Deep learning van laterale thoracolumbale röntgenfoto's en klinische risicofactoren voor incidentele wervelfracturen: retrospectieve cohortstudie in één centrum

Samenvatting

Een deep learning-score, afgeleid van laterale thoracolumbale röntgenfoto's en gecombineerd met klinische risicofactoren, maakte een nauwkeurige voorspelling mogelijk van nieuwe vertebrale fracturen binnen twee jaar. Het intern gevalideerde model vertoonde een betere discriminatie, kalibratie, herclassificatie en beslissingsvoordeel dan het klinische model, wat individuele risicostratificatie en vroege preventieve managementstrategieën ondersteunt.

Samenvatting

De vroege identificatie van patiënten met een risico op incidentele wervelfracturen blijft uitdagend, omdat routinematige klinische risicobeoordeling de lokale fragiliteit van de wervelkolom niet volledig in kaart brengt. Deze retrospectieve cohortstudie in één centrum evalueerde of deep learning (DL)-kenmerken, geëxtraheerd uit baseline laterale thoracolumbale röntgenfoto's, de voorspelling van incidentele wervelfracturen binnen 2 jaar verbeteren wanneer deze worden gecombineerd met klinische risicofactoren. In totaal werden 2.173 patiënten geïncludeerd en chronologisch verdeeld in een afleidingscohort (n = 1.449) en een intern validatiecohort (n = 724). DL-kenmerken werden afgeleid van baseline röntgenfoto's, en LASSO-Cox-regressie werd gebruikt om predictoren te selecteren en een klinisch model, een DL-model en een gecombineerd model op te stellen. De prestaties werden beoordeeld via bootstrap-optimisme-correctie, temporele interne validatie, kalibratie, decision curve-analyse, tijdsafhankelijke net reclassification improvement (NRI), integrated discrimination improvement (IDI) en sensitiviteitsanalyses. Van de 2.048 kandidaat DL-kenmerken werden er 5 behouden om een DL-score te genereren, die een onafhankelijke predictor bleef in het gecombineerde model (HR 1,64, 95% BI 1,34–2,01; P < 0,001). Bij de interne validatie behaalde het gecombineerde model een C-index van 0,759, een 2-jaars AUC van 0,774 en een 2-jaars Brier-score van 0,077, die allen superieur waren aan het klinische model, met een goede kalibratie (intercept 0,012; slope 0,972). In vergelijking met het klinische model verbeterde het gecombineerde model ook de herclassificatie (2-jaars NRI 0,316 in de afleiding en 0,241 in de validatie) en de discriminatie (2-jaars IDI respectievelijk 0,047 en 0,033; alle P < 0,01), en bood het een groter netto voordeel bij de decision curve-analyse. Sensitiviteitsanalyses waren consistent met de primaire resultaten. Het combineren van DL-kenmerken uit laterale thoracolumbale röntgenfoto's met klinische risicofactoren kan een nauwkeurigere geïndividualiseerde voorspelling van incidentele wervelfracturen binnen 2 jaar mogelijk maken.

Inleiding

Wervelfracturen behoren tot de meest voorkomende typen osteoporotische fragiliteitsfracturen en komen met name veel voor in de thoracolumbale regio. Ze kunnen leiden tot chronische pijn, lengteverlies, kyfotische misvorming, beperkte mobiliteit en een verhoogd risico op refractuur en een ongunstige prognose¹. In de klinische praktijk vertonen een aanzienlijk deel van de patiënten geen typische symptomen voorafgaand aan het optreden van een fractuur, en veel gevallen worden pas vastgesteld bij follow-up beeldvorming, wat suggereert dat het uitsluitend vertrouwen op symptomen of retrospectieve diagnose het tijdige screenen van risicogroepen bemoeilijkt^2,3. Bestaande risicobeoordelingen steunen hoofdzakelijk op informatie zoals leeftijd, geslacht, bodymassindex, eerdere fragiliteitsfracturen, diabetes, blootstelling aan glucocorticoïden en botmineraaldichtheid, wat inzicht geeft in de achtergrond van systemische botfragiliteit, maar het is moeilijk om de lokale structurele fragiliteit en mechanische abnormaliteiten van de thoracolumbale wervelkolom volledig te karakteriseren; dit is bovendien een kernprobleem dat al lang bestaat bij het voorspellen van het risico op nieuwe wervelfracturen⁴. Laterale radiografie van de thoracolumbale regio is een van de meest gebruikte en toegankelijke spinale beeldvormende onderzoeken in de klinische praktijk. Het kan niet alleen de wervelmorfologie tonen, maar kan mogelijk ook occulte fenotypes bevatten die gerelateerd zijn aan toekomstige fracturen, zoals veranderingen in de eindplaat, een ijle bottextuur, milde wigvorming en een verstoorde uitlijning⁵. Eerdere studies waren hoofdzakelijk gericht op het detecteren van bestaande wervelfracturen, het diagnosticeren van osteoporose of het beoordelen van risico's met behulp van handmatige meetindicatoren^6,7. Recent bewijs heeft verder aangetoond dat door deep learning geïdentificeerde prevalente wervelfracturen en osteoporose op laterale wervelbeelden, samen met klinische risicofactoren, de voorspelling van incidentele fracturen kunnen verbeteren⁵; er is echter nog beperkt bewijs voor het voorspellen van incidentele wervelfracturen specifiek bij patiënten zonder doelfractuur bij baseline met behulp van routinematige laterale thoracolumbale radiografieën en lokale deep learning (DL) kenmerken. Methoden van kunstmatige intelligentie zijn gebruikt voor spinale beeldanalyse, maar studies die zich direct richten op dit specifieke klinische scenario blijven beperkt, en systematische evaluatie van kalibratie, netto voordeel uit beslissingsanalyse en validatie via temporele splitsing is in deze context nog onvoldoende⁸.

Daarom is het moeilijk om een klinisch relevantere vraag te beantwoorden: kunnen de kenmerken die door deep learning uit routinematige laterale thorax-lumbale röntgenfoto's zijn geëxtraheerd, onafhankelijke en betekenisvolle aanvullende informatie bieden op basis van de klinische risicobeoordeling⁹? Op basis van de bovenstaande achtergrond hanteerde deze studie een retrospectief cohortontwerp in één centrum, waarbij deep learning-kenmerken werden geëxtraheerd uit laterale thorax-lumbale röntgenfoto's. Deze werden gecombineerd met klinische risicofactoren om een risicovoorspellingsmodel te construeren voor het optreden van wervelfracturen binnen 2 jaar. De discriminatie, kalibratie, robuustheid en klinische waarde van het model werden geëvalueerd via temporele interne validatie, bootstrap-optimisme-correctie en sensitiviteitsanalyse. Deze studie richtte zich op geïndividualiseerde risicowaarschuwing bij routinematige röntgenopnamen, waarbij occulte lokale beeldgevingsfenotypes van fragiliteit en systemische klinische susceptibiliteitsinformatie werden geïntegreerd in een interpreteerbaar voorspellingsinstrument, om zo een basis te bieden voor de identificatie van hoogrisico-patiënten, intensievere follow-up en preventieve interventie.

Protocol

Deze studie is beoordeeld en goedgekeurd door de Medisch Ethische Commissie van het Shanghai Eighth People’s Hospital, Shanghai, China (goedkeuringsnummer 2026-102-03-02). Aangezien het een retrospectieve studie betrof en alle gegevens vóór de analyse waren geanonimiseerd, heeft de ethische commissie afstand gedaan van de eis voor geïnformeerde toestemming van de patiënten.

Studieopzet:

Studietype

Deze studie was een retrospectieve cohortstudie in één centrum, en de studiedatabase werd opgebouwd met gegevens uit het picture archiving and communication system (PACS), het radiology information system (RIS) en het elektronisch medisch dossiersysteem van het ziekenhuis. De studiepopulatie bestond uit opeenvolgende patiënten die in het ziekenhuis een laterale digitale röntgenonderzoek van de thoracolumbale wervelkolom ondergingen. De inclusieperiode liep van 1 januari 2018 tot 31 december 2023, en de deadline voor de follow-up was 31 december 2025. Het studierapport volgde de TRIPOD+AI- en STROBE-aanbevelingen om de standaardisatie van de rapportage van predictiemodelstudies met kunstmatige intelligentie en observationele studies te waarborgen.

Studie-instelling en bron van de casus

De casussen werden afgeleid van het routinematige klinische diagnose- en behandelproces van poliklinische patiënten, spoedpatiënten en opgenomen patiënten in het ziekenhuis. De beeldgegevens waren allemaal afkomstig van originele DICOM-bestanden in PACS, en de klinische gegevens waren afkomstig uit gestructureerde elektronische medische dossiers, laboratoriumsystemen en voorschriftgegevens. De datum van het eerste laterale röntgenonderzoek van de thoracolumbale wervelkolom dat tijdens de studieperiode aan de inclusiecriteria voldeed, werd gedefinieerd als de baselinedatum; wanneer dezelfde patiënt meerdere onderzoeken had die aan de criteria voldeden, werd alleen het vroegste onderzoek behouden als baseline-onderzoek om herhaalde inclusie te voorkomen. Alle gegevens werden gedeïdentificeerd vóór de analyse, en de beeldvormings- en klinische informatie werden gekoppeld met behulp van een uniek studie-identificatienummer.

Studiepopulatie:

Inclusiecriteria

De inclusiecriteria waren als volgt: leeftijd van 50 jaar of ouder; voltooiing van een standaard staande laterale digitale röntgenonderzoek van de thoracolumbale wervelkolom in het ziekenhuis tijdens de studieperiode; baseline-beeldvorming in traceerbaar DICOM-formaat; volledige visualisatie van de wervels T10 tot L4 op de baseline-beeldvorming; geen bestaande wervelfractuur van T10 tot L4 bij beoordeling van de baseline-beeldvorming; extraheerbare, vooraf gespecificeerde baseline klinische variabelen uit elektronische medische dossiers; ten minste één follow-up thoracolumbale röntgen-, CT- of MRI-onderzoek binnen 24 maanden na baseline, of het optreden van een via beeldvorming bevestigde nieuwe wervelfractuur binnen 24 maanden.

Exclusiecriteria

De exclusiecriteria waren als volgt: vertebrale fracturen van T10 tot L4 bij baseline; een vastgestelde voorgeschiedenis van hoogenergetisch trauma bij baseline of tijdens de follow-up; primaire of metastatische spinale tumoren, spinale infecties of destructieve botziekten; eerdere thoracolumbale interne fixatiechirurgie, vertebroplastiek of kyfoplastiek; scoliose met een Cobb-hoek groter dan 30° of een evidente kyfotische deformiteit (inclusief kyfotische deformiteit van het type Scheuermann, indien aanwezig) resulterend in het onvermogen om de eindplaten van T10 tot L4 nauwkeurig te identificeren; evidente bewegingsartefacten, abnormale belichting, metaalocclusie of een onvoldoende weergavebereik op de beelden; onvermogen om cruciale baseline-variabelen of uitkomstinformatie te bevestigen aan de hand van elektronische medische dossiers.

Proces voor de constructie van de retrospectieve cohort

De screening van de studiepopulatie werd onafhankelijk uitgevoerd door twee onderzoekers volgens de vooraf vastgestelde criteria, en meningsverschillen werden via overleg opgelost om tot consensus te komen. Nadat de casusscreening was voltooid, werd een tijdreeksgroepering uitgevoerd op basis van de nulmetingsdatum: patiënten die waren geïncludeerd van 1 januari 2018 tot 31 december 2021 vormden de afleidingscohort voor kenmerkselectie en modelconstructie; patiënten die waren geïncludeerd van 1 januari 2022 tot 31 december 2023 vormden de interne validatiecohort voor de evaluatie van de modelprestaties. Tijdssplitsing in plaats van willekeurige splitsing kan het risico op informatielekkage verminderen en ligt dichter bij het reële scenario van de toepassing van het model bij toekomstige patiënten. Het screeningsproces van de studiepopulatie wordt weergegeven in de vorm van een stroomdiagram.

Primair eindpunt en de bepaling ervan:

Definitie van het primaire eindpunt

Het primaire uitkomstmatel van deze studie was de eerste incidentie van een fragiliteitsfractuur in de wervelkolom tussen T10 en L4 binnen 24 maanden na de nulmeting. Het voorspellingsvenster van de studie was vooraf vastgesteld op 2 jaar, en de output van het model was de individuele risicokans op een incidentele wervelfractuur binnen 2 jaar.

Criteria voor de vaststelling van een incidentele vertebrale fractuur

Een nieuwe wervelfractuur werd als volgt gedefinieerd: ten opzichte van de baseline-beeldvorming vertoonde de follow-up-beeldvorming een afname van 20% of meer in de anterieure, middelste of posterieure hoogte van elk wervellichaam van T10 tot L4, met een absolute hoogteafname van ten minste 4 mm, of het verschijnen van een nieuwe eindplaatcollaps of corticale onderbreking¹⁰. De bepaling van de uitkomst werd uitgebreid gedaan op basis van follow-up thoracolumbale röntgenfoto's, CT en MRI. De beeldanalyse werd onafhankelijk uitgevoerd door 2 musculoskeletale radiologen, met respectievelijk 8 jaar en 12 jaar relevante diagnostische ervaring, waarbij geen van beiden toegang had tot klinische gegevens of modelresultaten tijdens de beeldanalyse; bij onenigheid werd de beslissing genomen door 1 senior musculoskeletale radioloog met 18 jaar ervaring. Wervelfracturen veroorzaakt door tumoren, infecties of hoogenergetisch trauma werden niet meegeteld als uitkomstgebeurtenissen.

Startpunt, eindpunt en observatievenster van de follow-up

Het startpunt van de follow-up was de datum van het baseline laterale röntgenonderzoek van de thoracolumbale wervelkolom. Het eindpunt van de follow-up werd gedefinieerd als het vroegste van de volgende tijdstippen: de datum van de eerste incidentele wervelfractuur, 24 maanden na baseline, de datum van het laatste spinale beeldvormend onderzoek dat geen wervelfractuur bevestigde, of de datum van overlijden. Fracturen die pas na 24 maanden verschenen, werden niet meegenomen in de primaire uitkomstmaat. Patiënten zonder uitkomstgebeurtenissen werden als gecensureerd beschouwd.

Verzameling van klinische gegevens en definitie van kandidaat klinische variabelen:

Demografische en algemene klinische gegevens

Basislijnklinische gegevens werden door twee onderzoekers uit het elektronisch medisch dossiersysteem geëxtraheerd aan de hand van een uniform casusrapportageformulier, zonder dat de resultaten van de uitkomstbepaling tijdens de extractie werden beoordeeld. De verzamelde demografische en algemene klinische gegevens omvatten leeftijd, geslacht, lengte, gewicht en bodymassindex. Leeftijd werd gedefinieerd als de werkelijke leeftijd op de basislijndatum; gewicht en lengte werden overgenomen uit het dossier dat het dichtst bij de basislijndatum lag, binnen 30 dagen vóór of na de basislijndatum; de bodymassindex werd berekend als het gewicht gedeeld door het kwadraat van de lengte, in kilogram per vierkante meter.

Medische geschiedenis, medicijngebruik en gegevens met betrekking tot het botmetabolisme

Op basis van klinische beschikbaarheid en de generaliseerbaarheid van het model werden de volgende potentiële klinische risicofactoren vooraf vastgesteld voor inclusie: een voorgeschiedenis van fragiliteitsfracturen, diabetes mellitus type 2, reumatoïde artritis, chronisch oraal gebruik van glucocorticoïden en anti-osteoporosebehandeling bij aanvang. Gestandaardiseerde metingen van de botmineraaldichtheid bij aanvang en de FRAX-score werden niet vooraf vastgesteld als potentiële predictoren omdat deze niet uniform beschikbaar waren als gestandaardiseerde baseline-variabelen voor de gehele cohort; in plaats daarvan werden verschillende FRAX-gerelateerde klinische factoren afzonderlijk beschouwd als individuele potentiële variabelen. De voorgeschiedenis van fragiliteitsfracturen, de diagnose van onderliggende ziekten en medicatiegegevens werden allemaal afgeleid uit elektronische medische dossiers, ontslagverslagen en voorschrijfsystemen voorafgaand aan de baseline, en alle variabelen moesten vóór de baseline aanwezig zijn geweest om te waarborgen dat de predictoren temporeel voorafgingen aan de uitkomstgebeurtenis.

Definitiecriteria voor klinische variabelen

Een eerdere geschiedenis van fragiliteitsfracturen werd gedefinieerd als een fractuur die optrad na de leeftijd van 40 jaar, veroorzaakt door een laag-energetisch trauma en duidelijk genoteerd in het medisch dossier; fracturen van de schedel, gezichtsbeenderen, vingerkootjes en teenkootjes waren niet inbegrepen in deze definitie. Diabetes mellitus type 2 werd gedefinieerd als een duidelijke diagnose die vóór de baseline was vastgesteld en genoteerd, of langdurig gebruik van hypoglycemische geneesmiddelen. Reumatoïde artritis werd gedefinieerd als een duidelijke diagnose gesteld door een reumatoloog in het medisch dossier. Chronisch oraal gebruik van glucocorticoiden werd gedefinieerd als een prednisone-equivalente dosis van niet minder dan 5 mg/d gedurende niet minder dan 3 maanden binnen 1 jaar vóór de baseline. Anti-osteoporotische behandeling bij baseline werd gedefinieerd als continu gebruik van bisfosfonaten, denosumab, teriparatide, raloxifeen, calcitonine, alfacalcidol of calcitriol binnen 3 maanden vóór de baseline, voor een duur van niet minder dan 8 weken. Leeftijd en body mass index werden in de modellering behandeld als continue variabelen en werden niet kunstmatig gecategoriseerd.

Acquisitie van beeldata en preprocessing van beelden

Protocol voor laterale thorax-lumbale röntgenopname

Alle baseline-beelden waren standaard staande thoracolumbale laterale röntgenopnamen, verkregen met het digitale radiografiesysteem van het ziekenhuis. Tijdens het onderzoek namen de patiënten een natuurlijke staande positie aan, waarbij beide bovenledematen naar voren waren gebogen om overlap van de schouders te verminderen, en het beeldbereik liep van T10 tot L4. Er werd gebruikgemaakt van automatische belichtingsregeling voor het onderzoek, met een buisspanning van 80–95 kV en een afstand tussen bron en beeld van 110 cm. Wanneer voor dezelfde patiënt op de baseline-datum meerdere geschikte laterale röntgenfoto's beschikbaar waren, werd de opname met het meest volledige weergavebereik en de beste beeldkwaliteit geselecteerd als analyse-object.

Inclusiecriteria voor afbeeldingen en kwaliteitscontrole

Voor de baseline-beelden gold dat deze aan de volgende kwaliteitseisen moesten voldoen: volledige visualisatie van de wervels T10 tot L4 en hun bovenste en onderste eindplaten; duidelijke anterieure en posterieure wervelranden, eindplaten en corticale grenzen; geen evidente bewegingsartefacten; geen ernstige overbelichting of onderbelichting; geen metaalocclusie over een groot oppervlak; en geen duidelijke morfologische vervorming veroorzaakt door rotatie van de lichaamspositie. Beelden met ernstige degeneratieve veranderingen of osteofyten die een betrouwbare identificatie van de wervelranden of eindplaten belemmerden, werden eveneens uitgesloten. Twee musculoskeletale radiologen voerden een kwaliteitsbeoordeling uit van alle baseline-beelden, en elk beeld dat niet voldeed aan een van de belangrijkste kwaliteitscriteria werd uitgesloten.

Preprocessing en standaardisatie van beelden

Alle DICOM-beelden werden geanonimiseerd vóór de analyse. De voorbewerkingstappen omvatten het uniformeren van de beeldoriëntatie, hersampling naar een ruimtelijke resolutie van 0.30 mm × 0.30 mm, het afkappen van grijswaarden tussen het 0.5^e percentiel en het 99.5^e percentiel, en het standaardiseren van pixelwaarden naar het interval 0–1 met behulp van de min-max normalisatiemethode. De bovengenoemde workflow voor voorbewerking werd consistent toegepast in zowel de derivatiecohort als de validatiecohort, en werd volledig automatisch uitgevoerd door vooraf gespecificeerde scripts om bias door handmatige handelingen te verminderen.

Feature-extractie van beelden via deep learning:

Bepaling van het interessegebied

Het interessegebied was het laterale projectiegebied van de wervelkolom tussen de bovenste eindplaat van T10 en de onderste eindplaat van L4. Eén musculoskeletale radioloog met 8 jaar ervaring voerde de rechthoekige box-annotatie uit van alle baseline-beelden in de ITK-SNAP-software, waarbij de anterieure grens op 5 mm anterieur van de anterieure wervelrand werd ingesteld en de posterieure grens op 5 mm posterieur van de posterieure wervelrand¹¹; een andere musculoskeletale radioloog met 12 jaar ervaring beoordeelde de beelden per casus. De ROI was een rechthoekige box op regiogebied en geen strikte segmentatie van de wervelcontour; daarom werden veelvoorkomende marginale osteofyten niet afzonderlijk verwijderd en konden deze gedeeltelijk worden meegenomen als ze binnen de vooraf vastgestelde grens vielen, terwijl casussen met degeneratieve veranderingen die ernstig genoeg waren om de wervelranden of eindplaten te maskeren, al waren uitgesloten tijdens de beoordeling van de beeldkwaliteit. Om de reproduceerbaarheid van de regio-annotatie te evalueren, werden 50 beelden willekeurig geselecteerd en na 4 weken opnieuw geannoteerd door dezelfde radioloog, en onafhankelijk opnieuw geannoteerd door de tweede radioloog, ten behoeve van een daaropvolgende analyse van de feature-stabiliteit. Na het uitsnijden van de ROI werden alle beelden uniform herschaald naar 224 × 224 pixels.

Architectuur van het deep learning-model en proces van kenmerkextractie

In deze studie werd het ResNet50 convolutionele neurale netwerk gebruikt als deep learning feature extractor. De netwerkparameters werden geïnitialiseerd met ImageNet pretrained weights, en er werd zelfgesuperviseerde domeinadaptatie uitgevoerd op alle baseline ROI-beelden in de afleidingscohort, zonder gebruik te maken van uitkomstlabels tijdens het adaptatieproces. Specifiek werd een contrastieve zelfgesuperviseerde taak gebruikt, waarbij twee onafhankelijk geaugmenteerde weergaven gegenereerd uit hetzelfde ROI-beeld werden beschouwd als een positief paar, terwijl weergaven van verschillende patiënten binnen dezelfde mini-batch werden beschouwd als negatieve paren, zodat de encoder zich kon aanpassen aan de distributie van de studiebeelden. Voor de modeltraining werd de AdamW-optimizer gebruikt, met een initiële learning rate ingesteld op 1 × 10^-4, een batch size van 64 en 200 training epochs; tijdens de training werd data-augmentatie uitgevoerd met ±5° rotatie, 0,9–1,1-voudige schaling, translatie van maximaal 10 pixels en contrastperturbatie van ±10%¹². Deze augmentaties werden gebruikt om gepaarde weergaven te genereren voor de zelfgesuperviseerde taak, en in deze fase werden alleen ongelabelde beelden uit de afleidingscohort gebruikt. Na de domeinadaptatie werd er geen uitkomst-gesuperviseerde fine-tuning uitgevoerd en werd de geadapteerde backbone-encoder gefixeerd voor feature-extractie. Na voltooiing van de domeinadaptatie werd de 2.048-dimensionale vectoroutput van de global average pooling-laag geëxtraheerd als de kandidaat deep learning features voor elke patiënt.

Screening van beeldkenmerken en dimensionaliteitsreductie

Ten eerste werd de intraclass correlatiecoëfficiënt van de kenmerken berekend op basis van de 50 afbeeldingen met herhaalde annotatie, waarbij kenmerken met zowel een intra- als interobservator ICC van niet lager dan 0,80 werden behouden om de stabiliteit van de kenmerken bij kleine ROI-variaties te waarborgen. Vervolgens werden de behouden kenmerken Z-score gestandaardiseerd in de derivatiecohort, werden kenmerken met een nulvariantie verwijderd, en voor kenmerken met een absolute paarsgewijze correlatiecoëfficiënt groter dan 0,90 werd er slechts één behouden. Ten slotte werd LASSO-Cox regressie gebruikt voor kenmerkselectie, waarbij de strafparameter werd bepaald door 10-voudige kruisvalidatie volgens het 1-SE criterium. Kenmerken met niet-nul regressiecoëfficiënten werden gewogen en opgeteld volgens hun coëfficiënten om de deep learning score (DL-score) te construeren¹³. Nadat deze scoreformule in de derivatiecohort was vastgesteld, werd deze ongewijzigd vastgelegd en direct toegepast op de interne validatiecohort.

Voorbewerking en integratie van kandidaat-predictoren:

Omgang met ontbrekende gegevens en standaardisatie van gegevens

Alle kandidaat klinische variabelen werden verkregen uit gestructureerde velden in medische dossiers. Variabelen met een percentage ontbrekende gegevens van meer dan 20% werden uitgesloten van het modelleringsproces. De resterende ontbrekende waarden werden behandeld middels multiple imputatie via chained equations, waarbij 10 geïmputeerde datasets werden gegenereerd; het imputatiemodel omvatte alle kandidaat predictoren, de uitkomstindicatorvariabele en de cumulatieve hazard-schatting van Nelson-Aalen om de informatie over de tijd tot een gebeurtenis zoveel mogelijk te behouden. Continue klinische variabelen en de DL-score werden gestandaardiseerd met behulp van het gemiddelde en de standaarddeviatie van de afleidingscohort, en dezelfde transformatieparameters werden toegepast op de validatiecohort; binaire variabelen werden uniform gecodeerd als 0 of 1.

Selectie van klinische risicofactoren

De prespecificatie van potentiële klinische risicofactoren was gebaseerd op klinische interpreteerbaarheid, eerder bewijs en databeschikbaarheid, waarbij geen gebruik is gemaakt van screening op basis van univariabele P-waarden. De potentiële klinische variabelen die werden ingevoerd in de LASSO-Cox selectie waren leeftijd, geslacht, bodymassindex, voorgeschiedenis van fragiliteitsfracturen, diabetes mellitus type 2, reumatoïde artritis, chronisch oraal glucocorticoidgebruik en anti-osteoporosebehandeling bij aanvang; lengte en gewicht werden beschrijvend verzameld en gebruikt om de bodymassindex af te leiden, maar werden niet afzonderlijk in de modellering opgenomen. LASSO-Cox regressie werd afzonderlijk uitgevoerd in de 10 geïmputeerde datasets van de afleidingscohort, en de strafparameter werd geselecteerd middels 10-voudige kruisvalidatie; variabelen met niet-nul coëfficiënten in ten minste 7 geïmputeerde datasets werden opgenomen in het definitieve klinische model. Zowel leeftijd als bodymassindex werden getest op niet-lineaire relaties met behulp van restricted cubic splines; indien de niet-lineaire term statistisch niet significant was, werd de lineaire vorm behouden. Multicollineariteit werd geëvalueerd aan de hand van de variance inflation factor, en variabelen met een variance inflation factor groter dan 5 werden niet gelijktijdig behouden.

Constructie van de gecombineerde voorspellerset

Om overfitting te voorkomen die wordt veroorzaakt door het direct invoeren van hoogdimensionale imaging-kenmerken in het model, werd de deep learning-informatie eerst gecomprimeerd tot één enkele continue variabele, de DL-score, om vervolgens samen met de geselecteerde klinische risicofactoren in een gecombineerd model te worden ingevoerd. Er werden geen interactietermen vooraf gespecificeerd in het gecombineerde model, om de parsimonie en interpreteerbaarheid van het model te behouden. De uiteindelijke gecombineerde voorspellingsset bestond uit de DL-score en de behouden klinische variabelen.

Constructie van het risicovoorspellingsmodel:

Modelleringsstrategie

In de afleidingscohort werden het klinische model, het deep learning-model en het gecombineerde model afzonderlijk vastgesteld. De modellen maakten gebruik van Cox proportional hazards regressie, waarbij de eerste incidentie van een fragiliteitsfractuur van een wervel binnen 24 maanden na de baseline als eindpunt van de studie gold; de censureringsregels zijn beschreven in de bovengenoemde definitie van de follow-up. Om overfitting te voorkomen, werd de complexiteit van het gecombineerde model vóór de modellering beperkt, en werd er zoveel mogelijk een relatief hoge ratio van events per parameter gehandhaafd. De uiteindelijke regressiecoëfficiënten en standaardfouten van elk model werden afzonderlijk geschat in de 10 geïmputeerde datasets en vervolgens gepoold met behulp van de regels van Rubin. De baseline hazard-functie werd geschat volgens de Breslow-methode, waarna de individuele risicokans over 2 jaar werd berekend.

Constructie van het klinische model

Het klinische model omvatte de klinische risicofactoren die na LASSO-Cox-selectie waren behouden. Alle continue variabelen bleven in continue vorm en werden niet gedichotomiseerd. Na het fitten van het model werd de aanname van proportionele hazards getest met behulp van Schoenfeld-residuen; voor variabelen die niet voldeden aan de aanname van proportionele hazards werd een interactieterm met ln(time) toegevoegd ter correctie. Het klinische model werd gebruikt om het voorspellend vermogen van traditionele klinische informatie voor incidentele wervelfracturen te karakteriseren.

Constructie van het deep learning imaging-model

Het deep learning-model werd opgezet als een Cox-proportioneel hazards-model met de DL-score als enige predictor, om het voorspellend vermogen van deep learning-kenmerken uit baseline thoracolumbale laterale röntgenfoto's voor het risico op incidentele wervelfracturen binnen 2 jaar te kwantificeren. Dit model bevatte geen klinische informatie en diende daarom als een unimodaal beeldvormingsmodel voor vergelijking met de andere modellen.

Constructie van het gecombineerde model

Het gecombineerde model voegde vervolgens de DL-score toe op basis van het klinische model en construeerde een uitgebreid voorspellingsmodel op basis van deep learning-kenmerken uit thoracolumbale laterale röntgenfoto's in combinatie met klinische risicofactoren. Nadat het gecombineerde model was vastgesteld, werd er op basis van de regressiecoëfficiënten een risiconomogram voor 2 jaar opgesteld voor geïndividualiseerde risicoschatting en klinische toepassing.

Interne validatie en prestatie-evaluatie van het model:

Interne validatiemethode

Voor de interne validatie werd een temporeel gescheiden interne validatiestrategie in één centrum toegepast. Alle modellen die in de derivatiecohort waren vastgesteld, werden direct toegepast op de validatiecohort die was gerekruteerd van 1 januari 2022 tot 31 december 2023, nadat de parameters waren gefixeerd en zonder herfitting. Daarnaast werden er 1.000 bootstrap-resamples uitgevoerd binnen de derivatiecohort om prestatieschattingen te verkrijgen die gecorrigeerd waren voor optimisme, teneinde de stabiliteit van het model te evalueren.

Evaluatie van het onderscheidend vermogen

Modeldiscriminatie werd geëvalueerd met de Harrell-concordantie-index en de tijdsafhankelijke AUC over 2 jaar, berekend op basis van de methode van inverse waarschijnlijkheid van censurering-weging, waarbij voor beide 95% betrouwbaarheidsintervallen werden gerapporteerd. Een hogere discriminatie geeft aan dat het model beter in staat is om onderscheid te maken tussen individuen die in de toekomst wel of geen incidentele wervelfracturen zullen ontwikkelen. Verschillen in discriminatie tussen modellen werden berekend met de bootstrap-methode met 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Evaluatie van de kalibratie

De modelkalibratie werd geëvalueerd met behulp van de risicokalibratiecurve voor 2 jaar, het kalibratie-intercept, de kalibratieshelling en de Brier-score voor 2 jaar. De kalibratiecurve werd uitgezet op basis van decielen van het voorspelde risico en was bootstrap-gecorrigeerd. Een kalibratie-intercept dicht bij 0, een kalibratieshelling dicht bij 1 en een lagere Brier-score duiden op een goede overeenstemming tussen het voorspelde risico en het daadwerkelijk waargenomen risico.

Evaluatie van de klinische toepassingswaarde

De klinische toepasbaarheid van het model werd geëvalueerd middels een 2-jarige decision curve-analyse, waarbij het netto voordeel onder verschillende drempelwaarschijnlijkheden werd vergeleken. Het bereik van de drempelwaarschijnlijkheid werd vooraf vastgesteld op 0,05–0,30 om het risico-interval te dekken dat klinisch gebruikt kan worden voor geïntensiveerde follow-up, verdere botbeoordeling of interventiebeheer¹⁴. Een model met een hoger netto voordeel werd beschouwd als zijnde van betere waarde voor klinische besluitvormingsondersteuning.

Modelvergelijking en bepaling van het beste model

Het klinische model, het deep learning-model en het gecombineerde model werden uitgebreid vergeleken op basis van discriminatie, kalibratie, de Brier-score en de besliscurve. De winst van het gecombineerde model ten opzichte van het klinische model werd verder gekwantificeerd met behulp van de tijdsonafhankelijke net reclassification improvement en integrated discrimination improvement over 2 jaar. Het beste model werd vooraf gedefinieerd als het model dat gelijktijdig een hogere discriminatie, een goede kalibratie, een lagere voorspellingsfout en een groter netto voordeel vertoonde.

Statistische analyse:

Continue variabelen werden aanvankelijk geëvalueerd op hun distributiepatroon met behulp van de Shapiro-Wilk-toets; variabelen die voldeden aan een normale distributie werden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie, terwijl variabelen met een scheve distributie werden gerapporteerd als mediaan en interkwartielafstand; categorische variabelen werden gepresenteerd als aantal gevallen en percentage. Vergelijkingen van baseline-kenmerken tussen de derivatiecohort en de validatiecohort werden respectievelijk uitgevoerd met de onafhankelijke t-toets, de Mann-Whitney U-toets, de χ²-toets of de exacte toets van Fisher. Baseline-vergelijkingen werden uitsluitend gebruikt om de cohortkenmerken te beschrijven en dienden niet als basis voor de selectie van variabelen. Alle statistische toetsen waren tweezijdig en P < 0.05 werd beschouwd als statistisch significant. Statistische analyses werden uitgevoerd in R-software, voornamelijk met gebruik van de packages survival, glmnet, mice, rms, timeROC en rmda; beeldvoorbewerking en deep learning-analyse werden uitgevoerd in de Python- en PyTorch-omgeving. Om de robuustheid van de resultaten te evalueren, werd aanvullend een complete-case-analyse uitgevoerd als sensitiviteitsanalyse.

Resultaten

Proces van retrospectieve cohortconstructie en baselinekenmerken van de cohorten

Tijdens de studieperiode werden thoracolumbale laterale röntgenopnamen verzameld, en na deduplicatie werden 6.114 patiënten opgenomen voor screening. Na stapsgewijze uitsluiting van patiënten in de leeftijd van < 50 jaar, patiënten met bestaande fracturen bij baseline en patiënten met onvoldoende follow-up, werd in totaal 2.173 patiënten uiteindelijk geïncludeerd, waaronder 1.449 in de derivatiecohort en 724 in de interne validatiecohort (Figuur 1). De distributies van de basiskenmerken van de afleidingscohort en de interne validatiecohort waren over het algemeen in balans, en er waren geen statistisch significante verschillen in leeftijd, geslacht, lichaamsmassaindex of belangrijke klinische risicofactoren (alle P > 0,05). De mediane follow-uptijd in de twee cohorten bedroeg respectievelijk 23,4 maanden en 23,1 maanden; er waren respectievelijk 131 en 63 incidentele wervelfracturen; en de 2-jarige cumulatieve incidentie was respectievelijk 9,21% en 8,91%, zonder statistisch significant verschil (P = 0,812) (Tabel 1).

Selectie van klinische risicofactoren, screening van beeldvormingskenmerken en constructie van een risicovoorspellingsmodel

Na LASSO-Cox selectie bereikten leeftijd, vrouwelijk geslacht, lichaamsmassaindex, een voorgeschiedenis van fragiliteitsfracturen, diabetes mellitus type 2 en chronisch oraal glucocorticoidgebruik de vooraf gespecificeerde drempelwaarde voor inclusiefrequentie; na stapsgewijze screening van 2048 deep learning-kenmerken werden 5 kenmerken met niet-nul coëfficiënten behouden bij λ1se om de DL-score te construeren (Figuur 2A–C). Op basis van de geselecteerde klinische variabelen en de DL-score werden het klinische model, het deep learning-model en het gecombineerde model verder vastgesteld. Multivariabele Cox-regressie toonde aan dat de bovengenoemde klinische variabelen allemaal geassocieerd waren met het risico op het optreden van een vertebrale fractuur binnen 2 jaar (alle P < 0,05), en nadat de DL-score aan het klinische model was toegevoegd, bleef deze een onafhankelijke voorspeller in het gecombineerde model (HR = 1,64, 95% BI 1,34–2,01, P < 0,001) (Tabel 2). Overeenkomstig werd een nomogram van het gecombineerde model getekend voor geïndividualiseerde schatting van het 2-jaars risico op het optreden van een vertebrale fractuur; hoe hoger de totale score, hoe hoger het voorspelde risico (Figuur 2D).

Interne validatie en prestatie-evaluatie van het model

Na bootstrap-optimismcorrectie in de afleidingscohort behield het gecombineerde model nog steeds de beste voorspellende prestaties. Interne validatie toonde aan dat de C-index en AUC₂y van het gecombineerde model respectievelijk 0,759 en 0,774 waren, beide hoger dan die van het klinische model; de Brier₂y was het laagst (0,077), het kalibratie-intercept lag dicht bij 0 en de kalibratieshelling lag dicht bij 1, wat aangeeft dat dit model een goede discriminatie en kalibratie vertoonde (Tabel 3). In de afleidingscohort lagen zowel de schijnbare kalibratiecurve als de bootstrap-bias-gecorrigeerde curve dicht bij de ideale lijn. In de interne validatiecohort was het voorspelde 2-jaarsrisico over het algemeen consistent met het waargenomen Kaplan-Meier-risico, en waren de deciel-kalibratiepunten verdeeld nabij de ideale lijn, wat aantoont dat het gecombineerde model een goede 2-jaarsrisicokalibratie had (Figuur 3A, B).

Modelvergelijking en evaluatie van de klinische toepassingwaarde

Vergeleken met het klinische model behaalde het gecombineerde model een significante netto herclassificatieverbetering en discriminatieverbetering in zowel de afleidingscohort als de interne validatiecohort, met NRI₂y-waarden van respectievelijk 0,316 en 0,241, en IDI₂y-waarden van respectievelijk 0,047 en 0,033 (allemaal P < 0,01) (Tabel 4). In de afleidingscohort en de interne validatiecohort behaalde het gecombineerde model over het algemeen het hoogste netto voordeel binnen het vooraf gespecificeerde drempelwaarschijnlijkheidsbereik van 0,05 – 0,30, en de beslissingscurve lag grotendeels boven 'Treat-all' en 'Treat-none', wat erop wijst dat het een betere klinische toepasbaarheid had (Figuur 4A, B).

Resultaten van de gevoeligheidsanalyse

De sensitiviteitsanalyse van de volledige dataset toonde aan dat de conclusies van de primaire analyse in wezen stabiel bleven. Zowel in de afleidingscohort als in de interne validatiecohort waren de C-index en AUC₂y van het gecombineerde model hoger dan die van het klinische model, en was de Brier₂y lager; het kalibratie-intercept en de kalibratieshelling in de interne validatiecohort waren respectievelijk 0,019 en 0,964, wat suggereert dat het model een goede robuustheid had (Tabel 5). Tijdens de follow-up werden 27 sterfgevallen in de afleidingscohort en 13 sterfgevallen in de interne validatiecohort geregistreerd. In de Fine–Gray competing-risk sensitiviteitsanalyse, waarbij overlijden als concurrerende gebeurtenis werd beschouwd, bleef de DL-score in het gecombineerde model onafhankelijk geassocieerd met het optreden van vertebrale fracturen (subdistributie HR = 1,58, 95% CI 1,28–1,95, P < 0,001), en bleven de algemene conclusies ongewijzigd.

Samenvattend vertoonde het gecombineerde model, dat de deep learning-score van baseline thoracolumbale laterale röntgenfoto's integreerde met geselecteerde klinische risicofactoren, de beste algehele prestatie voor het voorspellen van incidentele vertebrale fracturen binnen 2 jaar. In vergelijking met het klinische model vertoonde het een hogere discriminatie, een betere kalibratie, een lagere voorspellingsfout, een verbeterde reclassificatie en een groter netto voordeel in zowel de derivatie- als de interne validatiecohorten. De onafhankelijke voorspellende waarde van de deep learning-score en de consistentie van de bevindingen in complete-case en competing-risk sensitiviteitsanalyses ondersteunden verder de robuustheid van de belangrijkste resultaten.

DATABESCHIKBAARHEID:

De ruwe gegevens zijn geüpload als Aanvullend bestand 1.

Figuur 1. Stroomschema van de screening van de studiepopulatie.> Wanneer voor dezelfde patiënt meerdere onderzoeken aan de geschiktheidscriteria voldeden, werd alleen het vroegste onderzoek behouden als baseline-onderzoek. Elke exclusiereden werd sequentieel toegepast volgens de vooraf vastgestelde volgorde, en elke patiënt werd slechts één keer geteld voor exclusie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 2. LASSO-Cox selectie van klinische risicofactoren, deep learning-kenmerken en een nomogram van het gecombineerde model. (A) Inclusiefrequentie van kandidaat klinische variabelen in 10 geïmputeerde datasets, waarbij de stippellijn de drempelwaarde van 70% aangeeft. (B) LASSO-Cox coëfficiëntpaden van deep learning-kenmerken. (C) Partiële likelihood deviantiecurve uit 10-voudige kruisvalidatie, waarbij de verticale stippellijnen respectievelijk λmin en λ1se aangeven. (D) Nomogram voor het 2-jaarsrisico in het gecombineerde model; elke voorspeller komt overeen met een bepaald aantal punten, en de punten worden opgeteld om de totale score te verkrijgen, die vervolgens wordt omgezet in het individuele 2-jaarsrisico op incident wervelfractuur. DL score, deep learning score. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 3. Kalibratiecurven voor het 2-jaars risico van het gecombineerde model in het afleidingscohort en het interne validatiecohort. (A) Afleidingscohort. (B) Intern validatiecohort. De kalibratiepunten werden gegenereerd op basis van decielen van het voorspelde risico, en het waargenomen risico werd geschat met de Kaplan-Meier-methode. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 4. Decision curve-analyse van de drie modellen in het afleidingscohort en het interne validatiecohort. (A) Afleidingscohort. (B) Intern validatiecohort. De horizontale as vertegenwoordigt de drempelwaarschijnlijkheid en de verticale as vertegenwoordigt het netto voordeel. 'Treat-all' geeft interventie voor iedereen aan, en 'Treat-none' geeft interventie voor niemand aan. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Variabelenaam	Ontbrekende waarden, n (%)	Afleidingscohort (n=1449)	Interne validatiecohort (n=724)	P
Basiskenmerken
Steekproefomvang, n	—	1449	724	—
Leeftijd, jaren	0 (0.00)	68.41 ± 8.37	68.96 ± 8.56	0.155
Vrouw, n (%)	0 (0.00)	962 (66.39%)	463 (63.95%)	0.259
Lengte, cm	16 (0.74)	158.42 ± 7.91	157.98 ± 8.16	0.232
Gewicht, kg	21 (0.97)	59.76 ± 9.88	59.21 ± 10.14	0.23
Body mass index, kg/m²	28 (1.29)	23.77 ± 3.28	23.69 ± 3.34	0.597
Voorgeschiedenis van fragiliteitsfracturen, n (%)	0 (0.00)	171 (11.80%)	96 (13.26%)	0.329
Diabetes mellitus type 2, n (%)	0 (0.00)	303 (20.91%)	158 (21.82%)	0.624
Reumatoïde artritis, n (%)	0 (0.00)	49 (3.38%)	29 (4.01%)	0.461
Chronisch oraal glucocorticoidgebruik, n (%)	0 (0.00)	65 (4.49%)	38 (5.25%)	0.43
Basisbehandeling tegen osteoporose, n (%)	0 (0.00)	131 (9.04%)	75 (10.36%)	0.323
Follow-up en beschrijving van de uitkomst
Follow-upduur, maanden	0 (0.00)	23.4 [18.7, 24.0]	23.1 [18.4, 24.0]	0.341
Aantal incidentele vertebrale fractuurgebeurtenissen, n	0 (0.00)	131	63	—
2-jaars cumulatieve incidentie van nieuwe vertebrale fracturen, % (95% BI)	—	9.21 (7.82, 10.60)	8.91 (6.79, 11.03)	0.812

Tabel 1: Baselinekenmerken en uitkomsten van de twee cohorten. De kolom met ontbrekende waarden was gebaseerd op de oorspronkelijk waargenomen gegevens, en meervoudige imputatie werd alleen gebruikt voor modellering. Continue variabelen worden weergegeven als x̄ ± s of M[IQR] afhankelijk van de distributie, en vergelijkingen tussen groepen werden uitgevoerd met de t-toets voor onafhankelijke steekproeven of de Mann-Whitney U-toets; categorische variabelen worden weergegeven als n (%), en vergelijkingen tussen groepen werden uitgevoerd met de χ²-toets. De cumulatieve incidentie van incidentiële wervelfracturen over 2 jaar werd geschat met de Kaplan-Meier-methode en gerapporteerd met een 95% BI; de vergelijking tussen groepen werd uitgevoerd met de log-ranktoets. P-waarden werden uitsluitend gebruikt om verschillen in de samenstelling van de cohorten tussen de twee groepen te beschrijven en werden niet gebruikt voor de selectie van predictoren.

Voorspeller	β	HR	95% BI	P
Klinisch model
Leeftijd (per toename van 1 SD)	0.28	1.33	1.10–1.60	0.003
Vrouwelijk (ja vs nee)	0.26	1.29	1.02–1.63	0.031
Body mass index (per toename van 1 SD)	−0.19	0.83	0.70–0.98	0.03
Eerdere geschiedenis van fragiliteitsfracturen (ja vs nee)	0.66	1.93	1.38–2.71	<0.001
Diabetes mellitus type 2 (ja vs nee)	0.31	1.36	1.06–1.75	0.016
Chronisch oraal glucocorticoidgebruik (ja vs nee)	0.49	1.63	1.14–2.33	0.008
Deep learning-model
DL-score (per 1 SD toename)	0.58	1.78	1.46–2.17	<0.001
Gecombineerd model
Leeftijd (per toename van 1 SD)	0.22	1.25	1.07–1.46	0.004
Vrouwelijk (ja vs nee)	0.23	1.26	1.01–1.56	0.04
Body mass index (per 1 SD toename)	−0.18	0.84	0.72–0.98	0.031
Eerdere geschiedenis van fragiliteitsfracturen (ja vs nee)	0.59	1.8	1.27–2.56	0.001
Diabetes mellitus type 2 (ja vs nee)	0.27	1.31	1.01–1.70	0.044
Chronisch oraal glucocorticoidgebruik (ja vs nee)	0.42	1.53	1.05–2.21	0.026
DL-score (per toename van 1 SD)	0.5	1.64	1.34–2.01	<0.001

Tabel 2: Predictoren en Cox-regressieresultaten van de drie modellen. Parameterchattingen van het klinische model en het gecombineerde model werden samengevoegd uit 10 geïmputeerde datasets volgens de regels van Rubin, en P-waarden werden verkregen met de Wald-test. Continue variabelen en de DL-score werden als gestandaardiseerde waarden in de modellen ingevoerd, waarbij de HR correspondeerde met een stijging van 1 SD; de referentiecategorie voor binaire variabelen werd uniform gedefinieerd als "nee" of "geen". De DL-score was een samengestelde score verkregen door deep learning-kenmerken te wegen. De 2-jarige baseline overlevingspercentages S₀ (2 jaar) van de drie modellen waren respectievelijk 0,9387, 0,9194 en 0,9413. Het 2-jarige risico van het gecombineerde model werd berekend als: 2 - yearrisk = 1 - [S₀(2 jaar)]^exp(LP).

Model

Schijnbare C (95% BI)

Gecorrigeerde C

Validatie C (95% BI)

ΔC (95% BI)

Schijnbare AUC₂y (95% BI)

Gecorrigeerde AUC₂y

Validatie AUC₂y (95% BI)

ΔAUC₂y (95% BI)

Schijnbare Brier₂y

Gecorrigeerde Brier₂y

Validatie Brier₂y

Validatie-intercept

Validatie-helling

Klinisch model

0.702 (0.657–0.747)

0.691

0.687 (0.619–0.754)

Ref

0.711 (0.665–0.757)

0.7

0.694 (0.626–0.762)

Ref

0.081

0.082

0.082

0.073

0.901

Deep learning-model

0.734 (0.691–0.777)

0.722

0.713 (0.648–0.778)

0.026 (−0.018–0.070)

0.743 (0.698–0.789)

0.731

0.722 (0.658–0.786)

0.028 (−0.016–0.072)

0.079

0.08

0.08

0.058

0.843

Gecombineerd model

0.787 (0.748–0.826)

0.773

0.759 (0.699–0.819)

0.072 (0.030–0.114)

0.799 (0.758–0.841)

0.785

0.774 (0.715–0.833)

0.080 (0.038–0.122)

0.075

0.076

0.077

0.012

0.972

Tabel 3: Predictieve prestaties, optimisme-gecorrigeerde prestaties en interne validatieresultaten van de drie modellen. De gecorrigeerde resultaten zijn puntschattingen na 1.000 bootstrap-optimisme-correcties. ΔC en ΔAUC₂y zijn de verschillen ten opzichte van het klinische model. Grotere C- en AUC₂y-waarden en kleinere Brier₂y-waarden duiden op betere modelprestaties; een kalibratie-intercept dichter bij 0 en een kalibratieshellop dichter bij 1 duiden op een betere kalibratie. C, concordantie-index van Harrell; AUC₂y, tijdsonafhankelijk oppervlak onder de receiver operating characteristic-curve over 2 jaar; Brier₂y, Brier-score over 2 jaar.

Cohort	NRI₂y	95% BI	P	IDI₂y	95% BI	P
Afleidingscohort	0.316	0.174–0.463	<0.001	0.047	0.024–0.073	<0.001
Interne validatiecohort	0.241	0.058–0.389	0.009	0.033	0.009–0.058	0.007

Tabel 4: 2-jaars NRI en IDI van het gecombineerde model ten opzichte van het klinische model. Positieve waarden van NRI₂y en IDI₂y geven aan dat het gecombineerde model een betere incrementele voorspellende waarde heeft dan het klinische model. Zowel NRI₂y als IDI₂y werden berekend op basis van de 2-jarige tijdsafhankelijke methode, en gecensureerde gegevens werden behandeld met de inverse probability of censoring weighting-methode; het 95% BI werd verkregen via 1.000 bootstrap-resamples, en P-waarden waren tweezijdig. NRI₂y, 2-jarige net reclassification improvement; IDI₂y, 2-jarige integrated discrimination improvement.

Model	Afgeleide n	Afleidingsgebeurtenissen	Afgeleide C (95% BI)	Afleiding AUC₂y (95% BI)	Afleiding Brier₂y	Validatie n	Validatiegebeurtenissen	Validatie C (95% BI)	Validatie AUC₂y (95% BI)	Validatie Brier₂y	Validatie-intercept	Validatieshelling
Klinisch model	1431	129	0.699 (0.654–0.744)	0.707 (0.661–0.752)	0.082	714	62	0.681 (0.613–0.749)	0.690 (0.622–0.759)	0.083	0.084	0.892
Gecombineerd model	1431	129	0.783 (0.744–0.822)	0.795 (0.753–0.837)	0.076	714	62	0.753 (0.692–0.814)	0.769 (0.709–0.829)	0.078	0.019	0.964

Tabel 5: Sensitiviteitsanalyse op basis van volledige casussen. Volledige casussen werden gedefinieerd als patiënten met oorspronkelijke geobserveerde waarden voor alle variabelen die vereist waren voor het betreffende model. De sensitiviteitsanalyse maakte gebruik van een analyse van volledige casussen zonder meervoudige imputatie. Het 95% BI werd verkregen via 1.000 bootstrap-resamples. C, concordantie-index van Harrell; AUC₂y, tijdsonafhankelijke oppervlakte onder de receiver operating characteristic-curve over 2 jaar; Brier₂y, Brier-score over 2 jaar.

Aanvullend bestand 1: Ruwe data Klik hier om dit bestand te downloaden.

Discussie

Het gecombineerde model behield nog steeds de optimale prestaties na correctie voor optimisme en temporele interne validatie, wat suggereert dat de deep learning-kenmerken van de laterale thorax-lumbale röntgenfoto geen simpele herhaling waren van klinische informatie, maar onafhankelijke en verifieerbare incrementele informatie konden leveren voor de risicobeoordeling van incidentele wervelfracturen binnen 2 jaar. Het belang ervan ligt in het integreren van de achtergrond van systemische fragiliteit en lokale spinale structurele fragiliteit in hetzelfde voorspellingskader. Leeftijd, vrouwelijk geslacht, een lage bodymassindex, eerdere fragiliteitsfracturen, diabetes en blootstelling aan glucocorticoïden weerspiegelen botmassaverlies, verslechterde botkwaliteit, onvoldoende musculaire ondersteuning en vatbaarheid voor refracturen, en bepalen het algemene baseline-fractuurrisico van de patiënt¹⁵; deep learning-kenmerken zijn waarschijnlijker in staat om de morfologie van de werveleindplaten, lichte wigvorming, een ijle bottextuur, veranderingen in de corticale begrenzing en een abnormale mechanische distributie in de thorax-lumbale regio vast te leggen die moeilijk stabiel te kwantificeren zijn door routinematige beeldinterpretatie, waardoor fragiliteitsinformatie op het lokale beeldvormingsniveau wordt aangevuld¹⁶. De twee typen informatie corresponderen met verschillende pathologische niveaus, en na combinatie verbeterden de discriminatie, kalibratie, voorspellingsfout, herclassificatiecapaciteit en het klinische netto voordeel allemaal, en deze consistentie ondersteunt dat de modelverbetering niet toevallig was. Traditionele risicomodellen die uitsluitend vertrouwen op klinische variabelen zijn handig in toepassing, maar het is voor hen moeilijk om lokale heterogeniteit van de wervels te identificeren¹⁷. Beoordelingsstrategieën vertegenwoordigd door botmineraaldichtheid of FRAX zijn meer gericht op de systemische fractuurneiging en weerspiegelen mogelijk niet volledig de onmiddellijke structurele fragiliteit van de thorax-lumbale regio¹⁸. Eerdere studies naar kunstmatige intelligentie waren voornamelijk gericht op de detectie van bestaande wervelfracturen of de classificatie van osteoporose, en zijn nog een stap verwijderd van klinische vroegtijdige waarschuwing¹⁹. De huidige resultaten liggen dichter bij het werkelijke besluitvormingsscenario, wat aangeeft dat de occulte fenotypes die in routineröntgenfoto's aanwezig zijn, na extractie door deep learning, de klinische risicostratificatie aanzienlijk kunnen verbeteren.

Bij de risicobeoordeling van vertebrale fracturen hebben CT, MRI, beoordelingen op basis van botmineraaldichtheid en andere beeldanalysemethoden elk hun eigen toepassingsscenario's. CT brengt de vertebrale morfologie, veranderingen in de eindplaat en corticale botdestructie directer in beeld, en MRI biedt grotere voordelen bij de beoordeling van beenmergoedeem, weke delenbetrokkenheid en acute fracturen, maar beide zijn inferieur aan thoracolumbale laterale röntgenfoto's wat betreft onderzoekskosten, toegankelijkheid en de beschikbaarheid voor routinematige follow-up, waardoor ze moeilijk op grote schaal en met een lage drempel als instrumenten voor vroege risicostratificatie kunnen worden ingezet. Metingen van de botmineraaldichtheid en FRAX zijn geschikter om de achtergrond van systemische botfragiliteit te weerspiegelen en hebben een belangrijke referentiewaarde voor de algemene fractuurneiging, maar ze zijn relatief beperkt in het weerspiegelen van lokale structurele fragiliteit van de thoracolumbale regio, milde wigvorming, subtiele afwijkingen van de eindplaat en lokale mechanische onbalans. Bestaande radiomics-methoden kunnen vooraf gedefinieerde kwantitatieve kenmerken extraheren uit röntgenfoto's, CT of MRI en hebben potentieel voor risicobeoordeling, maar ze vertrouwen meestal op handmatig vooraf gedefinieerde kenmerkruimtes en relatief strikte segmentatieprocedures. In vergelijking met deze methoden koos de huidige studie ervoor om een model te construeren op basis van routinematige thoracolumbale laterale röntgenfoto's, waarbij de focus niet lag op het vervangen van CT, MRI of de beoordeling van de botmineraaldichtheid, maar op het aanvullen — op basis van de beeldvormingsmodaliteit die in de dagelijkse klinische praktijk het gemakkelijkst beschikbaar is — van de occulte lokale fragiliteitsinformatie die moeilijk vast te leggen is met traditionele klinische beoordelingen, om zo een meer generaliseerbaar pad voor risicostratificatie te bieden voor de vroege identificatie van incidentele vertebrale fracturen.

De klinische variabelen die in het uiteindelijke model zijn opgenomen, hadden duidelijke pathofysiologische implicaties, wat suggereert dat dit voorspellingsraamwerk niet het resultaat was van een toevallige selectie. Toenemende leeftijd, vrouwelijk geslacht en een lage bodymassindex corresponderen met verlies van botmassa, verzwakte musculaire ondersteuning en een verhoogde vatbaarheid voor vallen, wat de basis vormt voor vertebrale fragiliteit. Een eerdere voorgeschiedenis van fragiliteitsfracturen duidt op aanhoudende systemische botfragiliteit bij het individu en is een belangrijke marker voor refracturen. Zelfs wanneer de botmineraaldichtheid niet significant is verlaagd bij patiënten met diabetes mellitus type 2, kunnen de afzetting van advanced glycation end products, een abnormale botomzetting en microstructurele beschadiging de mechanische sterkte van de wervels nog steeds verzwakken²⁰. Langdurig oraal gebruik van glucocorticoïden remt de botvorming, bevordert botresorptie, verslechtert de trabeculaire integriteit en leidt tot een verhoogd fractuurrisico²¹. Na screening op stabiliteit, correlatie en gestrafte regressie bleef er slechts een klein aantal kenmerken over van de deep learning-kenmerken om de DL-score te construeren, wat aangeeft dat het model beeldinformatie heeft vastgelegd die stabiel was en gerelateerd aan de uitkomst. Deze kenmerken zijn moeilijk één-op-één te koppelen aan een enkele handmatige indicator en weerspiegelen waarschijnlijker een uitgebreid beeld van subtiele pre-collapsveranderingen van de eindplaten, lichte disbalans in de vertebrale morfologie, een ijle bottextuur, veranderingen in de corticale contour en een abnormale lokale stressdistributie in de thoracolumbale regio. Daarom behielden zij een onafhankelijke voorspellende waarde na correctie voor klinische variabelen²². Bestaand epidemiologisch bewijs heeft bevestigd dat de bovengenoemde klinische factoren nauw geassocieerd zijn met fragiliteitsfracturen, en de resultaten van de huidige studie zijn hiermee in grote lijnen consistent. In vergelijking met traditionele handmatige metingen of vooraf gedefinieerde radiomics-kenmerken vereist deep learning geen vooraf gespecificeerde kenmerken en is het geschikter voor het identificeren van occulte en complexe fragiliteitsfenotypes op röntgenfoto's²³. Reumatoïde artritis en baseline anti-osteoporosebehandeling werden niet opgenomen in het uiteindelijke model, wat mogelijk gerelateerd is aan de lagere prevalentie van het eerste en indicatiebias bij de behandeling in het tweede geval²⁴. Er kan dus worden geconcludeerd dat dit model is opgebouwd op basis van een complementaire integratie van het klinische risicospectrum en occulte fragiliteitsfenotypes op röntgenfoto's, in plaats van een eenvoudige stapeling van variabelen.

Na bootstrap-optimisme-correctie, temporele interne validatie en sensitiviteitsanalyse van volledige casussen bleef het voordeel van het gecombineerde model stabiel, wat erop wijst dat het voorspellend vermogen niet voortkwam uit binnensteekproef-fitting, maar een goede interne validiteit had. Temporele split-validatie ligt dichter bij het werkelijke toepassingscenario dan willekeurige splitting en kan de prestaties van het model bij opeenvolgende patiënten rigoureuzer testen; optimisme-correctie helpt bij het identificeren van het risico op overfitting, waardoor het aanhouden van de superioriteit na correctie de robuustheid van de resultaten sterker ondersteunt. De kalibratiecurve lag dicht bij de ideale lijn, het validatie-intercept lag dicht bij nul en de helling lag dicht bij één, wat aangeeft dat de output van het model niet slechts een rangeringsscore was, maar een absolute risicokans die relatief consistent was met het werkelijke niveau van incidentie. Dit heeft een grotere klinische betekenis voor het bepalen van de intensiteit van de follow-up, verdere botbeoordeling en het tijdstip van preventieve interventie. Het hogere netto voordeel binnen het vooraf gespecificeerde drempelbereik geeft aan dat, na het toevoegen van deep learning-kenmerken uit röntgenfoto's, de verbetering van het model zich niet alleen vertaalde in statistische indices, maar ook in potentieel voordeel op besluitvormingsniveau²⁵. Het nomogram transformeerde het gecombineerde model in een interpreteerbaar geïndividualiseerd instrument, wat bijdraagt aan het voltooien van risicostratificatie op basis van routinematig lateraal röntgenonderzoek van de thoracolumbale wervelkolom²⁶. Veel eerdere voorspellingsstudies met kunstmatige intelligentie rapporteerden voornamelijk discriminatie, besteedden onvoldoende aandacht aan kalibratie, overfitting-controle en klinisch netto voordeel, en misten bovendien temporele validatie of sensitiviteitsanalyse, waardoor de overdraagbaarheid in real-world-scenario's beperkt werd^27,28. De volledige bewijsketen die is gevormd rond discriminatie, kalibratie, voorspellingsfout, besliscurve en sensitiviteitsanalyse kan de klinische vertaling van dit gecombineerde model als risicostratificatie-instrument voor incidentele wervelfracturen beter ondersteunen.

Deze studie was een retrospectieve cohortstudie in één centrum, en alle gevallen waren afgeleid van ziekenhuispatiënten die een thoracolumbale laterale röntgenonderzoek ondergingen en een volledige beeldvormende follow-up voltooiden. De samenstelling van de steekproef werd beïnvloed door het verwijzingspatroon, de indicaties voor onderzoek en de therapietrouw bij de follow-up, en er was sprake van selectiebias; daarom is voorzichtigheid geboden bij het generaliseren van de resultaten naar andere centra, populaties voor community-screening of verschillende apparatuurcondities. Tijdens de studieperiode werden de baseline-radiografieën verkregen met het digitale radiografiesysteem van het ziekenhuis van één enkele leverancier in plaats van meerdere radiografiesystemen/leveranciers, wat de technische heterogeniteit tussen leveranciers verminderde, maar ook de generaliseerbaarheid naar andere beeldvormingsplatforms kan beperken. In het bijzonder, omdat de vaststelling van de uitkomst follow-up-beeldvorming vereiste, werden patiënten zonder beeldvormende follow-up binnen 24 maanden uitgesloten, waardoor mogelijk bij voorkeur patiënten met meer symptomen, een hoger zorggebruik of een hoger baseline-risico zijn behouden, wat de geobserveerde incidentie kan hebben verhoogd. Bovendien, omdat de follow-up-beeldvorming werd verkregen in de routinematige klinische praktijk en niet volgens een vast protocol, was de censurering mogelijk niet volledig non-informatief, en de op Cox gebaseerde risicoschattingen kunnen nog steeds beïnvloed zijn door het proces van de follow-up-beeldvorming. Hoewel temporele interne validatie, bootstrap-optimisme-correctie en een complete-case sensitiviteitsanalyse zijn uitgevoerd, is er nog geen onafhankelijke externe validatie uitgevoerd, en de stabiliteit tussen centra en de generaliseerbaarheid van het model moeten nog worden bevestigd. Deze studie vertrouwde op routinematige laterale röntgenfoto's, wat het voordeel heeft van eenvoudige acquisitie en verspreiding, maar vergeleken met CT, MRI of testen van de botmineraaldichtheid blijft de weergave van de botmicrostructuur, de status van de botmassa en informatie over het aangrenzende weefsel beperkt; hoewel deep learning-kenmerken de voorspellende prestaties kunnen verbeteren, zijn hun specifieke beeldvormings- en biologische betekenissen nog steeds niet voldoende intuïtief. Daarnaast is er geen specifieke kenmerk-attributie- of saliency-analyse uitgevoerd; daarom moeten de gerelateerde biologische interpretaties worden beschouwd als hypothese-genererend in plaats van direct gevalideerd. Kandidaatvariabelen waren hoofdzakelijk afgeleid van gestructureerde medische dossiers en routinematige klinische gegevens, en bevatten geen valhistorie, fysieke functie, voedingsstatus, laboratoriumindices van het botmetabolisme of gestandaardiseerde metingen van de botmineraaldichtheid; daarom kan er nog steeds sprake zijn van residuele confounding. Bovendien werden BMD- of FRAX-gebaseerde modellen in de huidige studie niet geëvalueerd; daarom werd de incrementele waarde van de DL-score alleen vastgesteld ten opzichte van het vooraf gespecificeerde klinische model. Toekomstige studies zouden externe validatie moeten uitvoeren in meerdere centra, met verschillende apparatuur en in verschillende klinische settings, en de integratie met botmineraaldichtheid, laboratoriumindices en andere beeldvormingsmodaliteiten moeten verkennen, om zo de generaliseerbaarheid, interpreteerbaarheid en praktische toepasbaarheid van het model te verbeteren.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
glmnet-pakket	CRAN	N/A	Gebruikt voor LASSO-Cox regressieanalyse.
ITK-SNAP	University of Pennsylvania / ITK-SNAP Project	N/A	Gebruikt voor ROI-annotatie van baseline-beelden.
mice-pakket	CRAN	N/A	Gebruikt voor meervoudige imputatie.
Python	Python Software Foundation	versie 3.10	Gebruikt voor beeldvoorverwerking en deep learning-analyse.
PyTorch	PyTorch Foundation / Linux Foundation	versie 2.1	Gebruikt voor de ontwikkeling van deep learning-modellen en kenmerkextractie.
R-versie	R Foundation for Statistical Computing	versie 4.3.2	Gebruikt voor statistische analyse.
rmda-pakket	CRAN	N/A	Gebruikt voor decision curve-analyse.
rms-pakket	CRAN	N/A	Gebruikt voor modelontwikkeling en kalibratieanalyse.
survival-pakket	CRAN	N/A	Gebruikt voor Cox proportional hazards regressieanalyse.
timeROC-pakket	CRAN	N/A	Gebruikt voor tijdsonafhankelijke AUC-analyse.