Methodenartikel

Bibliometrie en bioinformatica Verkenning van onderzoekshotspots en belangrijke doelwitten in comorbiditeit: interstitiële longziekte en pulmonale hypertensie

DOI:

10.3791/71631

⸱

7 augustus 2026

 ,  ,  , 
1Graduate School, Beijing University of Chinese Medicine, 2Physical Examination Center, China-Japan Friendship Hospital, 3Qihuang School, Beijing University of Chinese Medicine, 4National Center for Integrative Medicine, China-Japan Friendship Hospital, 5School of Population Medicine and Public Health, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College

In dit artikel

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dit protocol gebruikt interstitiële longziekte en pulmonale hypertensie als voorbeelden en integreert bibliometrie met bio-informatica om systematisch en voorlopig hun onderzoekstrends, hotspots, belangrijke doelwitten en gerelateerde routes te onderzoeken. Dit protocol kan worden gerepliceerd om ziekteparen te analyseren door de prompts aan te passen.

Samenvatting

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Interstitiële longziekte (ILD) en pulmonale hypertensie (PH) bestaan vaak naast elkaar als comorbiditeiten, wat leidt tot slechte klinische resultaten en beperkte therapeutische opties. Het identificeren van belangrijke onderzoekshotspots en het ontdekken van belangrijke comorbiditeitsdoelen is essentieel voor het verbeteren van ziektebeheer en het ontwikkelen van nieuwe therapeutische strategieën. Dit protocol haalt relevante publicaties op uit de Web of Science Core Collection en Scopus-databases, en gebruikt CiteSpace en VOSviewer om onderzoekshotspots en veranderende trends in kaart te brengen. Vervolgens worden overlappende genetische doelen die met beide ziekten zijn geassocieerd geïdentificeerd uit de GeneCards-database. Eiwit-eiwitinteractienetwerken worden geconstrueerd met behulp van STRING om hubgenen te identificeren, en KEGG-routeverrijkingsanalyse wordt uitgevoerd met behulp van de R-taal om belangrijke signaalroutes te verduidelijken. De resultaten tonen aan dat bibliometrie het ontwikkelingstraject van dit interdisciplinaire vakgebied vanuit een macroperspectief identificeert; bio-informatische analyse onthult FN1, IL6 en TNF als potentiële kerncomorbiditeitsdoelen; en KEGG-verrijkingsanalyse geeft aan dat immuungerelateerde routes gericht op PI3K-Akt en MAPK diepgaand betrokken zijn bij de pathogenese van de comorbiditeit. Door de twee benaderingen te integreren, wordt het ontwikkelingstraject en onderzoekshotspots in ILD-PH comorbiditeitsonderzoek systematisch afgebakend, terwijl potentiële comorbiditeitsdoelen en -routes voorlopig worden gescreend. Het biedt richting en een computationele basis voor toekomstig experimenteel onderzoek en klinische validatie. Dit geïntegreerde kader biedt een reproduceerbare methodologie die toepasbaar is voor de studie van andere complexe ziektecomorbiditeiten.

Inleiding

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Interstitiële longziekte (ILD) verwijst naar een groep diffuse longziekten die pathologisch worden gekenmerkt door ontsteking en fibrose van het pulmonale interstitium. Tijdens de ziekteprogressie wordt het vaak gecompliceerd door meerdere comorbiditeiten, waarvan pulmonale hypertensie (PH) een van de veelvoorkomende comorbiditeiten is die de prognose aanzienlijk beïnvloedt 1,2. Epidemiologische gegevens geven aan dat de incidentie van PH bij patiënten met ILD varieert afhankelijk van het subtype en het ziektestadium, variërend van 13% tot 86%. Deze comorbide aandoening vermindert niet alleen aanzienlijk de kwaliteit van leven van patiënten en verhoogt hun sterfterisico, maar verergert ook de sociaaleconomische en zorglast. In tegenstelling tot pulmonale arteriële hypertensie is de pathogenese van interstitiële longziekte-geassocieerde pulmonale hypertensie complexer, met meerdere pathologische processen zoals hypoxische pulmonale vasoconstrictie, pro-fibrotische en inflammatoire factor-gemedieerde vasculaire remodellering, en extracellulaire matrixdepositie 8,9,10. Op dit moment blijven klinische diagnose- en behandelstrategieën voor deze comorbide aandoening relatief beperkt en ontbreken specifieke gerichte geneesmiddelen. De onderliggende moleculaire mechanismen, belangrijke signaalroutes en vroege biomarkers moeten nog systematisch worden opgehelderd 11,12.

Als een objectief hulpmiddel om onderzoekspunten en evolutionaire trajecten te detecteren, heeft bibliometrie de afgelopen jaren uitgebreide toepassing gekregen13,14. Bio-informatica analyse identificeert belangrijke doelen en kernroutes door eerder ontdekte ziektegerelateerde doelen te integreren15. Voor comorbiditeitsonderzoek verdiept het integreren van macroscopische onderzoekshotspots met informatie op moleculair niveau paden en doelwitten het begrip van comorbiditeitsmechanismen en biedt het computationele voorspellingen en richtingsrichtlijnen voor latere experimentele studies. Onderzoek naar de comorbiditeit van interstitiële longziekte en pulmonale hypertensie mist echter nog steeds een systematische geïntegreerde analyse die macroscopische kennismapping combineert met microscopische moleculaire netwerken. Daarom gebruikte deze studie de Web of Science Core Collection (WoSCC) en Scopus-databases om het ontwikkelingstraject en de onderzoekshotspots van ILD-PH comorbiditeitsonderzoek via bibliometrische methoden volledig te schetsen. Tegelijkertijd werden bio-informatica-instrumenten ingezet om kerngenen en potentiële moleculaire routes die met de comorbiditeit geassocieerd zijn te identificeren, wat een kandidaat voor moleculaire basis en experimenteel ontwerp bood voor latere experimentele onderzoeken en gerichte exploratie.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De studie maakte gebruik van openbaar beschikbare secundaire databases, waaronder GeneCards, STRING en KEGG. Volgens Artikel 32 van de Regelgeving inzake Menselijke Genetische Hulpbronnen van China houden deze databases geen directe verzameling van menselijke genetische hulpbronnen binnen China in; Daarom was voor deze studie geen ethische goedkeuring of geïnformeerde toestemming vereist. Gedetailleerde versie-informatie van de software en platforms die in deze sectie worden gebruikt, is te vinden in de Materiaaloverzicht.

1. Literatuurcollectie en organisatie

  1. Toegang tot de MeSH-database (Table of Materials).
  2. Zoek afzonderlijk op de ziektetermen "Interstitiële Longziekte" en "Longhypertensie" om de bijbehorende subkoppen te vinden.
  3. Ontwikkel een uitgebreide zoekstrategie op basis van de geïdentificeerde MeSH-termen en subkoppen.
  4. Op 9 maart 2026 opent u de WoSCC-database (Materiaaltafel).
  5. Selecteer Geavanceerde zoekopdracht. Voer de zoekstrategie in: TS=("Diffuse Parenchymale Longziekte" OF "Diffuse Parenchymale Longziekten" OF "Interstitiële Longziekte" OF "Interstitiële Longziekten") EN TS=("Pulmonale Hypertensie"). Stel de publicatiedatum in van 1 januari 2016 tot 31 december 2025 en klik op Zoeken.
  6. Selecteer artikelen en recensieartikelen als documenttypen, en kies Engels als taal. Selecteer Volledig Record en Geciteerde Referenties als inhoud van het record. Exporteer de records in txt-formaat en sla op als wos.txt, converteer daarna naar csv-formaat en sla op als wos.csv.
  7. Op 9 maart 2026 open je de Scopus-database (Materiaaloverzicht).
  8. Stel het zoekveld in op "Titel"/ "Abstract" / "Zoekwoorden". Voer de zoekstrategie in: TITLE-ABS-KEY(("Diffuse Parenchymale Longziekte" OF "Diffuse Parenchymale Longziekten" OF "Interstitiële Longziekte" OF "Interstitiële Longziekten")) EN TITLE-ABS-KEY ("Pulmonale Hypertensie"). Selecteer het jaartal van 1 januari 2016 tot 31 december 2025, kies Geneeskunde als vakgebied en klik op Zoeken (Aanvullende Tabel 1).
  9. Klik op Exporteren, selecteer CSV-formaat, exporteer alle opgehaalde records en sla op als scopus.csv.
  10. Open wos.csv, kopieer de DOI-kolom en plak deze in scopus.csv. Voer gegevensvergelijking uit, gebruik de functie Duplicaten verwijderen in Excel om dubbele records te markeren, verwijder de duplicaten en haal scopus1.csv. Voor de zeer weinige documenten zonder DOI hebben we handmatig gecontroleerd met een combinatie van "titel + auteur + jaar" om volledige opname van de voor deze studie vereiste literatuur te waarborgen.
  11. Maak nieuwe mappen aan met de naam input directory en output directory. Plaats scopus1.csv verkregen na deduplicatie in de invoermap. Open CiteSpace, klik op Data, selecteer Scopus, geef de bijbehorende mappen aan en klik op de Scopus (csv) > WoS-knop om het Scopus-dataformaat om te zetten, waarmee het formaat van de twee databases wordt verenigd in txt-formaat. Noem het resulterende bestand scopus1.txt.
  12. Meng de gegevens uit de twee databases. Plaats scopus1.txt en wos.txt in CiteSpace voor deduplicatie en samenvoeging om uniform geformatteerde, gededupliceerde literatuurgegevens te verkrijgen: dataset.txt, voor latere analyse (Aanvullende Tabel 2).
  13. Controleer de verkregen wos.txt- en scopus.csv bestanden om te verzekeren dat het deduplicatieproces DOI als matchingscriterium gebruikt en dat het dataset.txt-bestand succesvol is gegenereerd.

2. Analyse van jaarlijkse publicatie-output trendanalyse

  1. In Microsoft Excel telt je het aantal publicaties per jaar om twee kolommen met gegevens te genereren (Jaar, Publicaties).
  2. Selecteer de dataset, open Insert > Chart > Column Chart om een kolomdiagram van jaarlijkse publicatieoutput te genereren.
  3. Wijs de horizontale as aan als Jaar en de verticale as als Publicaties.
  4. Schakel datalabels in om het specifieke aantal publicaties per jaar weer te geven.
  5. Exporteer alle figuren in Tagged Image File Format (TIFF), zodat een resolutie van minstens 300 dpi wordt gegarandeerd.

3. Nationale en regionale publicatie-output en analyse van internationale samenwerking

  1. Start VOSviewer, selecteer Create > Maak een kaart aan op basis van bibliografische gegevens > Lees gegevens uit bibliografische databasebestanden16.
  2. Importeer de platte tekstdataset die in stap 1.12 is gegenereerd.
  3. Selecteer mede-auteurschap als analysetype en Landen als analyse-eenheid.
  4. Stel het minimumaantal documenten voor een land vast op 40, waarbij de top 20 landen op basis van publicatieoutput behouden blijven. Om ervoor te zorgen dat het samenwerkingsnetwerk zich richt op landen met hoge output, terwijl de duidelijkheid en leesbaarheid van de kaart behouden blijven, waardoor het voor lezers gemakkelijker wordt om intuïtief de kern van internationale onderzoekskrachten en samenwerkingspatronen te begrijpen.
  5. Selecteer in de interface 'Verify selected items ' alle landen, kopieer de lijst naar Excel en exporteer het aantal publicaties en citatieaantallen per land.
  6. Selecteer in de resulterende Excel-tabel de top 10 landen op publicatie-output en genereer een grafiek met hun publicatie- en citatieaantallen.
  7. Selecteer de knop "Voltooien" om het nationale samenwerkingsnetwerk op te bouwen en het netwerk op te slaan in GML-formaat.
  8. Start Scimago Graphica en importeer het GML-bestand.
  9. Koppel het labelveld aan Country en stel het clusterveldtype in op String.
  10. In de visualisatieconfiguratie plaats je het publicatie-uitvoerveld (meestal gewicht of een vergelijkbare naam) in het Grootte-vakje, stel je het clusterveld in als het Kleur-vakje en koppel je het labelveld aan de Label-, Tooltip- en Unit-vakken.
  11. Ga naar Marks > Map. Gebruik Randen voor het aanpassen van lijnkromming en Randkleur voor de configuratie van knoopkleur.
  12. Exporteer de uiteindelijke kaart in PNG-formaat.
  13. Importeer de platte tekstdataset die in stap 1.12 is gegenereerd in het Bibliometric Online Analysis Platform (https://bibliometric.com), klik op Citatiegegevens uploaden en selecteer Landrelaties om een nationaal samenwerkingsakkoord te genereren voor visualisatie.
  14. Een belangrijk controlepunt is het aanpassen van het minimale aantal documenten zodat het resulterende netwerk goed in balans en visueel duidelijk is, terwijl het toch de onderzoeksdoelstellingen weerspiegelt.

4. Publicatie-output en citatieanalyse van tijdschriften

  1. Importeer dezelfde dataset in VOSviewer, selecteer Citation als analysetype en selecteer Sources als analyse-eenheid.
  2. Stel het minimumaantal documenten voor een bron in op 5 en het minimale aantal citaties op 20.
  3. In de interface 'Verify' geselecteerde items kopieert u de tijdschriftlijst naar Excel om het aantal publicaties en het totale aantal citaties per tijdschrift te verkrijgen.
  4. Kies Voltooien, en de co-citatienetwerkkaart van het tijdschrift wordt gegenereerd. Pas de parameters Attractie en Afstoting aan om de lay-out te verbeteren, verfijn het uiterlijk met het Visualisatiepaneel en sla de kaart op als een TIFF met een resolutie van minstens 300 dpi.
  5. In Excel sorteert u tijdschriften op het aantal publicaties, selecteert u de top 10 tijdschriften op publicatieoutput. Op 9 maart 2026 bezoekt u het officiële JCR-platform (Table of Materials), zoekt u respectievelijk naar elk tijdschrift en noteert u hun meest recente Impact Factor en JCR-kwartiel. Genereer een grafiek met de top 10 tijdschriften op basis van publicaties.
  6. Sorteer tijdschriften in Excel op totaal aantal citaties, selecteer de top 10 tijdschriften op citatiefrequentie. Op 9 maart 2026 halen en opnemen ze hun nieuwste Impact Factor en JCR-kwartiel van het officiële JCR-platform. Genereer een grafiek met de top 10 tijdschriften op citatiefrequentie.

5. Analyse van samenwerkingsnetwerken met hoge productiviteit van auteurs

  1. Importeer de dataset in VOSviewer, selecteer Co-auteurschap als analysetype en selecteer Auteurs als analyse-eenheid.
  2. Stel het minimumaantal documenten voor een auteur in op 3 om auteurs met een bepaald activiteitsniveau te filteren.
  3. In de interface 'Geselecteerde items verifiëren ' kopieert u de auteurslijst en slaat u de publicatie- en citatietellingen van auteurs op in een Excel-bestand.
  4. Kies Afwerking om het auteurs-samenwerkingsnetwerk te produceren, pas de netwerkindeling en -uitstraling aan, en sla op als TIFF-formaat.
  5. In Excel sorteer je auteurs op basis van hun aantal publicaties, kies je de 10 meest productieve onderzoekers en maak je een donuttabel om hun publicatieaantallen weer te geven.
  6. Uit de originele dataset haalt u de top 10 auteurs op citatieaantal, identificeert u hun respectievelijke landen, wijst u verschillende kleuren toe op basis van het land en genereert u een grafiek met de top 10 auteurs op citatiefrequentie.

6. Keyword co-occurrence en thematische evolutieanalyse

  1. Start CiteSpace en navigeer naar Data > Import/Export.
  2. Plaats het txt-bestand dat in stap 1.12 is geëxporteerd in de invoermap. Stel in de Import/Export-interface de invoer- en uitvoerpaden in, selecteer Artikel en Beoordeling als documenttypen en klik op Start om dataformaatconversie uit te voeren.
  3. Na de conversie kopieer je de bestanden van de uitvoermap naar de datamap. Klik in de hoofdinterface van CiteSpace op Nieuw, stel de projectmap en datamap in, selecteer WoS als databron en kies Engels als taal.
  4. Ga naar het tijdssnijpaneel rechts, stel de span in op 2016–2025, neem een venster van 1 jaar en kies Keyword als knooppunttype.
  5. Pas de g-index (k=10) toe voor netwerkschaling en selecteer de drie snoeistrategieën: Pathfinder, Snoeien van gesneden netwerken en Snoeien van het samengevoegde netwerk.
  6. Klik op Start om de analyse uit te voeren. Na voltooiing gebruik je de One-Click Clustering Label Optimization-functie om de co-occurrencemap van het trefwoord te maken.
  7. Stel het display van knooppunt- en clusterlabels in vanuit het configuratiescherm en optimaliseer visuele elementen zoals knooppuntgrootte.
  8. Selecteer Lay-out > Tijdlijn om de zoekwoord-tijdlijn te genereren.
  9. Selecteer in het configuratiescherm Burstness, klik op Verversen en Bekijken achter elkaar, stel het aantal top 25 trefwoorden in dat weergegeven moet worden en genereer de grafiek van de top 25 zoekwoorden op burststerkte. Exporteer de gegenereerde afbeeldingen in TIFF-formaat voor opslag.

7. Referentie-co-citatieanalyse

  1. Laad dezelfde dataset in CiteSpace. Stel de tijdsreeks en snoeistrategieën in zoals beschreven in stappen 6.4–6.5, en selecteer Cited Reference als knooppunttype.
  2. Na het uitvoeren van de analyse gebruik je de One-Click Clustering Label Optimization-functie om de referentieco-occurrencemap te genereren.
  3. Pas knooppunt- en clusterlabels aan en selecteer Clusters om de referentieclustering map te genereren.
  4. In het Burstness-paneel stelt u het display zo in dat het de top 20 geciteerde referenties op citatiefrequentie wordt weergegeven, en genereert u de grafiek van de top 20 co-citeerde referenties op burststerkte.
  5. Exporteer alle afbeeldingen in TIFF-formaat voor opslag.

8. PPI-netwerkanalyse

  1. Toegang tot de GeneCards-database (https://www.genecards.org)17op 12 maart 2026 en zoek met respectievelijk "Interstitiële Longziekte" en "Pulmonale Hypertensie" als trefwoorden. De ziektetermen die voor de zoekopdracht zijn gebruikt, zijn consistent met die in de literatuuropzoeking, en er zijn geen aanvullende termvarianten uitgebreid.
  2. Exporteer de lijst met doelen met een relevantiescore ≥ 1 voor elke zoekopdracht. De extractiemethode hield in dat alle doelen met een score ≥ 1 werden gesorteerd op relevantiescore en werden geëxporteerd. De drempel van ≥ 1 werd gekozen omdat deze het overgrote deel van de literatuur-ondersteunde geassocieerde genen vastlegt en vals-positieven minimaliseert.
  3. Gebruik R om het snijpunt van de twee doelsets te bepalen, wat resulteert in de ILD-PH comorbiditeitsgerelateerde doelen.
  4. Toegang tot de module Multiple Proteins van de STRING-database (https://cn.string-db.org/)18, voer de lijst met comorbiditeitsdoelen in het zoekvak in en selecteer Homo sapiens als soort.
  5. Klik op Doorgaan, en zet vervolgens in het instellingenpaneel de minimale vereiste interactiescore op Hoge betrouwbaarheid (0,700) en schakel verbonden knooppunten in het netwerk19 in.
  6. Na het updaten van het netwerk download je de interactiegegevens als een TSV-bestand uit het Exportmenu .
  7. Start Cytoscape en laad het TSV-bestand via File > Import > Network vanuit File System.
  8. In Tools > NetworkAnalyzer > Network Analysis > Network Interpretation selecteer je 'Behandel het netwerk als ongericht' en bereken je topologische parameters, inclusief knooppuntgradatie.
  9. Stel nodevorm, kleur, grootte en andere uiterlijkinstellingen in in het Style-paneel en pas de nodeposities handmatig aan om een duidelijke lay-out te krijgen.
  10. Sla de PPI-netwerkimage op via Bestand > Exporteer > netwerkafbeelding naar Bestand, en exporteer de netwerkanalyseresultaten via Bestand > Exporteren > Tabel naar Bestand.
  11. Open de geëxporteerde tabel in Excel, sorteer de kolom Degree dalend, kies de top 20 sleuteldoelen samen met hun graadwaarden, maak een staafdiagram met datalabels en exporteer in TIFF-formaat.

9. KEGG Padverrijkingsanalyse

  1. Start R en voer de commando's in om de benodigde pakketten te installeren en te laden (Aanvullende Tabel 3):
    install.packages("BiocManager")
    BiocManager::install(c("clusterProfiler", "org. Hs.eg.db"))
    library(clusterProfiler)
    bibliotheek(org. Hs.eg.db)
  2. Converteer de gensymbolen van ILD-PH comorbiditeitsdoelen naar Entrez-ID's met behulp van de bitr()-functie. In R, voer in:
    coma_entrez <- bitr(coma_genes, fromType = "SYMBOL", toType = "ENTREZID", OrgDb = org. Hs.eg.db)
  3. Voer verrijkingsanalyse uit met de enrichKEGG()-functie met de volgende parameters: organisme = "heeft", pvalueCutoff = 0,05, qvalueCutoff = 0,05. De Benjamini-Hochberg (BH) methode werd gebruikt voor meervoudige testcorrectie. Voer de volgende code in:
    kegg_result <- enrichKEGG(gen = coma_entrez$ENTREZID,
    organisme = "heeft",
    pvalueCutoff = 0,05,
    qvalueCutoff = 0,05,
    use_internal_data = ONJUIST)
    OPMERKING: p-waarde: de oorspronkelijke p-waarde, die de kans voorstelt om het gegeven niveau van verrijking te observeren; q-waarde: de FDR (False Discovery Rate) na Benjamini-Hochberg-correctie, met correctie voor het vals-positiefpercentage. In deze studie werd q < 0,05 gebruikt als criterium voor significante verrijking.
  4. Filter de resultaten met trefwoorden "Menselijke ziekten" en "Metabolisme" om paden die geassocieerd zijn met menselijke ziekten en metabolisme te verwijderen, waarbij paden die geassocieerd worden met biologische processen behouden blijven. Menselijke ziekten en metabolismeroutes beschrijven voornamelijk de algemene mechanismen van ziekten en metabole netwerken, die zwak geassocieerd zijn met de fibrose, ontsteking en vasculaire remodeleringsmechanismen van ILD-PH comorbiditeit. Daarom werden ze uitgesloten om de resultaten te richten op belangrijke signaalpaden. Hier komt het volgende in beeld:
    kegg_result_df <- as.data.frame(kegg_result)
    kegg_filtered <- kegg_result_df[!grepl("Menselijke Ziekten|Metabolisme", kegg_result_df$Beschrijving), ]
  5. Sorteer de paden in aflopende volgorde op genentelling, selecteer de top 10 paden, genereer een dot plot met de dotplot()-functie en exporteer de plot in PNG-formaat. Hier komt het volgende in beeld:
    top10_pathways <- head(kegg_filtered[order(kegg_filtered$Count, afnemend = WAAR), ], 10)
    dotplot_result <- dotplot(enrichResult(select(top10_pathways)), showCategory = 10)
    ggsave("KEGG_dotplot.png", dotplot_result, breedte = 8, hoogte = 6, dpi = 300)
  6. Haal de top 10 routes en hun bijbehorende doelgenen eruit, stel een tabel met twee kolommen op (pathwaynaam, doelgen) en sla de tabel op als een tab-gescheiden TXT-bestand.
  7. Importeer het bestand in Cytoscape, configureer de vorm- en kleurverschillen tussen pad- en doelknooppunten via het Stijlpaneel , verfijn handmatig de lay-out en exporteer de pathway-target netwerkafbeelding20.

Resultaten

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Data-opvraging en screening

In totaal werden 2.400 records verzameld uit de Scopus-database, terwijl er 696 werden geïdentificeerd in de WoSCC-database. Na het samenvoegen van de twee datasets en het verwijderen van 533 dubbele records, werden uiteindelijk in totaal 2.563 unieke publicaties opgenomen voor latere bibliometrische analyse (Figuur 1).

Jaarlijkse publicatieproductietrends

De jaarlijkse publicatie-output op het gebied van interstitiële longziekte en pulmonale hypertensie van 2016 tot 2025 is te zien in Figuur 2. Gedurende de periode van tien jaar vertoonde het aantal publicaties een fluctuerende opwaartse trend. Het bleef relatief stabiel gedurende de eerste vier jaar, gevolgd door snelle stijgingen in 2020–2022 en 2023–2025, met respectievelijk twee pieken in 2022 en 2025. In totaal steeg het aantal publicaties van 142 in 2016 tot 402 in 2025, wat een bijna drievoudige toename vertegenwoordigt (Figuur 2).

Nationale publicatie-output en internationale samenwerking

In totaal haalden 20 landen de drempel van minstens 40 publicaties en werden opgenomen in de analyse van het nationale samenwerkingsnetwerk. De Verenigde Staten stonden aan kop in zowel publicatieproductie als citatiefrequentie, met 823 publicaties en 21.943 citaties. Italië stond op de tweede plaats met 271 publicaties (7.037 citaties), gevolgd door Frankrijk (237 publicaties, 8.172 citaties), het Verenigd Koninkrijk (231 publicaties, 9.764 citaties) en Japan (205 publicaties, 3.221 citaties). China stond op de zesde plaats met 185 publicaties en 2.978 citaties, terwijl Duitsland op de zevende plaats stond met 184 publicaties en 7.932 citaties (Figuur 3A, Tabel 1).

Wat betreft internationale samenwerking toonden indicatoren voor totale linksterkte aan dat de Verenigde Staten (totale linksterkte = 523), Italië (448), het Verenigd Koninkrijk (447), Duitsland (443) en Frankrijk (405) de nauwste samenwerkingsrelaties vertoonden (Figuur 3B). De analyse van het samenwerkingsnetwerk identificeerde drie hoofdclusters. De eerste cluster bestond uit 10 Europese landen, waaronder België, Frankrijk, Duitsland, Griekenland, Italië, Nederland, Polen, Spanje, Zwitserland en Turkije, waarmee een sterk onderling verbonden Europees onderzoeksnetwerk ontstond. De tweede cluster bestond uit negen landen, waaronder Australië, Brazilië, Canada, China, India, Japan, Zuid-Korea, het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten. Deze cluster was gecentreerd rond de Verenigde Staten en integreerde grote onderzoeksgroepen uit Azië, Amerika en Oceanië, met een cross-regionaal samenwerkingspatroon. De derde cluster omvatte alleen Oostenrijk, wat een relatief onafhankelijk samenwerkingspatroon laat zien (Figuur 3C).

Publicatie-output en citatieanalyse van tijdschriften

Onder de tijdschriften die op dit gebied publiceren, behaalden Journal of Clinical Medicine (54 documenten), Pulmonary Circulation (53 documenten) en Clinical Rheumatology (51 documenten) de hoogste publicatievolume, waarbij Chest (IF = 8,6, Q1) en Frontiers in Immunology (IF = 5,9, Q1) de hoogste impactfactoren toonden onder de top 10 tijdschriften qua productiviteit (Figuur 4A). Wat betreft citatie-impact kwamen European Respiratory Journal (1.885 citaties), Journal of Heart and Lung Transplantation (1.817 citaties) en European Respiratory Review (1.600 citaties) naar voren als de meest invloedrijke tijdschriften (Figuur 4B). Het co-occurrence netwerk van tijdschriften toonde een hoge mate van clustering aan tussen tijdschriften voor reumatometrie, reumatologie en transplantatie, en multidisciplinaire samenwerking is vereist om de comorbiditeit van ILD en PH te beheersen (Figuur 4C).

Auteurspublicatie-output en samenwerkingsnetwerk

Onder de meest productieve auteurs leidde Nathan, Steven D uit de Verenigde Staten met 45 publicaties, gevolgd door een groep Franse auteurs, waaronder Launay, David (27), Cottin, Vincent (27) en Humbert, Marc (26), waarbij Frankrijk als belangrijke bijdrager op dit gebied werd benadrukt (Figuur 5A, Tabel 2). Wat betreft citatie-impact leidde Nathan, Steven D ook met 2.446 citaties, terwijl Humbert, Marc (1.675), Cottin, Vincent (1.347) en Shlobin, Oksana A (1.153) aanzienlijke invloed toonden, waarbij de Verenigde Staten en Frankrijk de lijst van meest geciteerde auteurs domineerden (Figuur 5B). Het samenwerkingsnetwerk van auteurs identificeerde in totaal zes clusters. Over het algemeen was het samenwerkingspatroon voornamelijk binnenlands, met relatief beperkte internationale samenwerking (Figuur 5C).

Samenkomst van sleutelwoorden en thematische evolutie

Onder de hoogfrequente trefwoorden, naast gangbare database-indextermen zoals "mens" en "artikel", namen ziekte-specifieke trefwoorden zoals "pulmonale hypertensie", "interstitiële longziekte" en "systemische sclerose" centrale posities in, wat de belangrijkste onderzoeksthema's in dit vakgebied weerspiegelt (Tabel 3). Centraliteitsanalyse toonde aan dat termen gerelateerd aan therapeutische geneesmiddelen (azathioprine, corticosteroïdetherapie), studieontwerptermen (gerandomiseerde gecontroleerde studie, klinisch artikel, casusrapport) en symptoombeschrijvingen (dyspneu) een hoge centraliteit van interbetweenness vertoonden, en dienden als bruggen tussen verschillende thema's zoals etiologie, symptomen, diagnose, behandeling en prognose. Over het algemeen steunt onderzoek op dit gebied sterk op klinisch bewijs, met name klinische studies met betrekking tot immunosuppressieve therapie (Figuur 6A, Tabel 4).

Volgens de analyse van de top 25 trefwoorden met de sterkste citatiebursts, geïllustreerd in Figuur 6B, kan een temporele evolutie in onderzoeksfocus worden waargenomen. Vroege periodes omvatten termen als "pathofysiologie" en "longdiffusiecapaciteit" (2016–2020), gevolgd door een nadruk midden in de periode op "differentiële diagnose" en "longspoeling" (2018–2022), waarbij recente uitbarstingen "COVID-19", "vermoeidheid," "NT-proBNP" en "intensive care unit" (2021–2025) benadrukten, wat een verschuiving weerspiegelt van fundamentele mechanismen naar diagnostische procedures, biomarkeridentificatie en intensivecarebeheer.

De tijdlijnweergave illustreert de temporele evolutie van belangrijke onderzoeksthema's (Figuur 6C). Vroege periodes (2016–2020) omvatten termen als "prioriteitstijdschrift", "pathofysiologie," "longdiffusiecapaciteit", "gerandomiseerde gecontroleerde studie (onderwerp)" en "tomografie," wat een nadruk op fundamentele pathofysiologische mechanismen en diagnostische beeldvorming weerspiegelt. Uitbarstingen van de menstruatie (2018–2022) werden omvat als "differentiële diagnose," "longspoeling," "steroïde" en "praktijkrichtlijn," wat wijst op een overgang naar diagnostische procedures en klinisch beheer. Recente uitbarstingen (2021–2025) omvatten "coronavirusziekte 2019," "laboratoriumtest," "vermoeidheid," "aminoterminal pro-hersennatriuretisch peptide," "intensive care unit" en "receiver operating characteristic," waarbij opkomende interesses in COVID-19-gerelateerde effecten, biomarkeridentificatie en intensive care werden benadrukt, waarmee een ontwikkeling werd aangetoond van basale pathofysiologie en pulmonale functietests naar klinische beoordelingsinstrumenten en gerichte therapieën.

Referentie-co-citatieanalyse

Het referentieco-citatienetwerk identificeerde 16 grote clusters, waarbij de grootste clusters zich concentreerden op idiopathische pulmonale fibrose, systemische sclerose, bindweefselziekte, pulmonale hypertensie en progressieve pulmonale fibrose, wat de kernkennisdomeinen in dit vakgebied weerspiegelt (Figuur 7A). De meest geciteerde referentie was een studie over het klinische beheer van systemische sclerose, gevolgd door een studie naar de effectiviteit van ingeademd treprostinil voor pulmonale hypertensie geassocieerd met interstitiële longziekte, en een studie die de hemodynamische definitie en klinische classificatie van pulmonale hypertensie bijwerkt 4,21,22(Tabel 5). Wat betreft betweenness-centraliteit scoorde een gerandomiseerde gecontroleerde studie die mycofenolaatmofetil vergeleek met orale cyclophosphamide voor systemische sclerose-gerelateerde interstitiële longziekte het hoogst, kort gevolgd door een studie over initiële combinatietherapie voor bindweefselziekte-geassocieerde pulmonale arteriële hypertensie, wat de cruciale brugrol van deze twee studies in het verbinden van verschillende onderzoeksdomeinenaangeeft 23,24 (Figuur 7B, Tabel 6). Citation burst-analyse toonde een temporele evolutie van invloedrijke werken op dit gebied: vroege bursts (2016-2019) omvatten de ATS/ERS-classificatie van idiopathische interstitiële pneumoniën en de DETECT-studie voor het screenen van systemische sclerose-geassocieerde pulmonale arteriële hypertensie; Mid-Period bursts (2017-2021) omvatten de ESC/ERS-richtlijnen van 2015 voor de diagnose en behandeling van pulmonale hypertensie en de SLS II-studie voor sclerotdermie-gerelateerde interstitiële longziekte; Recente uitbarstingen (2020-2025) omvatten de klinische richtlijnen voor idiopathische pulmonale fibrose van 2022 ATS/ERS/JRS/ALAT en de studie van nintedanib bij progressieve fibroserende interstitiële longziekte. Deze evolutie weerspiegelt een verschuiving van diagnostische classificatie naar gerichte therapeutische strategieën 25,26,27,28 (Figuur 7C).

PPI-analyse van overlappende genetische doelen

Door middel van Venn-diagramanalyse werden 271 overlappende genen geassocieerd met ILD en PH geïdentificeerd (Figuur 8A). Op basis hiervan werd een PPI-netwerk opgezet om de functionele relaties tussen deze gedeelde doelwitten te onderzoeken (Aanvullende Tabel 4). Het PPI-netwerk bestond uit 271 knooppunten en 3.414 randen, met een gemiddelde knooppuntgraad van 25,2, wat wijst op een dicht onderling verbonden netwerk. De PPI-netwerkvisualisatie toont een sterk onderling verbonden architectuur met meerdere functionele clusters (Figuur 8B). De top 20 genen die op gradcentraliteit worden gerangschikt zijn onder andere FN1, IL6, TNF, AKT1, EGFR, TGFB1, CTNNB1, IL1B, TP53, MMP9, ALB, STAT3, INS, IL10, CXCL8, CCL2, ICAM1, IFNG, SMAD4 en CRP, waarmee deze moleculen als centrale hubs binnen het interactienetwerk worden benadrukt (Figuur 8C). Ontstekings- en fibrotische processen kunnen dienen als mogelijke drijfveren voor de comorbiditeit, die experimentele validatie vereisen. De verrijkte paden suggereren mogelijke kern-kandidaatpaden die betrokken zijn bij het comorbiditeitsmechanisme.

KEGG-routeverrijkingsanalyse

Om de functionele mechanismen achter de comorbiditeit van ILD en PH verder te verduidelijken, werd KEGG-routeverrijkingsanalyse uitgevoerd op overlappende genetische doelwitten (Aanvullende Tabel 5). De meest significant verrijkte routes waren onder andere het PI3K-Akt signaalpad, Relaxine signaalpad, Integrin signaalpad, FoxO signaalpad, focale adhesie, HIF-1 signaalpad, cellulaire senescentie, TGF-beta signaalroute, MAPK signaalpad en fosfolipase D signaalpad (Figuur 8D). Het pathway-target netwerk visualiseert de onderlinge verbindingen tussen deze verrijkte paden en de hubgenen die in het PPI-netwerk zijn geïdentificeerd (Figuur 8E). Opmerkelijk is dat kerngenen zoals AKT1, EGFR, TGFB1, IL6, TNF en FN1 betrokken bleken bij meerdere routes, met name PI3K-Akt, MAPK en TGF-beta signalering, wat suggereert dat deze routes kandidaatmechanismen zijn die verdere experimentele of klinische validatie vereisen.

Protocolvalidatie- en reproduceerbaarheidscontrolepunten

Protocolvalidatie vereist bevestiging dat elke module de verwachte output behaalt en voldoet aan de belangrijkste reproduceerbaarheidscontrolepunten. Voor de bibliometriemodule omvatten de verwachte resultaten een kolomgrafiek van jaarlijkse publicatieoutput, een nationale samenwerkingsnetwerkkaart en ranglijsten van de top 10 tijdschriften en auteurs. De controlepunten voor reproduceerbaarheid zijn: het aantal gededupliceerde records moet meer dan 80% van de oorspronkelijke opgehaalde records uitmaken, CiteSpace dataconversie moet foutloos worden uitgevoerd, en belangrijke landenknooppunten moeten duidelijk te onderscheiden zijn in het samenwerkingsnetwerk. Voor de PPI-netwerkanalysemodule omvatten de verwachte outputs een PPI-netwerkgrafiek met ≥250 knooppunten en ≥3.000 randen, evenals een lijst van de top 20 hubgenen gerangschikt op graad. De checkpoints zijn: de betrouwbaarheidsdrempel in STRING moet worden ingesteld op 0,700, de gemiddelde knooppuntgraad berekend door Cytoscape moet ≥20 zijn, en het netwerk mag geen losgekoppelde geïsoleerde knooppunten bevatten. Voor de KEGG-verrijkingsanalysemodule zijn de verwachte outputs een dot plot van de top 10 significante routes en een pathway–target netwerkgrafiek. De controlepunten vereisen dat de verrijkingsanalyse p < 0,05 en q < 0,05 oplevert, dat na uitsluiting van de categorieën "Menselijke Ziekten" en "Metabolisme" minstens 5 routes overblijven, en dat de dotplot een duidelijke dalende trend in gentellingen met rangschikking laat zien.

figure-results-1
Figuur 1: Venn-diagram van database-opsporingsresultaten. Dit diagram illustreert het aantal records dat is opgehaald uit de Scopus- en Web of Science Core Collection (WoSCC)-databases, evenals het aantal verwijderde dubbele records. Het overlappende gebied vertegenwoordigt dubbele records die door DOI zijn geïdentificeerd, en de laatste unieke records die voor bibliometrische analyse worden gebruikt, zijn aangegeven. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-2
Figuur 2: Onderzoeksoutput en citaties op interstitiële longziekte-pulmonale hypertensie (2016–2025). Jaarlijkse publicatie-output en citatietrends in ILD- en PH-onderzoek (2016–2025). Het staafdiagram toont het jaarlijkse aantal artikelen, terwijl het lijndiagram de cumulatieve citatiefrequentie weergeeft. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-3
Figuur 3: Nationale/regionale publicatie-output en internationale samenwerking. (A) Nationale publicatie- en citatieranglijst; (B) Interlandelijk samenwerkingsakkoorddiagram; (C) Internationale samenwerkingsnetwerkclusters. Nationale publicatie- en citatieranglijsten, interlandelijke samenwerkingskoppelingen via een koorddiagram en clusterpatronen van internationale samenwerkingsnetwerken worden in deze figuur geïllustreerd. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-4
Figuur 4: publicatie-output en citatie van het tijdschrift.(A) Top 10 tijdschriften naar publicatievolume; (B) Toptijdschriften op basis van citatie-impact; (C) Netwerk van gelijktijdige gebeurtenissen. Gerangschikt op publicatievolume en citatieaantallen, worden de top 10 tijdschriften gepresenteerd met hun impactfactoren en kwartielen. Het netwerk toont intuïtief het publicatievolume van het tijdschrift en de samenwerkingsrelaties. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-5
Figuur 5: Samenwerkingsnetwerk met hoge productieve auteurs. (A) Top 10 productieve auteurs; (B) Top 10 auteurs op basis van citatie-impact; (C) Samenwerkingsnetwerk van auteurs. Auteurs werden gesorteerd op hun publicatieaantal en citatie-invloed. De landaffiliaties van de top 10 auteurs werden opgehaald uit de gedownloade Web of Science-bestanden en weergegeven in een figuur. Het clusteringnetwerk illustreert duidelijk en intuïtief samenwerkingspatronen van auteurs. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-6
Figuur 6: Trefwoordco-incidentie en thematische evolutie. (A) Keyword co-occurrence clustering; (B) Top 25 burst-zoekwoorden; (C) Tijdlijn voor de evolutie van het sleutelwoord. Sleutelwoordanalyse werd uitgevoerd met behulp van CiteSpace met de g-index ingesteld op 10 en het random forest-algoritme. De co-occurrencemap werd gegenereerd door de grootte en kleur van de knooppunten aan te passen, en clusteringanalyse werd uitgevoerd op de knopen om de clusterkaart te verkrijgen. De tijdlijnweergave illustreert voornamelijk de onderzoekstrends en veranderingen van het afgelopen decennium. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-7
Figuur 7: Referentie-co-citatie-analyse. (A) Clusteranalyse van co-citeerde referenties. (B) Co-citatienetwerk van sterk geciteerde referenties. (C) Top 20 referenties met de sterkste citatie-bursts. Co-cited referentieanalyse werd uitgevoerd met CiteSpace met de g-index op 10 en het random forest-algoritme. Het co-citatienetwerk werd gegenereerd door de grootte en kleur van de knooppunten aan te passen, en clusteringanalyse werd uitgevoerd op de knooppunten om de clusterkaart te verkrijgen, waarmee verschillende thematische onderzoeksgebieden werden onthuld. Citatie-burstdetectie identificeerde de top 20 referenties met de sterkste citatiebursts en hun actieve periodes, met nadruk op het weerspiegelen van de verschuivingen in onderzoekshotspots in het afgelopen decennium. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-8
Figuur 8: Identificatie van ILD-PH comorbiditeitsgerelateerde hubdoelen en verrijkte paden. (A) Venn-diagram dat overlappende genen toont die geassocieerd zijn met ILD en PH. (B) Eiwit-eiwitinteractie (PPI) netwerk. (C) Top 20 hubdoelen geïdentificeerd uit het PPI-netwerk. (D) KEGG-routeverrijkingsanalyse van overlappende genetische doelwitten. (E) Interactienetwerk dat de verbanden tussen signaalroutes en hun bijbehorende doelgenen illustreert. Comorbiditeitsgerelateerde genen werden verkregen als het snijvlak van ILD- en PH-doelen via GeneCards. Een PPI-netwerk (betrouwbaarheid ≥ 0,700) werd opgebouwd met STRING, gevisualiseerd in Cytoscape, en de top 20 hubs werden geselecteerd op node-graad. KEGG-verrijking (q < 0,05, BH-correctie) werd uitgevoerd, waarbij menselijke ziekten en metabolismeroutes werden uitgesloten. Er werd een pathway-target netwerk gebouwd om associaties te tonen tussen signaalroutes en hun bijbehorende doelgenen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

RangLandDocumentenBronvermeldingenGemiddelde citatie per artikelTotale schakelsterkte
1VS8232194326.7523
2Italië271703726.0448
3Frankrijk237817234.5407
4VK231976442.3447
5Japan205322115.7147
6China185297816.168
7Duitsland184793243.1443
8Canada153598239.1282
9Spanje133512238.5294
10Australië123433435.2217

Tabel 1: Top 10 landen qua publicatieoutput en citatiefrequentie. Gegevens werden op 9 maart 2026 opgehaald uit de Web of Science Core Collection en Scopus-databases en na deduplicatie samengevoegd. Landen werden gerangschikt op basis van het totale aantal publicaties (documenten). "Totale linksterkte" duidt de som aan van samenwerkingslinksterktes met andere landen in het VOSviewer co-auteurschapnetwerk. De gemiddelde citatie per paper wordt berekend als Citaties / Documenten.

RangAuteurDocumentenBronvermeldingenLand
1Nathan, Steven D452446VS
2Launay, David27784Frankrijk
3Cottin, Vincent271347Frankrijk
4Humbert, Marc261675Frankrijk
5Nikpour, Mandana22250Australië
6Allanore, Yannick21482Frankrijk
7Stevens, Wendy20236Australië
8Hachulla, Eric20706Frankrijk
9Khanna, Dinesh20755VS
10Proudman, Susanna17163Australië

Tabel 2: Top 10 productieve auteurs op het gebied van ILD en PH. Auteurs werden gerangschikt op basis van het totale aantal publicaties. Alleen auteurs met minstens 3 publicaties werden opgenomen. Citatiecijfers geven het totale aantal keren dat de publicaties van de auteur in de dataset zijn geciteerd. De affiliatie van het land is gebaseerd op de primaire instelling van de auteur zoals vastgelegd in de opgevraagde artikelen.

RangTrefwoordenGraaf
1Mens2311
2Pulmonale hypertensie2289
3Interstitiële longziekte2201
4Artikel1719
5Mensen1544
6Vrouwelijk1444
7Mannelijk1410
8volwassen1276
9middelbare leeftijd903
10Belangrijke klinische studie897

Tabel 3: De top 10 zoekwoorden per frequentie. Trefwoorden werden opgehaald uit de gededupliceerde dataset en geanalyseerd met behulp van CiteSpace. Frequentie geeft het aantal voorkomingen van elk trefwoord aan in de titel-, abstract- of trefwoordvelden van de opgehaalde literatuur. Generieke indexeringstermen worden automatisch toegewezen door de databases en weerspiegelen indexeringspraktijken in plaats van specifieke onderzoeksfocus.

RangTrefwoordenCentraliteit
1Mens0.95
2Artikel0.71
3azathioprine0.44
4Klinisch kenmerk0.43
5Gerandomiseerde gecontroleerde studie (onderwerp)0.42
6Corticosteroïdetherapie0.41
7Mensen0.39
8Klinisch artikel0.35
9Caserapport0.35
10dyspneu0.28

Tabel 4: De top 10 trefwoorden per centraliteit. Centraliteit werd berekend met behulp van CiteSpace om trefwoorden te identificeren die als bruggen dienen tussen verschillende onderzoeksclusters. Hogere centraliteitswaarden duiden op sterkere connectiviteit en een grotere bemiddelende rol in het co-occurrence netwerk.

RangGraafGeciteerde verwijzingen
168Khanna D, 2017, SYSTEMISCHE SCLEROSE @ LANCET, V390, P1685-1699
241Thenappan T, 2021, INHALEERDE TREPROSTINIL BIJ PULMONALE HYPERTENSIE DOOR INTERSTITIËLE LONGZIEKTE @ N ENGL J MED, V384, P325-334
336Celermajer DS, 2019, HEEMODYNAMISCHE DEFINITIES EN BIJGEWERKTE KLINISCHE CLASSIFICATIE VAN PULMONALE HYPERTENSIE @ EUR RESPIR J, V0, P53
432Cottin V, 2020, SPECTRUM VAN FIBROTISCHE LONGZIEKTEN @ N ENGL J MED, V383, P958-968
529Shlobin OA, 2020, HET PROBLEEM MET GROEP 3 PULMONALE HYPERTENSIE BIJ INTERSTITIËLE LONGZIEKTE: DILEMMA'S IN DIAGNOSE EN HET RAADSEL VAN BEHANDELING @ BORST, V158, P1651-1664
627Gahlemann M, 2019, NINTEDANIB VOOR SYSTEMISCHE SCLEROSE-GEASSOCIEERDE INTERSTITIËLE LONGZIEKTE @ N ENGL J MED, V380, P2518-2528
726Cottin V, 2019, NINTEDANIB BIJ PROGRESSIEVE FIBROSERENDE INTERSTITIËLE LONGZIEKTEN @ N ENGL J MED, V381, P1718-1727
826Richeldi L, 2022, IDIOPATHISCHE PULMONALE FIBROSE (EEN UPDATE) EN PROGRESSIEVE PULMONALE FIBROSE BIJ VOLWASSENEN: EEN OFFICIËLE ATS/ERS/JRS/ALAT KLINISCHE PRAKTIJKRICHTLIJN @ AM J RESPIR CRIT CARE MED, V205, P0
924Clements PJ, 2016, MYCOFENOLAAT MOFETIL VERSUS ORALE CYCLOFOSFAMIDE BIJ SCLERODERMA-GERELATEERDE INTERSTITIËLE LONGZIEKTE (SLS II): EEN GERANDOMISEERDE GECONTROLEERDE DUBBELBLINDE PARALLELLE GROEPSTUDIE @ LANCET RESPIR MED, V4, P708-719
1023Hoeper MM, 2022, 2022 ESC/ERS RICHTLIJNEN VOOR DE DIAGNOSE EN BEHANDELING VAN PULMONALE HYPERTENSIE @ EUR HEART J, V43, P3618-3731

Tabel 5: De top 10 meest geciteerde referenties. Geciteerde referenties werden opgehaald uit de gededupliceerde dataset en geanalyseerd met behulp van CiteSpace. "Telling" verwijst naar de frequentie waarmee een verwijzing in de literatuur werd gecociteerd. Alleen referenties met het hoogste aantal co-citaties worden getoond.

RangCentraliteitGeciteerde verwijzingen
10.42Clements PJ, 2016, MYCOFENOLAAT MOFETIL VERSUS ORALE CYCLOFOSFAMIDE BIJ SCLERODERMA-GERELATEERDE INTERSTITIËLE LONGZIEKTE (SLS II): EEN GERANDOMISEERDE GECONTROLEERDE DUBBELBLINDE PARALLELLE GROEPSTUDIE @ LANCET RESPIR MED, V4, P708-719
20.41Barbera JA, 2017, INITIËLE COMBINATIETHERAPIE MET AMBRISENTAN EN TADALAFIL BIJ BINDWEEFSELZIEKTE-GEASSOCIEERDE PULMONALE ARTERIËLE HYPERTENSIE (CTD-PAH): SUBGROEPANALYSE UIT DE AMBITION-STUDIE @ ANN RHEUM DIS, V76, P1219-1227
30.32Hachulla E, 2013, OVERLEVING BIJ SYSTEMISCHE SCLEROSE-GEASSOCIEERDE PULMONALE ARTERIËLE HYPERTENSIE IN HET MODERNE BEHEERTIJDPERK @ ANN RHEUM DIS, V72, P1940-1946
40.26Visovatti S, 2019, PREVALENTIEBEHANDELING EN UITKOMSTEN VAN CO-EXISTENTE PULMONALE HYPERTENSIE EN INTERSTITIIËLE LONGZIEKTE BIJ SYSTEMISCHE SCLEROSE @ ARTRITIS REUMATOL, V71, P1339-1349
50.25Dimopoulos K, 2014, BOSENTAN BIJ PULMONALE HYPERTENSIE GEASSOCIEERD MET FIBROTISCHE IDIOPATHISCHE INTERSTITIËLE LONGONTSTEKING @ AM J RESPIRATIE CRIT CARE MED, V190, P208-217
60.24Smith P, 2021, INHALEERDE TREPROSTINIL BIJ PULMONALE HYPERTENSIE DOOR INTERSTITIËLE LONGZIEKTE @ N. ENGL. J. MED, V384, P325-334
70.24Pausch C, 2022, FENOTYPERING VAN IDIOPATHISCHE PULMONALE ARTERIËLE HYPERTENSIE: EEN REGISTERANALYSE @ LANCET RESPIR MED, V10, P937-948
80.21Cottin V, 2019, NINTEDANIB BIJ PROGRESSIEVE FIBROSERENDE INTERSTITIËLE LONGZIEKTEN @ N ENGL J MED, V381, P1718-1727
90.21Beghetti M, 2016, 2015 ESC/ERS RICHTLIJNEN VOOR DE DIAGNOSE EN BEHANDELING VAN PULMONALE HYPERTENSIE: DE GEZAMENLIJKE TASKFORCE VOOR DE DIAGNOSE EN BEHANDELING VAN PULMONALE HYPERTENSIE VAN DE EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY (ESC) EN DE EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY (ERS): GOEDGEKEURD DOOR: ASSOCIATION FOR EUROPEAN PAEDIATRIC AND CONGENITAL CARDIOLOGY (AEPC) @ INTERNATIONAL SOCIETY FOR HEART AND LUNG TRANSPLANTATION (ISHLT), VEur. Heart J, P67-119
100.21Pope JE, 2018, BEHANDELINGSALGORITMEN VOOR SYSTEMISCHE SCLEROSE VOLGENS EXPERTS @ ARTHRITIS RHEUMATOL, V70, P1820-1828

Tabel 6: De top 10 referenties qua centraliteit. Centraliteit werd berekend met behulp van CiteSpace. Het meet het belang van een referentie als brug die verschillende co-citatieclusters verbindt. Hogere waarden geven aan dat de referentie een sleutelrol speelt bij het integreren van diverse onderzoeksonderwerpen.

Aanvullende Tabel 1: Databasezoekparameters voor Web of Science Core Collection en Scopus. Deze tabel beschrijft de databaseversies, toegangsdata, zoekvelden, datumbereiken, documenttypes, taalbeperkingen en onderwerpsfilters die tijdens het literatuuropzoekproces zijn toegepast. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullende tabel 2: Volledige literatuurrecords opgehaald van Web of Science en Scopus voor en na het verwijderen van duplicaten. Deze tabel toont de volledige geëxporteerde records van alle documenten die zijn geïdentificeerd uit de Web of Science Core Collection en Scopus. De tabel bevat drie secties: records alleen van WoSCC, records van alleen Scopus, en de gededupliceerde samengevoegde lijst. Dubbele records werden geïdentificeerd en verwijderd op basis van DOI. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullende Tabel 3: R-scripts gebruikt voor gegevensverwerking, analyse en visualisatie in deze studie. Deze tabel geeft alle R-scripts weer die in deze studie zijn gebruikt, inclusief die voor bibliometrische analyse, data-samenvoeging en -deduplicatie, Venn-diagramgeneratie, en statistische en plottaken voor elkaar snijdende genen. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullende tabel 4: Eiwit-eiwitinteractie (PPI) ruwe gegevens. Deze tabel toont de specifieke gegevens die zijn gedownload uit de STRING-database en gevisualiseerd tijdens de PPI-analysestap. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullende tabel 5: Gedetailleerde ruwe gegevens van KEGG-routes die voor deze studie zijn opgehaald. Deze tabel presenteert de volledige ruwe gegevens van de KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) routeverrijkingsanalyse, inclusief padidentificatie, padnaam, het aantal invoergenen dat aan de route is gekoppeld, de lijst van betrokken genen en de specifieke verrijkingsparameters. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Discussie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Deze studie vertegenwoordigt de eerste geïntegreerde toepassing van bibliometrie en bio-informatica om de comorbiditeit van ILD en PH te onderzoeken. Het bespreekt systematisch het ontwikkelingstraject, de kennisstructuur en de baanbrekende trends in dit vakgebied van het afgelopen decennium, en identificeert de hubgenen en belangrijke signaalroutes die ten grondslag liggen aan deze comorbide toestand op moleculair niveau. Vanuit een macro-trendperspectief steeg het jaarlijkse aantal publicaties in dit vakgebied van 142 in 2016 tot 402 in 2025, wat een bijna drievoudige stijging betekent, wat een aanhoudende groei van de academische aandacht voor ILD-PH comorbiditeit weerspiegelt. Significante pieken werden waargenomen in twee perioden: 2020–2022 en 2023–2025. Het groeikantelpunt rond 2020 viel samen met de COVID-19-pandemie; het is mogelijk dat de pandemie indirect een toename van gerelateerd onderzoek heeft gestimuleerd door ILD en PH te induceren of te verergeren. De piek van 2022 tot 2023 kan worden toegeschreven aan de toegenomen exploratie, validatie en voorlopige klinische toepassing van PH-ILD behandelmethoden 29,30,31. Deze laatste toename kan deels worden verklaard door de ontwikkeling van nieuwe gerichte therapieën en de toepassing van kunstmatige intelligentie bij diagnose 32,33,34.

Wat betreft nationale bijdragen en internationale samenwerking leidde de Verenigde Staten met 823 publicaties en in totaal 21.943 citaties. De centrale positie komt niet alleen tot uiting in het outputvolume, maar ook in de aanzienlijk hogere totale linksterkte in het internationale samenwerkingsnetwerk vergeleken met andere landen, waarmee een uitgebreid samenwerkingsnetwerk ontstaat. Europese landen, waaronder Italië, Frankrijk en het Verenigd Koninkrijk, volgden nauw en vormden een sterk onderling verbonden onderzoekscluster met nauwe samenwerkingsbanden. Onder Aziatische landen stonden Japan en China respectievelijk op de vijfde en zesde plaats qua publicatievolume, maar hun citaties per artikel blijven aanzienlijk lager dan die van Europese landen zoals Duitsland en Frankrijk, wat aangeeft dat hun academische invloed op dit gebied verdere verbetering vereist. Wat betreft de verspreiding van tijdschriften publiceren toonaangevende tijdschriften, waaronder het European Respiratory Journal en het Journal of Heart and Lung Transplantation, de meest invloedrijke bevindingen op dit gebied, terwijl gespecialiseerde tijdschriften zoals het Journal of Clinical Medicine en Pulmonary Circulation het grootste deel van de publicaties bijdragen. Dit distributiepatroon toont aan dat onderzoek op dit gebied voornamelijk wordt gepubliceerd in tijdschriften van respiratoire specialisten, terwijl het ook multidisciplinaire samenwerking vereist. Op auteursniveau stond de Amerikaanse wetenschapper Nathan Steven D op de eerste plaats in zowel publicaties als citaties, waarmee hij de meest invloedrijke kernonderzoeker op dit gebied is. De Franse geleerden Launay, David, Cottin, Vincent en Humbert vormden Marc de op één na grootste onderzoekseenheid met zijn centrum in Frankrijk. Deze verdeling is sterk in lijn met de dominantie van de Verenigde Staten en Frankrijk zoals waargenomen in land- en tijdschriftanalyses, wat de leidende rol van deze twee landen in ILD-PH comorbiditeitsonderzoek verder bevestigt.

De integratie van bibliometrie en bio-informatica in dit protocol biedt een analytisch kader met twee lagen dat verder gaat dan alleen een van beide methoden. Bibliometrie legt macro-niveau onderzoekstrends, samenwerkingsnetwerken en evoluerende hotspots vast uit de literatuur, en biedt zo een vogelperspectief van het vakgebied. Bio-informatica daarentegen gebruikt moleculaire data uit openbare databases om kandidaatgenen, eiwitinteracties en verrijkte routes te identificeren. Door de twee lagen te verbinden, stelt deze benadering onderzoekers in staat te beoordelen of een moleculair doelwit of route aansluit bij opkomende klinische interesses, waardoor hypothesen worden gegenereerd die zowel door de literatuur ondersteund als mechanistisch plausibel zijn. Deze synergie is vooral waardevol voor complexe comorbiditeiten zoals ILD-PH, waar interdisciplinaire integratie vaak ontbreekt.

Wat betreft het evolutionaire traject van onderzoeksthema's onthullen co-occuroren- en burstdetectieanalyses van trefwoorden en referenties gezamenlijk een ontwikkelingspad in dit vakgebied: van het begrijpen van ziektemechanismen, tot het verkennen van diagnose- en behandelnormen, en vervolgens tot precisiebeheer en prognosebeoordeling. In 2016–2020 weerspiegelde de opkomst van burst-trefwoorden zoals "pathofysiologie", "longdiffusiecapaciteit" en "tomografie" fundamenteel onderzoek naar de pathologische mechanismen van ILD-PH en pulmonale functie/beeldvormingsevaluatiemethoden. Van 2018 tot 2022 gaven burst-trefwoorden zoals "differentiële diagnose", "praktijkrichtlijn" en "steroïde" aan dat gestandaardiseerde klinische diagnose en behandeling de focus van de aandacht werden. Tussen 2021 en 2025 toonden burst-trefwoorden zoals "COVID-19", "fatigue", "NT-proBNP", "intensive care unit" en "receiver operating characteristic" een verschuiving in onderzoekshotspots richting precisie- en intensivecaremanagement. Deze evolutionaire trend wordt verder ondersteund door referentieanalyse: vroege baanbrekende studies legden de diagnostische basis, waaronder de classificatie van idiopathische interstitiële pneumonies en de DETECT-studie voor screening. Richtlijnen voor de middellange termijn, zoals de ESC/ERS-richtlijnen voor pulmonale hypertensie uit 2015, bevorderden standaardisatie van diagnose en behandeling. Meer recentelijk signaleerden snelle publicaties, waaronder de bijgewerkte IPF-richtlijn voor klinische praktijk en de studie van nintedanib bij progressieve fibroserende ILD, een verschuiving van empirische behandeling naar gerichte precisieinterventies.

Op moleculair mechanismeniveau identificeerde bio-informatica 271 ILD-PH comorbiditeitsgerelateerde genen, en de daaropvolgende netwerkanalyse onthulde de mogelijke moleculaire basis van deze comorbiditeit. Een PPI-netwerk toonde hoge connectiviteit tussen 20 kerngenen, waaronder FN1, IL6, TNF, AKT1, EGFR en STAT1. Hiervan is FN1 een belangrijk onderdeel van de extracellulaire matrix (ECM) en neemt het deel aan matrixassemblage en remodeling 35,36,37. Het fibrotische proces bij ILD kan leiden tot overmatige ECM-afzetting, waarvan wordt gespeculeerd dat het pulmonale vasculaire remodellering veroorzaakt via mechanotransductie en groeifactor-opslag. Ontstekingsfactoren zoals IL6, TNF en IL1B veroorzaken niet alleen ontstekingsschade bij ILD, maar kunnen ook bijdragen aan het initiëren en progresseren van PH door endotheelcellen te activeren en de proliferatie van gladde spieren te bevorderen 38,39,40,41. KEGG-padverrijkingsanalyse bracht deze kerngenen verder in kaart naar kritieke signaalnetwerken, waaronder de PI3K-Akt, TGF-β, MAPK, HIF-1 en integrine signaalroutes. Deze routes zijn eerder aangetoond als deelnemers aan de pathogenese van pulmonale fibrose en pulmonale hypertensie. Specifiek is de TGF-β signaalweg betrokken bij zowel pulmonale fibrose als vasculaire remodellering, en dient als een belangrijke moleculaire brug die ILD en PH 42,43,44 verbindt; de HIF-1 signaalweg reguleert vasoconstrictie en vasculaire remodellering45,46; en de PI3K-Akt-route is breed betrokken bij celoverleving, proliferatie en ontsteking 47,48,49. Op basis van bovenstaande bio-informatische analyse suggereert deze studie voorlopig dat ILD en PH mogelijk de activatie van meerdere signaalroutes delen. Toekomstig onderzoek moet zich richten op de volgende richtingen: ten eerste het onderzoeken van subtype-gestratificeerde mechanismen van ILD-PH-comorbiditeit, inclusief moleculaire kenmerken van verschillende subgroepen zoals IPF-PH en CTD-ILD-PH; ten tweede het ontwikkelen van gerichte geneesmiddelen voor comorbiditeit en het bevorderen van klinische vertaling; Ten derde het versterken van de opbouw van wereldwijde multicenter samenwerkingsnetwerken.

Om de praktische reproduceerbaarheid van dit protocol te vergroten, bespreekt deze studie de volgende stappen die gevoelig zijn voor problemen. Ten eerste kan database-exportincompatibiliteit optreden wanneer verschillende databases inconsistente veldtags of bestandsformaten gebruiken. We raden aan records te exporteren in platte tekst met een gestandaardiseerde tagset zoals "Full Record and Cited References" voor Web of Science en "CSV export with all available fields" voor Scopus. Ten tweede ontstaan dubbele matchingconflicten vaak wanneer de DOI ontbreekt of kleine variaties bevat zoals extra spaties of kleine letters. Ons protocol gebruikt DOI als primaire deduplicatiesleutel. Als een record geen DOI heeft, gebruik dan een samengestelde sleutel die titel, auteursnamen, publicatiejaar en tijdschrift combineert. Bij mismatches door inconsistente opmaak pas je een normatiestap toe die interpunctie verwijdert, naar kleine letters omzet en de witruimte wegsnijdt. Ten derde kan drempelgevoeligheid in bio-informatica-analyses, zoals de gecombineerde scoregrens in STRING of de p-waarde en logFC grenswaarden in differentiële expressie, sterk invloed hebben op de resulterende PPI-netwerk- en hubgenlijsten. Als instabiliteit wordt waargenomen, kies dan een conservatievere drempel of integreer bewijs uit meerdere databases. Ten vierde kunnen KEGG-filter- en uitvoerfouten verschijnen als ontbrekende padannotaties of het niet ophalen van bijgewerkte padkaarten. Dit komt meestal voort uit een verouderde KEGG API-versie of onjuiste organismecode. Zorg ervoor dat de nieuwste versie van de verrijkingstool, zoals clusterProfiler, is geïnstalleerd en dat de organismeparameter correct is ingesteld, bijvoorbeeld "heeft" voor mensen. Als de output routes bevat zonder gemapte genen, controleer dan of de invoergen-identificaties overeenkomen met de versie van de annotatiedatabase. Door deze aanpassingen te proberen kunnen onderzoekers voorlopig de bijbehorende problemen identificeren en oplossen.

Al met al combineert dit protocol hotspotidentificatie op macroniveau via bibliometrie met comorbiditeitsdoel-mining via bio-informatica als een voorlopige verkennende benadering, wat nuttige inzichten kan bieden voor onderzoek op het gebied van comorbiditeiten. Desalniettemin moeten verschillende beperkingen van dit protocol worden erkend. Wat betreft reproduceerbaarheid kan de overdraagbaarheid van dit kader naar andere ziektecomorbiditeiten afhangen van factoren zoals de dekking van de database, zoekstrategie, ziekteterminologie en de beschikbaarheid van relevante moleculaire datasets. Het bibliometrische onderdeel sluit niet-Engelstalige artikelen uit, wat de volledigheid van de kenniskaart kan beperken. De bio-informaticacomponent is afhankelijk van openbare databases met heterogene databronnen en monstersamenstellingen, wat de reproduceerbaarheid en consistentie van de resultaten tussen de datasets kan beïnvloeden. Daarnaast kan de datum van database-updates ook invloed hebben op de resultaten. Ten slotte zijn alle bio-informatica bevindingen associatief en hypothesegenererend in plaats van causaal, en verdere validatie via diermodellen of klinische cohortstudies is nog steeds nodig voordat ze kunnen worden toegepast op nieuwe onderzoeksvragen.

Openbaarmakingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs melden geen belangenconflicten in dit werk.

Dankbetuigingen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

De auteurs erkennen dankbaar de financiële steun van het Noncommunicable Chronic Diseases-National Science and Technology Major Project (2024ZD0522300, 2024ZD0522301) en het Non-profit Centraal Onderzoeksinstituut van de Chinese Academie van Medische Wetenschappen (2022-ZHCH330-01).

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
Bibliometric Online Analysis PlatformK-Synth Srl (Bibliometric)https://bibliometric.comOnline analyseplatform; module: Landrelaties; genereert landsamenwerkingskoorddiagram; geraadpleegd op 10 maart 2026
CiteSpaceDrexel University6.4.R1Bibliometrische analyse; tijdsneden: 2016–2025; knooptypen: trefwoorden, referenties; vertakking: Pathfinder + Pruning sliced networks
clusterProfiler (R-pakket)Guangchuang Yu et al.4.13.2KEGG-verrijkingsanalyse; drempels: p < 0.05, q < 0.2
CytoscapeCytoscape Consortium3.10.3Netwerkvisualisatie en analyse; plug-in: CytoHubba; algoritme: graaddcentraliteit; gebruikt voor identificatie van hub-genen
GeneCardsWeizmann Institute of Sciencehttps://www.genecards.orgGeninformatiedatabase; databaseversie 5.22; geraadpleegd op 12 maart 2026; filtercriterium: Relevantiescore ≥ 1
Journal Citation Reports (JCR)Clarivate Analyticshttps://jcr.clarivate.comJournal impact factor en kwartiel opvragen; geraadpleegd op 9 maart 2026
KEGGKyoto Encyclopedia of Genes and Genomeshttps://www.kegg.jpPathwaydatabase; geraadpleegd via clusterProfiler API op 13 maart 2026; soort: hsa
MeSH DatabaseNational Library of Medicine (NLM)https://meshb.nlm.nih.govMeSH-termquerydatabase; geraadpleegd op 9 maart 2026; gebruikt voor het construeren van zoekstrategie
Microsoft ExcelMicrosoft Corporation16.88 (Microsoft 365)Gegevensstatistieken en het genereren van grafieken; gebruikt voor publicatietelling, deduplicatie, het plotten van grafieken
org.Hs.eg.db (R-pakket)Bioconductor Core Team3.20.0Database voor menselijk genoomannotaties; gebruikt voor conversie van gen-ID
RR Core Team4.4.2Statistisch reken- en plotomgeving; uitvoerdatum: 13 maart 2026
Scimago GraphicaScimago Lab2Visualisatietool; lay-out: kaartprojectie; randkromming: 0,5; kleurentoewijzing: per cluster
ScopusElsevierhttps://www.scopus.comLiteratuuropvraagdatabase; Elsevier Scopus 2026 complete editie; opvraagdatum: 9 maart 2026
STRINGEMBL12.0 / https://cn.string-db.orgEiwit-eiwitinteractiedatabase; geraadpleegd op 12 maart 2026; interactiescoredrempel: 0,7 (hoge betrouwbaarheid); netwerktype: fysiek + functioneel
VOSviewerLeiden University1.6.20Bibliometrische analyse; co-auteurschap als analysetype; normalisatiemethode: associatiesterkte
Web of Science Core CollectionClarivate Analyticshttps://www.webofscience.comLiteratuuropvraagdatabase; omvat SCIE- en SSCI-subdatabases; opvraagdatum: 9 maart 2026

Referenties

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Wijsenbeek M, Suzuki A, Maher TM. Interstitial lung diseases. Lancet. 2022;400(10354):769-786.
  2. Maher TM. Interstitial Lung Disease: A Review. JAMA. 2024;331(19):1655-1665.
  3. King CS, Shlobin OA. The Trouble With Group 3 Pulmonary Hypertension in Interstitial Lung Disease: Dilemmas in Diagnosis and the Conundrum of Treatment. Chest. 2020;158(4):1651-1664.
  4. Waxman A, et al. Inhaled Treprostinil in Pulmonary Hypertension Due to Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2021;384(4):325-334.
  5. Rutland C, et al. Pulmonary Hypertension Associated with Interstitial Lung Disease: Screening and Epidemiology. ATS Sch. 2025;6(4):521-522.
  6. Ang HL, et al. Pulmonary Hypertension in Interstitial Lung Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Chest. 2024;166(4):778-792.
  7. Nathan SD, et al. Pulmonary hypertension in chronic lung disease and hypoxia. Eur Respir J. 2019;53(1):1801914.
  8. King CS, Nathan SD. Pulmonary hypertension due to interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med. 2019;25(5):459-467.
  9. Shlobin OA, et al. Pulmonary hypertension associated with lung diseases. Eur Respir J. 2024;64(4):2401200.
  10. Olsson KM, et al. Pulmonary hypertension associated with lung disease: new insights into pathomechanisms, diagnosis, and management. Lancet Respir Med. 2023;11(9):820-835.
  11. van den Bosch L, Luppi F, Ferrara G, Mura M. Immunomodulatory treatment of interstitial lung disease. Ther Adv Respir Dis. 2022;16:17534666221117002.
  12. Kattih Z, Kim HC, Aryal S, Nathan SD. Review of the Diagnosis and Management of Pulmonary Hypertension Associated with Interstitial Lung Disease (ILD-PH). J Clin Med. 2025;14(6):2029.
  13. Wang Y, et al. Research Trends and Hotspots in JAK Inhibitors for Ulcerative Colitis: A Bibliometric Analysis From 2015 to 2024. J Multidiscip Healthc. 2025;18:6755-6771.
  14. Zhao Y, Chen GY, Fang M. Research Trends of Rheumatoid Arthritis and Depression from 2019 to 2023: A Bibliometric Analysis. J Multidiscip Healthc. 2024;17:4465-4474.
  15. Chen GY, et al. Mechanisms of Total Glucosides of Paeony in Alleviating Methotrexate-Induced Liver Injury. Drug Des Devel Ther. 2025;19:3407-3423.
  16. Arruda H, et al. VOSviewer and Bibliometrix. J Med Libr Assoc. 2022;110(3):392-395.
  17. Stelzer G, et al. The GeneCards Suite: From Gene Data Mining to Disease Genome Sequence Analyses. Curr Protoc Bioinformatics. 2016;54:1.30.1-1.30.33.
  18. Szklarczyk D, et al. The STRING database in 2023: protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest. Nucleic Acids Res. 2023;51(D1):D638-D646.
  19. Szklarczyk D, et al. The STRING database in 2025: protein networks with directionality of regulation. Nucleic Acids Res. 2025;53(D1):D730-D737.
  20. Kanehisa M, Goto S. KEGG: kyoto encyclopedia of genes and genomes. Nucleic Acids Res. 2000;28(1):27-30.
  21. Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. Lancet. 2017;390(10103):1685-1699.
  22. Simonneau G, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801913.
  23. Tashkin DP, et al. Scleroderma Lung Study II Investigators. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomized controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med. 2016;4(9):708-719.
  24. Kuwana M, et al. Initial combination therapy of ambrisentan and tadalafil in connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension (CTD-PAH) in the modified intention-to-treat population of the AMBITION study: post hoc analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(5):626-634.
  25. Travis WD, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(6):733-748.
  26. Visovatti SH, et al. Borderline pulmonary arterial pressure in systemic sclerosis patients: a post-hoc analysis of the DETECT study. Arthritis Res Ther. 2014;16(6):493.
  27. Subias PE; SEC Working Group for ESC/ERS 2015 Guidelines for Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension; Expert Reviewers for ESC/ERS 2015 Guidelines for Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension; SEC Guidelines Committee. Comments on the 2015 ESC/ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2016;69(2):102-8.
  28. Raghu G, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(9):e18-e47.
  29. Valenzuela C, Waterer G, Raghu G. Interstitial lung disease before and after COVID-19: a double threat? Eur Respir J. 2021;58(6):2101956.
  30. DeDent AM, Farrand E. Vaccine-induced interstitial lung disease: a rare reaction to COVID-19 vaccination. Thorax. 2022;77(1):9-10.
  31. Wells AU, Devaraj A, Desai SR. Interstitial Lung Disease after COVID-19 Infection: A Catalog of Uncertainties. Radiology. 2021;299(1):E216-E218.
  32. Hyldgaard C, et al. Immunomodulatory treatment in unclassifiable interstitial lung disease: A retrospective study of treatment response. Respirology. 2023;28(4):373-379.
  33. Ma H, et al. Editorial: Regulatory immune cells in organ transplantation. Front Immunol. 2024;15:1383563.
  34. Carbone RG, et al. Future perspectives in interstitial lung disease: state of the art. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2025;29(3):123-134.
  35. Nishio J, et al. Fibronectin 1 (FN1)-rearranged Mesenchymal Neoplasms: An Updated Review. Cancer Genomics Proteomics. 2026;23(2):156-168.
  36. Wang C, et al. Discovery of an EGFR tyrosine kinase inhibitor from Ilex latifolia in breast cancer therapy. Bioorg Med Chem Lett. 2019;29:1282-1290.
  37. Zeng Y, et al. Fisetin micelles precisely exhibit a radiosensitization effect by inhibiting PDGFRβ/STAT1/STAT3/Bcl-2 signaling pathway in the tumor. Chin Chem Lett. 2025;36:109734.
  38. Behr J, et al. The Role of Inflammation and Fibrosis in Interstitial Lung Disease Treatment Decisions. Am J Respir Crit Care Med. 2024;210(4):392-400.
  39. Montero P, Milara J, Roger I, Cortijo J. Role of JAK/STAT in Interstitial Lung Diseases; Molecular and Cellular Mechanisms. Int J Mol Sci. 2021;22(12):6211.
  40. Stancil IT, et al. Interleukin-6-dependent epithelial fluidization initiates fibrotic lung remodeling. Sci Transl Med. 2022;14(654):eabo5254.
  41. Rastrick J, Birrell M. The role of the inflammasome in fibrotic respiratory diseases. Minerva Med. 2014;105(1):9-23.
  42. Liu Y, et al. Nerandomilast Improves Bleomycin-Induced Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease in Mice by Regulating the TGF-β1 Pathway. Inflammation. 2025;48(4):1760-1774.
  43. Wollin L, et al. Mode of action of nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2015;45(5):1434-45.
  44. Sitbon O, et al. Drugs targeting novel pathways in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2025;66(2):2401830.
  45. Luo Y, et al. CD146-HIF-1α hypoxic reprogramming drives vascular remodeling and pulmonary arterial hypertension. Nat Commun. 2019;10(1):3551.
  46. Lei W, et al. Expression and analyses of the HIF-1 pathway in the lungs of humans with pulmonary arterial hypertension. Mol Med Rep. 2016;14(5):4383-4390.
  47. Wang J, et al. Targeting PI3K/AKT signaling for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Acta Pharm Sin B. 2022;12(1):18-32.
  48. Bhatt J, Ghigo A, Hirsch E. PI3K/Akt in IPF: untangling fibrosis and charting therapies. Front Immunol. 2025;16:1549277.
  49. Zhu M, et al. Fibroblast Activation Protein Promotes Pulmonary Artery Hypertension via Activation of the PTEN/PI3K/Akt Pathway. J Cardiovasc Pharmacol. 2025;86(4):391-407.

Herprints en machtigingen

Toestemming aanvragen om de tekst of afbeeldingen van dit JoVE-artikel te hergebruiken

Toestemming aanvragen

Trefwoorden

BiologieEditie 234Editie 234

Gerelateerde artikelen