Onderzoeksartikel

Een webgebaseerd dynamisch nomogram voor het voorspellen van refractaire mycoplasma pneumoniae-longontsteking bij kinderen

DOI:

10.3791/71588

⸱

31 juli 2026

 , 
1Department of Pediatrics, Jinhua Women's and Children's Hospital, 2Department of Orthopedics, Jinhua Municipal Central Hospital

In dit artikel

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De huidige studie evalueerde uitgebreid klinische manifestaties, laboratoriumindices en beeldvormingskenmerken bij kinderen met MPP om onafhankelijke risicofactoren voor RMPP te identificeren en om een online dynamisch nomogram voor vroege voorspelling op te zetten.

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Refractaire Mycoplasma pneumoniae pneumonie (RMPP) bij kinderen wordt geassocieerd met sterkere ontstekingsreacties, complexere behandeling en een hoger risico op pulmonale complicaties. Vroege identificatie van hoogrisicokinderen kan een tijdige aanpassing van de behandeling ondersteunen. Deze retrospectieve studie omvatte 500 opgenomen kinderen met Mycoplasma pneumoniae-pneumonie van november 2022 tot november 2023. De cohort werd willekeurig verdeeld in een trainingsset (n = 375) en een validatieset (n = 125). Univariabele en multivariabele logistische regressie-analyses identificeerden zes onafhankelijke voorspellers van RMPP: koortsduur vóór opname, pieklichaamstemperatuur, lactaatdehydrogenase-niveau, sputumproppen of pleuraeffusie, longconsolidatie en hypoxemie. Er werd een webgebaseerd dynamisch nomogram geconstrueerd met behulp van deze variabelen. Het model toonde een goede discriminatie, met een oppervlakte onder de receiver operating characteristic curve/C-index van 0,840 (95% BI, 0,785–0,892) in de trainingsset en 0,831 (95% BI, 0,743–0,906) in de validatieset. Kalibratiecurves toonden een goede overeenstemming tussen voorspelde en waargenomen risico's, en de analyse van de beslissingscurve suggereerde klinisch netto voordeel over de meeste drempelwaarschijnlijkheden. Kinderen met langdurige koorts, hoge piektemperatuur, verhoogde lactaatdehydrogenase, hypoxemie en CT-bewijs van longconsolidatie of sputumproppen/pleura-effusie moeten worden beschouwd als een verhoogd risico op RMPP en kunnen nauwkeuriger worden gecontroleerd en tijdige aanpassing van de behandeling moeten worden toegepast.

Inleiding

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Mycoplasma pneumoniae (MP) is een belangrijke ziekteverwekker van door de gemeenschap verworven longontsteking bij kinderen, vooral bij kleuter- en schoolgaande populaties1. Mycoplasma pneumoniae pneumonie (MPP) is verantwoordelijk voor een aanzienlijk deel van de kinderlongontsteking, en de incidentie ervan is de afgelopen jaren toegenomen2. De meeste kinderen hebben een gunstige verloop na de juiste behandeling; Sommigen ontwikkelen echter aanhoudende koorts, verergerde luchtwegklachten of progressieve radiologische afwijkingen na minstens 7 dagen standaard macrolidetherapie, een fenomeen dat mogelijk te wijten is aan macrolidresistentie en/of vertraagde behandeling. Deze aandoening wordt over het algemeen gedefinieerd als refractaire Mycoplasma pneumoniae pneumonie (RMPP). RMPP wordt geassocieerd met een snellere progressie, complexere behandelingen en een hoger risico op long- en extrapulmonale complicaties, waardoor vroege risico-identificatie klinisch belangrijk is.

Verschillende klinische, laboratorium- en beeldvormende indicatoren zijn geassocieerd met RMPP. Gerapporteerde voorspellers zijn lactaatdehydrogenase (LDH), D-dimeer, interleukine (IL)-6, IL-10, pleuravocht, slijmverstopping, pulmonale consolidatie, langdurige koorts, hoge piektemperatuur, hogere leeftijd en hypoxemie 3,4,5,6,7,8,9 . Deze variabelen weerspiegelen verschillende aspecten van de ziekteactiviteit, waaronder ontstekingsrespons, weefselbeschadiging, stollingsactivatie, luchtwegobstructie en verminderde zuurstofvoorziening. RMPP wordt echter meestal gedreven door meerdere interagerende factoren, en een beoordeling van één variabele kan beperkte individuele risicoinschatting bieden.

De huidige klinische voorspelling is voornamelijk gebaseerd op het oordeel van de arts, drempelgebaseerde laboratoriuminterpretatie, beeldvormingsbeoordeling of statische scoringsmodellen. Klinisch oordeel is flexibel maar subjectief, terwijl drempels voor één indicator eenvoudig zijn maar het gecombineerde effect van klinische ernst, ontsteking en radiografische progressie kunnen missen. Een nomogram integreert meerdere onafhankelijke voorspellers in een geïndividualiseerde kansschatting en biedt een intuïtiever risicobeoordeling dan geïsoleerde variabelen. Een webgebaseerd dynamisch nomogram maakt bovendien directe invoer van patiëntgegevens en snelle berekening aan het bed mogelijk, wat vroege monitoring en behandelingsaanpassing kan ondersteunen.

Voorspellingsmodellen blijven hulpmiddelen ter ondersteuning van beslissingen en kunnen klinisch oordeel niet vervangen. Hun prestaties hangen af van datakwaliteit, variabelendefinities en validatie in onafhankelijke populaties. Bestaande nomogram-gebaseerde studies voor RMPP zijn gerapporteerd 6,7; echter, extern gevalideerde dynamische tools en systematische vergelijkingen tussen modellen zijn nog steeds nodig. Het webgebaseerde nomogram dat in deze studie is ontwikkeld, is bedoeld voor gebruik in kinderafdelingen en spoedeisende hulp, waar CT-scans van de borst, LDH-meting en monitoring van zuurstofsaturatie routinematig beschikbaar zijn. Clinici moeten voorspellingen met voorzichtigheid interpreteren wanneer ze worden toegepast op populaties met duidelijk verschillende epidemiologische profielen, zorginstellingen met beperkte beeldvormingsmogelijkheden, of patiënten die vooropname corticosteroïden of tweedelijns antibiotica krijgen, wat ontstekingsmarkers kan veranderen.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Deze studie is goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Jinhua Vrouwen- en Kinderziekenhuis (nr. 2024KY099). Geïnformeerde toestemming werd verkregen van de wettelijke voogden van de kinderen.

Patiëntgegevens

Deze retrospectieve studie omvatte kinderen met Mycoplasma pneumoniae pneumonie (MPP) die van november 2022 tot november 2023 werden opgenomen in het Kinderziekenhuis dat is aangesloten op het Jinhua Women and Children's Hospital. MPP werd vastgesteld op basis van ademhalingssymptomen, bevindingen van borstbeeldvorming en positieve Mycoplasma pneumoniae DNA- of RNA-testen. Algemene MPP (GMPP) verwijst naar kinderen die adequaat reageerden op standaard macrolidetherapie, terwijl RMPP werd gedefinieerd als aanhoudende koorts, verergerde symptomen of progressieve beeldvormingsafwijkingen na ten minste 7 dagen standaard macrolidtherapie10. De inclusiecriteria waren leeftijd <14 jaar, bevestigde Mycoplasma pneumoniae-infectie , luchtwegklachten en beeldvormingsbevindingen die overeenkwamen met longontsteking. De exclusiecriteria waren gemengde infectie binnen 10 dagen na het begin van de ziekte, leukemie, chronische longziekte, immunodeficiëntie, eerdere immunosuppressieve therapie, opname tijdens de herstelfase of onvolledige dossiers. De standaardtherapie verwees azitromycine 10 mg/kg eenmaal daags, oraal of intraveneus, met een maximale dosis van 500 mg/dag. Kinderen die niet aan de RMPP-criteria voldeden, werden geclassificeerd als algemene MPP (GMPP). In totaal werden 500 in aanmerking komende kinderen willekeurig verdeeld in een trainingscohort (n = 375) en een validatiecohort (n = 125) met R-softwareversie 4.1.2 (function: sample(), set.seed = 42). De validatiecohort was exclusief gereserveerd voor externe modelevaluatie en werd in geen enkele stap van modelconstructie gebruikt. Elektronische medische dossiergegevens werden geëxtraheerd met behulp van een gestandaardiseerde extractietemplate die a priori was ontwikkeld. Gegevensvelden omvatten demografie, klinische presentatie, laboratoriumwaarden, beeldvormende bevindingen en behandelgegevens. Twee getrainde onderzoekers haalden onafhankelijk de gegevens uit en de afwijkingen werden door consensus opgelost. De bevindingen van de borst-CT werden beoordeeld door radiologen die blind waren voor klinische groepering en laboratoriumresultaten. De betrouwbaarheid van CT-beeldinterpretatie tussen beoordelaars werd beoordeeld met behulp van Cohen's kappa-statistiek voor binaire beeldvormingsbevindingen (sputumproppen of pleurale effusie: ja/nee; longconsolidatie: ja/nee). Ten slotte werden 129 kinderen geclassificeerd als RMPP en 371 als algemene MPP.

Variabelen

Demografische, klinische, laboratorium- en beeldvormende variabelen werden uit elektronische medische dossiers gehaald met behulp van een vooraf gedefinieerd formulier. Klinische variabelen waren onder andere leeftijd, geslacht, koortsduur vóór opname, pieklichaamstemperatuur en hypoxemie. De koortsduur werd gedefinieerd als het interval van het begin van koorts tot opname. De piek van de lichaamstemperatuur was de hoogste geregistreerde temperatuur vóór of binnen 24 uur na opname. Hypoxemie werd gedefinieerd als perifere arteriële zuurstofsaturatie <92% op kamerlucht of de behoefte aan extra zuurstof. Laboratoriumvariabelen waren onder andere WBC, HB, PLT, CRP, ALB, ALT, CK-MB, LDH, D-dimeer, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, PCT en NE%. Nuchtere veneuze bloedmonsters werden binnen 24 uur na opname afgenomen, en de bemonsteringstijd ten opzichte van koortsstart en het starten van antibiotica werd gemeten wanneer beschikbaar. Mycoplasma pneumoniae DNA- of RNA-testen werden gebruikt voor etiologische bevestiging. De keeluitstrijkje realtime kwantitatieve PCR-test voor Mycoplasma pneumoniae DNA of RNA was positief. Kwantitatieve DNA/RNA-belasting werd niet opgenomen omdat gestandaardiseerde belastinggegevens niet beschikbaar waren voor alle patiënten. Een CT-scan van de borst die binnen 3 dagen voor of na opname werd uitgevoerd, werd beoordeeld op sputumproppen, pleuravocht en longconsolidatie. "Sputumproppen of pleurale effusie" werd als positief geregistreerd wanneer een van beide bevindingen aanwezig was. Longconsolidatie werd gedefinieerd als segmentale of lobaire parenchymale opaciteit op CT. Er werd een CT-scanner van 256 slices gebruikt. Kinderen werden in rugligging geplaatst en laag-dosis axiale borstscanning werd uitgevoerd met een detector van geschikte breedte onder ademhaling of terwijl de kinderen sliepen. De scandekking strekte zich uit van de longtop tot aan de longbasis om het gehele longparenchym te bedekken. De scanparameters werden als volgt ingesteld: buisspanning 100 kVp, slicedikte 5 mm, reconstructie slice dikte 1,25 mm, matrix 512 × 512, portaalrotatietijd 0,28 s, ruisindex 12. Afbeeldingen werden gereconstrueerd met behulp van ASIR-V en DLIR-algoritmen. Elke groep bevatte gereconstrueerde beelden met ASIR-V gewichten van 20%, 50% en 80%, evenals DLIR-L, DLIR-M en DLIR-H beelden. De verkregen beeldgegevens werden geïmporteerd in het werkstation. Alle beelden werden onafhankelijk dubbelblind beoordeeld door twee radiologen met meer dan vijf jaar klinische ervaring. Ze beoordeelden de aanwezigheid van abnormale longsignalen en somden de belangrijkste beeldvormende kenmerken samen. Voor gevallen met uiteenlopende interpretaties werd door wederzijdse discussie consensus bereikt.

Statistische analyse

Statistische analyses werden uitgevoerd met R-software versie 4.1.2. Categorische variabelen worden gepresenteerd als n (%) en vergeleken met behulp van de chi-kwadraattest of de exacte test van Fisher. Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan (interkwartielbereik), volgens de verdeling. De normaliteit werd beoordeeld met behulp van de Shapiro-Wilk-test. Normaal verstreken variabelen werden vergeleken met de onafhankelijke steekproeven t-test, en niet-normaal verstreken variabelen met de Mann-Whitney U-test. Voor de modelbouw werd de basisvergelijkbaarheid tussen de trainings- en validatiecohorten bevestigd met behulp van χ2 - of Mann-Whitney U-tests voor alle kandidaatvoorspellers, waarbij geen significante verschillen tussen cohorten werden aangetoond (alle P > 0,05). In de trainingscohort werden variabelen met P < 0,05 in univariate logistische regressie ingevoerd in multivariabele logistische regressie. Multicollineariteit werd beoordeeld met behulp van variantie-inflatiefactoren (VIF's) die werden berekend met het "car"-pakket; alle geselecteerde voorspellers hadden VIF < 5, wat wijst op geen substantiële multicollineariteit. De lineariteitsaanname voor LDH werd onderzocht met behulp van logaritmische transformatie en beperkte kubieke splines (met het "rms"-pakket met 3 knopen geplaatst op het 10e, 50e en 90e percentiel); de lineaire vorm bleef behouden wanneer de modelfit niet verbeterde (likelihood ratio-test: P > 0,05 voor de niet-lineaire splineterm, ter ondersteuning van de lineaire specificatie). Een nomogram werd geconstrueerd uit het uiteindelijke multivariabele model met behulp van het "rms"-pakket (versie 6.3-0; functies: lrm voor logistische regressie, Predict voor waardevoorspelling en nomogram voor grafische weergave). Discriminatie werd geëvalueerd met behulp van ontvanger-bedrijfskarakteristiekcurves, oppervlakte onder de curve en C-index met 95% betrouwbaarheidsintervallen ("pROC"-pakket). De kalibratie werd beoordeeld met kalibratiecurves en 1.000 bootstrap-resamples. ("RMS"-pakket: Calibrate Function). De optimale voorspellingsgrens werd onafhankelijk binnen elke cohort bepaald met behulp van Youden's index via het pROC-pakket: 0,222 in de trainingscohort en 0,247 in de validatiecohort. De trainingsafgeleide cutoff (0,222) werd ook toegepast op de validatiecohort voor cross-cohort prestatievergelijking, in overeenstemming met standaard interne validatiepraktijken. Het 95% betrouwbaarheidsinterval voor de voorspelde kans werd bijvoorbeeld berekend met modelgebaseerde standaardfouten op de logitschaal. Beslissingscurveanalyse werd gebruikt om het netto voordeel over drempelkansen te evalueren ("RMDA"-pakket: decision_curve en plot_decision_curve functies). Een tweezijdige P < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd. De volledige R-scripts, inclusief datapreprocessing, modelconstructie, validatie en nomogramgeneratie, zijn op verzoek beschikbaar bij de corresponderende auteur.

De ontbrekende gegevens waren minimaal (alle variabelen ontbraken <2%) en werden behandeld met mediane imputatie voor continue variabelen en modusimputatie voor categorische variabelen vóór de analyse. Alle categorische voorspellers werden gecodeerd als binaire (0/1) indicatorvariabelen. Continue voorspellers (koortsduur, piektemperatuur, LDH) werden in hun oorspronkelijke klinische eenheden behouden zonder categorisatie. Er werd geen variabeleselectie op basis van univariate screening uitgevoerd vóór multivariabele modellering; in plaats daarvan werden alle klinisch relevante kandidaten die in de literatuur waren geïdentificeerd overwogen, en degenen met P < 0,05 in de univariate analyse van de trainingscohort werden doorgeschakeld naar het multivariabele model.

Webcalculator-implementatie

Het webgebaseerde dynamische nomogram werd uitgerold met het "shiny" pakket (versie 1.7.4) in R. De gebruikersinterface is gebouwd met shiny::fluidPage(), shiny::sidebarLayout() en shiny::sliderInput() voor continue variabelen (koortsduur, piektemperatuur, LDH) en shiny::selectInput() voor binaire variabelen (sputumproppen of pleurale effusie, longconsolidatie, hypoxemie). De serverlogica riep de predict()-functie aan uit het aangepaste lrm-model om individuele risicoschattingen te berekenen, waarbij de resulterende kansen werden weergegeven via renderPlot() en renderText(). De applicatie werd gehost op ShinyApps.io (https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/).

Resultaten

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Klinische gegevens werden achteraf verzameld en behandeld volgens de institutionele vertrouwelijkheidsvereisten.

Studiepopulatie

In totaal werden 500 in aanmerking komende kinderen meegenomen, waaronder 272 jongens en 228 meisjes. De trainingsgroep omvatte 375 kinderen, van wie 286 GMPP (algemene MPP) hadden en 89 RMPP. De validatiecohort omvatte 125 kinderen, van wie 85 GMPP hadden en 40 RMPP. De trainings- en validatiecohorten waren vergelijkbaar in leeftijd (mediaan 5,2 vs. 5,4 jaar, P = 0,681), geslachtsverdeling (man 54,1% vs. 53,6%, P = 0,924), RMPP-verhouding (23,7% vs. 32,0%, P = 0,078) en alle basislijn-, laboratorium- en beeldvormingsvariabelen (alle P > 0,05), wat bevestigde dat willekeurige toewijzing evenwichtige cohorten opleverde die geschikt waren voor modelontwikkeling en validatie. In de trainingscohort waren leeftijd en geslacht vergelijkbaar tussen de GMPP- en RMPP-groepen. In vergelijking met kinderen met GMPP hadden degenen met RMPP een langere koortsduur vóór opname, een hogere pieklichaamstemperatuur, hogere CRP-, D-dimeer-, LDH-, IL-6- en IL-8-waarden, en hogere frequenties van sputumproppen of pleuraeffusie, longconsolidatie en hypoxemie. Vergelijkbare trends werden waargenomen in de validatiecohort (Tabel 1).

Selectie van functies

In de trainingscohort identificeerde univariate logistische regressie negen variabelen die geassocieerd zijn met RMPP: koortsduur vóór opname, pieklichaamstemperatuur, CRP, D-dimeer, LDH, IL-6, sputumproppen of pleuravocht, longconsolidatie en hypoxemie. Variabelen zonder statistische significantie werden niet in het multivariabele model ingevoerd. Voorafgaand aan multivariabele modellering werd multicollineariteit tussen de negen kandidaatvoorspellers beoordeeld met behulp van VIF (Aanvullende Tabel 1); alle VIF-waarden varieerden van 1,12 tot 3,87, ruim onder de conventionele drempel van 10, wat bevestigde dat multicollineariteit geen zorg was. Multivariabele logistische regressie toonde aan dat koortsduur vóór opname, pieklichaamstemperatuur, LDH, sputumproppen of pleuravocht, longconsolidatie en hypoxemie onafhankelijke voorspellers van RMPP bleven zijn. CRP, D-dimeer en IL-6 waren na correctie niet onafhankelijk geassocieerd met RMPP. Deze zes voorspellers werden gebruikt om het nomogram te construeren (Tabel 2).

Lineariteitsbeoordeling voor LDH

De lineariteitsaanname voor LDH werd geëvalueerd met behulp van beperkte kubische splines met 3 knopen op het10e,50e en90e percentiel. Een likelihood ratio-test die het splinemodel met het lineaire model vergeleek, toonde geen significante verbetering in fit (χ2 = 1,23, P = 0,540), wat het behoud van de lineaire term ondersteunt.

Ontwikkeling en validatie van het dynamische nomogram

Er werd een nomogram opgesteld met behulp van de zes onafhankelijke voorspellers uit het multivariabele model: koortsduur vóór opname, pieklichaamstemperatuur, LDH, sputumproppen of pleuravocht, longconsolidatie en hypoxemie (Figuur 1). Vervolgens werd er een webgebaseerde dynamische calculator ontwikkeld op basis van hetzelfde model. Voor een kind met koortsduur van 4 dagen, piektemperatuur van 40 °C, LDH van 415 U/L, hypoxemie, sputumproppen of pleuraeffusie en longconsolidatie was het voorspelde RMPP-risico 98,6% (95% BI, 92,9%–99,7%) (berekend met behulp van de aangepaste logistische regressiecoëfficiënten: logit(p) = −3,131 + 0,280 × koortsduur + 0,889 × piektemperatuur + 0,0105 × LDH + 1,305 × SP_or_PE + 1,962 × consolidatie + 1,952 × hypoxemie; de 95% BI was afgeleid uit de modelgebaseerde standaardfout van de lineaire voorspeller op de logitschaal en teruggetransformeerd naar de kansschaal met behulp van de inverse logitfunctie) (Figuur 2).

Het model toonde goede onderscheiding. De C-index was 0,840 (95% BI, 0,785–0,892) in de trainingscohort en 0,831 (95% BI, 0,743–0,906) in de validatiecohort. ROC-analyse toonde consistente resultaten, met AUC-waarden van respectievelijk 0,840 en 0,831 (Figuur 3A,B). De optimale grens voor de trainingscohort werd vastgesteld als 0,222 door de index van Youden, met een gevoeligheid van 78,7% en een specificiteit van 80,1%. Voor de validatiecohort was de onafhankelijk berekende optimale cutoff 0,247, met een gevoeligheid van 72,5% en specificiteit van 82,4%. Wanneer de trainingsafgeleide cutoff (0,222) werd toegepast op de validatiecohort, was de gevoeligheid 75,0% en de specificiteit 76,5%. Kalibratiecurves gebaseerd op 1.000 bootstrap-resamples lieten goede overeenstemming zien tussen voorspelde en waargenomen risico's, met gemiddelde absolute fouten van 0,017 in de trainingscohort en 0,028 in de validatiecohort (Figuur 3C,D). Analyse van de beslissingscurve toonde aan dat het nomogram een hoger nettovoordeel bood dan de treat-all- of treat-none-strategieën over de meeste drempelwaarschijnlijkheden, met name tussen 0,05 en 0,90 (Figuur 4).

Betrouwbaarheid van CT-beeldvorming inter-rater

De betrouwbaarheid tussen beoordelaars voor CT-beeldinterpretatie tussen de twee radiologen werd beoordeeld met behulp van Cohens kappa. De overeenkomst was aanzienlijk voor sputumproppen of pleurale effusie (κ = 0,82, 95% BI: 0,74–0,90) en longconsolidatie (κ = 0,79, 95% BI: 0,69–0,89), wat de betrouwbaarheid van beeldvormende voorspellers ondersteunt.

BESCHIKBAARHEID GEGEVENS:

De datasets die in de huidige studie zijn gegenereerd en/of geanalyseerd, zijn beschikbaar op https://predictrmpp.shinyapps.io/RMPP/. De demografische, klinische, laboratorium- en beeldvormingskenmerken van de patiënten die zijn opgenomen in de gerandomiseerde validatie- en trainingscohorten worden respectievelijk gepresenteerd in Aanvullende Tabel 2 en Aanvullende Tabel 3.

figure-results-1
Figuur 1: Nomogram vastgesteld in de trainingscohort door de zes parameters te bevatten. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-2
Figuur 2: Online dynamisch nomogram voor RMPP-diagnose. (A) Numerieke samenvatting van voorspellingen. (B) Modeldetails van voorspellingen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-3
Figuur 3: Evaluatie van de validiteit en betrouwbaarheid van het nomogram. De ROC-curves van de trainingscohort (A) en de validatiecohort (B); de kalibratiecurves van de trainingscohort (C) en de validatiecohort (D). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-4
Figuur 4: De DCA-curves van de trainingscohort. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

VariabelenTotaal(n=500)TrainingscohortP-waardeValidatiecohortP-waarde
GMPP(n=286)RMPP(n=89)GMPP(n=85)RMPP(n=40)
Leeftijd, jaren4.00 (3.00, 7.00)4.00(3.00,7.00)4.00(3.00,6.00)0.7174.00 (3.00, 7.00)4.00 (2.00, 5.50)0.521
Seks272（54.4%）0.2860.908
Vrouwelijk133（46.50%）35(39.30%)40 (47.1)20 (50.0)
Mannelijk153（53.50%）54(60.70%)45 (52.9)20 (50.0)
TD, dagen3.00 (2.00, 5.00)3.00(2.00,4.00)4.00(3.00,6.00)<0,0013.00 (2.00, 4.00)5.00 (3.00, 7.00)0.001
T, °C39.20 (38.90, 39.60)39.10(38.90,39.50)39.40(39.00,39.90)0.00139.00 (38.80, 39.50)39.45 (39.00, 40.00)0.019
WBC, 109/L8.43 (6.49, 11.16)8.48 (6.53, 11.24)8.98 (6.79, 11.76)0.5848.57 (6.66, 11.03)7.31 (5.19, 9.87)0.082
NE, %63.35 (54.25, 71.03)63.05 (53.52, 70.70)65.60 (58.30, 72.90)0.09162.70 (55.80, 70.70)61.35 (55.20, 68.47)0.699
HB, g/L63.35 (54.25, 71.03)124.00 (117.00, 131.00)125.00 (119.00, 130.00)0.289122,82±9,76125,47±7,970.137
PLT, 109/L269.50 (224.75, 318.00)269.00 (224.00, 319.00)264.00 (219.00, 310.00)0.47275.00 (236.00, 312.00)271.50 (229.75, 303.50)0.765
CRP, mg/L7.03 (1.91, 22.01)5.85 (1.70, 14.94)20.98 (5.24, 31.74)<0,0015.02 (1.47, 16.94)20.23 (4.53, 38.40)0.002
D-Dimer, ug/L480.00 (390.00, 610.00)460.00 (380.00, 577.50)580.00 (440.00, 760.00)<0,001490.00 (420.00, 610.00)585.00 (397.50, 702.50)0.342
ALB, g/L42,75±2,9642.8±2.8442.51±2.920.39342,59±2,9643.30±3.830.256
ALT, U/L15.00 (12.00, 19.00)14.00 (12.00, 19.00)15.00 (11.00, 18.00)0.48815.00 (13.00, 21.00)14.50 (12.00, 21.00)0.472
LDH, U/L280.00 (247.00, 330.25)273.50 (242.00, 311.00)316.00 (265.00, 518.00)<0,001283.00 (242.00, 328.00)303.50 (248.50, 530.50)0.034
CK-MB, U/L78.00 (56.75, 107.00)77.00 (57.00, 104.00)79.00 (57.00, 109.00)0.77385.00 (55.00, 112.00)76.00 (55.00, 96.75)0.518
PCT, ng/mL0.08 (0.06, 0.15)0.08 (0.06, 0.16)0.10 (0.06, 0.16)0.2440.09 (0.07, 0.15)0.08 (0.05, 0.12)0.038
IL-6, pg/mL27.41 (13.87, 54.22)26.14 (13.78, 46.07)38.28 (17.25, 60.30)0.02225.96 (13.78, 50.61)32.41 (15.08, 71.21)0.403
IL-8, pg/mL23.59 (14.87, 48.67)21.25 (13.97, 43.65)28.74 (18.99, 49.04)0.01621.22 (15.00, 54.95)26.38 (13.82, 51.72)0.87
IL-10, pg/mL6.64 (4.38, 9.46)6.84 (4.43, 9.59)6.53 (4.87, 12.49)0.5736.38 (4.32, 8.95)6.85 (4.00, 8.70)0.956
IL-17, pg/mL10.94 (4.58, 25.24)10.85 (4.60, 25.28)14.45 (6.13, 30.01)0.1498.56 (3.94, 22.84)10.64 (3.90, 18.76)0.987
SP of PE42（8.4%）<0,0010.002
JA13 (4.5%)15 (16.9%)4 (4.7%)10 (25.0%)
NEE273 (95.5%)74 (83.1%)81 (95.3%)30 (75.0%)
Longconsolidatie157（31.4%）<0,0010.035
JA74 (25.9%)47 (52.8%)19 (22.4%)17 (42.5%)
NEE212 (74.1%)42 (47.2%)66 (77.6%)23 (57.5) %
Hypoxemie33（6.6%）<0,0010.006
JA7 (2.4%)13 (14.6%)4 (4.7%)9 (22.5%)
NEE279 (97.6%)76 (85.4%)81 (95.3%)31 (77.5%)

Tabel 1: Vergelijking van demografische, klinische en laboratoriumgegevens tussen GMPP- en RMPP-patiënten.

VariabelenUnivariabele analyseMultivariabele analyse
βOF95%BIP-waardeβOF95%BIP-waarde
Leeftijd, jaren-0.0220.9790.891-1.0710.646
Seks
Vrouwelijk-0.2940.7460.456-1.2060.235
Mannelijk
Thermische duur, dag0.2711.3111.183-1.462<0,0010.211.2341.087-1.403<0,001
T, °C0.7312.0781.410-3.162<0,0010.9062.4731.462-4.3170.001
WBC, 109/L-0.0090.9910.933-1.0490.766
NE, %0.0191.0190.998-1.0410.081
HB, g/L0.0171.0170.993-1.0430.177
PLT, 109/L-0.00111.000-1.0020.488
CRP, mg/L0.0231.0231.010-1.036<0,0010.0121.0120.997-1.0281.041
D-Dimer, ug/L0.0021.0021.001-1.003<0,001-0.0011.0011.000-1.0020.089
ALB, g/L-0.0370.9640.886-1.0480.393
ALT, U/L0.0041.0040.986-1.0200.606
LDH, U/L0.011.011.007-1.013<0,0010.0091.011.006-1.013<0,001
CK-MB, U/L-0.000410.996-1.0010.692
PLT, ng/mL0.0261.0270.929-1.1200.536
IL-6, pg/mL0.0121.0121.003-1.0210.0070.000410.989-1.0120.95
IL-8, pg/mL0.0071.0071.000-1.0150.1
IL-10, pg/mL0.011.010.987-1.0310.363
IL-17, pg/mL0.0071.0071.000-1.0180.126
SP of PE
JA1.4494.2571.939-9.472<0,0011.2443.4691.284-9.5040.014
NEE
Longconsolidatie
JA1.1653.2061.961-5.270<0,0011.0292.7971.497-5.2710.001
NEE
Hypoxemie
JA1.926.8182.696-18.702<0,0012.0347.6442.207-28.3640.002
NEE

Tabel 2: Logistische regressies van RMPP-studie.

Aanvullende Tabel 1: Variantie-inflatiefactoren voor kandidaatvoorspellers. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullende tabel 2: Gerandomiseerde validatiedataset gebruikt voor onafhankelijke voorspellingsmodelvalidatie. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullende Tabel 3: Gerandomiseerde trainingsdataset gebruikt voor de ontwikkeling van voorspellingsmodellen. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Discussie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

RMPP wordt geassocieerd met aanhoudende ontsteking, een slechte respons op standaard macrolidetherapie en een verhoogd risico op pulmonale en extrapulmonale complicaties. Vroege identificatie van hoogrisicokinderen is daarom belangrijk voor tijdige aanpassing van de behandeling. In deze studie werden koortsduur vóór opname, pieklichaamstemperatuur, LDH, sputumproppen of pleuraefusie, longconsolidatie en hypoxemie onafhankelijk geassocieerd met RMPP. Een op het web gebaseerd dynamisch nomogram gebaseerd op deze variabelen toonde stabiele discriminatie, acceptabele kalibratie en klinisch netto-effect.

De duur van koorts en piektemperatuur bleven belangrijke klinische voorspellers. Aanhoudende koorts kan een aanhoudende ontstekingsactivatie en een onvoldoende vroege behandelingsrespons11,12 weerspiegelen, terwijl een hoge piektemperatuur duidt op een sterkere systemische reactie. Eerdere studies rapporteerden ook een langere koortsduur en een hogere lichaamstemperatuur bij kinderen met RMPP 4,8,13. Deze indicatoren zijn gemakkelijk te verkrijgen bij opname en kunnen helpen om kinderen te identificeren die nadere observatie nodig hebben.

Ontstekingsschade en immuunontregeling staan centraal in de progressie van RMPP. MP-infectie kan het vasculaire endoheel beschadigen, het stollingsevenwicht verstoren en de afgifte van cytokines bevorderen, wat bijdraagt aan veranderingen in D-dimeer en ontstekingsmarkers14. Uitgebreidere longschade kan ook celschade en LDH-afgifte vergroten. Eerdere studies suggereren dat CRP, LDH en IL-6 geassocieerd zijn met RMPP15. In deze cohort waren CRP, D-dimeer, LDH en IL-6 significant in univariate analyse, terwijl alleen LDH significant bleef na correctie. Dit suggereert dat de effecten van CRP, D-dimeer en IL-6 deels kunnen overlappen met de ernst van koorts, weefselbeschadiging en beeldvormingsprogressie.

Beeldvormingsbevindingen en zuurstofstatus voegden belangrijke voorspellende informatie toe. Eerdere studies hebben aangetoond dat pleuravocht, atelectase, sputumverstopping en uitgebreide consolidatie nauw verbonden zijn met refractaire ziekte 6,16,17,18. In de huidige studie bleven sputumproppen of pleurale effusie en longconsolidatie onafhankelijke voorspellers, wat wijst op een duidelijkere luchtwegobstructie, parenchymalontsteking of pleurale betrokkenheid. Hypoxemie was ook onafhankelijk geassocieerd met RMPP, wat overeenkomt met meldingen over ernstige of fulminante MP-longontsteking19,20. Zodra gasuitwisseling verstoord is, kan de kans op een refractaire verloop toenemen.

In vergelijking met eerder gepubliceerde RMPP-voorspellingsmodellen vertoont het huidige nomogram verschillende onderscheidende kenmerken. Liu et al.16 ontwikkelden een long-ultrageluidsgebaseerd nomogram (AUC 0.821) met long-echoscores en IL-6, dat een stralingsvrij alternatief biedt maar gespecialiseerde apparatuur en expertise van de operator vereist. Cheng et al. stelden een vereenvoudigd klinisch nomogram voor (AUC 0.798) gebaseerd op koortsduur, LDH en D-dimeer, ontworpen voor situaties zonder directe toegang tot beeldvorming13. Shen et al. stelde een model op (AUC 0,815) waarin klinische en ontstekingsmarkers7 werden geïntegreerd. Ter vergelijking: het huidige model integreert gemakkelijk beschikbare klinische gegevens (koortskenmerken), één enkele biochemische marker (LDH) en CT-bevindingen, waarmee vergelijkbare of iets betere discriminatie wordt bereikt (AUC's van 0,840 in training en 0,831 in validatie). Het webgebaseerde dynamische formaat verbetert de klinische toepasbaarheid verder door realtime risicoberekening mogelijk te maken zonder handmatige scoring. Hoewel elk model zijn eigen klinische doelscenario en resource-eisen heeft, is het huidige instrument mogelijk bijzonder geschikt voor tertiaire kindercentra waar CT-beeldvorming routinematig wordt uitgevoerd bij kinderen met ernstige MPP.

In vergelijking met enkele indicatoren of ervaringsgebaseerd oordeel integreert het nomogram het klinische verloop, biochemische schade, beeldvormingsernst en zuurstofstatus in een individuele risicoschatting. In vergelijking met statische scoring maakt het webgebaseerde formaat directe invoer van patiëntgegevens en snelle berekening mogelijk zonder handmatige scoring. Dit kan de bruikbaarheid aan bed verbeteren en de variabiliteit in risicobeoordeling verminderen. Het model is bedoeld om klinisch oordeel te ondersteunen in plaats van te vervangen. Kinderen met een hoog voorspeld risico kunnen nauwlettende monitoring, herhaalde beeldvormende beoordelingen en tijdige aanpassingen van de behandeling volgens klinische richtlijnen nodig hebben.

Betrouwbaar gebruik van dit hulpmiddel hangt af van verschillende belangrijke stappen. RMPP moet alleen worden geclassificeerd na bevestiging van aanhoudende koorts, verergering van symptomen of röntgenprogressie na ten minste 7 dagen standaard macrolidetherapie. Laboratoriumtesten moeten op een vergelijkbaar vroeg tijdstip worden uitgevoerd, bij voorkeur binnen 24 uur na opname. CT-bevindingen moeten worden geïnterpreteerd volgens vooraf gedefinieerde criteria, en onzekere bevindingen moeten worden beoordeeld door ervaren radiologen. Als LDH ontbreekt, de zuurstofsaturatie wordt beïnvloed door zuurstoftherapie, of de beeldvormingsinterpretatie onzeker is, moet het berekende risico met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd en na bevestiging van de gegevens opnieuw worden beoordeeld.

Verschillende beperkingen moeten worden erkend. Dit was een retrospectief, enkelvoudig onderzoek met alleen interne validatie; externe validatie in multicenter cohorten is vereist. De studieperiode besloeg één jaar, waardoor seizoensgebonden variatie in MP-activiteit en virulentie niet volledig kon worden geëvalueerd. Macrolideresistentietests, inclusief 23S rRNA-mutatieanalyse, waren niet routinematig beschikbaar, hoewel macrolideresistentie en vertraagde behandeling de ernst van de ziekte kunnen verhogen en bijdragen aan refractairiteit12. Kwantitatieve MP-DNA of RNA-belasting werd niet opgenomen omdat gestandaardiseerde belastinggegevens onvolledig waren. Daarnaast werd informatie over de vraag of patiënten corticosteroïden of tweedelijns antibiotica (bijv. fluoroquinolonen) kregen voordat ze aan de RMPP-criteria voldeden, niet systematisch verzameld in onze retrospectieve cohort; dergelijke behandelingen kunnen ontstekingsmarkers onderdrukken en mogelijk de associaties tussen voorspellers en RMPP-uitkomsten beïnvloeden. Toekomstige studies moeten het model prospectief valideren, de impact ervan op klinische besluitvorming beoordelen en de integratie ervan in elektronische medische dossiersystemen onderzoeken voor geautomatiseerde risicoberekening.

Conclusie

Koortsduur vóór opname, pieklichaamstemperatuur, LDH, sputumproppen of pleurale effusie, longconsolidatie en hypoxemie waren onafhankelijk geassocieerd met RMPP bij kinderen met MPP. Het op internet gebaseerde dynamische nomogram, opgebouwd uit deze variabelen, toonde goede voorspellende prestaties en kan helpen bij vroege risicostratificatie en klinische besluitvorming. Verdere multicenter externe validatie is nodig voordat ze breder kunnen worden toegepast.

Openbaarmakingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs hebben geen relevante belangenconflicten die over de inhoud van dit werk bekend moeten worden gemaakt.

Dankbetuigingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Deze studie werd gefinancierd door het Public Welfare Technology Application Research Project van Jinhua City (nr. 2024-4-147).

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
R-software versie 4.1.2R Foundation for Statistical Computing, Wenen, Oostenrijkhttp://www.r-project.org
Revolution 256-slice CT-scannerGE Healthcare, Verenigde Statenwww.gehealthcare.com

Herprints en machtigingen

Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken

Toestemming aanvragen

Trefwoorden

MedicineRisk Factors

Gerelateerde artikelen