Onderzoeksartikel

Amide protonoverdrachtsbeeldvorming voor het onderscheiden van gliomen en meningeomen en het beoordelen van tumorinfiltratie

43 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/71626

⸱

11 augustus 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Medical Imaging, Shenzhen Bao'an District Songgang People's Hospital (Shenzhen Baoan Medical College of Guangdong Pharmaceutical University), 2Department of Radiology, Shenzhen Second People's Hospital

In dit artikel

Samenvatting

Deze studie evalueert Amide Proton Transfer (APT)-beeldvorming gecombineerd met conventionele magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) om meningeomen te onderscheiden van laag- en hooggradige gliomen en beeldvormingskenmerken gerelateerd aan tumorinfiltratie te beoordelen, waarmee het potentieel wordt aangetoond om de preoperatieve classificatie te verbeteren en beeldvormingsgebaseerde informatie te bieden die de chirurgische planning kan ondersteunen.

Samenvatting

Het onderscheiden van gliomen van meningeomen en het beoordelen van beeldvormingskenmerken gerelateerd aan glioma-infiltratie blijft een uitdaging bij conventionele magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). Amide Proton Transfer (APT) beeldvorming, een chemische uitwisselingsverzadigingsoverdrachtstechniek, kan veranderingen in weefselproteïnegehalte en pH detecteren, wat potentiële functionele inzichten in hersentumoren biedt. Deze retrospectieve studie evalueerde APT-beeldvorming gecombineerd met conventionele MRI bij 105 patiënten met pathologisch bevestigde hersentumoren (55 meningeomen, 20 laaggradige gliomen [LGG's] en 30 hooggradige gliomen [HGG's]). APT-afgeleide gemiddelde signaalintensiteit (APT-gemiddelde) en de verhoudingen van APT-abnormaal gebied tot T2 hyperintens gebied (RAPT/T2) en tot contrastverhogend gebied (RAPT/E) werden gemeten en vergeleken tussen groepen. Het APT-gemiddelde was significant hoger bij HGG's (mediaan 4,60%) dan bij LGG's (2,95%) en meningeomen (2,70%, P < 0,001). RAPT/T2 en RAPT/E waren ook duidelijk verhoogd bij HGG's. Om HGG's te onderscheiden van meningeoma's behaalde APTmean uitstekende diagnostische prestaties (area onder the curve [AUC] = 0,969), vergeleken met RAPT/E (0,836) en RAPT/T2 (0,800). Voor het onderscheiden van LGG's en meningeoma's lieten RAPT/E (AUC = 0,781) en RAPT/T2 (AUC = 0,734) goede prestaties zien, terwijl hetAPT-gemiddelde niet significant verschilde. Voor glioma-gradering (HGG versus LGG) gaf APT-gemiddelde een AUC van 0,916, hoger dan contrastversterking (0,823). Deze bevindingen geven aan dat APT-beeldvorming effectief meningeomen onderscheidt van gliomen van verschillende graden en waardevolle beeldvormingsgebaseerde informatie biedt om de omvang van tumorinfiltratie af te leiden. De combinatie van APTmean- en ruimtelijke extentverhoudingen biedt een praktisch beeldvormingsinstrument om preoperatieve diagnose te verbeteren en chirurgische planning te ondersteunen, vooral bij uitdagende atypische gevallen.

Inleiding

Intracraniële tumoren behoren tot de meest voorkomende aandoeningen van het zenuwstelsel. Hun incidentie neemt wereldwijd toe en vormt een ernstige bedreiging voor de menselijke gezondheid1. Op basis van histopathologische oorsprong kunnen intracraniële tumoren worden ingedeeld in twee hoofdcategorieën: primaire en secundaire (metastatisch). Onder de primaire intracraniële tumoren vormen meningeoom en glioom de twee meest voorkomende typen met duidelijk verschillende oorsprong en biologisch gedragingen2. Glioom, afkomstig uit gliacellen, is de meest voorkomende kwaadaardige intracraniële tumor, gekenmerkt door infiltratieve groei, onduidelijk gedefinieerde grenzen, een hoge neiging tot recidieven en een slechte prognose 3,4. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) classificeert gliomen in graden I-IV op basis van hun kwaadaardigheid. Hiervan zijn hooggradige gliomen (HGG's, WHO-graden III-IV) zeer invasief en geassocieerd met een korte overlevingsperiodevan de patiënt 5,6. Daarentegen ontstaat meningioom uit arachnoïdale kapcellen. De overgrote meerderheid is goedaardig (WHO graad I), groeit langzaam en heeft duidelijke grenzen met een duidelijke afbakening van het omliggende hersenweefsel. Na een volledige chirurgische resectie hebben patiënten doorgaans een gunstige prognose 7,8. Daarom heeft nauwkeurig preoperatief beeldvormingsdifferentiatie tussen deze twee tumortypen, samen met de beoordeling van beeldvormingskenmerken gerelateerd aan de mate van glioma-infiltratie, een cruciaal klinisch gewicht. Het is essentieel voor het opstellen van individuele chirurgische plannen, het bepalen van veilige resectiemarges en uiteindelijk het verbeteren van de patiëntuitkomsten.

Momenteel is magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) een veelgebruikte methode geworden voor preoperatieve diagnose en beoordeling van intracraniële tumoren vanwege de superieure zachte weefselresolutie, multi-parameter beeldvormingsmogelijkheden en het voordeel van niet-ioniserende 9,10. Conventionele MRI-sequenties, zoals T1-gewogen beeldvorming (T1WI), T2-gewogen beeldvorming (T2WI), vloeistofverzwakte inversieherstel (FLAIR) en contrastversterkte T1-gewogen beeldvorming (CE-T1WI), kunnen duidelijk de locatie, grootte, morfologie, interne structuur en relatie met aangrenzende weefsels van de tumoronthullen 11,12. Typische meningeomen verschijnen op MRI als goed gedefinieerde extra-axiale massa's, met iso- of licht hypointense signalen op T1WI, iso- of licht hyperintense signalen op T2WI, met significante en homogene versterking na contrast, vaak vergezeld van een "duraal staartteken"13. Daarentegen presenteren hooggradige gliomen (HGG's) zich doorgaans als onregelmatig gevormde, slecht gedefinieerde massa's. Ze zijn vaak omringd door uitgebreide peritumorale oedeem zichtbaar op T2WI/FLAIR-sequenties en vertonen heterogene ring- of slingerachtige versterking na contrasttoediening14,15.

Toch kent conventionele MRI nog steeds tal van uitdagingen in de klinische praktijk. Wat betreft differentiële diagnose: sommige gevallen vertonen atypische kenmerken. Zo kunnen bepaalde HGG's een relatief goed gedefinieerde, homogeen versterkende "pseudocapsule" vertonen, waardoor ze moeilijk te onderscheiden zijn van meningeomen. Omgekeerd kunnen sommige hooggradige, cellulaire atypische of anaplastische meningiomen (WHO-graden II-III), vanwege hun invasieve groeipatronen, ook radiologisch gliomen16 nabootsen. Bovendien heeft conventionele MRI beperkte mogelijkheden om de vermoedelijke omvang van glioma-infiltratie nauwkeurig te beoordelen. Het hyperintense gebied dat op T2WI/FLAIR-sequenties wordt waargenomen, is pathologisch bevestigd als een mengsel van tumorcelinfiltratie, vasogene oedeem en reactieve gliose. Conventionele MRI kandeze componenten niet effectief onderscheiden. Evenzo vertegenwoordigt het versterkende gebied dat op CE-T1WI wordt gevisualiseerd, voornamelijk de tumorkern met een verstoorde bloed-hersenbarrière. Een aanzienlijk aantal proliferatieve tumorcellen is al voorbij dit versterkende gebied geïnfiltreerd, in en soms voorbij het peritumorale T2-hyperintense gebied binnen het normaal ogende hersenparenchym18,19. Deze mismatch tussen de radiologische en pathologische grenzen is een belangrijke factor in het hoge recidiefpercentage van gliomen na operaties. Daarom is er een dringende klinische behoefte aan nieuwe moleculaire beeldvormingsinstrumenten die de cellulariteit en metabole activiteit van de tumor directer en gevoeliger kunnen weerspiegelen.

Amide Proton Transfer (APT) beeldvorming is een opkomende moleculaire magnetische resonantiebeeldvormingstechniek. Het werkt op basis van het Chemical Exchange Saturation Transfer (CEST) mechanisme 20,21. Door selectief de amideprotonen (-NH) op de ruggengraat van mobiele eiwitten en peptiden in weefsels te verzadigen en deze magnetisatie over te dragen aan omliggende watermoleculen, detecteert het indirect veranderingen in het weefseleiwitgehalte en intracellulaire/extracellulaire pH22,23. In de tumormicro-omgeving vertonen kwaadaardige cellen doorgaans intense proliferatieve activiteit, wat leidt tot een significante toename van eiwitanabolisme24. Tegelijkertijd leidt verhoogde glycolyse (het Warburg-effect) in tumorweefsels vaak tot verzuring van de extracellulaire micro-omgeving25. Deze pathofysiologische veranderingen zorgen er doorgaans voor dat APT-signalen kenmerkend hyperintens lijken bij hooggradige maligniteiten. Bovendien heeft APT aangetoond dat het potentieel waardevol is bij het onderscheiden van gliomarecidief en stralingsnecrose, en biedt het aanvullende informatie naast conventionele MRI en andere functionele beeldvormingstechnieken26. Dit komt doordat recidiverend tumorweefsel, gekenmerkt door een hoge cellulaire dichtheid en actieve stofwisseling, hoge APT-signalen vertoont. Daarentegen presenteert stralingsnecrose, voornamelijk bestaande uit cellulair afval en ontstekingsreactie, zich met lage APT-signalen. Deze bevindingen zijn bevestigd door klinische studies die de superioriteit van APT ten opzichte van conventionele MRI aantonen bij het onderscheiden van tumorrecidief van behandelingsgerelateerde veranderingen27.

Het huidige onderzoek richt zich echter voornamelijk op het gradueren of differentiëren van glioom ten opzichte van andere intracraniële pathologieën, zoals metastasen of lymfoom 28,29,30. Systematische studies die specifiek het nut van APT-beeldvorming onderzoeken om meningiomen te onderscheiden van gliomen van verschillende gradaties, met name die welke zowel laaggradige als hooggradige gliomen omvatten, blijven relatief beperkt. Bovendien rechtvaardigt de vraag of het gebied van APT-signaalafwijkingen als beeldvormingsvervanger kan dienen die beter correleert met de mate van cellulaire infiltratie in gliomen, vooral hooggradige gliomen (HGG's), verder diepgaand onderzoek.

Klinisch gezien kan APT-beeldvorming waardevol zijn voor preoperatieve differentiatie van HGG's van meningiomen en voor het beoordelen van beeldvormingskenmerken gerelateerd aan glioma-infiltratie, vooral wanneer conventionele MRI dubbelzinnig is. Routinematige implementatie kent echter praktische uitdagingen: langere verwervingstijd verhoogt het bewegingsrisico; signaalkwantificatie is gevoelig voor veldinhomogeniteiten en nabewerkingsalgoritmen, wat gestandaardiseerde protocollen vereist; en APT-metrics zouden conventionele MRI moeten aanvullen, niet vervangen, vanwege mogelijke overlap bij sommige LGG's en goedaardige meningeomen. Voor adoptie raden we aan te beginnen met uitdagende zaken en geleidelijk te integreren in routinematige praktijk zodra lokale expertise en kwaliteitsborging zijn gevestigd. Uiteindelijk biedt APT-beeldvorming unieke biologische informatie, maar wordt deze het beste verstandig gebruikt binnen een multiparametrisch MRI-kader.

Eerder werk van Zhang et al.31 heeft voorlopig het nut van APT-beeldvorming onderzocht bij het onderscheiden van meningiomen van gliomen, waarbij de RAPT/T2- en RAPT/E-verhoudingen worden voorgesteld als potentiële markers voor tumorinfiltratie. Die studie werd echter beperkt door een relatief kleine steekproefgrootte (50 patiënten) en evalueerde niet systematisch de diagnostische prestaties van APT-parameters ten opzichte van conventionele MRI-kenmerken over alle klinisch relevante paargewijze onderscheidingen, waarbij uitgebreide analyses van de receiver operating characteristic (ROC) curve werden gebruikt. Bovendien werden de klinische implicaties van door APT gedefinieerde ruimtelijke extentafwijkingen voor chirurgische en radiotherapieplanning niet grondig besproken. Op basis van deze redenering is deze studie bedoeld om APT- en conventionele MRI-gegevens van patiënten met pathologisch bevestigde meningeomen en gliomen van verschillende graden retrospectief te analyseren. We vergelijken systematisch APT-parameters tussen deze twee tumortypen om de diagnostische effectiviteit van APT-beeldvorming voor de preoperatieve differentiatie van meningiomen van gliomen te evalueren. Tegelijkertijd onderzoekt deze studie, door de ruimtelijke omvang van de APT-abnormaliteitsregio te vergelijken met die van de T2WI-hyperintensiteits- en CE-T1WI-versterkingsgebieden, voorlopig de potentiële toepassingswaarde van APT-beeldvorming als radiologisch instrument om de infiltratieve groeigrens van tumoren af te leiden. Het doel is om clinici te voorzien van beeldvormingsgebaseerde informatie die de basis voor chirurgische planning kan versterken, hoewel dergelijke conclusies nog pathologische validatie moeten ondergaan.

Protocol

Dit studieprotocol volgde de ethische principes zoals uiteengezet in de Verklaring van Helsinki en werd goedgekeurd door de ethische beoordelingscommissie van het Shenzhen Bao'an District Songgang Volksziekenhuis (goedkeuringsnummer: IRB-YJ-2025-045). Gezien het retrospectieve ontwerp bestond de studie uitsluitend uit de analyse van gearchiveerde klinische en beeldvormende gegevens. Alle patiënt-identificeerbare informatie werd strikt geanonimiseerd.

Onderzoeksontwerp en onderwerpen

Deze studie is een retrospectieve diagnostische analyse. We hebben achteraf klinische en beeldvormende gegevens verzameld van hersentumorpatiënten die tussen januari 2024 en juni 2025 werden opgenomen in de neurochirurgische oncologieafdelingen van het Songgang People's Hospital, Bao'an District, Shenzhen, en het Shenzhen Second People's Hospital. Alle patiënten hadden pathologisch bevestigde diagnoses na de operatie. In totaal werden uiteindelijk 105 patiënten opgenomen, die allemaal zowel conventionele MRI- als APT-beeldvormende onderzoeken preoperatief ondergingen. Volgens de WHO-classificatie van tumoren van het centraal zenuwstelsel32 uit 2021 werden de patiënten verdeeld in drie groepen: Meningeoomgroep: 55 gevallen, pathologisch bevestigd als WHO-graden I-II. Laaggradige glioom (LGG) groep: 20 gevallen, pathologisch bevestigd als WHO-graden I-II. HGG-groep: 30 gevallen, pathologisch bevestigd als WHO-graden III-IV. Alle patiënten ondergingen zowel conventionele MRI- als APT-beeldvormende onderzoeken preoperatief. Het gedetailleerde stroomschema van de studie is te zien in Figuur 1.

Inclusie- en uitsluitingscriteria

Inclusiecriteria waren (1) patiënten die een initiële chirurgische resectie ondergingen met een definitieve histopathologische diagnose van meningeoom (WHO-graden I-II), LGG's (WHO beoordeelt I-II) of HGG's (WHO-grade III-IV); (2) voltooiing van een niet-contrast hoofd-MRI, T1-gewogen contrastversterkte scanning en APT-beeldvorming binnen een week voor de operatie; (3) beschikbaarheid van volledige beeldgegevens met goede beeldkwaliteit, vrij van significante artefacten, geschikt voor diagnostische evaluatie en metingen; (4) beschikbaarheid van volledige klinische gegevens en vervolgdossiers.

Uitsluitingscriteria waren (1) patiënten die vóór de operatie enige antitumortherapie hadden ontvangen (bijv. radiotherapie, chemotherapie, gerichte therapie of immunotherapie); (2) patiënten met terugkerende hersentumoren of de aanwezigheid van andere intracraniële ruimte-innemende laesies; (3) patiënten met contra-indicaties voor MRI-onderzoek; (4) beelden met ernstige bewegingsartefacten of gevoeligheidsartefacten die de latere data-analyse zouden beïnvloeden; (5) pathologische diagnose van tumortypes van het centrale zenuwstelsel die niet hierboven zijn gespecificeerd.

Berekening van steekproefgrootte

Deze studie was een retrospectieve diagnostische analyse, waarbij de steekproefgrootte voornamelijk werd bepaald door alle beschikbare gevallen die voldeden aan de inclusiecriteria gedurende de studieperiode. Om te evalueren of de huidige steekproefgrootte voldoende was om statistisch significante verschillen in APT-parameters tussen groepen te detecteren, verwezen we naar verschillen in APT-signaalwaarden tussen verschillende-grade gliomen en meningeomen die in eerdere literatuur zijn gerapporteerd33. Door α = 0,05 en een statistische macht van 0,80 te stellen, en een twee-steekproef gemiddelde vergelijkingsformule te gebruiken voor schatting, bepaalden we dat minimaal 15 steekproeven per groep nodig waren. Op basis van de uiteindelijke inclusie van 105 patiënten (55 meningeomen, 20 LGG's, 30 HGG's) toonde een post-hoc poweranalyse aan dat het vermogen om verschillen in APT-gemiddelde tussen de drie groepen te detecteren met de huidige steekproefgrootte boven de 0,95 lag. Dit geeft aan dat de steekproefgrootte van de studie voldoende was om statistische inferentie te ondersteunen.

Beeldverwerving en nabewerking

MRI-scanprotocol:

Alle patiënten werden gescand met een magnetische resonantie (MR) scanner met een standaard 8-kanaals kopspoel 34. De scansequenties en parameters waren als volgt:

Conventionele sequenties: Axiale T1-gewogen beeldvorming (T1WI) werd uitgevoerd met een driedimensionale spoiled gradient-echo sequentie (3D T1-SPGR, herhalingstijd/echotijd [TR/TE] = 8,5/3,4 ms, fliphoek = 12°, slice dikte = 1,2 mm, interslice gap = 0 mm, gezichtsveld [FOV] = 24 cm × 24 cm, matrix = 256 × 256). Axiale T2-gewogen beeldvorming (T2WI) werd verkregen met een snelle spin-echo sequentie (TR/TE = 4.500/102 ms, slicedikte = 5 mm, interslice gap = 1,5 mm, FOV = 24 cm × 24 cm, matrix = 384 × 224). Beelden van vloeistofverzwakte inversieherstel (FLAIR) werden verkregen met herhalingstijd/echo-tijd/inversietijd (TR/TE/TI) = 9.000/120/2.250 ms.

Contrastversterkte scanning: Na intraveneuze bolusinjectie van gadopentetaatdimeglumine bij een standaarddosis van 0,1 mmol/kg lichaamsgewicht en een debiet van 2 mL/s, gevolgd door een 20 mL zoutoplossing flush, werden axiale, sagittale en coronale contrastversterkte T1WI-beelden gemaakt met dezelfde parameters als de precontrast 3D T1-SPGR-sequentie.

APT-beeldvormingssequentie: APT-beeldvorming werd uitgevoerd met een tweedimensionale gradiënt-echo-pulssequentie met de volgende parameters: TR/TE = 3.000/3,5 ms, slicedikte = 5 mm, FOV = 24 cm × 24 cm, matrix = 128 × 128, aantal excitaties = 2, en een totale acquisitietijd van 4 minuten en 32 s. Een continue-golf verzadigingspuls met een duur van 2 s en een vermogen (B₁) van 2 μT werd toegepast bij frequentieverschuivingen variërend van −6 tot +6 delen per miljoen (ppm) (in stappen van 0,5 ppm), inclusief de waterresonantiefrequentie van 0 ppm. Onder het hoofdmagnetisch veld (B₀) werd de verzadigingspuls specifiek toegepast bij de downfieldresonantiefrequentie van +3,5 ppm ten opzichte van de waterprotonresonantie (0 ppm), overeenkomend met de chemische uitwisselingssnelheid van de amideproton. Voorafgaand aan de APT-acquisitie werd de B₀-inhomogeniteit gecorrigeerd met een waterverzadigingsverschuifreferentie (WASSR) met verzadigingsparameters identiek aan de hoofd-APT-scan, maar met een verminderde B₁-amplitude van 0,5 μT. Na het scannen werden APT-gewogen beelden en magnetisatieoverdrachtsverhouding (MTRasym) kaarten van 3,5 ppm automatisch gegenereerd door de ingebouwde software van de scanner door de asymmetrie van de magnetisatieoverdrachtsverhouding te berekenen: MTRasym(3,5 ppm)=[S(−3,5 ppm) − S(+3,5 ppm)] / S(0 ppm) waarbij S(Δω) de signaalintensiteit vertegenwoordigt met de verzadigingspuls toegepast bij de aangegeven frequentieoffset Δω ten opzichte van de waterresonantie. De positieve MTRasymwaarde bij 3,5 ppm weerspiegelt voornamelijk het amide-protonoverdrachtseffect, aangezien de magnetisatieoverdracht (MT) en de nucleaire Overhauser-effecten ongeveer symmetrisch zijn ten opzichte van de waterresonantie en daardoor door de asymmetrieberekening worden opgeheven.

Beeldanalyse:

Alle beeldvormingsgegevens werden onafhankelijk geanalyseerd door twee neuroradiologen met meer dan 5 jaar ervaring met een beeldweergavesoftware-werkstation. De afbakening van de regio van belang (ROI) werd uitgevoerd volgens de volgende gestandaardiseerde procedures:

Tumor solide gebied: Op de contrastversterkte T1WI-beelden werd handmatig een ROI langs de versterkende rand van de tumor getekend, waarbij necrotische, cystische en peritumorale oedeem zorgvuldig werden vermeden. De ROI werd bepaald om het gehele vaste versterkende onderdeel van de schijf met de maximale tumordiameter te omvatten.

T2 hyperintens gebied: Op de T2WI-beelden werd handmatig een ROI getekend om het gehele hyperintense gebied te omvatten, inclusief zowel de tumor als het omliggende peritumorale oedeem. De grens werd gedefinieerd als de zichtbare marge waar de hyperintensiteit het normaal ogende hersenparenchym ontmoette.

APT Abnormal signaalgebied: Op de APT-gewogen MTRasym-kaarten, met de contralaterale normaal ogende witte stof als referentie, werd handmatig een ROI getekend om alle gebieden met een signaalintensiteit hoger dan het gemiddelde signaal van het referentienormale weefsel plus 2 standaardafwijkingen te omvatten. Deze drempelgebaseerde benadering werd toegepast op hetzelfde snee als de maximale tumordiameter. De contralaterale referentie-ROI werd geplaatst in het centrum semiovale op een spiegelpositie van de tumor, met een oppervlakte van ongeveer 100mm2.

Voor consistentie werd elke ROI drie keer gemeten op opeenvolgende sneden gecentreerd rond de maximale tumordiameter, en werd de gemiddelde waarde geregistreerd voor analyse. Alle ROI-afbakeningen werden onafhankelijk uitgevoerd door de twee beoordelaars en eventuele verschillen werden door consensus opgelost. Interwaarnemersovereenkomst werd beoordeeld met behulp van de intraclass correlatiecoëfficiënt (ICC), waarbij een ICC > 0,80 uitstekende overeenstemming aangeeft.

De volgende parameters werden gemeten en berekend:

Gemiddelde APT-signaalintensiteit (APT-gemiddelde): De gemiddelde MTRasymwaarde van 3,5 ppm binnen de ROI van het vaste tumorgebied.

Berekening van de regionale verhouding:

RAPT/T2: De verhouding van het oppervlak van het abnormale signaalgebied van de APT tot het gebied van het hyperintense gebied van T2WI (RAPT / RT2).

RAPT/E: De verhouding van het gebied van het APT abnormale signaalgebied tot het gebied van het T1WI contrastversterkende gebied (RAPT / RE).

Klinische uitkomstmaten

De primaire evaluatiematen van deze studie waren beeldvormingsparameters en hun diagnostische effectiviteit, in plaats van therapeutische klinische uitkomsten. Primaire beeldvormingsuitkomsten:APT-gemiddelde waarden voor elke groep (meningeoom, LGG's, HGG), en de RAPT/T2- en RAPT/E-verhoudingen voor de LGG- en HGG-groepen.

Statistische analyse

Continue variabelen werden getest op normaliteit met behulp van de Shapiro-Wilk-test. Normaal verdeelde gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) en vergeleken met eenrichtingsvariantieanalyse (ANOVA) (Bonferroni post-hoc). Niet-normale en ordinale gegevens worden gepresenteerd als M (Q₁, Q₃) en vergeleken met behulp van de Kruskal-Wallis H-test (Dunn-test met Bonferroni-correctie). Categorische gegevens worden gepresenteerd als n (%) en vergeleken met behulp van de Chi-kwadraat of de exacte test van Fisher. ROC-curves werden uitgezet om de diagnostische prestaties te evalueren. Alle tests waren tweezijdig; P < 0,05 werd als significant beschouwd.

Resultaten

Basis- en klinische kenmerken

Significante verschillen werden waargenomen tussen de drie patiëntengroepen qua leeftijd, Karnofsky Performance Status (KPS)-score, initiële symptomen en WHO-cijfer (P < 0,001). Patiënten in de HGG-groep waren ouder, hadden lagere KPS-scores en presenteerden vaker focale neurologische tekorten als hun eerste symptoom. Daarentegen presenteerden patiënten in de LGG-groep zich voornamelijk met aanvallen als hun eerste symptoom. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de drie groepen wat betreft geslacht, Body Mass Index (BMI) of tumorlocatie (frontale, temporale, pariëtale en occipitale lobben) (P > 0,05) (Tabel 1).

MRI-tumoromvang en APT-gerelateerde parameters

Tabel 2 toont de vergelijkingsresultaten van conventionele MRI-tumoromvang en APT-gerelateerde parameters tussen de drie patiëntengroepen. De mate van contrastversterking toonde significante verschillen tussen de groepen (P < 0,001), waarbij de meningeoomgroep de hoogste versterkingsgraad vertoonde en de LGG-groep de laagste. Er werden geen statistisch significante verschillen waargenomen tussen de drie groepen met betrekking tot de gebieden van T2-hyperintensiteit (RT2), contrastverhogende regio (RE) of APT-abnormale signaalregio (RAPT) (P > 0,05), wat wijst op vergelijkbare totale tumorvolumes met beeldvorming gedefinieerd over de groepen.

Echter, APT-gerelateerde parameters toonden significante intergroepverschillen (P < 0,001). De gemiddelde APT-signaalintensiteit (APT-gemiddelde) was het hoogst in de HGG-groep (mediaan 4,60%), die significant hoger was dan die van zowel de LGG-groep (2,95%) als de meningeoomgroep (2,70%). Bovendien waren de verhoudingen van het APT-abnormale gebied tot het T2-hyperintense gebied (RAPT/T2) en tot het contrastverhogende gebied (RAPT/E) ook significant hoger in de HGG-groep vergeleken met de andere twee groepen.

Paargewijze vergelijkingen van APT-gerelateerde parameters tussen meningeomen, LGG's en HGG's

Tabel 3 toont verdere paargewijze vergelijkingen van de APT-gerelateerde parameters tussen de drie groepen. De resultaten zijn als volgt: Meningeoomgroep versus LGG-groep: Significante verschillen werden waargenomen in de mate van verbetering, RAPT/T2 en RAPT/E (P < 0,001), terwijl er geen statistisch significant verschil werd gevonden in APT-gemiddelde (P = 0,241). Meningeoomgroep versus HGG-groep: Significante verschillen werden waargenomen in APT-gemiddelde, RAPT/T2 en RAPT/E (P < 0,001), terwijl de mate van verbetering geen significant verschil liet zien (P = 0,160). LGG-groep versus HGG-groep: Significante verschillen werden waargenomen in de mate van verbetering en APT-gemiddelde (P<0,001), terwijl RAPT/T2 en RAPT/E geen statistisch significant verschil vertoonden (P > 0,05). Deze bevindingen geven aan dat APTmean waardevol is voor het onderscheiden van HGG's van meningeomen en voor het onderscheiden van gliomagraden. Omgekeerd tonen RAPT/T2 en RAPT/E een grotere discriminerende waarde bij het onderscheiden van LGG's van meningeomaen.

APT-gerelateerde parameters voor het onderscheiden van meningeomen en LGG's

De resultaten van Dunns test gaven statistisch significante verschillen aan tussen LGG's en meningeomen in de mate van verbetering (P < 0,001), RAPT/T2 (P < 0,001) en RAPT/E-waarden (P < 0,001). Het verschil in APT-gemiddelde was echter niet significant (P > 0,05). Daarom kan de mate van verbetering, RAPT/T2 en RAPT/E, helpen om het verschil te maken tussen LGG's en meningeomaen. De mate van verbetering was significant sterker bij meningeomen dan bij LGG's, en de veranderingen die werden waargenomen op APT-beelden door LGG's waren uitgesprokener dan die veroorzaakt door meningeomen. Omdat degemiddelde waarden van de APT voor LGG's echter dicht bij die van meningeomen lagen, is deze parameter in deze context niet geschikt voor differentiële diagnose.

Analyse van de ROC-curve toonde aan dat bij het onderscheiden van meningiomen van LGG's de mate van verbetering, RAPT/E-verhouding en RAPT/T2-verhouding allemaal een significante diagnostische waarde hadden (alle P < 0,001). De mate van verbetering leverde het hoogste oppervlak onder de curve (AUC) van 0,926 op (95% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,842–0,974), wat uitstekende diagnostische prestaties aantoont. De AUC's voor RAPT/E en RAPT/T2 waren respectievelijk 0,781 (95% BI: 0,670–0,868) en 0,734 (95% BI: 0,619–0,829), wat hun goede diagnostische prestaties bij het onderscheiden van deze twee tumortypen aangeeft. Het is opmerkelijk dat APTmean geen significant verschil liet zien tussen de twee groepen (P > 0,05) en daarom niet toepasbaar is om meningiomen van LGG's te onderscheiden. Deze bevindingen zijn samengevat in Tabel 4 en Figuur 2.

APT-gerelateerde parameters voor het onderscheiden van meningeomen en HGG's

De testresultaten van Dunn gaven statistisch significante verschillen aan tussen HGG's en meningeomen in APT-gemiddelde (P < 0,001), RAPT/E (P < 0,001) en RAPT/T2 (P < 0,001) waarden. De mate van verbetering toonde echter geen statistische significantie (P > 0,05). Dit suggereert dat APTmean, RAPT/E en RAPT/T2 kunnen helpen om HGG's te onderscheiden van meningeomaen. HetAPT-gemiddelde van HGG's was significant hoger dan dat van meningeomen, en de mate van afwijkingen op APT-beelden geassocieerd met HGG's was uitgesprokener dan bij meningeomen. Aangezien de mate van verbetering voor zowel meningiomen als HGG's doorgaans matig of duidelijk is, maakte deze parameter geen onderscheid tussen deze twee entiteiten in deze cohort.

Bij het onderscheiden van meningiomen van HGG's toonden APTmean, RAPT/E en RAPT/T2 allemaal uitstekende diagnostische prestaties (alle P < 0,001). Hiervan behaalde het APT-gemiddelde de hoogste AUC van 0,969 (95% BI: 0,906–0,994), wat wijst op een zeer hoge discriminatievermogen. De AUC's voor RAPT/E en RAPT/T2 waren respectievelijk 0,836 (95% BI: 0,740–0,908) en 0,800 (95% BI: 0,699–0,879), wat de klinische waarde van APT-beeldvorming bij het onderscheiden van deze twee tumortypen verder ondersteunt. Daarentegen toonde de mate van verbetering geen significant verschil tussen de twee groepen (P > 0,05) en ontbrak het diagnostisch nut voor deze differentiatie. Deze bevindingen zijn samengevat in Tabel 5 en Figuur 3.

APT-gerelateerde parameters voor het onderscheiden van LGG's en HGG's

De resultaten van Dunn's test gaven aan dat de mate van verbetering en het APT-gemiddelde significant verschilden tussen LGG's en HGG's (P < 0,001). RAPT/E en RAPT/T2 vertoonden echter geen statistische significantie (P > 0,05). Dit suggereert dat het APTgemiddelde en de mate van versterking effectiever zijn in het onderscheiden van HGG's van LGG's. HGG's vertonen doorgaans een hogere mate van versterking en een hoger APT-gemiddelde vergeleken met LGG's.

Bij het onderscheid tussen LGG's en HGG's toonden zowel de mate van verbetering als het APT-gemiddelde significante diagnostische effectiviteit (zowel P < 0,001). APTmean behaalde een AUC van 0,916 (95% BI: 0,802–0,976), wat hoger was dan die van de mate van verbetering (AUC = 0,823, 95% BI: 0,689–0,917). Dit geeft aan dat APTmean een hogere diagnostische nauwkeurigheid bood voor gliomabeoordeling in deze cohort. Daarentegen toonden RAPT/E en RAPT/T2 geen significant verschil tussen de twee groepen (P > 0,05) en toonden zij geen diagnostische waarde voor beoordeling in deze cohort. Deze bevindingen zijn samengevat in Tabel 6 en Figuur 4.

Beschikbaarheid van gegevens

De oorspronkelijke gegevens ter ondersteuning van deze studie zijn als aanvullende documenten ingediend.

figure-results-1
Figuur 1: Workflow voor patiëntselectie en beeldvormingsanalyse. Afkortingen: APT = amideprotonoverdracht; ROI = regio van interesse; ROC = ontvanger-bedieningskenmerk; T2WI = T2-gewogen beeldvorming; CE-T1WI = contrastversterkte T1-gewogen beeldvorming; RAPT = APT abnormaal signaalgebied; RAPT/T2 = verhouding van APT abnormale area tot T2 hyperintense area; RAPT/E = verhouding van APT abnormale oppervlakte tot vergroot gebied. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-2
Figuur 2: Differentiatie tussen meningiomen en laaggradige gliomen. Analyse van de bedieningskarakteristieke curve van de ontvanger om meningiomen en LGG's te onderscheiden. Afkortingen: APT = amideprotonoverdracht; LGG = laaggradige glioom; RAPT = APT abnormaal signaalgebied; RAPT/T2 = verhouding van APT abnormale area tot T2 hyperintense area; RAPT/E = verhouding van APT abnormale oppervlakte tot vergroot gebied. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-3
Figuur 3: Differentiatie tussen meningeomen en hooggradige gliomen. Analyse van de bedieningskarakteristieke curve van de ontvanger om meningiomen te onderscheiden van HGG's. Afkortingen: APT = amideprotonoverdracht; HGG = hooggradige glioom; RAPT = APT abnormaal signaalgebied; RAPT/T2 = verhouding van APT abnormale area tot T2 hyperintense area; RAPT/E = verhouding van APT abnormale ruimte tot vergroot gebied; APTmean = gemiddelde intensiteit van amide-protonenoverdrachtssignaal. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-4
Figuur 4: Differentiatie tussen laaggradige gliomen en hooggradige gliomen. Analyse van de bedieningskarakteristiekcurve van de ontvanger voor het onderscheiden van LGG's en HGG's. Afkortingen: APT = amideprotonoverdracht; LGG = laaggradige glioom; HGG = hooggradige glioom; APTmean = gemiddelde intensiteit van amide-protonenoverdrachtssignaal. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

KenmerkenMeningeoomgroep (n=55)LGG-groep (n=20)HGG-groep (n=30)StatistiekenP
Leeftijd (jaren)54,65±8,2141.50±10.4958.17±9.75F=21,595<0,001
Geslacht (n, %)
Mannelijk17 (30.91)10 (50.00)13 (43.33)χ²=2.7550.252
Vrouwelijk38 (69.09)10 (50.00)17 (56.67)
BMI (kg/m2)24.26±3.1823.59±2.8724.35±3.25F=0,4120.664
Tumorlocatie, n (%)
Frontale kwab19 (34.55)8 (40.00)12 (40.00)-0.978
Temporale kwab13 (23.64)6 (30.00)8 (26.67)
Pariëtale kwab13 (23.64)4 (20.00)6 (20.00)
Occipitale kwab10 (18.18)2 (10.00)4 (13.33)
KPS-score, M (Q₁, Q₃)90.00 (80.00,95.00)75.00 (70.00,100.00)70.00 (60.00,90.00)19.152#<0,001
Eerste symptomen, n (%)
Hoofdpijn23 (41.82)6 (30.00)10 (33.33)-<0,001
Epilepsie14 (25.45)12 (60.00)4 (13.33)
Focale neurologische tekorten10 (18.18)2 (10.00)16 (53.33)
Overig8 (14.55)0 (0.00)0 (0.00)
WHO-cijfer, n (%)
Graad I36 (65.45)16 (80.00)0 (0.00)-<0,001
Klasse II19 (34.55)4 (20.00)0 (0.00)
Graad III0 (0.00)0 (0.00)16 (53.33)
Graad IV0 (0.00)0 (0.00)14 (46.67)

Tabel 1: Patiënt baseline en klinische kenmerken. Opmerking: F = ANOVA; # = Kruskal-Wallis test; χ2 = chi-kwadraattest; - = Fisher's exacte test. Afkortingen: BMI = body mass index; KPS = Karnofsky Prestatiestatus; WHO = Wereldgezondheidsorganisatie; LGG = laaggradige glioom; HGG = hooggradig glioom.

VariabelenMeningeoomgroep (n=55)LGG-groep (n=20)HGG-groep (n=30)StatistiekenP
MR-informatie
Verbetering4.00 (3.00, 4.00)2.00 (2.00, 3.00)3.00 (3.00, 4.00)38.199#<0,001
Tumorbereik van MRI (mm2)
RT21690.00 (1440.00, 1840.00)1650.00 (1550.00, 1750.00)1500.00 (1387.50, 1887.50)0.898#0.638
RE1720.00 (1470.00, 1890.00)1625.00 (1500.00, 1850.00)1675.00 (1462.50, 1800.00)0.729#0.695
RAPT1860.00 (1555.00, 2090.00)1925.00 (1637.50, 2062.50)2020.00 (1762.50, 2100.00)3.821#0.148
APT-parameters
APT-gemiddelde2.70 (2.50, 3.10)2.95 (2.77, 3.23)4.60 (4.23, 5.25)54.875#<0,001
RAPT/T2102.65 (101.97, 108.15)114.29 (105.26, 125.00)116.67 (106.48, 123.81)23.938#<0,001
RAPT/E101.04 (100.78, 105.81)110.00 (106.06, 113.38)120.69 (109.60, 123.33)32.374#<0,001

Tabel 2: Vergelijking van MRI-tumoromvang en APT-gerelateerde parameters tussen glioma- en meningeoompatiënten, M (Q₁, Q₃). Opmerking: # = Kruskal-Wallis test. Afkortingen: MRI = magnetische resonantiebeeldvorming; APT = amideprotonoverdracht; RT2 = T2 hyperintens gebied; RE = vergroot gebied; RAPT = APT abnormaal signaalgebied; APTmean = gemiddelde intensiteit van amide-protonoverdrachtssignaal; RAPT/T2 = verhouding van APT abnormale area tot T2 hyperintense area; RAPT/E = verhouding van APT abnormale oppervlakte tot vergroot gebied.

VariabelenMeningeoomgroep versus LGG-groepMeningeoomgroep versus HGG-groepLGG-groep versus HGG-groep
VerbeteringZ=7,329P<0,001Z=1,933P=0,160Z=8,102P<0,001
APT-gemiddeldeZ=1,749P=0,241Z=7,388P<0,001Z=4,226P<0,001
RAPT/T2Z=3,078P<0,001Z=4,564P<0,001Z=0,804P=0,421
RAPT/EZ=3,303P<0,001Z=5,423P<0,001Z=1,276P=0,606

Tabel 3: Paargewijze vergelijkingen van APT-gerelateerde parameters tussen meningeomen, laaggradige gliomen en hooggradige gliomen. Afkortingen: APT = amideprotonoverdracht; LGG = laaggradige glioom; HGG = hooggradige glioom; APTmean = gemiddelde intensiteit van amide-protonoverdrachtssignaal; RAPT/T2 = verhouding van APT abnormale area tot T2 hyperintense area; RAPT/E = verhouding van APT abnormale oppervlakte tot vergroot gebied.

IndicatorenAUCSE95% BIZP
Verbetering0.9260.0280.842-0.97415.365<0,001
RAPT/T20.7340.0710.619-0.8293.284<0,001
RAPT/E0.7810.0530.670-0.8685.287<0,001

Tabel 4: De AUC van verschillende indicatoren voor het onderscheiden van meningeomen en LGG's. Afkortingen: LGG = laaggradige glioom; APT = amideprotonoverdracht; AUC = oppervlakte onder de kromme; SE = standaardfout; CI = betrouwbaarheidsinterval; RAPT/T2 = verhouding van APT abnormale area tot T2 hyperintense area; RAPT/E = verhouding van APT abnormale oppervlakte tot vergroot gebied.

IndicatorenAUCSE95% BIZP
APT-gemiddelde0.9690.0170.906-0.99427.488<0,001
RAPT/T20.8000.0510.699-0.8795.865<0,001
RAPT/E0.8360.0450.740-0.9087.603<0,001

Tabel 5: De AUC van verschillende indicatoren voor het onderscheiden van meningeomen en HGG's. Afkortingen: HGG = hooggradige glioom; APT = amideprotonoverdracht; AUC = oppervlakte onder de kromme; SE = standaardfout; CI = betrouwbaarheidsinterval; RAPT/T2 = verhouding van APT abnormale area tot T2 hyperintense area; RAPT/E = verhouding van APT abnormale oppervlakte tot vergroot gebied.

IndicatorenAUCSE95% BIZP
Verbetering0.8230.0550.689-0.9175.851<0,001
APT-gemiddelde0.9160.0530.802-0.9767.909<0,001

Tabel 6: De AUC van verschillende indicatoren voor het onderscheiden van LGG's en HGG's. Afkortingen: LGG = laaggradige glioom; HGG = hooggradige glioom; APTmean = gemiddelde intensiteit van amide-protonoverdrachtssignaal; AUC = oppervlakte onder de kromme; SE = standaardfout; CI = betrouwbaarheidsinterval.

Discussie

Het preoperatief en nauwkeurig onderscheiden van gliomen en meningeomen preoperativ en nauwkeurig afbakenen van veronderstelde tumorinfiltratiegrenzen op beeldvorming vormen kernuitdagingen in de neuro-oncologie en hebben directe invloed op behandelstrategieën en de uiteindelijke prognose van patiënten. Deze studie, gebaseerd op APT, een opkomende moleculaire magnetische resonantietechniek, evalueerde systematisch de toepassingswaarde ervan bij het onderscheiden van gliomen van verschillende kwaliteiten van meningeomaen. Bovendien hebben we, door de ruimtelijke extentverhoudingsparameter, grondig beeldvormingskenmerken onderzocht en beoordeeld die verband houden met tumorinvasie. De resultaten bevestigen dat APT-beeldvorming, gebruikmakend van het unieke biochemische contrastmechanisme, potentieel heeft als aanvulling op conventionele MRI bij differentiële diagnose, met name voor het onderscheiden van HGG's, waarbij het signaalintensiteitsparameterAPT-gemiddelde uitstekende effectiviteit vertoont. Belangrijker nog, deze studie vond dat het kwantificeren van het verschil tussen de ruimtelijke omvang van het abnormale APT-signaal en de laesie-omvang die wordt waargenomen op conventionele MRI—namelijk de RAPT/T2- en RAPT/E-verhoudingen—effectief de klinische moeilijkheid kan aanpakken om LGG's te onderscheiden van meningeomen. Deze benadering biedt ook een veelbelovende nieuwe beeldvormingsmethode voor de niet-invasieve beoordeling van de vermoedelijke omvang van glioma-infiltratie.

Een van de kernbevindingen van deze studie is het potentiële nut van de gemiddelde APT-signaalintensiteit (APT-gemiddelde) als biomarker van tumormaligniteit, met name om HGG te onderscheiden van LGG's en meningeomen. De gegevens uit deze studie tonen aan dat de APT-gemiddelde waarden van HGG's significant hoger zijn dan die van de andere twee groepen. Bij het onderscheiden tussen HGG's en meningeomen was de AU uitstekend met 0,969. Bovendien vertoonde het een hoge diagnostische effectiviteit bij het onderscheiden van hooggradige en laaggradige gliomen, met een AUC-waarde van 0,916. Dit significante verschil in signaal is diep geworteld in de pathofysiologische basis van de tumoren. APT-technologie detecteert de chemische uitwisseling tussen amideprotonen op mobiele eiwitten/polypeptide-ruggengraat en waterprotonen binnen weefsels, waarbij de signaalintensiteit direct gerelateerd is aan de concentratie van deze macromoleculen en de pH van de weefselmicro-omgeving35. De histologische kenmerken van HGG's omvatten een hoge cellulaire dichtheid, significante atypia en actieve mitotische activiteit, die geassocieerd zijn met abnormaal krachtige eiwitsynthese en katabolisme, wat leidt tot een duidelijke uitbreiding van de intracellulaire pool van vrij mobiele eiwitten en polypeptiden36. Tegelijkertijd vertonen HGG's vaak intense aerobe glycolyse, bekend als het Warburg-effect, waarbij aanzienlijke hoeveelheden zure metabolieten, zoals melkzuur, worden geproduceerd en opgebouwd, waardoor de tumormicro-omgeving aanzienlijk verzuren wordt. Zowel het verhoogde eiwitgehalte als de verlaagde pH versterken samen de verzadiging van amideprotonen, wat zich uiteindelijk manifesteert als een karakteristiek hoog signaal op APT-beelden37. Daarentegen zijn sommige subtypen van meningeomen sterk cellulair, maar de overgrote meerderheid zijn goedaardig of laaggradig maligniteit, met proliferatiesnelheden die veel lager zijn dan die van HGG's, en hun eiwitmetabole niveaus en veranderingen in micro-omgevings-pH zijn relatief matig. LGG's hebben ook bepaalde proliferatieve activiteit, maar hun mate van maligniteit en metabole intensiteit kunnen niet worden vergeleken met HGG's38. Bij conventionele MRI kunnen zowel meningeomen als HGG's een significante verbetering vertonen. Echter, APTmean kan ze vanuit metabolisch perspectief onderscheiden, waarmee de beperkingen van structurele beeldvorming worden gecompenseerd. Bovendien kan APT-beeldvorming microscopische veranderingen in tumormetabolisme direct weerspiegelen en gebieden die wijzen op vroege infiltratie en metabole afwijkingen gevoeliger vastleggen dan conventionele MRI. Het verhoogde APT-gemiddelde in HGG's is niet alleen geassocieerd met het solide tumorgebied, maar kan ook wijzen op microscopische cellulaire activiteit in de peritumorale oedeemzone, wat radiologisch wijst op infiltratie, hoewel dit nog door histopathologie bevestigd moet worden.

Deze studie toonde de beperkingen aan van het uitsluitend vertrouwen op APT-gemiddelde waarden om LGG's en meningiomen te onderscheiden en pakte dit probleem aan door gebruik te maken van de parameters voor ruimtelijke extensiële verhouding RAPT/T2 en RAPT/E. De resultaten toonden geen significant verschil in APT-gemiddelde waarden tussen LGG's en meningeoma's, wat mogelijk een zekere overlap in cellulaire proliferatieactiviteit en eiwitinhoud tussen de twee kan weerspiegelen. Toen de analytische dimensie echter verschoof van signaalintensiteit naar ruimtelijke verdeling, ontstond er een duidelijk differentiatiepatroon. De RAPT/T2- en RAPT/E-ratio's waren significant hoger bij LGG's dan bij meningeomen, wat wijst op een relatief hoge diagnostische effectiviteit, met AUC's van respectievelijk 0,734 en 0,781. Het meest fundamentele biologische kenmerk van glioma's, ongeacht hun niveau, is hun diffuse, infiltratieve groeipatroon. Tumorcellen kunnen zich actief losmaken van de hoofdtumormassa en migreren langs anatomische structuren zoals zenuwvezelbanen en perivasculaire ruimtes, waarbij ze het omringende, ogenschijnlijk normale hersenparenchym39,40 infiltreren. Deze microscopische brandpunten van cellulaire verspreiding reiken vaak verder dan de oedemgrenzen die door conventionele MRI (T2-gewogen of FLAIR-sequenties) worden gedefinieerd en zijn veel omvangrijker dan de gebieden met verstoring van de bloed-hersenbarrière die zichtbaar zijn op contrastversterkte scans. Vanwege de hoge gevoeligheid voor cellulaire dichtheid en metabole toestand kan APT-beeldvorming gebieden met signaalveranderingen detecteren die radiologisch wijzen op tumorcelaggregaten in de vroege stadia van infiltratie, voordat ze macroscopische laesies vormen of significant oedeem induceren. Dit leidt tot een aanzienlijk groter gebied van abnormaal signaal op APT-beelden (RAPT) vergeleken met de tumoromvang die wordt gedefinieerd door conventionele MRI (RT2 of RE). Daarentegen vertonen meningeomen doorgaans een expansieve groei met goed gedefinieerde marges, met een duidelijke grens tussen het tumorweefsel en de normale hersenen. Daardoor valt de mate van hun metabole afwijking (RAPT) grotendeels samen met de structurele of versterkingsgrenzen die bij conventionele MRI worden gezien, wat resulteert in RAPT/T2- en RAPT/E-verhoudingen die bijna 100% van 41 benaderen. Deze kwantitatieve analysemaatstaf, gebaseerd op verschillen in groeipatronen, onderscheidt LGG's effectief van radiologisch vergelijkbare meningeomen en biedt een innovatief diagnostisch hulpmiddel voor de klinische praktijk.

Conventionele MRI, met name FLAIR, levert al waardevolle informatie over glioom. Het T2/FLAIR mismatch-teken is een zeer specifieke marker voor isocitraatdehydrogenase (IDH)-mutant, 1p/19q-codeleted-astrocytoom, wat preoperatieve subtypering en beoordeling42 ondersteunt. FLAIR definieert ook de peritumorale hyperintense zone, die, hoewel niet specifiek, een mengsel van oedeem, infiltratie en gliosis43 weerspiegelt. In combinatie met APT-beeldvorming helpt FLAIR de ruimtelijke discrepantie tussen APT-afwijkingen en conventionele T2-hyperintensiteit te contextualiseren, waardoor de radiologische inferentie van infiltratie voorbij de versterkende kern44 verbetert.

Naast MRI bieden andere modaliteiten aanvullende diagnostische informatie. Computertomografie (CT) is waardevol voor het opsporen van intratumorale verkalking—vaker voorkomend bij meningeomen en oligodendrogliomen, zeldzaam bij HGG's—wat kan helpen wanneer MRI dubbelzinnig45 is. CT-perfusie meet het cerebrale bloedvolume (CBV): meningeomen vertonen doorgaans een duidelijk verhoogde CBV, terwijl gliomen variabele patronen vertonen, hoewel overlap tussen hypervasculaire HGG's en meningiomen hun zelfstandige nut beperkt46. 11C-methionine (11C-MET) positronemissietomografie (PET) volgt aminozuurtransport en eiwitsynthese, waardoor gliomen effectief worden onderscheiden van meningeomaen; belangrijk is dat het vaak abnormale opname toont buiten contrastverhogende of T2/FLAIR-regio's, analoog aan onze op APT gebaseerde ruimtelijke verhoudingen47. Het integreren van APT met CT-verkalking, CT-perfusie en 11C-MET PET kan de diagnostische nauwkeurigheid en behandelplanning synergetisch verbeteren. Praktische overwegingen zoals stralingsexposure, kosten, beschikbaarheid en onderzoekstijd moeten echter zorgvuldig worden afgewogen bij het kiezen van de optimale beeldvormingsstrategie voor individuele patiënten.

Voortbouwend op de bevinding dat APT-beeldvorming tumor-geassocieerde signalen kan detecteren buiten de grenzen van conventionele MRI, kan het visualiseren en kwantificeren van deze signalen klinisch significant zijn. Ten eerste zouden chirurgen in chirurgische planning in theorie APT-gedefinieerde abnormale signaalgebieden kunnen gebruiken als aanvullende informatie naast contrastverhogende laesies en T2-hyperintense gebieden bij het selecteren van chirurgische doelen, wat conceptueel overeenkomt met "supramarginale resectie." Het is echter cruciaal om te benadrukken dat dit een radiologische hypothese is. De daadwerkelijke aanwezigheid van tumorcellen in de APT-hoge gebieden vereist validatie via beeldgeleide stereotactische biopsie. Zonder zo'n pathologische correlatie moeten door APT gedefinieerde marges worden gezien als aanvullende beeldvormende informatie in plaats van bevestigde tumorgrenzen. Deze beeldvormingsgeleide resectiestrategie heeft theoretisch het potentieel om microscopische restziekte grondiger te elimineren als het APT-signaal inderdaad overeenkomt met tumorinfiltratie, waardoor de recidiefpercentages na operatie mogelijk worden verlaagd en de progressievrije overleving en algehele overleving van patiënten verlengd worden. Ten tweede kan bij de ontwikkeling van radiotherapieplannen het door APT gedefinieerde biologische tumorvolume (BTV) dienen als aanvullende informatie voor het definiëren van het bruto tumorvolume/klinisch doelvolume (GTV/CTV) op basis van traditionele anatomische beeldvorming. Als dit wordt gevalideerd, kan dit stralingsplanning mogelijk maken om beter rekening te houden met gebieden met proliferatief potentieel, terwijl omliggende normaal hersenweefsel wordt bespaard. Ten derde kan APT-beeldvorming voor stereotactische biopten van niet-versterkende gliomen helpen om de biopsie te richten op gebieden met de hoogste signaalwaarden. Dit kan de kans vergroten om diagnostisch waardevol weefsel te verkrijgen en pathologische onderbeoordeling door bemonsteringsfouten verminderen.

De studie van Sartoretti et al.48 toonde aan dat het integreren van APT-beeldvorming met radiomicrofoons en machine learning-algoritmen de diepgaande informatiewaarde verder kan extraheren, waardoor hoogprecisie differentiatie tussen HGG's, LGG's en metastases wordt bereikt. Hun meerlaags perceptronmodel bereikte een AUC van 0,836 bij het onderscheiden van primaire gliomen van metastasen. Dit suggereert dat APT-beeldvorming niet alleen als een onafhankelijke biomarker dient, maar ook veelbelovend is voor zijn hoog-dimensionale beeldvormingsfuncties, wanneer het in de toekomst wordt gecombineerd met kunstmatige intelligentiemodellen, om krachtige intelligente diagnostische tools te bouwen die automatisch tumoren kunnen segmenteren, veronderstelde infiltratiegrenzen kunnen afleiden en moleculaire subtypes kunnen voorspellen, waarmee nieuwe wegen worden geopend voor de precisiediagnose en behandeling van neuro-oncologie. Voortbouwend op deze basis verdiept en verruimt deze studie de klinische toepassingsgrenzen van APT-beeldvorming verder. Ons onderzoek richt zich niet alleen op het onderscheiden van tumortypen, maar richt zich ook specifiek op de beoordeling van beeldvormende kenmerken met betrekking tot de mate van tumorinfiltratie. Door de RAPT/T2- en RAPT/E-verhoudingen voor te stellen, leveren we beeldvormend bewijs dat niet-invasieve inferentie van glioma-infiltratiegrenzen kan ondersteunen. Bovendien selecteerde deze studie meningeomaen—tumoren die vaak op conventionele MRI worden aangezien voor gliomen, vooral in atypische gevallen—als controlegroep, waarmee direct een uitdagender klinisch differentieel diagnostisch probleem werd aangepakt. Wat betreft parameterinterpretatie hebben de APTmean- en ruimtelijke verhoudingsparameters die in deze studie worden gebruikt duidelijkere pathofysiologische correlaten, waardoor ze gemakkelijker te begrijpen en te adopteren zijn in de klinische praktijk dan hogere orde radiomische kenmerken. Daarom valideert deze studie niet alleen de waarde van APT in complexe differentiële diagnose, maar faciliteert ook de transformatie ervan van een diagnostisch hulpmiddel tot een hulpmiddel dat chirurgische en radiotherapieplanning kan ondersteunen.

Een succesvolle implementatie van APT is afhankelijk van verschillende protocolkritische stappen. Ten eerste is de B₀-correctie via WASSR (zoals beschreven in de sectie Protocol) essentieel; het weglaten ervan kan valse MTRasym-verhogingen van 1,5–2,0% veroorzaken. Voor centra zonder WASSR is alternatieve veldmapping minder nauwkeurig maar acceptabel. Ten tweede zijn bewegingsartefacten tijdens de ~4,5-minuten acquisitie de meest voorkomende valkuil; wij raden immobilisatiepads aan en, als beweging visueel zichtbaar is op MTRasym-kaarten, onmiddellijke herhaling van de sequentie. Ten derde is ROI-consistentie afhankelijk van de operator—onze 2-SD-drempel (contralateraal normaal witstofgemiddelde + 2SD) leverde uitstekende interobserver-overeenstemming op (ICC > 0,80), en wij adviseren initiële training op 10 pilotgevallen om de drempelselectie te kalibreren over verschillende scannerplatforms. Voor klinische adoptie is de scantijd van ~4,5 minuten acceptabel in de meeste neuro-oncologische protocollen; Wij stellen een gefaseerde aanpak voor—te beginnen met uitdagende atypische gevallen—om lokale expertise op te bouwen zonder de routinematige workflow te verstoren. Belangrijk is dat deze procedurele keuzes direct de basis zijn voor onze resultaten: de gestandaardiseerde verzadigingsparameters (2 s, B₁ = 2 μT) zorgden voor consistente MTRasym-metingen over groepen heen, de 2-SD-drempel maakte RAPT/T2 en RAPT/E stabiel over verschillende tumorgroottes, en consensusmetingen elimineerde individuele lezersbias. De methodologische strengheid die in ons Protocol wordt beschreven, is dus niet alleen formeel, maar functioneel vereist voor de diagnostische prestaties die we waarnemen.

Verschillende beperkingen van deze studie moeten worden erkend. Ten eerste was dit een retrospectieve, enkel-centrale studie met een relatief beperkte totale steekproefgrootte, en opvallend was dat de subgroepgroottes onevenwichtig waren (meningeoom, n = 55; LGG, n = 20; HGG, n = 30). Het kleine aantal LGG-gevallen kan de statistische kracht voor bepaalde paargewijze vergelijkingen verminderd hebben en de generaliseerbaarheid van onze bevindingen beperken. Ten tweede zijn onze ROC-analyses afgeleid van dezelfde cohort die werd gebruikt voor modelontwikkeling, zonder een onafhankelijke interne of externe validatiecohort. Deze aanpak staat erom bekend de diagnostische prestaties mogelijk te overschatten; daarom vereisen onze gerapporteerde AUC-waarden zorgvuldige interpretatie en moeten ze worden bevestigd in toekomstige prospectieve, multi-center studies met onafhankelijke testsets. Ten derde hebben we geen multivariabele regressieanalyses uitgevoerd om te corrigeren voor mogelijke confounders (bijv. leeftijd, tumorgrootte, locatie of volume van peritumorale oedemen), omdat dergelijke aanpassingen statistisch onstabiel zouden zijn gezien de beperkte steekproefgrootte per subgroep. Toekomstige grootschalige studies zouden deze covariaten moeten opnemen om de onafhankelijke bijdrage van APT-parameters te beoordelen. Ten vierde waren onze ROC-vergelijkingen verkennend en werden ze niet gecorrigeerd voor meerdere tests; daarom moeten deze resultaten worden gezien als voorlopige en hypothesegenererende in plaats van bevestigend. Ten vijfde, hoewel onze beeldvormingsbevindingen suggereren dat tumorinfiltratie buiten conventionele MRI-grenzen ligt, ontbreekt het aan histopathologische bevestiging van een beeldgeleide stereotactische biopsie. De daadwerkelijke overeenkomst tussen APT-signaalafwijkingen en echte tumorcelinfiltratie moet nog worden bevestigd. Ten slotte zijn APT-beeldvormingstechnieken nog in ontwikkeling, en variaties in veldsterkte, scannerplatforms en nabewerkingsalgoritmen kunnen de reproduceerbaarheid van de metingen beïnvloeden; Technische standaardisatie is essentieel voordat de klinische adoptie breed wordt toegepast. Ondanks deze beperkingen biedt onze studie een basis voor toekomstige onderzoeken waarbij APT-beeldvorming wordt geïntegreerd met radiomic en kunstmatige intelligentie om de preoperatieve tumorkarakterisering en chirurgische planning verder te verbeteren49.

Samenvattend biedt de multi-parameter APT-beeldvormingsstrategie die in deze studie is voorgesteld—het integreren van APTmean signaalintensiteit met ruimtelijke extentverhoudingen (RAPT/T2 en RAPT/E)—een aanvullend beeldvormingskader voor de preoperatieve differentiatie van gliomen en meningeomen en biedt beeldvormingsgebaseerde informatie die als radiologische referentie kan dienen om de omvang van glioma-infiltratie af te leiden. Onze bevindingen suggereren dat deze gecombineerde aanpak de diagnostische prestaties verbetert boven conventionele MRI, met name voor het onderscheiden van HGG's van meningeomen en het karakteriseren van ruimtelijke signaalafwijkingen die mogelijk microscopische tumorextensie weerspiegelen. Het is echter cruciaal te benadrukken dat alle interpretaties van "infiltratiegrenzen" in deze studie gebaseerd zijn op beeldvormingssurrogaten, niet op histopathologische bevestiging. De daadwerkelijke correspondentie tussen APT-signaalafwijkingen en echte tumorcelinfiltratie, evenals hun relatie tot patiëntuitkomsten of overleving, vereist prospectieve validatie via beeldgestuurde stereotactische biopsie en longitudinale follow-up studies. Daarom biedt APT-beeldvorming veelbelovend als niet-invasief moleculair beeldvormingsinstrument, maar de huidige klinische rol moet worden gezien als complementair aan conventionele MRI in plaats van als een definitieve biomarker voor tumorinvasie. Met verdere multi-center validatie en technische standaardisatie kan deze aanpak bijdragen aan het veranderende landschap van precisie-neuro-oncologische beeldvorming en chirurgische planning.

Openbaarmakingen

De auteurs hoeven geen belangenconflicten aan te geven.

Dankbetuigingen

Dit werk werd gefinancierd door het Bao'an District Medical and Health Research Project van 2023 (Subsidie nr. 2023JD224).

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
3.0T MR ScannerGE HealthcareDiscovery 750WUsed for all conventional and APT imaging sequences.
Contrast Agent (Gadopentetate Dimeglumine)Bayer HealthcareMagnevistStandard dose of 0.1 mmol/kg body weight, administered intravenously at 2 mL/s.
Head CoilGE HealthcareStandard 8-channelReceive-only head coil for signal acquisition.
Image Analysis SoftwareMicroDicom Ltd.MicroDicom Viewer (version 3.0)Used for ROI delineation and parameter measurement by neuroradiologists.
Post-processing SoftwareGE HealthcareFuncTool (built-in)Automatically generates APT-weighted images and MTRasym maps on the scanner.
Statistical Analysis SoftwareIBM Corp.SPSS (version 25.0)Used for all statistical analyses, including ROC curves and group comparisons.

Referenties

  1. Lu SL et al. The intracranial tumor segmentation challenge: contour tumors on brain MRI for radiosurgery. Neuroimage. 2021;244:118585.
  2. Ostrom QT et al. CBTRUS statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2015-2019. Neuro Oncol. 2022;24(Suppl 5):v1-95.
  3. Lin H et al. Understanding the immunosuppressive microenvironment of glioma: mechanistic insights and clinical perspectives. J Hematol Oncol. 2024;17(1):31.
  4. Jayaram MA, Phillips JJ. Role of the microenvironment in glioma pathogenesis. Annu Rev Pathol. 2024;19(1):181-201.
  5. Segar DJ et al. Modeling of intracranial tumor treating fields for the treatment of complex high-grade gliomas. Sci Rep. 2023;13(1):1636.
  6. Wen PY et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant low-grade and high-grade glioma (ROAR): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2, basket trial. Lancet Oncol. 2022;23(1):53-64.
  7. Szulzewsky F, Thirimanne HN, Holland EC. Meningioma: current updates on genetics, classification, and mouse modeling. Ups J Med Sci. 2024;129(S1):e10579.
  8. Moussalem C et al. Meningioma genomics: a therapeutic challenge for clinicians. J Integr Neurosci. 2021;20(2):463-9.
  9. Han T, Liu X, Zhou J. Progression/recurrence of meningioma: an imaging review based on magnetic resonance imaging. World Neurosurg. 2024;186:98-107.
  10. Cosgun Z, Dagistan Y, Dagistan E, Kalfaoglu ME. Neglected giant pituitary adenoma: a unique case report. Journal of Endocrine Systems Research. 2025;1(1):11-6.
  11. Sakai M et al. Nonbrain metastases seen on magnetic resonance imaging during metastatic brain tumor screening. Jpn J Radiol. 2023;41(4):367-81.
  12. Aunan-Diop JS et al. Magnetic resonance elastography in intracranial neoplasms: a scoping review. Top Magn Reson Imaging. 2022;31(1):9-22.
  13. Xiong H et al. A radiomics model for the differentiation of intracranial solitary fibrous tumor/hemangiopericytoma and meningioma based on multiparametric magnetic resonance imaging. Neurol India. 2024;72(4):779-83.
  14. Clement P et al. Micro- to macroscale magnetic resonance imaging of glioma. MAGMA. 2022;35(1):1-2.
  15. Sui Z et al. Magnetic resonance imaging evaluation of brain glioma before postoperative radiotherapy. Clin Transl Oncol. 2021;23(4):820-6.
  16. Würtemberger U et al. Microstructural differentiation of cerebral metastases, glioblastoma, meningioma, and primary CNS lymphoma using advanced diffusion imaging techniques. Neurooncol Adv. 2025;7(1):vdaf076.
  17. Schmitz-Abecassis B et al. Extension of T2 hyperintense areas in patients with a glioma: a comparison between high-quality 7 T MRI and clinical scans. NMR Biomed. 2025;38(3):e5316.
  18. Xia X, Du W, Gou Q. Machine learning-based radiomics for differentiating lung cancer subtypes in brain metastases using CE-T1WI. Front Oncol. 2025;15:1599882.
  19. Zhang Y et al. Glioblastoma and solitary brain metastasis: differentiation by integrating demographic-MRI and deep-learning radiomics signatures. J Magn Reson Imaging. 2024;60(3):909-20.
  20. Zhou J et al. Using the amide proton signals of intracellular proteins and peptides to detect pH effects in MRI. Nat Med. 2003;9(8):1085-90.
  21. Zhou J et al. Three-dimensional amide proton transfer MR imaging of gliomas: initial experience and comparison with gadolinium enhancement. J Magn Reson Imaging. 2013;38(5):1119-28.
  22. Sun Q et al. Plasma β-amyloid, tau, neurodegeneration biomarkers and inflammatory factors of probable Alzheimer’s disease dementia in Chinese individuals. Front Aging Neurosci. 2022;14:963845.
  23. Zhang H, Zhou J, Peng Y. Amide proton transfer-weighted MR imaging of pediatric central nervous system diseases. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2021;29(4):631-41.
  24. Inoue A et al. Role of amide proton transfer imaging in maximizing tumor resection in malignant glioma: a possibility to take the place of 11C-methionine positron emission tomography. Neurosurg Rev. 2023;46(1):294.
  25. Zhang J et al. ESM1 enhances fatty acid synthesis and vascular mimicry in ovarian cancer by utilizing the PKM2-dependent Warburg effect within the hypoxic tumor microenvironment. Mol Cancer. 2024;23(1):94.
  26. Chen K, Jiang XW, Deng LJ, She HL. Differentiation between glioma recurrence and treatment effects using amide proton transfer imaging: a mini-Bayesian bivariate meta-analysis. Front Oncol. 2022;12:852076.
  27. Park JE et al. Pre- and posttreatment glioma: comparison of amide proton transfer imaging with MR spectroscopy for biomarkers of tumor proliferation. Radiology. 2016;278(2):514-23.
  28. Debnath A, Gupta RK, Singh A. Evaluating the role of amide proton transfer-weighted contrast, optimized for normalization and region of interest selection, in differentiation of neoplastic and infective mass lesions on 3T MRI. Mol Imaging Biol. 2020;22(2):384-96.
  29. Park YW et al. Differentiation of recurrent diffuse glioma from treatment-induced change using amide proton transfer imaging: incremental value to diffusion and perfusion parameters. Neuroradiology. 2021;63(3):363-72.
  30. Yu H et al. Applying protein-based amide proton transfer MR imaging to distinguish solitary brain metastases from glioblastoma. Eur Radiol. 2017;27(11):4516-24.
  31. Zhang HW et al. Differentiation of meningiomas and gliomas by amide proton transfer imaging: a preliminary study of brain tumour infiltration. Front Oncol. 2022;12:886968.
  32. Soni N et al. Meningioma: molecular updates from the 2021 World Health Organization classification of CNS tumors and imaging correlates. AJNR Am J Neuroradiol. 2025;46(2):240-50.
  33. Zhou J et al. Review and consensus recommendations on clinical APT-weighted imaging approaches at 3T: application to brain tumors. Magn Reson Med. 2022;88(2):546-74.
  34. Chen K et al. Amide proton transfer-weighted magnetic resonance imaging for the diagnosis of symptomatic chronic intracranial artery stenosis: a feasibility study. Quant Imaging Med Surg. 2022;12(11):5184-97.
  35. Tokunaga C et al. Effect of saturation pulse duration and power on pH-weighted amide proton transfer imaging: a phantom study. Magn Reson Med Sci. 2023;22(4):487-95.
  36. Joo B et al. Amide proton transfer imaging might predict survival and IDH mutation status in high-grade glioma. Eur Radiol. 2019;29(12):6643-52.
  37. Zhang HW, Lin F. Research progress on amide proton transfer imaging in preoperative and postoperative glioma assessment. Curr Med Imaging. 2023;19(9):971-6.
  38. Lin G et al. Volumetric amide-proton-transfer weighted imaging histogram analysis to differentiate pediatric high-grade and low-grade gliomas. BMC Cancer. 2025;25(1):1392.
  39. Hao Z et al. AQP8 promotes glioma proliferation and growth, possibly through the ROS/PTEN/AKT signaling pathway. BMC Cancer. 2023;23(1):516.
  40. Knowles LM et al. Clotting promotes glioma growth and infiltration through activation of focal adhesion kinase. Cancer Res Commun. 2024;4(12):3124-36.
  41. Chawla S et al. Metabolic and physiologic magnetic resonance imaging in distinguishing true progression from pseudoprogression in patients with glioblastoma. NMR Biomed. 2022;35(7):e4719.
  42. Jen JP et al. Beyond T2-FLAIR mismatch sign in isocitrate dehydrogenase (IDH)-mutant 1p19q non-codeleted astrocytoma: analysis of tumor core and evolution with multiparametric magnetic resonance imaging. Neurooncol Adv. 2024;6(1):vdae065.
  43. Carrete LR, Young JS, Cha S. Advanced imaging techniques for newly diagnosed and recurrent gliomas. Front Neurosci. 2022;16:787755.
  44. Debiasi G et al. Magnetic susceptibility properties of tumor-associated cells imaged by MRI reveal glioblastoma infiltration in the edema region. Commun Med (Lond). 2025;5(1):487.
  45. Smits M. Imaging of oligodendroglioma. Br J Radiol. 2016;89(1060):20150857.
  46. Lee MD et al. Utility of percentage signal recovery and baseline signal in DSC-MRI optimized for relative CBV measurement for differentiating glioblastoma, lymphoma, metastasis, and meningioma. AJNR Am J Neuroradiol. 2019;40(9):1445-50.
  47. Stopa BM, Juhász C, Mittal S. Comparison of amino acid PET to advanced and emerging MRI techniques for neurooncology imaging: a systematic review of the recent studies. Mol Imaging. 2021;2021:8874078.
  48. Sartoretti E et al. Amide proton transfer weighted (APTw) imaging based radiomics allows for the differentiation of gliomas from metastases. Sci Rep. 2021;11(1):5506.
  49. Ikechukwu GC, Egba SI, Paul PC, Umeh VA. Artificial intelligence for public health surveillance: promises, pitfalls, and an ethics-equity roadmap for deployment. Disease Prevention and Epidemiology. 2026;1(1):22-39.

Herprints en machtigingen

Trefwoorden

APT beeldvormingglioomdifferentiatiemeningeoomdiagnostiekbeeldvorming van hersentumorenchemical exchange saturationglioomgradatieMRI van hersentumorentumorprote negehalte
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleid

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.