis en historische neurovasculaire of cardiale beeldvormingsverslagen die beschikbaar waren in het elektronisch patiëntendossiersysteem.
Statistische analyse en modelontwikkeling
Voorafgaand aan de statistische analyse werd de normaliteit van continue variabelen beoordeeld met de Shapiro–Wilk-toets. Beschrijvende statistieken voor categorische variabelen werden samengevat als aantallen (percentages) en vergeleken met de chi-kwadraat-toets van Pearson of de exacte toets van Fisher, afhankelijk van de situatie. Continue variabelen met een normale verdeling werden uitgedrukt als gemiddelden ± standaarddeviaties en vergeleken met de t-toets van Student, terwijl niet-normaal verdeelde variabelen werden uitgedrukt als medianen met interkwartielafstanden en vergeleken met de Mann-Whitney U-toets. Om potentiële niet-lineaire dosis-responsrelaties tussen het aantal behouden tanden en het risico op een hoge CSVD-last te onderzoeken, werd een RCS-model geconstrueerd, gecorrigeerd voor leeftijd, hypertensie en Log_SII, met vier knooppunten geplaatst op het 5e, 35e, 65e en 95e percentiel van de tandenaantalverdeling. Formele toetsing op niet-lineariteit werd uitgevoerd met behulp van variantieanalyse (ANOVA) om te bepalen of een drempeleffect of een continue lineaire trend de waargenomen associatie het beste verklaarde.
Om variabele selectie uit te voeren in de aanwezigheid van gecorreleerde predictoren, werden alle baseline-variabelen ingevoerd in een LASSO-regressiemodel. De optimale tuningparameter (λ) werd bepaald met behulp van 10-voudige kruisvalidatie en geselecteerd volgens het criterium van de minimale binomiale deviantie (λmin). Variabelen met niet-nulcoëfficiënten werden behouden voor verdere analyses. De geselecteerde variabelen werden vervolgens ingevoerd in een multivariabel logistisch regressiemodel om odds ratio's (OR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) te schatten voor hun associaties met een hoge CSVD-last. Het definitieve multivariabele model werd vervolgens gebruikt om een exploratief klinisch nomogram te construeren voor geïndividualiseerde risicoschatting.
Om de incrementele waarde van de periodontal parameters te evalueren, werd een basismodel (inclusief leeftijd, hypertensie en Log_SII) vergeleken met een uitgebreid model waarin de graad van periodontitis en het aantal tanden waren opgenomen. De modelprestaties werden beoordeeld aan de hand van meerdere complementaire maten. De discriminatie werd geëvalueerd met behulp van de area under the receiver operating characteristic curve (AUC), en verschillen tussen modellen werden vergeleken met de DeLong-test24. Bij de optimale afkapwaarde, bepaald door de maximale Youden-index, werden ook de sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde (PPV) en negatief voorspellende waarde (NPV) berekend. De continue net reclassification improvement (NRI) en integrated discrimination improvement (IDI) werden berekend om de incrementele risico-herclassificatie van het uitgebreide model te kwantificeren25. De kalibratie werd beoordeeld met kalibratieplots gegenereerd uit 1.0 bootstrap-resamples, geïmplementeerd met het rms-pakket, en de gemiddelde absolute fout tussen de voorspelde en waargenomen risico's werd berekend. Om rekening te houden met mogelijke overfitting en een onbevooroordeelde evaluatie van de modelprestaties te bieden, omvatte de bootstrap-validatie een correctie voor optimisme, waarbij zowel de bias-gecorrigeerde als de schijnbare modelprestaties werden gerapporteerd. Er werd een decision curve analysis (DCA) uitgevoerd om het potentiële klinische nut te evalueren door het netto voordeel te schatten over een reeks drempelwaarschijnlijkheden. Alle statistische analyses en visualisaties werden uitgevoerd met statistische software en de pakketten rms, glmnet, pROC, PredictABEL en dcurves. Statistische significantie werd gedefinieerd als een tweezijdige P-waarde van <0,05.
Resultaten
Studieopzet en patiëntenpopulatie
Na uitsluiting van 616 personen vanwege ernstige storende ziekten of ontbrekende klinisch-radiologische gegevens, omvatte de uiteindelijke analyse 234 geschikte deelnemers die waren opgenomen voor neurologisch onderzoek (Figuur 1). Deelnemers werden op basis van hun totale CSVD-scores gestratificeerd in groepen met een hoge belasting (n = 129) en een lage belasting (n = 105). De demografische en klinische baselinekenmerken van beide groepen worden gepresenteerd in Tabel 1. Deelnemers met een hoge CSVD-belasting waren ouder dan deelnemers met een lage CSVD-belasting (67,71 ± 7,41 jaar vs. 64,91 ± 7,74 jaar, P = 0,05) en hadden een hogere prevalentie van hypertensie (63,6% vs. 48,6%, P = 0,024). De prevalentie van een eerdere ischemische beroerte was eveneens hoger in de groep met een hoge belasting, hoewel het verschil geen statistische significantie bereikte (21,7% vs. 12,4%, P = 0,076). Wat betreft de parameters van de mondgezondheid was de prevalentie van ernstige parodontitis hoger in de groep met een hoge belasting (52,7% vs. 16,2%, P < 0,01), gepaard gaande met een grotere gemiddelde pocketdiepte (PPD; 4,8 mm vs. 2,54 mm, P < 0,01) en het klinische hechtingsniveau (CAL; 4,54 mm vs. 2,12 mm, P < 0,01). Deelnemers in de groep met een hoge belasting hadden bovendien minder natuurlijke tanden behouden (18,39 ± 8,15 vs. 24,36 ± 6,21, P < 0,01). Daarnaast waren de Log_SII-waarden hoger in de groep met een hoge belasting dan in de groep met een lage belasting (6,48 ± 0,52 vs. 6,27 ± 0,45, P = 0,01). De rookstatus, de body mass index en de geslachtsverdeling verschilden niet significant tussen de groepen.
Figuur 1Stroomdiagram van de selectie van studieparticipants. Stroomdiagram dat de selectie van deelnemers voor de retrospectieve cross-sectionele studie illustreert. Opeenvolgende patiënten die tussen januari 202 en december 2024 werden opgenomen op de afdeling Neurologie van het Changzhou No. 2 People’s Hospital voor duizeligheid, hoofdpijn, screening op beroertes of cognitieve beoordeling, werden gescreend. Exclusiecriteria werden opeenvolgend toegepast voordat de deelnemers werden gestratificeerd in groepen met een lage en hoge ziektelast van cerebrale kleine vatziekten (CSVD). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Variabele | Lage CSVD-belasting (n = 105) | Hoge CSVD-belasting (n = 129) | P-waarde |
| Leeftijd (jaar), gemiddelde ± SD | 64.91 ± 7.74 | 67.71 ± 7.41 | 0.05 |
| Mannelijk geslacht, n (%) | 49 (46.7) | 69 (53.5) | 0.358 |
| Body mass index (kg/m²), gemiddelde ± SD | 24.24 ± 2.92 | 23.62 ± 3.12 | 0.12 |
| Hypertensie, n (%) | 51 (48.6) | 82 (63.6) | 0.024 |
| Diabetes mellitus, n (%) | 27 (25.7) | 30 (23.3) | 0.76 |
| Dyslipidemie, n (%) | 5 (52.4) | 59 (45.7) | 0.358 |
| Coronaire arteriële ziekte, n (%) | 20 (19.0) | 26 (20.2) | 0.87 |
| Myocardinfarct, n (%) | 4 (3.8) | 4 (3.1) | >0.9* |
| Eerdere ischemische beroerte, n (%) | 13 (12.4) | 28 (21.7) | 0.076 |
| Graad parodontitis, n (%) | <0.01 | ||
| Gezond/Mild | 45 (42.9) | 21 (16.3) | |
| Matig | 43 (41.0) | 40 (31.0) | |
| Ernstig | 17 (16.2) | 68 (52.7) | |
| Aantal overgebleven tanden, gemiddelde ± SD | 24.36 ± 6.21 | 18.39 ± 8.15 | <0.001 |
| Gemiddelde pocketdiepte (PPD, mm), mediaan (IQR) | 2.54 (2.12–4.13) | 4.8 (3.65–6.21) | <0.01 |
| Gemiddeld klinisch hechtingsniveau (CAL, mm), mediaan (IQR) | 2.12 (0.89–3.76) | 4.54 (3.12–6.45) | <0.01 |
| Log_SII, gemiddelde ± SD | 6.27 ± 0.45 | 6.48 ± 0.52 | 0.01 |
| Hooggevoelig C-reactief proteïne (hs-CRP, mg/L), mediaan (IQR) | 1.45 (0.76–2.54) | 2.89 (1.56–4.32) | <0.01 |
| Homocysteïne (Hcy, µmol/L), mediaan (IQR) | 12.34 (9.87–15.65) | 15.76 (12.45–19.82) | <0.01 |
Tabel 1: Basiskenmerken van de studiepopulatie op basis van de last van cerebrale kleine vatziekten (CSVD). Continue variabelen worden weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) of mediaan (interkwartielafstand [IQR]), naar gelang van het geval. Categorische variabelen worden weergegeven als aantal (percentage). * P-waarde berekend met de exacte test van Fisher vanwege kleine celaantallen. Alle overige categorische vergelijkingen zijn uitgevoerd met de chi-kwadraat-toets van Pearson, tenzij anders aangegeven. Afkortingen: BMI, body mass index; CAL, klinisch hechtingsniveau; CAD, coronaire arterieziekte; CSVD, cerebrale kleine vatziekten; DM, diabetes mellitus; Hcy, homocysteïne; hs-CRP, high-sensitivity C-reactief proteïne; HTN, hypertensie; IQR, interkwartielafstand; Log_SII, natuurlijk logaritme van de systemische immuun-inflammatie-index; MI, myocardinfarct; PPD, sondeerdiepte van de pocket; SD, standaarddeviatie; SII, systemische immuun-inflammatie-index.
Beoordeling van de Parodontale Status en Ontsteking
De verdeling van de totale CSVD-belastingsscores op basis van de graad van periodontitis wordt weergegeven in Figuur 2. Het aandeel deelnemers met hogere CSVD-scores nam toe naarmate de ernst van de periodontitis toenam, en de Cochran-Armitage-toets toonde een significante trend aan (P < 0,01). De associatie tussen het aantal behouden tanden en de kans op een hoge CSVD-belasting werd verder geëvalueerd met behulp van een RCS-analyse (Figuur 3). Na correctie voor leeftijd, hypertensie en Log_SII ondersteunde de formele toets een lineair dosis-respons-patroon in plaats van een niet-lineair drempeleffect (P voor niet-lineariteit = 0,32). De geschatte waarschijnlijkheid van een hoge CSVD-belasting nam progressief toe naarmate het aantal behouden tanden afnam. Schattingen bij de laagste aantallen tanden moeten echter voorzichtig worden geïnterpreteerd vanwege de bredere betrouwbaarheidsintervallen.
Figuur 2Verdeling van de totale last van cerebrale kleine vatziekten (CSVD) op basis van de graad van parodontitis. Gestapeld staafdiagram dat de proportionele verdeling van gezonde/milde, matige en ernstige parodontitis laat zien over de totale CSVD-belastingsscores (0–4). De trendtest van Cochran-Armitage demonstreerde een significante stijgende trend in de ernst van de parodontitis bij een toenemende CSVD-belasting (P voor trend <0.001). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3Restricted cubic spline-analyse van de associatie tussen het aantal behouden tanden en een hoge last van cerebrale kleine vaatziekten (CSVD). Restricted cubic spline (RCS)-model dat de associatie laat zien tussen het aantal behouden tanden en de log-odds van een hoge CSVD-last na correctie voor leeftijd, hypertensie en de natuurlijke logaritme van de Systemic Immune-Inflammation Index (Log_SII). De doorgetrokken rode lijn vertegenwoordigt de geschatte log-odds, en het gearceerde gebied vertegenwoordigt het 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI). De toets op niet-lineariteit was statistisch niet significant (P (voor non-lineariteit = 0,32), wat wijst op een lineair verband. Schattingen bij de laagste aantallen tanden dienen voorzichtig te worden geïnterpreteerd vanwege bredere betrouwbaarheidsintervallen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Statistische Analyse en Modelontwikkeling
Voor de selectie van variabelen onder de baseline-parameters werd gebruikgemaakt van least absolute shrinkage and selection operator-regressie met 10-voudige kruisvalidatie (Supplementary Figure 1). Bij deze procedure bleven leeftijd, hypertensie, graad van periodontitis en het aantal behouden tanden over als kernkenmerken. In het daaropvolgende multivariabele logistische regressiemodel (Table 2) waren leeftijd (odds ratio [OR] = 1,06, 95% betrouwbaarheidsinterval [CI]: 1,02–1,10, P = 0,08) en hypertensie (OR = 2,02, 95% CI: 1,16–3,5, P = 0,014) onafhankelijk geassocieerd met een hoge CSVD-last. Ernstige periodontitis (OR = 1,73, 95% CI: 0,25–12,19, P = 0,580) en het aantal behouden tanden (OR = 0,94, 95% CI: 0,87–1,01, P = 0,112) bereikten geen statistische significantie, wat erop wijst dat hun associaties werden afgezwakt na multivariabele correctie. Deze periodontale parameters werden in het definitieve model behouden als verkennende profileringskenmerken. Subgroepanalyses van de associatie tussen ernstige periodontitis en een hoge CSVD-last worden gepresenteerd in Supplementary Figure 2. De richting van de associatie was over het algemeen consistent over de vooraf vastgestelde subgroepen. Specifiek waren de OR's 1,88 (95% CI: 0,19–18,57) bij vrouwen en 1,76 (95% CI: 0,12–25,14) bij mannen; 2,44 (95% CI: 0,21–28,53) bij deelnemers met hypertensie en 1,48 (95% CI: 0,1–19,34) bij deelnemers zonder hypertensie; en 2,12 (95% CI: 0,23–19,82) bij deelnemers van ≥65 jaar en 1,45 (95% CI: 0,10–21,05) bij deelnemers van <65 jaar. Er werden geen statistisch significante interacties waargenomen voor geslacht (Pinteraction = 0,916), hypertensiestatus (Pinteraction = 0,627) of leeftijd (Pinteraction = 0,684), wat duidt op de afwezigheid van effectmodificatie in deze verkennende subgroepanalyses.
| Variabele | Odds ratio (OR) | 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) | P waarde |
| Leeftijd | 1.06 | 1.02–1.10 | 0.008 |
| Hypertensie | 2.02 | 1.16–3.55 | 0.014 |
| Log_SII | 0.35 | 0.07–1.81 | 0.214 |
| Aantal behouden tanden | 0.94 | 0.87–1.01 | 0.112 |
| Graad van parodontitis | |||
| Gezond/Mild (Referentie) | 1 | — | — |
| Matig | 1.41 | 0.51–3.90 | 0.51 |
| Ernstig | 1.73 | 0.25–12.19 | 0.58 |
Tabel 2: Multivariabele logistische regressieanalyse van factoren geassocieerd met een hoge last van cerebrale kleinevatziekte (CSVD). Variabelen opgenomen in het multivariabele logistische regressiemodel zijn geselecteerd met behulp van least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regressie. Gezonde/milde periodontitis diende als referentiecategorie. De odds ratio (OR) voor het aantal behouden tanden vertegenwoordigt de verandering in de kans op een hoge CSVD-last geassocieerd met elke extra behouden tand. Afkortingen: CI, betrouwbaarheidsinterval; CSVD, cerebrale kleinevatziekte; LASSO, least absolute shrinkage and selection operator; Log_SII, natuurlijke logaritme van de systemische immuun-inflammatoire index; OR, odds ratio.
Op basis van het uiteindelijke multivariabele model is een klinisch nomogram opgesteld als verkennend visualisatiekader voor geïndividualiseerde risicobeoordeling van CSVD (Afbeelding 4). Het nomogram illustreert de bijdrage van leeftijd, hypertensie, Log_SII, de graad van parodontitis en het aantal behouden tanden aan de geschatte waarschijnlijkheid van een hoge CSVD-last. Om de potentiële incrementele waarde van parodontale parameters te evalueren, werd een basismodel bestaande uit leeftijd, hypertensie en Log_SII vergeleken met een uitgebreid model waarin daarnaast de graad van parodontitis en het aantal behouden tanden waren opgenomen (Tabel 3). De receiver operating characteristic-analyse toonde een AUC van 0,68 (95% BI: 0,621–0,75) voor het uitgebreide model en 0,656 (95% BI: 0,587–0,726) voor het basismodel; het verschil was volgens de DeLong-test niet statistisch significant (P = 0,263) (Afbeelding 5A). Het uitgebreide model leverde een continue net reclassification improvement (NRI) op van 0,454 (P < 0,01) en een IDI van 0,052 (P < 0,01). De kalibratie werd beoordeeld met behulp van 1.0 bootstrap-resamples. De kalibratieplot toonde overeenstemming tussen de geschatte en waargenomen event-waarschijnlijkheden, met een gemiddelde absolute fout van 0,038 (Afbeelding 5B). DCA wees op een potentieel netto voordeel voor het uitgebreide model over geselecteerde drempelwaarschijnlijkheden (Afbeelding 6). Dit schijnbare voordeel moet echter voorzichtig worden geïnterpreteerd, aangezien de verbetering van de AUC niet statistisch significant was en er geen externe validatie is uitgevoerd.
| Metriek | Basismodel | Uitgebreid model | P waarde / verbetering |
| AUC (95% BI) | 0.656 (0.587–0.726) | 0.688 (0.621–0.755) | 0,263 (DeLong) |
| Gevoeligheid | — | 0.512 | — |
| Specificiteit | — | 0.8 | — |
| Positieve voorspellende waarde (PVW) | — | 0.759 | — |
| Negatieve voorspellende waarde (NPV) | — | 0.571 | — |
| Continue netto reclassificatieverbetering (NRI) | — | 0.454 | <0.001 |
| Geïntegreerde verbetering van de discriminatie (IDI) | — | 0.052 | <0.001 |
Tabel 3: Vergelijking van de voorspellende prestaties tussen het basismodel en de uitgebreide modellen. Het basismodel omvatte leeftijd, hypertensie en Log_SII. Het uitgebreide model incorporeerde daarnaast de graad van parodontitis en het aantal behouden tanden. De discriminatie van het model werd geëvalueerd met behulp van het oppervlak onder de receiver operating characteristic-curve (AUC), en verschillen tussen AUC's werden vergeleken met de DeLong-test. Sensitiviteit, specificiteit, positieve voorspellende waarde (PPV) en negatieve voorspellende waarde (NPV) werden berekend met behulp van de optimale afkapwaarde bepaald door de maximale Youden-index. Continue net reclassification improvement (NRI) en integrated discrimination improvement (IDI) werden gebruikt om de incrementele voorspellende prestaties van het uitgebreide model te evalueren. Afkortingen: AUC, area under the receiver operating characteristic curve; CI, betrouwbaarheidsinterval; IDI, integrated discrimination improvement; Log_SII, natuurlijke logaritme van de systemische immuun-inflammatoire index; NPV, negatieve voorspellende waarde; NRI, net reclassification improvement; PPV, positieve voorspellende waarde.
Figuur 4Nomogram voor het schatten van de waarschijnlijkheid van een hoge last van cerebrale kleine vatziekten (CSVD). Nomogram ontwikkeld op basis van het uiteindelijke multivariabele logistische regressiemodel. Om de waarschijnlijkheid van een hoge CSVD-last voor een individu te schatten, dient men de waarde van de patiënt voor elke voorspeller te bepalen, de overeenkomstige score op de "Points"-as toe te kennen, de individuele scores op te tellen om het totaal aantal punten te verkrijgen en de totale score te projecteren op de waarschijnlijkheidsschaal om het voorspelde risico op een hoge CSVD-last te schatten. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 5Discriminatie en kalibratie van de predictieve modellen. (A) Receiver operating characteristic (ROC)-curves waarin het basismodel en het uitgebreide model worden vergeleken. De discriminatie van het model werd beoordeeld aan de hand van de oppervlakte onder de receiver operating characteristic-curve (AUC), en verschillen tussen de modellen werden geëvalueerd met de DeLong-test. (B) Kalibratieplot van het uitgebreide model, gegenereerd met behulp van 1.00 bootstrap-resamples. De schijnbare, bias-gecorrigeerde en ideale kalibratiecurves worden samen met de betrouwbaarheidsgrenzen (CL) weergegeven. De kalibratieprestatie werd beoordeeld op basis van de gemiddelde absolute fout tussen de voorspelde en waargenomen kansen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 6Beslissingscurve-analyse van de predictieve modellen. Decision curve analysis (DCA) waarbij het nettovoordeel van het basismodel en het uitgebreide model wordt vergeleken over een reeks drempelwaarschijnlijkheden. De strategieën "Treat All" (iedereen behandelen) en "Treat None" (niemand behandelen) worden weergegeven als referentiecurves. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Over het algemeen toonden de resultaten significante ongecorrigeerde associaties aan tussen de ernst van parodontale ziekten, tandverlies en een hoge CSVD-last, samen met een lineaire associatie tussen een afnemend aantal behouden tanden en een toenemend CSVD-risico. Desondanks waren ernstige parodontitis en het aantal behouden tanden na multivariabele correctie niet onafhankelijk geassocieerd met een hoge CSVD-last. De bevindingen ondersteunen het verkennend gebruik van parodontale parameters binnen een voorlopig risicovisualisatiemodel, maar ondersteunen hun interpretatie als onafhankelijke predictoren of het nomogram als een klinisch toepasbaar screeninginstrument niet.
Beschikbaarheid van gegevens:
De gedeïdentificeerde dataset op deelnemerniveau die ten grondslag ligt aan de in deze studie gerapporteerde resultaten, is beschikbaar als Aanvullende tabel 1 en wordt samen met dit manuscript ingediend.
Aanvullende figuur 1. Variabeleselectie met behulp van least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regressie. De tuningparameter (λ) werd geoptimaliseerd met 10-voudige kruisvalidatie op basis van binomiale deviantie. De verticale stippellijnen geven de optimale λ-waarden aan die overeenkomen met het minimumcriterium en het one-standard-error (1-SE) criterium.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende figuur 2. Subgroepanalyse van de associatie tussen ernstige periodontitis en een hoge last van cerebrale kleine vatziekten (CSVD). Forest plot die de odds ratio's (ORs) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CIs) laat zien voor de associatie tussen ernstige periodontitis en een hoge CSVD-last in vooraf gedefinieerde subgroepen. De verticale stippellijn geeft een OR van 1,0 aan.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende Tabel 1. Geanonimiseerde dataset op deelnemerniveau ter ondersteuning van de in deze studie gepresenteerde analyses. De dataset bevat geanonimiseerde demografische kenmerken, vasculaire risicofactoren, variabelen van het parodontale onderzoek, laboratoriummetingen, bevindingen van magnetic resonance imaging (MRI), scores voor de belasting van cerebrale kleine vatenziekte (CSVD) en variabelen voor inter-beoordelaarsbeoordelingen die zijn gebruikt voor de statistische analyses. De definities van de variabelen komen overeen met die beschreven in de sectie Protocol.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Discussie
De huidige studie onderzocht de relatie tussen parodontale destructie, het aantal behouden tanden en de cumulatieve last van CSVD, wat leidde tot de ontwikkeling van een exploratief klinisch nomogram. Hoewel univariaat analyses associaties aantoonden tussen ernstige parodontitis, tandverlies en een hoge CSVD-last, liet multivariabele logistische regressie zien dat ernstige parodontitis (P = 0,580) en het aantal behouden tanden (P = 0,112) niet onafhankelijk geassocieerd waren met een hoge CSVD-last na correctie voor conventionele cardiovasculaire risicofactoren, waaronder leeftijd en hypertensie. Bijgevolg mogen deze parodontale parameters in dit cohort niet worden geïnterpreteerd als onafhankelijke voorspellers van een hoge CSVD-last. De waargenomen associaties werden juist verzwakt na multivariabele correctie. Vorige studies die de relatie tussen orale gezondheid en cerebrovasculaire aandoeningen onderzochten, hebben zich grotendeels gericht op individuele neuro-imaging markers, zoals lacunaire infarcten of de last van witte stof hyperintensiteiten26. In tegenstelling hiertoe hanteerde de huidige studie de totale CSVD-lastscore als primaire uitkomst, in overeenstemming met hedendaagse neuro-imaging aanbevelingen en huidige conceptuele kaders voor cerebrale kleine vatenziekten, waardoor een uitgebreidere beoordeling van diffuse cerebrale microvasculaire schade werd geboden1,3,27.
Een opvallende bevinding van de RCS-analyse was de afwezigheid van een statistisch significante niet-lineaire associatie (P voor niet-lineariteit = 0,332), wat wijst op een continue lineaire relatie tussen een afnemend aantal behouden tanden en een toenemende waarschijnlijkheid van een hoge CSVD-last, in plaats van een duidelijk drempeleffect. De drempelwaarde van 20 behouden tanden die voor stratificatie werd gebruikt, is gekozen op basis van vastgestelde klinische criteria voor een functioneel gebit en succesvolle orale veroudering, en is niet afgeleid van de spline-analyse16,17,18. Cruciaal is dat de drempelwaarde van 20 behouden tanden voor de binaire stratificatie voorafgaand aan de data-analyse was vastgesteld. Deze afkapwaarde is gekozen op basis van de gevestigde klinische consensus voor een functioneel gebit en succesvolle orale veroudering (bijv. het "8020"-initiatief van de WHO) om het minimum aantal tanden te vertegenwoordigen dat over het algemeen als noodzakelijk wordt beschouwd voor het behoud van de basisorale functie, in plaats van te zijn afgeleid van de huidige dataset. Tandverlies en chronische parodontale aandoeningen blijven belangrijke volksgezondheidsproblemen vanwege hun associaties met een verminderde orale functie en systemische gezondheid28. Opkomend bewijs suggereert bovendien een potentieel bidirectionele relatie binnen de orale-hersenas, waarbij cerebrale kleine vaatziekten zelf geassocieerd kunnen zijn met een versnelde parodontale verslechtering29. Om de selectie van predictoren te optimaliseren, is een LASSO-regressiemodel geïmplementeerd met behulp van coordinate descent-optimalisatie30. In vergelijking met conventionele stapsgewijze regressiebenaderingen biedt LASSO een regularisatiekader dat de modelstabiliteit kan verbeteren en overfitting kan verminderen wanneer gecorreleerde klinische variabelen gelijktijdig worden overwogen31. De variabelen die na de LASSO-selectie overbleven, werden vervolgens ingevoerd in het multivariabele logistische regressiemodel voor de ontwikkeling van het nomogram. Hoewel Log_SII niet werd behouden door de geautomatiseerde LASSO-variabeleselectieprocedure, is deze bewust als vooraf gespecificeerde klinische covariaat opgenomen in zowel de baseline- als de uitgebreide predictiemodellen vanwege de gevestigde klinische relevantie als marker voor systemische ontsteking bij cerebrovasculaire ziekten en parodontitis. Deze aanpak zorgde voor correctie voor de systemische ontstekingsstatus, terwijl de incrementele bijdrage van de parodontale variabelen kon worden geëvalueerd. Omdat LASSO een predictieve variabeleselectietechniek is en geen methode voor causale inferentie, mag de inclusie of exclusie van individuele variabelen niet worden geïnterpreteerd als bewijs voor de aanwezigheid of afwezigheid van multicollineariteit of causale belangrijkheid.
Biologisch gezien wordt ernstige parodontitis gekarakteriseerd als een gelokaliseerde dysbiotische infectie die kan bijdragen aan systemische ontstekingsreacties32. Parodontale therapie is gebleken effectief in het verminderen van systemische ontstekingsmarkers en het verbeteren van de perifere endotheelfunctie, wat een associatie ondersteunt tussen de mondgezondheid en de vasculaire functie33. Parodontale pathogenen, waaronder Porphyromonas gingivalis, en hun lipopolysaccharide-componenten kunnen tijdens het kauwen of mondhygiëneprocedures in de systemische circulatie terechtkomen, en bacteriële componenten zijn aangetroffen in neurale weefsels34. Chronische systemische blootstelling aan deze ontstekingsstimuli is voorgesteld als één mechanisme dat kan bijdragen aan endotheeldisfunctie en beschadiging van de bloed-hersenbarrière, processen die betrokken zijn bij de pathogenese van cerebrale small vessel disease35. Om het klinische nut van het resulterende voorspellende model te evalueren, is DCA uitgevoerd om het potentiële netto voordeel over een reeks drempelwaarschijnlijkheden te beoordelen36. Hoewel DCA wees op potentiële voordelen ten opzichte van standaardstrategieën, vertegenwoordigt dit de theoretische modelprestatie en stelt het geen klinisch voordeel in de praktijk of verbeteringen in patiëntuitkomsten vast. Om transparante rapportage te bevorderen en onafhankelijke evaluatie en replicatie te vergemakkelijken, volgden de ontwikkeling en rapportage van deze verkennende workflow de Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD)-richtlijn37. Dit rapportagekader is relevant omdat er is gehypothetiseerd dat chronische laaggradige orale ontsteking interacteert met systemische metabole paden die betrokken zijn bij cerebrale neurodegeneratie38. De modelevaluatie omvatte gevestigde validatiematen samen met aanvullende indices van voorspellende prestaties39. In bredere zin weerspiegelt deze benadering de potentiële systemische implicaties van gelokaliseerde mucosale ontsteking40. Gezien de bescheiden discriminatieve prestatie van het model (AUC = 0,688), het gebrek aan een statistisch significante verbetering in AUC vergeleken met het basismodel volgens de DeLong-test (P = 0,263), en de brede betrouwbaarheidsintervallen rond de variabelen voor mondgezondheid, moet het voorgestelde nomogram echter strikt worden geïnterpreteerd als een preliminair, verkennend visualisatieraamwerk en niet als een klinisch toepasbaar instrument voor de routinematige neurologische praktijk.
Verschillende methodologische stappen zijn van belang voor de reproduceerbaarheid en succesvolle implementatie van de voorgestelde workflow en kunnen de gerapporteerde modelprestaties beïnvloeden. Ten eerste moeten parodontale onderzoeken sterk gestandaardiseerd zijn, waarbij gekalibreerde onderzoekers metingen uitvoeren van de pocketdiepte en het klinisch hechtingsniveau over de gehele mond op zes locaties per tand, volgens het classificatiekader van de EFP/AAP uit 201815. Ten tweede hangt de reproduceerbaarheid van neuroimaging af van gestandaardiseerde acquisitieprotocollen voor 3.0 T magnetische resonantiebeeldvorming, inclusief fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) en susceptibility-weighted imaging (SWI) sequenties, samen met gevalideerde, op consensus gebaseerde scorecriteria voor de totale last van cerebrale kleinevatenziekte (CSVD)1. Ten derde moeten bloedafname en laboratoriumverwerking worden gestandaardiseerd door gebruik te maken van nuchtere veneuze bloedmonsters en consistente procedures voor monsterbehandeling om een betrouwbare berekening van de natuurlijke logaritme van de Systemic Immune-Inflammation Index (Log_SII) te waarborgen. Aanvullende maatregelen die de implementatie kunnen verbeteren, omvatten elektronische tandheelkundige dossiervorming om handmatige gegevensinvoerfouten te verminderen en gestandaardiseerde procedures voor het omgaan met ontbrekende gegevens.
Ondanks deze methodologische overwegingen moeten enkele beperkingen worden erkend. Het retrospectieve cross-sectionele ontwerp in één centrum verhindert conclusies over causaliteit. Bovendien, hoewel de inclusie van 129 gebeurtenissen met een hoge CSVD-last voldeed aan het events-per-variable-criterium voor een stabiele modelontwikkeling, beperkte de relatief kleine steekproefomvang de statistische power van de multivariabele analyses. Het model hield daarnaast geen rekening met verschillende potentiële confounders, waaronder mondhygiënepraktijken (bijv. frequentie van tandenpoetsen en flossen) en eerdere parodontale behandeling, die beide de parodontale status kunnen beïnvloeden. Daarnaast kan omgekeerde causaliteit niet worden uitgesloten, omdat patiënten met gevorderde CSVD of post-stroke beperkingen last kunnen hebben van een verminderde cognitie, motorische functie en handvaardigheid, wat mogelijk de mondhygiënepraktijken beïnvloedt41 en het gebruik van routinematige tandheelkundige zorg vermindert42. Bijgevolg kan gevorderde parodontitis gedeeltelijk een gevolg zijn in plaats van een oorzaak van neurovasculaire beperking. Ten slotte belette het retrospectieve ontwerp het verzamelen van subgingivale plakmonsters voor 16S ribosomaal RNA-sequencing of metagenomische profilering, wat het onderzoek naar potentiële relaties tussen het orale microbioom en circulerende inflammatoire mediatoren of amyloïde-gerelateerde biomarkers beperkte43. De afwezigheid van een onafhankelijke externe validatiecohort blijft een belangrijke beperking, en de generaliseerbaarheid van het voorgestelde model naar andere populaties is nog niet vastgesteld. Toekomstige prospectieve multicenterstudies met een formele schatting van de steekproefomvang, externe validatie en incorporatie van aanvullende biologische markers zijn gerechtvaardigd.
Concluderend vertoonden ernstige periodontitis en het behoud van minder dan 20 tanden significante univariabele associaties met een hoge CSVD-last; deze associaties werden echter verzwakt na multivariabele correctie en waren in deze cohort niet onafhankelijk geassocieerd met een hoge CSVD-last. Het voorgestelde klinische nomogram, waarin parodontale parameters worden geïntegreerd met conventionele risicofactoren, biedt een voorlopig, non-invasief, exploratief kader voor geïndividualiseerde risicovisualisatie in plaats van een klinisch gevalideerd screeninginstrument. Externe validatie in onafhankelijke cohorten is vereist voordat routineuze klinische toepassing kan worden overwogen. Hoewel longitudinale studies nodig zijn om de causale relatie tussen orale gezondheid en CSVD te verduidelijken, blijven het behoud van de parodontale gezondheid en het behoud van functioneel gebit belangrijke gebieden voor toekomstig multidisciplinair onderzoek naar leeftijdgerelateerde cerebrovasculaire aandoeningen.
Openbaarmakingen
Belangenverstrengeling:
De auteurs verklaren dat er geen belangenverstrengeling is.
Dankbetuigingen
Niet van toepassing.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Geautomatiseerde hematologie-analyser | Sysmex | XN-1000 | Gebruikt voor het bepalen van het aantal perifere bloedcellen voor de berekening van de systemische immuun-inflammatie-index (SII). |
| EDTA-bloedafnamebuizen (K2 EDTA) | Becton, Dickinson and Company | 367841 | Gebruikt voor nuchtere veneuze bloedafname. |
| Elektronisch Patiëntendossier (EPD) systeem | Winning Health Technology Group | Winning EMR v6.0 | Gebruikt voor het extraheren van demografische en klinische patiënteninformatie. |
| Magnetic Resonance Imaging (MRI) scanner (3.0 T) | Siemens Healthineers | MAGNETOM Prisma 3.0T | Gebruikt voor gestandaardiseerde craniale MRI-onderzoeken. |
| MRI-hoofdspoele | Siemens Healthineers | 64-channel Head/Neck Coil | Standaard hoofdspoel gebruikt voor MRI-acquisitie. |
| Parodontale sonde (UNC-15) | Hu-Friedy | PCPUNC15 | Gebruikt voor metingen van de parodontale sondeerdiepte (PPD) en het klinische hechtingsniveau (CAL). |
| R-pakket: dcurves | CRAN | Version 0.4.0 | Gebruikt voor decision curve-analyse (DCA). |
| R-pakket: glmnet | CRAN | Version 4.1-8 | Gebruikt voor least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regressie en variabeleselectie. |
| R-pakket: pROC | CRAN | Version 1.18.5 | Gebruikt voor receiver operating characteristic (ROC) curve-analyse en DeLong-testen. |
| R-pakket: PredictABEL | CRAN | Version 1.2-4 | Gebruikt voor het berekenen van de continue net reclassification improvement (NRI) en integrated discrimination improvement (IDI). |
| R-pakket: rms | CRAN | Version 6.7-1 | Gebruikt voor restricted cubic spline (RCS) analyse, constructie van nomogrammen en bootstrap-kalibratie. |
| R-software voor statistische berekeningen | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.3.1 | Statistische rekenomgeving gebruikt voor alle analyses. |
Referenties
- Wardlaw JM, et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12(8):822-38.
- Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2010;9(7):689-701.
- Staals J, et al. Stroke subtype, vascular risk factors, and total MRI brain small-vessel disease burden. Neurology. 2014;83(14):1228-34.
- Amin Al Olama A, et al. Simple MRI score aids prediction of dementia in cerebral small vessel disease. Neurology. 2020;94(12):e1294-302.
- Low A, et al. Inflammation and cerebral small vessel disease: A systematic review. Ageing Res Rev. 2019;53:100916.
- Sanz M, et al. Periodontitis and cardiovascular diseases: Consensus report. J Clin Periodontol. 2020;47(3):268-88.
- Hajishengallis G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):30-44.
- Leira Y, et al. Association between periodontitis and ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol. 2017;32(1):43-53.
- Sen S, et al. Periodontal disease, regular dental care use, and incident ischemic stroke. Stroke. 2018;49(2):355-62.
- Peng J, et al. The relationship between tooth loss and mortality from all causes, cardiovascular diseases, and coronary heart disease in the general population: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Biosci Rep. 2019;39(1):BSR20181773.
- Hu B, et al. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2014;20(23):6212-22.
- Xiao Y, et al. Systemic immune-inflammation index is associated with cerebral small vessel disease burden and cognitive impairment. Neuropsychiatr Dis Treat. 2023;19:403-13.
- Hu Y, et al. Correlation between systemic immune-inflammatory index and graded diagnosis of periodontitis: a combined cross-sectional and retrospective study. BMC Oral Health. 2024;24(1):1545.
- Tibshirani R. Regression shrinkage and selection via the lasso. J R Stat Soc Series B Stat Methodol. 1996;58(1):267-88.
- Tonetti MS, Greenwell H, Kornman KS. Staging and grading of periodontitis: Framework and proposal of a new classification and case definition. J Periodontol. 2018;89(Suppl 1):S159-72.
- Zhang XM, et al. The association between the number of teeth and frailty among older adults: a systematic review and meta-analysis. Aging Clin Exp Res. 2025;37(1):156.
- Cheng Y, et al. New measure of functional tooth loss for successful oral ageing: a cross-sectional study. BMC Geriatr. 2023;23(1):859.
- Suwanarpa K, et al. How many teeth are needed to maintain healthy oral function in older adults? A cross-sectional analysis. Prosthesis. 2026;8(1):10.
- Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer’s dementia and normal aging. AJR Am J Roentgenol. 1987;149(2):351-6.
- Potter GM, Chappell FM, Morris Z, Wardlaw JM. Cerebral perivascular spaces visible on magnetic resonance imaging: development of a qualitative rating scale and its observer reliability. Cerebrovasc Dis. 2015;39(3-4):224-31.
- Pasi M, et al. Association of cerebral small vessel disease and cognitive decline after intracerebral hemorrhage. Neurology. 2021;96(2):e182-92.
- Goldstein ED, et al. Cerebral small vessel disease burden and all-cause mortality: Mayo Clinic Florida Familial Cerebrovascular Diseases Registry. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019;28(12):104285.
- Jiang Y, et al. Total cerebral small vessel disease burden is related to worse performance on the Mini-Mental State Examination and incident dementia: a prospective 5-year follow-up. J Alzheimers Dis. 2019;69(1):253-62.
- DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics. 1988;44(3):837-45.
- Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, D’Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med. 2008;27(2):157-72.
- Meyer J, et al. Periodontal disease independently associated with white matter hyperintensity volume. Neurol Open. 2020;1(4):e000037.
- Charidimou A, Pantoni L, Love S. The concept of sporadic cerebral small vessel disease: a road map on key definitions and current concepts. Int J Stroke. 2016;11(1):6-18.
- Peres MA, et al. Oral diseases: a global public health challenge. Lancet. 2019;394(10194):249-60.
- Han S, et al. Cerebral small vessel disease as a novel risk indicator for periodontitis progression. Int Dent J. 2026;76(2):109414.
- Friedman J, Hastie T, Tibshirani R. Regularization paths for generalized linear models via coordinate descent. J Stat Softw. 2010;33(1):1-22.
- Sauerbrei W, Royston P, Binder H. Selection of important variables and determination of functional form for continuous predictors in multivariable model building. Stat Med. 2007;26(30):5512-28.
- Hajishengallis G, Chavakis T. Local and systemic mechanisms linking periodontal disease and inflammatory comorbidities. Nat Rev Immunol. 2021;21(7):426-40.
- Tonetti MS, et al. Treatment of periodontitis and endothelial function. N Engl J Med. 2007;356(9):911-20.
- Dominy SS, et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci Adv. 2019;5(1):eaau3333.
- Wardlaw JM, et al. Blood-brain barrier failure as a core mechanism in cerebral small vessel disease and dementia: evidence from a cohort study. Alzheimers Dement. 2017;13(6):634-43.
- Vickers AJ, Elkin EB. Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction models. Med Decis Making. 2006;26(6):565-74.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KG. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. BMJ. 2015;350:g7594.
- Kamer AR, et al. Inflammation and Alzheimer’s disease: possible role of periodontal diseases. Alzheimers Dement. 2008;4(4):242-50.
- Steyerberg EW, et al. Assessing the performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-38.
- D’Aiuto F, et al. Periodontitis: from local infection to systemic diseases. Int J Immunopathol Pharmacol. 2005;18(3 Suppl):1-11.
- Moldvai J, et al. Oral health status and its associated factors among post-stroke inpatients: a cross-sectional study in Hungary. BMC Oral Health. 2022;22(1):234.
- Jockusch J, et al. Influence of cognitive impairment and dementia on oral health and the utilization of dental services: findings of the Oral Health, Bite Force and Dementia Study (OrBiD). BMC Oral Health. 2021;21(1):399.
- Leira Y, et al. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced periodontitis and serum amyloid-beta peptides. Arch Oral Biol. 2019;99:120-5.