Risicovoorspelling van belangrijke nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen na percutane coronaire interventie met behulp van inflammatoire biomarkers

Samenvatting

Dit protocol heeft als doel een multidimensionaal risicovoorspellingsmodel te ontwikkelen en te valideren dat nieuwe ontstekingsbiomarkers integreert om patiënten met acuut coronair syndroom te identificeren met een hoog risico op grote nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen na percutane coronaire interventie.

Samenvatting

Deze studie had als doel een risicovoorspellingsmodel op te bouwen en te valideren voor 1-jaar grote nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) bij patiënten met acuut coronair syndroom (ACS) die percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan, met gebruik van nieuwe ontstekingsbiomarkers. Deze retrospectieve cohortstudie met één centrum nam 1.337 patiënten met ACS in die tussen januari 2021 en december 2023 PCI ondergingen. Zes nieuwe ontstekingsindexen (NLR, MHR, NHR, SII, SIRI, AISI) zijn afgeleid uit pre-PCI bloedtesten. Na een 7:3 willekeurige splitsing in trainingscohorten (n = 936) en validatie (n = 401), identificeerden LASSO-regressie- en multivariabele Cox-proportionele hazardmodellen onafhankelijke voorspellers, en werd een gecombineerd biomarker-gebaseerd model opgesteld. Leeftijd, diabetes, Killip klasse ≥ II, verminderde LVEF, multivatziekte, no-reflow-fenomeen, NHR en SIRI werden als onafhankelijke voorspellers geïdentificeerd. Het gecombineerde model behaalde een AUC van 0,81 (95% BI: 0,78–0,84), die stabiel bleef na optimismecorrectie via bootstrapping. Deze prestaties waren aanzienlijk hoger dan die van welke enkele biomarker dan ook (maximale AUC: 0,71) en toonden significante verbeteringen in NRI en IDI (alle P < 0,001). Risicostratificatie toonde een duidelijke gradiënt in MACE-incidentie: 6,3% (laag risico), 15,1% (gemiddeld risico) en 25,3% (hoog risico), P. < 0,0001, met consistente voorspellende prestaties over alle geëvalueerde klinische subgroepen. Het nieuwe op een ontstekingsbiomarker gebaseerde model verbetert de risicovoorspelling aanzienlijk ten opzichte van alleen klinische variabelen, en biedt een waardevol kader voor risicostratificatie en het identificeren van patiënten met een hoog residueel ontstekingsrisico die mogelijk nauwere klinische surveillance nodig hebben.

Inleiding

Hoewel percutane coronaire interventie (PCI) technieken en perioperatieve farmacotherapie voor patiënten met ACS aanzienlijke vooruitgang hebben geboekt, blijven deze patiënten een hoog risico lopen op grote bijwerkingen na revascularisatie¹. Klinische studies hebben aangetoond dat zelfs wanneer het laagdichtheids lipoproteïnecholesterol (LDL-C) wordt verlaagd tot het streefbereik met agressieve lipidenverlagende therapie, de aanhoudende hyperinflammatoire toestand blijft bijdragen aan trombotische recidief, stentrestenose en verminderde hartfunctie. Deze lipide-onafhankelijke pathofysiologische toestand wordt 'residueel ontstekingsrisico' genoemd en vormt een cruciaal therapeutisch doel om langetermijncardiovasculaire uitkomsten^{te verbeteren 2,3}.

Traditionele klinische indicatoren die vaak worden gebruikt om systemische ontsteking te beoordelen, zoals C-reactieve eiwitten (CRP), witte bloedcellen (WBC) en andere routine-markers, hebben ernstige beperkingen. Hoewel het zeer gevoelig is, is CRP gevoelig voor verwarring door acute infecties of niet-specifieke weefselschade, en het weerspiegelt niet de complexe interacties tussen verschillende immuuncelpopulaties. Eenvoudige WBC-tellingen maken geen onderscheid tussen neutrofielen, lymfocyten en bloedplaatjes tijdens ontsteking. Om de immuun-inflammatoire homeostase beter te karakteriseren, laten nieuwe samengestelde ontstekingsbiomarkers geleidelijk superieure prognostische voorspellende prestaties^{zien 4}. Zo combineert de systemische immuun-inflammatoire index neutrofielen, bloedplaatjes en lymfocyten om de mate van aangeboren immuunactivatie en prothrombotische toestand gelijktijdig weer te geven. De pan-immuun-inflammatoire waarde voegt monocyten toe om de interactie tussen myeloïde en lymfoïde cellen beter weer te geven. Daarnaast combineert een biomarker zoals de neutrofiel/amylase-verhouding de ontstekingsbelasting en de voedingsstressstatus voor prognostische doeleinden. Deze nieuwe indicatoren kunnen de bias compenseren die ontstaat door fluctuaties in het aantal single-cellen via wiskundige combinaties, en zo een objectievere beoordeling van het biologische risico van patiënten^{bereiken 5}.

Ontstekingsreacties duren gedurende het hele verloop van het acute coronair syndroom (ACS). Van vroege lipidenafzetting en immuuncelrekrutering tot late fase afbraak van de vezelige plaquekap en uiteindelijk het scheuren van plaque, stimuleren pro-inflammatoire factoren en immuuncellen consequent de progressie. Hoewel interventieprocedures macrovasculaire mechanische obstructies oplossen, veroorzaken ballondilatatie en het uitzetten van de stent onvermijdelijk schade aan de lokale vatwand, waardoor een acute ontstekingsreactie wordt geactiveerd. De acute reactie, in combinatie met de chronische ontsteking van de patiënt, leidt geleidelijk tot endotheeldisfunctie en veroorzaakt zelfs een microcirculatie-perfusiestoornis. Omdat dit pathofysiologische proces via meerdere immunologische routes wordt gemedieerd en verschillende celsubsets omvat, kan een enkele biomarker meestal slechts een fractie van de interacties binnen dit complexe netwerk^{weerspiegelen}.

Hoewel recente studies steeds meer de prognostische waarde van verschillende ontstekingsbiomarkerprofielen voor cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten die een coronaire angiografie en interventieprocedures ondergaan ^7,8,9, hebben studies die zich richten op de uitgebreide gecombineerde modellering van meerdere nieuwe ontstekingsindices bij patiënten met ACS relatief schaars. Momenteel ontbreekt het aan uitgebreide risicobeoordelingsinstrumenten om klinische besluitvorming direct te sturen. Bestaande risicoscoresystemen zijn beperkt in hun vermogen om dynamische ontstekingslasten te integreren, waardoor precieze, geïndividualiseerde risicostratificatie wordt belemmerd. Daarom was deze studie bedoeld om systematisch de prognostische impact van meerdere nieuwe ontstekingsbiomarkers op post-PCI MACE te evalueren met behulp van klinische vervolggegevens uit de praktijk. Door gebruik te maken van geavanceerde statistische screeningsmethoden, wilden we onafhankelijke prognostische voorspellers identificeren en een robuust risicovoorspellingsmodel¹⁰ construeren.

Protocol

Het studieprotocol werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Centraal Ziekenhuis van Jinan. De vereiste voor schriftelijke geïnformeerde toestemming werd opgeheven omdat de gegevens werden geanonimiseerd en met terugwerkende kracht werden gebruikt¹¹. Alle procedures werden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki.

1. Studieontwerp en patiëntselectie

1. Voer een retrospectieve cohortstudie uit met één centrum waarin patiënten werden opgenomen met acuut coronair syndroom (ACS) die percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan, worden ingeschreven.
   OPMERKING: In de huidige studie werden patiënten opgenomen tussen januari 2021 en december 2023 opgenomen.
2. Diagnoseer ACS, inclusief ST-segment elevatie myocardinfarct (STEMI), niet-ST-segment elevatie myocardinfarct (NSTEMI) en instabiele angina, volgens de huidige klinische richtlijnen.
3. Verkrijg ethische goedkeuring van de institutionele ethische commissie.
4. Screenen patiënten op opname op basis van de volgende criteria: leeftijd ≥ 18 jaar; bevestigde diagnose ACS; succesvolle PCI uitgevoerd tijdens de indexopname; beschikbaarheid van volledige bloedtelling (CBC) en biochemische tests vóór PCI; en beschikbaarheid van volledige klinische basis- en vervolggegevens.
5. Sluit patiënten uit die actieve infecties, hematologische aandoeningen, maligniteiten, ernstige lever- of nierinsufficiëntie, eerdere coronaire bypass-transplantatie (CABG) of ontbrekende belangrijke laboratorium- en vervolggegevens hebben.
6. Verdeel de eindanalysecohort willekeurig in trainings- en validatiesets met een 7:3-verhouding en gestratificeerde willekeurige steekproef op basis van MACE-voorkomen om een evenwichtige verdeling van uitkomstgebeurtenissen te waarborgen (Figuur 1).
   OPMERKING: In de huidige studie omvatte de eindanalysecohort 1.337 patiënten, bestaande uit een trainingsset (n = 936) en een validatieset (n = 401).

2. Dataverzameling en definitie van gecombineerde ontstekingsbiomarkers

1. Haal alle klinische gegevens uit en controleer deze dubbel met behulp van twee onafhankelijke onderzoekers aan de hand van standaardprocedures uit het elektronische medische dossier (EMR), laboratoriuminformatiesysteem (LIS) en beeldvormingsdatabases.
2. Recordgegevens van demografische en klinische kenmerken, waaronder leeftijd, geslacht, body mass index (BMI), rookstatus, alcoholgebruik en medische geschiedenis (hypertensie, diabetes mellitus, eerdere myocardinfarct, eerdere PCI en beroerte).
3. Verzamel perioperatieve parameters, waaronder ACS-classificatie, systolische bloeddruk, hartslag, Killip-klasse, linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF), het bloedvat, het aantal betrokken takken, de stromingsgraad van trombolyse bij myocardinfarct (TIMI) en de stentstatus.
4. Neem na een nachtelijke vasten (≥ 8 uur) direct na opname veneuze bloedmonsters af.
5. Analyseer alle laboratoriumparameters binnen het 24-uursvenster voorafgaand aan de PCI-procedure. Noteer het volgende: witte bloedcellen, neutrofielen (N), lymfocytentelling (L), monocytentelling (M), bloedplaatjesaantal (P), hemoglobine, albumine, creatinine, hooggevoelig C-reactief eiwit (hs-CRP), hoogdicht lipoproteïnecholesterol (HDL-C), laagdicht lipoproteïnecholesterol (LDL-C), hart-troponine en N-terminale pro-B-type natriuretisch peptide (NT-proBNP)¹².
6. Bereken de nieuwe ontstekingsbiomarkers met behulp van de volgende gestandaardiseerde formules, zodat alle bloedceltellingen vóór de berekening tot dezelfde standaardeenheid worden genormaliseerd:
   1. Neutrofiel-lymfocytenverhouding (NLR) = N / L
   2. Monocyt-tot-HDL-C verhouding (MHR) = M / HDL-C
   3. Neutrofiel-HDL-C verhouding (NHR) = N / HDL-C
   4. Systemische immuunontstekingsindex (SII) = (P × N) / L
   5. Systemische ontstekingsresponsindex (SIRI) = (N × M) / L
   6. Aggregate index van systemische ontsteking (AISI) = (N × P × M) / L

3. Definitie van uitkomsten en opvolgstrategie

1. Definieer het primaire eindpunt als het eerste optreden van een groot nadelig cardiovasculair incident (MACE) binnen 1 jaar na PCI.
2. Classificeer MACE als het optreden van een van de volgende: hartdood, niet-fatale myocardinfarct, ischemie-gedreven revascularisatie van doelvaten of laesies, heropname door hartfalen, of heropname wegens instabiele angina pectoris geassocieerd met bevestigde myocardischemie. Definieer sterfte door alle oorzaken als een secundair eindpunt.
3. Voer patiëntopvolging uit via poliklinische dossiers, gegevens over heropnames en telefonische interviews.
4. Start direct na PCI met follow-up en beëindig deze na 12 maanden postoperatief of bij het eerste optreden van een eindpuntgebeurtenis.
5. Beoordeel betwiste eindpunten onafhankelijk door twee cardiovasculaire experts. Betrek een derde senior arts om aanhoudende meningsverschillen te beoordelen en te beoordelen.
6. Behandel patiënten die verloren zijn aan follow-up als rechtsgecensureerde observaties, waarbij hun follow-upduur op de datum van hun laatst bekende gebeurtenisvrije status wordt gecensureerd.

4. Statistische analyse

1. Voer alle statistische analyses uit met R-software (versie R 4.3.1) en SPSS-software (versie SPSS 26.0). Stel het significantieniveau in op een tweezijdige p-waarde < 0.05.
2. Test continue variabelen op normaliteit. Druk normaal verdeelde gegevens uit als gemiddelde ± Standaarddeviatie en vergelijken met de onafhankelijke steekproeven T-test. Druk niet-normaal verdeelde gegevens uit als mediaan (interkwartielbereik, IQR) en vergelijk met de Mann-Whitney U-test.
3. Presenteer categorische gegevens als frequenties en percentages. Vergelijk groepen met behulp van de chi-kwadraattest of de exacte test van Fisher.
4. Behandel ontbrekende gegevens door een volledige casusanalyse uit te voeren, aangezien patiënten met ontbrekende sleutelparameters tijdens de screening werden uitgesloten en het resterende ontbrekingspercentage < 1,5% (vermoedelijk volledig willekeurig ontbreekt, MCAR).
5. Voer alle variabeleselectie en modeltraining uitsluitend uit binnen de trainingscohort (n = 936) om datalekken te voorkomen. Zorg ervoor dat de validatiecohort (n = 401) volledig geïsoleerd blijft voor onbevooroordeelde prestatiebeoordeling.
6. Voer collineariteitsdiagnostiek uit vóór modellering door de Variance Inflation Factor (VIF) en Pearson correlatiematrices te berekenen om cellulaire overlap tussen ontstekingsindices te beoordelen.
7. Screen-kandidaatvoorspellers met behulp van univariate Cox-proportionele hazardsregressie.
8. Pas Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) regressie toe met 10-voudige kruisvalidatie om features te selecteren en overfitting te beperken.
9. Stel het definitieve multivariabele Cox-regressiemodel op met variabelen met niet-nul LASSO-coëfficiënten om onafhankelijke voorspellers te identificeren en de gecombineerde risicoscore te berekenen.
10. Segmenteer patiënten in verschillende risiconiveaus op basis van de berekende modelscores. Vergelijk de cumulatieve incidentie van MACE tussen strata met behulp van Kaplan-Meier-analyse en de log-rang test.
11. Evalueer modeldiscriminatie met behulp van Harrell's concordantie-index (C-index) en tijdsafhankelijke ontvanger-operating characteristic (ROC) curve-analyse op een voorspellingshorizon van 1 jaar.
12. Beoordeel modelkalibratie via kalibratiecurves en klinische bruikbaarheid via Decision Curve Analysis (DCA).
13. Voer interne validatie uit met bootstrapping en 1.000 resamples om de optimisme-gecorrigeerde C-index te berekenen en de stabiliteit van het model te verifiëren.

Resultaten

Basiskenmerken

In totaal werden 1.337 patiënten met ACS die PCI ondergaan in deze studie opgenomen; 208 patiënten kregen een MACE tijdens de follow-up, en 1.129 niet. In vergelijking met de niet-MACE-groep waren patiënten in de MACE-groep ouder en vertoonden ze een hogere prevalentie van comorbiditeiten, waaronder hypertensie, diabetes, een voorlopig myocardinfarct (MI), voorafgaande PCI en beroerte. De MACE-groep vertoonde ook een hogere Killip-klasse, een ondere linkerventri...

Discussie

Deze studie ontwikkelde en valideerde met succes een risicovoorspellingsmodel dat nieuwe samengestelde ontstekingsbiomarkers voor grote nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) bevatte bij patiënten met acuut coronair syndroom (ACS) die percutane coronaire interventie ondergaan (PCI)¹³. Het gecombineerde model toonde een robuuste discriminatie-index (AUC = 0,81), waarmee het de piekvoorspellende waarde van een enkele inflammatoire biomarker (AUC = 0,71) sig...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Coronary angiografie-opnames	Jinan Central Hospital	Katheterisatie laboratorium database	Verzameling van PCI-gerelateerde procedurevariabelen
Echocardiografie systeem	Jinan Central Hospital	Ziekenhuis beeldvormingssysteem	Beoordeling van LVEF en hart structuur/functie
Elektronisch medisch dossiersysteem	Jinan Central Hospital	Ziekenhuis databasesysteem	Verzameling van demografische, klinische en follow-up gegevens
Laboratorium informatiesysteem	Jinan Central Hospital	LIS database	Opvragen van routine bloed- en biochemische testresultaten
R software	R Foundation for Statistical Computing	Versie 4.3.0	Statistische analyse en modelconstructie
SPSS software	IBM Corp.	Versie 27.0	Gegevensverwerking en statistische analyse