Vergelijking van effectiviteit en veiligheid tussen vaginale misoprostoltabletten en dinoprostone-inzetstuk voor bevalling in een pilotstudie

Samenvatting

Deze pilotstudie vergelijkt vaginale misoprostol en dinoprostone-inzet voor de inleiding van de bevalling bij meervoudig gepaarde vrouwen met een ongunstige baarmoederhals. De vaginale toedieningssnelheid van 24 uur was vergelijkbaar, terwijl misoprostol een lager tocolytisch gebruik en een door meconium gekleurd vruchtwater vertoonde met vergelijkbare veiligheid.

Samenvatting

Om de effectiviteit en veiligheid van vaginale misoprostol 25 μg tabletten te vergelijken met dinoprostone gecontroleerde afgifte voor de bevalling bij meervoudige vrouwen met een ongunstige baarmoederhals. Deze pilotcohort met één centrum omvatte een prospectieve misoprostolcohort (n = 23) en een retrospectieve historische dinoprostonecontrole (n = 26). De deelnemers waren voldragen meerjarige vrouwen met singletonzwangerschappen, cefalische presentatie, Bishop-score < 6 en geen contra-indicaties voor vaginale bevalling. De primaire uitkomsten waren de 24 uur vaginale bevalling en door de clinici bepaald tocolytisch gebruik voor uteriene tachysystole. Secundaire uitkomsten waren onder andere de frequentie van keizersnede, meconiumgekleurde vruchtwater, postpartum bloeding en neonatale uitkomsten. De vaginale bevallingspercentages van 24 uur waren vergelijkbaar tussen groepen (82,6% versus 80,8%, p = 0,840). De misoprostolgroep had significant lager tocolytisch gebruik (8,7% versus 38,5%, p = 0,037) en een lagere meconiumgekleurde incidentie van vruchtwater (4,3% versus 23,1%, p = 0,037). Het aantal keizersneden was <5% in beide groepen (4,3% versus 3,8%, p = 1,000). Er werden geen significante verschillen waargenomen in postpartum bloedingen of neonatale uitkomsten. Misoprostol 25 μg vaginale tabletten bereikten vergelijkbare 24-uurs vaginale toedieningssnelheden als dinoprostone, met verminderd tocolytisch gebruik in deze pilotcohort.

Inleiding

Inleiding van de bevalling in het derde trimester verwijst naar het starten van baarmoedercontracties vóór het spontaan begin van de bevalling, door middel van farmacologische of andere interventies om de bevalling te bereiken. Volgens statistieken van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft ongeveer 20–25% van de zwangere vrouwen wereldwijd ingeleide arbeid nodig om de bevalling te voltooien ^1,2. Een cruciale factor voor succesvolle inductie is de mate van rijpheid van de baarmoederhals. Meer dan 50% van de zwangere vrouwen die inductie ondergaan, heeft een ongunstige baarmoederhals, gedefinieerd als een Bishop-score onder 6, wat interventies vereist om de cervicale rijping^{te bevorderen 3}. Internationaal zijn de meest gebruikte benaderingen voor cervicale rijping vaginale preparaten van prostaglandinen (bijv. misoprostol, dinoprostone) en mechanische methoden zoals cervicale ballonkatheters en Foleykatheter ^4,5. De Foley-katheterballon is een veelgebruikte mechanische cervicale rijpingsmethode met een gunstig veiligheidsprofiel en is in verschillende klinische studies vergeleken met dinoprostone⁶.

Na de invoering van het twee- en driekindbeleid zijn meerjarige vrouwen nu goed voor ongeveer 53,9% van de zwangerschappen^{in China.} Deze populatie vertoont vaak hogere obstetrische risico's, waaronder een hogere prevalentie van comorbiditeiten en eerdere geboortetrauma's. Hoewel de Chinese richtlijn van 2024 over cervicale rijping en bevalling 25 μg misoprostol vaginale tabletten aanbeveelt, adviseert deze alleen dat 'voorzichtigheid moet worden betracht vóór toediening' bij meerpopara vrouwen en geeft deze geen specifieke pariteitsgerichte aanbevelingen. Deze kloof onderstreept de noodzaak van bewijs gericht op meerjarige vrouwen in de Chinese context.

Prostaglandines vergemakkelijken de bevalling via dubbele mechanismen. Ten eerste werden collageenvezelafbraak en cervicale verzachting bereikt door het stimuleren van cerviciaal bindweefsel om collagenase en elastase vrij te geven. Ten tweede werden baarmoedercontracties geïnduceerd door het versterken van de myosine-lichtketenkinaseactiviteit door verhoogde intracellulaire vrije calciumconcentraties in baarmoedermyocyten⁸. Misoprostol is een synthetisch analoog van prostaglandine E1 (PGE1), terwijl dinoprostone een van nature voorkomend prostaglandine E2 (PGE2) is. Een recente cochrane systematische review, die 39 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met meer dan 8000 deelnemers omvatte, vond geen significant verschil tussen de twee agenten wat betreft keizersnedepercentages (odds ratio OR] = 0,94; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,84–1,05) of de incidentie van baarmoedertachysystole (OR = 1,21; 95% BI: 0,91–1,60)⁹.

Eerdere studies hebben echter vaak nagelaten om uitkomsten te stratificeren op pariteit, en in China wordt misoprostol routinematig intravaginaal toegediend door 200 μg orale tabletten te subdiviënteren om een lagere dosis te verkrijgen. Dit off-label gebruik gaat gepaard met problemen in dosisnauwkeurigheid en een verminderde geneesmiddelstabiliteit¹⁰. Met de recente introductie van in China geproduceerde 25 μg misoprostolvaginale tabletten in China is er nu een gestandaardiseerde, obstetrie-specifieke formulering beschikbaar. Goedkeuring van een on-label formulering levert niet per definitie een superieure effectiviteit of veiligheid op vergeleken met correct gedoseerd off-label gebruik, en vergelijkende gegevens zijn nodig om klinische voordelen te bevestigen. Toonaangevende internationale richtlijnen, waaronder die van het American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), de International Federation of Gynecology and Obstetrics en de WHO Model List of Essential Medicines, bevelen allemaal een intravaginale dosis misoprostol van 25 μg aan als voorkeursregime voor terminale bevalling^11,12. De Richtlijn voor Cervixale Rijping en Inductie van de Bevalling tijdens de Derde Trimester Zwangerschap (2024), uitgegeven door de Chinese Medische Vereniging, beveelt ook het gebruik van 25 μg misoprostol vaginale tabletten. Voor meerjarige vrouwen stelt de richtlijn echter alleen dat 'voorzichtigheid moet worden betracht vóór toediening', zonder specifieke klinische aanbevelingen^{te geven 5}. Hoewel meerdere gerandomiseerde onderzoeken en meta-analyses misoprostol en dinoprostone hebben vergeleken voor bevalling in algemene verloskundige populaties, hebben weinig studies zich specifiek gericht op meervoudige vrouwen met een ongunstige baarmoederhals, en worden pariteitsgestratificeerde uitkomsten zelden gerapporteerd. Daarnaast is er een gebrek aan praktijkgegevens over de nieuw geïntroduceerde, obstetriekspecifieke 25 μg misoprostol vaginale tablet bij Chinese meervoudige vrouwen.

Daarom streeft de studie ernaar deze kloof te dichten door voorlopige vergelijkende gegevens te leveren over effectiviteit en veiligheid in deze onderbelichte maar steeds vaker voorkomende subgroep. Deze gegevens zijn pilot- en hypothesegenererend en hebben als doel toekomstige, grotere, gerandomiseerde evaluaties te informeren. De studie heeft als doel de werkzaamheid en veiligheid van 25 μg misoprostol vaginale tabletten te vergelijken met dinoprostone vaginale zetpillen voor cervicale rijping bij voldragen meervoudige vrouwen met eenpersoonszwangerschappen en een ongunstige baarmoederhals, en zo een referentie voor de klinische praktijk te bieden.

Protocol

Deze studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en goedgekeurd door de ethische commissie van het New Century Women's and Children's Hospital (Goedkeuringsnummer: 2024LLSC2106). Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd van alle deelnemers verkregen. Een studiestroomdiagram wordt weergegeven in Figuur 1. Alle materialen, apparatuur en software die in deze studie zijn gebruikt, worden beschreven in de Materiaaloverzicht.

Nieuwigheidsverklaring van studieresultaten
Deze pilotstudie is de eerste klinische studie in de praktijk die zich richt op in China in China geproduceerde 25 μg vaginale tabletten van misoprostol, specifiek voor meerjarige vrouwen met een ongunstige baarmoederhals. Het vult het bewijsleemte in de richtlijn, dat slechts vage waarschuwing biedt voor multipara's zonder gerichte aanbevelingen. Verder werd bevestigd dat gestandaardiseerde 25 μg misoprostol vaginale tabletten een vergelijkbare 24 uur vaginale toedieningssnelheid bereiken als dinoprostone, terwijl de behoefte aan tocolyse en de incidentie van meconiumgekleurd vruchtwater aanzienlijk werd verminderd, wat nieuw klinisch bewijs op hoog niveau leverde voor een geïndividualiseerde bevallingsinductiestrategie in de meerjarige populatie. Daarnaast voorkomt het het risico op dosisonnauwkeurigheid die gepaard gaat met off-label tabletsplitsing en biedt het een praktische referentie voor binnenlandse verloskundige klinische praktijk en daaropvolgende grootschalige gerandomiseerde onderzoeken.

Studiepopulatie
Dit was een pilotcohortstudie met één centrum die zowel prospectieve als retrospectieve gegevens bevatte. De potentiële cohort omvatte 23 meervoudige vrouwen met eenpersoonszwangerschappen, indicaties voor inleidingsmoment en een ongunstige baarmoederhals, die tussen mei 2024 en mei 2025 werden opgenomen op de afdeling Verloskunde van het Beijing New Century Women's and Children's Hospital. Deze patiënten kregen 25 μg misoprostol vaginale tabletten voor cervicale rijping en vormden de experimentele groep. De controlegroep werd retrospectief geselecteerd en omvatte 26 meervoudige vrouwen die in dezelfde periode in 2023 in hetzelfde ziekenhuis een inleiding hadden ondergaan met langdurig afgifte van dinoprokstoon vaginale zetpillen. Binnen elke periode werden patiënten die aan de inclusie- en exclusiecriteria voldeden achtereenvolgens opgenomen. Tussen 2023 en 2024–2025 vonden er geen grote wijzigingen plaats in ziekenhuisprotocollen, zoals bevestigd door institutionele gegevens. De beslissing om geen gelijktijdige dinoprostone controlegroep te gebruiken, werd gedreven door de verandering in de institutionele praktijk na de introductie van de 25 μg misoprostol vaginale tablet en de goedkeuring ervan in nationale richtlijnen, waardoor routinematig gebruik van dinoprostone ongebruikelijk werd bij vergelijkbare patiënten. Deze studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van het ziekenhuis. Alle deelnemers aan de prospectieve misoprostolcohort gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming na het ontvangen van gedetailleerde informatie over de medische procedures die bij de inleiding van de bevalling betrokken zijn. Voor de retrospectieve dinoprostonecohort verleende de ethische commissie een vrijstelling van informed consent omdat de studie geanonimiseerde analyse van bestaande medische dossiers betrof en minimaal risico vormde voor de deelnemers. Alle analyses werden uitgevoerd met complete case-analyse vanwege het observationele cohortontwerp en het ontbreken van ontbrekende kerngegevens.

Inclusiecriteria
Deelnemers kwamen in aanmerking voor opname als zij voldeden aan de volgende criteria: singletonzwangerschap met cefalische presentatie; meerjarige vrouwen met een geschiedenis van 1–2 eerdere bevallingen; zwangerschapsduur ≥37 weken; aanduiding voor inleiding van de bevalling zonder het begin van spontane bevalling en een Bishop-score <6; afwezigheid van contra-indicaties voor inleiding van de bevalling of vaginale bevalling; en beschikbaarheid van volledige klinische gegevens. Op basis van de richtlijn voor cervicale rijping en inductie van de bevalling tijdens de Derde Trimester (2024)⁵ waren indicaties voor inductie van de bevalling onder andere post-term zwangerschap (≥41 weken), abnormale vruchtwatervolume (oligohydramnios of polyhydramnios), abnormale foetale beweging, zwangerschapsdiabetes mellitus, hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap, groeibeperking van de foetus en intrahepatische cholestase tijdens de zwangerschap.

Exclusiecriteria
De exclusiecriteria omvatten intra-uteriene foetale dood, inleiding van de bevalling bij dodelijke foetale afwijkingen, maternale comorbiditeiten of complicaties die vaginale bevalling uitsloten, geschiedenis van baarmoederlittekens of cervicale scheuren, genitale kanaalinfecties zoals vaginitis, Bishop-score ≥ 6, astma, glaucoom, gebruik van cervicale ballonkatheters (alleen of in combinatie) voor cervicale rijping, en een voorgeschiedenis van 3 of meer eerdere bevallingen.

Berekening van steekproefgrootte
Volgens eerdere literatuur is de vaginale bevallingsgraad bij 24 uur met dinoprostone ongeveer 75–85^%. Uitgaande van een vergelijkbaar percentage in de misoprostolgroep en een niet-inferioriteitsontwerp met een eenzijdige α van 0,05, een β van 0,20 en een niet-inferioriteitsmarge van −15%, werd de vereiste minimale steekproefgrootte per groep berekend op 20 met behulp van PASS 15.0. Rekening houdend met een verlooppercentage van 10%, waren er minstens 22 deelnemers gepland om in elke groep opgenomen te worden. De non-inferioriteitsmarge van −15% werd pragmatisch gekozen, gebaseerd op eerdere rapporten van 75–85%¹³, en het oordeel van clinici bij de instelling over het grootste klinisch acceptabele verschil dat het gebruik van misoprostol nog steeds zou ondersteunen als er andere voordelen (bijv. kosten en beschikbaarheid) aanwezig waren. Er wordt erkend dat deze marge niet is afgeleid uit formele consensus en met voorzichtigheid moet worden geïnterpreteerd. De steekproefgrootteberekening was gebaseerd op het primaire effectiviteitseindpunt (24 uur vaginale bevalling). Deze studie was ontworpen als een pilotstudie met een kleine steekproef om een hypothese te genereren voor toekomstig grootschalig onderzoek.

Misoprostolgroep
Deelnemers aan de experimentele groep kregen 25 μg misoprostol vaginale tabletten voor cervicale rijping. Het toedieningsprotocol volgde de aanbevelingen van de ACOG-richtlijnen¹¹ en de "Richtlijn voor Cervixrijping en Inductie van de Bevalling tijdens de Derde Trimester Zwangerschap (2024)"⁵. Voorafgaand aan toediening werd reactieve foetale hartslagmonitoring bevestigd, werd de blaas geleegd en werd perineale desinfectie uitgevoerd. Een misoprostoltablet van 25 μg werd vervolgens in de achterste vaginale fornix geplaatst. Op basis van baarmoederactiviteit werden herhaalde doses van 25 μg elke 6 uur toegestaan, met een maximum van 3 doses (totale dosis < 75 μg). Als spontane bevalling niet plaatsvond na 3 doses, bij voortijdige scheuring van membranen tijdens toediening, of wanneer de Bishop-score ≥ 6 bereikte, werd de bevalling geïnduceerd met intraveneuze oxytocine. Er werd een minimale interval van meer dan 4 uur gehandhaafd tussen de uiteindelijke misoprostoldosis en de start van oxytocine.

Dinoprostone-groep
Deelnemers in de controlegroep ontvingen vaginale zetpillen met langwerkende afgifte (beschreven in de Tabel van Materiaal). De toediening werd uitgevoerd volgens de "Richtlijn voor Cervicale Rijping en Inductie van de Bevalling tijdens de Derde Trimester Zwangerschap (2024)"⁵. Na perineale desinfectie werd het zetpil diep in de achterste vaginale fornix geplaatst en 90° gedraaid naar een dwarspositie. Het zetpil werd tot 24 uur vastgehouden. Als spontane bevalling niet was begonnen na het verwijderen, of als er tijdens de behandeling een voortijdige scheur van de membranen optrad zonder het begin van regelmatige weeën, werd de bevalling ingezet met intraveneuze oxytocine. Er werd een minimaal interval van 30 minuten gehouden tussen het verwijderen van de insert en het toedienen van oxytocine.

Oxytocinetoedieningsprotocol
Oxytocine werd toegediend volgens de ACOG-richtlijnen¹¹: de initiële infusiesnelheid was 2 mU/min, met stapsgewijze verhogingen van 2 mU/min elke 30 minuten, tot maximaal 20 mU/min. Als de bevalling niet binnen 12 uur na de oxytocine-infusie begon, werd de inleidingspoging beëindigd.

Behandeling van baarmoedertachysystolie
Baarmoedertachysystolie werd gedefinieerd als meer dan 5 weeën binnen een venster van 10 minuten, die langer dan 20 minuten aanhouden. De behandelingsprocedures omvatten directe monitoring van de foetale hartslag en vaginaal onderzoek. In de prospectieve misoprostolcohort werden de sporen van baarmoederactiviteit volgens protocol beoordeeld om tachysystole te identificeren. In de retrospectieve dinoprostone-groep werden gestandaardiseerde traceringen niet uniform gearchiveerd; Daarom wordt tocolytische toediening die in het dossier wordt geregistreerd als een pragmatisch klinisch resultaat gerapporteerd in plaats van als een objectieve meting van de frequentie van tachysysstole. Er was geen systematisch elektronisch of papieren verslag van objectief gedefinieerde baarmoedertachysystole (>5 contracties/10 minuten voor >20 min) voor alle deelnemers in beide cohorten. Daarom werd baarmoederhyperstimulatie beoordeeld met behulp van de proxy van klinische noodzaak voor tocolytische toediening gecombineerd met het voldoen aan de tachysysstole-definitie. In de dinoprostone-groep werd het vaginale zetpil verwijderd; In de misoprostolgroep werden alle resterende geneesmiddelfragmenten handmatig verwijderd. Als tachysystole aanhield, werd 2,5 g magnesiumsulfaat toegediend als een langzame intraveneuze inspanning langer dan 10 minuten. Indien nodig werd orale nifedipine (10 mg) toegevoegd om de baarmoederactiviteit verder te onderdrukken. Het tijdstip van toediening van tocolytische middelen werd niet systematisch gedocumenteerd in de retrospectieve cohort, waardoor de vergelijking van de aanvangstijd van tachysysstole tussen groepen niet haalbaar was.

Uitkomstmaten
Primaire uitkomsten: vaginale afgiftesnelheid binnen 24 uur na toediening van het medicijn, en het gebruik van baarmoedertocolytica (magnesiumsulfaat en/of nifedipine) als pragmatische klinische proxy voor significante baarmoedertachysystole. Baarmoedertachysystolie werd gedefinieerd als meer dan 5 weeën binnen een venster van 10 minuten, die langer dan 20 minuten aanhouden. Vanwege onvolledige retrospectieve documentatie van deze strikte definitie werd tocolytisch gebruik echter gekozen als de meest consistent beschikbare indicator in beide cohorten en wordt het gerapporteerd als een klinische uitkomst in plaats van als directe maat voor tachysystole.

Secundaire uitkomsten: keizersnede bevalling, tijd van medicijntoediening tot het begin van de actieve bevalling (gedefinieerd als cervicale dilatatie ≥3 cm met regelmatige baarmoedercontracties), tijd van medicijntoediening tot bevalling, duur van het begin van de actieve bevalling tot de bevalling, gebruik van baarmoedertocolytica (magnesiumsulfaat en/of nifedipine), gebruik van oxytocine, geschatte bloedverlies na de bevalling, incidentie van meconiumgekleurd vruchtwater, en neonatale uitkomsten (inclusief geboortegewicht, bloedgasparameters van de navelarterie, Apgar-scores en opnamepercentage op de neonatale intensive care [NICU]).

Bisschopsscore-beoordeling: De bisschopsscore werd geëvalueerd op 3 tijdstippen: basislijn, 6 uur na toediening en 12 uur na toediening.

Statistische analyse
Alle statistische analyses werden uitgevoerd met de SPSS 23.0-software (beschreven in de Materiaaltabel). Voor continue variabelen met een normale verdeling worden gegevens gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (x̄ ± s), en werden vergelijkingen tussen groepen uitgevoerd met behulp van de onafhankelijke t-test van steekproeven. Voor niet-normaal verdeelde continue gegevens worden de resultaten uitgedrukt als mediaan (interkwartielbereik, IQR). Vergelijkingen werden gemaakt met behulp van de Mann–Whitney U-test. Categorische variabelen worden gepresenteerd als frequenties en percentages (n [%]), waarbij vergelijkingen tussen groepen worden uitgevoerd met behulp van de chi-kwadraattest (χ²) of de exacte test van Fisher. Verschillen tussen groepen worden gerapporteerd als risicoverschillen met 95% BI voor categorische uitkomsten. Een binair logistisch regressiemodel werd gebruikt als verkennende analyse om factoren te identificeren die samenhangen met het gebruik van baarmoedertocolytica, en OR's met 95% BI werden berekend. Een p-waarde <0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

Resultaten

Basiskenmerken
In totaal werden 23 deelnemers prospectief ingeschreven in de misoprostol (experimentele) groep, en 26 deelnemers werden retrospectief opgenomen in de dinoprostone (controlegroep). Er waren geen statistisch significante verschillen tussen groepen in moederlijke leeftijd, zwangerschap, pariteit, pre-zwangerschap body mass index (BMI), pre-bevalling BMI, interval sinds de laatste bevalling, zwangerschapsduur bij de bevalling, geboortegewicht van de vorige neoonate, of pre-inductie Bishop-score (alle p > 0,05), wat wijst op een goede referentiewaarde tussen de twee groepen (Tabel 1).

Primaire uitkomsten
De vaginale bevallingspercentages van 24 uur waren hoog en vergelijkbaar tussen de twee groepen: 82,61% in de misoprostolgroep en 80,77% in de dinoprostonegroep (risicoverschil 1,8%, 95% BI -16,4% tot 20,1%, p = 0,840). Het gebruik van baarmoedertocolytica was echter significant lager in de misoprostolgroep vergeleken met de dinoprostonegroep (8,70% versus 38,46%, risicoverschil -29,8%, 95% BI -54,7% tot -4,9%, p = 0,037). Opvallend is dat geen enkele van de deelnemers in de misoprostolgroep het gecombineerde gebruik van magnesiumsulfaat en nifedipine nodig had, terwijl 19,23% van de deelnemers in de dinoprostonegroep dat wel nodig had (p = 0,053) (Tabel 2).

Secundaire uitkomsten
Wijze van bevalling en duur van de bevalling
De keizersnede-percentages waren in beide groepen vergelijkbaar laag (4,35% in de misoprostolgroep versus 3,85% in de dinoprostonegroep, p = 1,000). Eén geval in elke groep vereiste een keizersnede tijdens de bevalling: een patiënt met een intrauteriene infectie in de misoprostolgroep en recidiverende deceleraties van het foetale hart bij een patiënt in de dinoprostonegroep. Er waren geen statistisch significante verschillen tussen groepen in de tijd van medicijntoediening tot het begin van de actieve bevalling (9,09 ± 6,63 vs 7,87 ± 7,14 uur; p = 0,540), de tijd van medicijntoediening tot levering (14,69 ± 7,81 vs 12,98 ± 8,26 uur; p = 0,476), of de duur van het begin van de actieve bevalling tot de bevalling (5,40 ± 3,67 vs 5,56 ± 3,69 uur; p = 0,880). Oxytocine-augmentatie was vereist bij 4,35% (n = 1) van de vrouwen in de misoprostolgroep en 11,54% (n = 3) in de dinoprostone-groep (Fisher's exacte test; p = 0,612) (Tabel 2). Van de 22 vaginale bevallingen in de misoprostolgroep vond 50,00% plaats tussen 12–24 uur na toediening, en 27,27% tussen 6 en 12 uur, in totaal 77,27% binnen 6–24 uur. Daarentegen was de vaginale bevallingstijd in de dinoprostonegroep (n = 25) variatiever verdeeld (Aanvullende Tabel 1).

Medicijntoediening
In de misoprostolgroep hadden 14 deelnemers (60,87%) slechts één dosis nodig, terwijl 9 deelnemers (39,13%) 2 doses nodig hadden. Geen enkele patiënt had een derde dosis nodig. Daarentegen kregen alle patiënten in de dinoprostonegroep één sustained-release zetpil.

Moederlijke en neonatale uitkomsten
In deze pilotcohort was de waargenomen incidentie van meconiumgekleurd vruchtwater lager in de misoprostolgroep vergeleken met de dinoprostonegroep (4,35% versus 23,08%, risicoverschil -18,8%, 95% BI -35,9% tot -1,6%, p = 0,037); Dit verschil is echter gebaseerd op kleine absolute gebeurtenisgetallen (1 versus 6 gevallen) en kan te wijten zijn aan toeval, variatie in de klinische praktijk of documentatie, dus het moet met uiterste voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. De twee groepen vertoonden geen significante verschillen in bloedverlies na de bevalling (mediaan [IQR]: misoprostolgroep groep 300 [250–380] mL vs dinoprostone groep 300 [220–300] mL; p = 0,446, Mann–Whitney U-test), neonatale geboortegewicht (3500,87 ± 330,63 g versus 3513,08 ± 402,50 g; p = 0,909), of bloedgasparameters van de navelarterie, waaronder pH, basenoverschot en lactaatniveaus. Daarnaast waren er geen gevallen van ernstig perineaal trauma, placentaabruptie, neonatale verstikking, Apgar-scores < 7 na 1 minuut, of opnames op de NICU in beide groepen (Tabel 3).

Analyse van factoren die samenhangen met het gebruik van baarmoedertocolytische stoffen
Een binaire logistische regressieanalyse werd uitgevoerd als verkennende analyse om factoren te identificeren die het gebruik van baarmoedertocolytica beïnvloeden. De afhankelijke variabele was tocolytisch gebruik (ja/nee), en de volgende onafhankelijke variabelen werden opgenomen: moederlijke leeftijd, zwangerschapsleeftijd, pre-zwangerschap BMI, pre-bevalling BMI, indicatie voor inductie, initiële Bishop-score en type inductiemiddel. De analyse toonde aan dat alleen het type inductiemiddel significant geassocieerd was met tocolytisch gebruik. Specifiek hadden deelnemers in de dinoprostonegroep 6,56 keer meer kans om tocolytica te gebruiken dan die in de misoprostolgroep (OR = 6,56; 95% BI = 1,27–33,92, p = 0,025). Het logistische regressiemodel toonde acceptabele kalibratie aan volgens de Hosmer–Lemeshow-test (χ² = 3,476; df = 8; p = 0,9011). De omnibustest van modelcoëfficiënten was echter niet statistisch significant (χ² = 11,234; df = 6; p = 0,081). Het model had een Cox & Snell R² van 0,215 en een Nagelkerke R² van 0,329, wat wijst op een matige verklarende kracht. Omdat er echter slechts 2 tocolytische toedieningen plaatsvonden in de misoprostolgroep, zijn de schattingen van de logistische regressie zeer instabiel en onnauwkeurig, en deze analyse moet alleen als verkennend worden geïnterpreteerd (Tabel 4).

BESCHIKBAARHEID GEGEVENS:
Alle data die tijdens deze studie wordt gegenereerd of geanalyseerd, zijn opgenomen in dit artikel als aanvullende bestanden genaamd Raw Data 1 en Raw Data 2.

Figuur 1: Het stroomdiagram. Dit stroomdiagram illustreert het studieontwerp, de inschrijving, groepering, interventies en uitkomstbeoordelingen van de pilotstudie waarin vaginale misoprostol 25 μg tabletten en dinoprostone-inzet worden vergeleken voor inleiding van de bevalling. De notatie "q6h" duidt "elke 6 uur" aan. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Variabele	Misoprostolgroep (n = 23)	Dinoprostonegroep (n = 26)	t/χ²-waarde	p-waarde
Leeftijd (jaren)	33,39 ± 3,66	34.23 ± 3.41	0.826	0.42
Zwangerschap	2,74 ± 0,94	2,85 ± 1,06	0.381	0.7
Pariteit	1.09 ± 0.28	1.08 ± 0.27	0.127	0.89
BMI vóór de zwangerschap (kg/m²)	21,74 ± 3,90	22.21 ± 3.64	0.434	0.66
BMI vóór de bevalling (kg/m²)	27.01 ± 3.48	27.45 ± 3.08	0.467	0.64
Interval sinds de laatste levering (jaren)	6.24 ± 3.51	5.42 ± 2.34	0.97	0.34
Zwangerschapsduur bij de bevalling (weken)	39.59 ± 1.14	39,95 ± 0,93	1.231	0.22
Geboortegewicht van een vorige neonaat (g)	3425,87 ± 291,71	3347,69 ± 320,43	0.891	0.44
Loperscore vóór de inductie	3.43 ± 0.92	3.08 ± 0.83	1.404	0.15

Tabel 1: Basislijnkenmerken van de twee groepen. Deze tabel toont de basisdemografische en klinische kenmerken van deelnemers in de misoprostolgroep (n = 23) en dinoprostonegroep (n = 26), inclusief moederlijke leeftijd, zwangerschapsduur, BMI, aantal eerdere bevallingen, Bishop-score en indicaties voor de bevalling. De gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde ± SD of n (%). Vergelijkingen tussen groepen werden uitgevoerd met behulp van een onafhankelijke t-test of een chi-kwadraattest. Een p-waarde > 0,05 werd als niet statistisch significant beschouwd. Afkortingen; BMI = body mass index; SD = standaarddeviatie.

Variabele	Misoprostol Groep	Dinoprostone Groep	Statistiek	p-waarde
Tijd van administratie tot actieve arbeid (h)	9.09 ± 6.63	7.87 ± 7.14	t = 0,615	0.540
Tijd van toediening tot bevalling (h)	14.69 ± 7.81	12.98 ± 8.26	t = 0,741	0.476
Tijd van actieve bevalling tot bevalling (h)	5.40 ± 3.67	5.56 ± 3.69	t = 0,151	0.880
Vaginale bevalling binnen 24 uur (n[%])	19 (82.61)	21 (80.77)	χ² = 0.027	0.840
RD (95% BI)	1,8% (-16,4% tot 20,1%)	—	—	—
Gebruik van baarmoedertocolytica (n[%])	2 (8.70)	10 (38.46)	χ² = 5.831	0.037
RD (95% BI)	-29,8% (-54,7% tot -4,9%)	—	—	—
Gebruik van magnesiumsulfaat als monotherapie (n[%])	2 (8.70)	5 (19.23)	—	0.424*
Gecombineerd gebruik van magnesiumsulfaat en nifedipine (n[%])	0 (0.00)	5 (19.23)	—	0.053*
Gebruik van oxytocine (n[%])	1 (4.35)	3 (11.54)	—	0.612*

Tabel 2: Vergelijking van de duur van de bevalling en de interventies voor baarmoederactiviteit tussen de groepen misoprostol en dinoprostone. Deze tabel toont de primaire studieresultaten, inclusief 24 uur vaginale levering en tocolytisch gebruik, voor de misoprostolgroep en dinoprostonegroep, met statistische vergelijkingen tussen groepen. De gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde ± SD of n (%). *p-waarden werden berekend met behulp van Fishers exacte test. Vergelijkingen tussen groepen werden uitgevoerd met behulp van een onafhankelijke t-test of een chi-kwadraattest. Afkortingen; SD = standaarddeviatie; h = uren.

Variabele	Misoprostolgroep n = 23 Gemiddelde ± SD (95% BI)	Dinoprostone groep n = 26 Gemiddelde ± SD (95% BI)	Statistiek	p-waarde
Bloedverlies na de bevalling (mL)	300 (250–380) [mediaan (IQR)]	300 (220–350) [mediaan (IQR)]	Z = 0,77	0.446#
De pH van de navelarterie	7.32 ± 0.05 (7.30–7.34)	7.33 ± 0.09 (7.30–7.36)	t = 0,493	0.327
Navelslagader BE (mmol/L)	1 (4.35)	-3.58 ± 2.29 (-4.46–2.70)	t = 0,436	0.663
Lactaat in de navelarterie (mmol/L)	2,82 ± 0,88 (2,46–3,18)	2,93 ± 1,54 (2,34–3,52)	t = 0,307	0.758
Neonatale geboortegewicht (g)	3500.87 ± 330.63 (3365.75–3635.99)	3513.08 ± 402.50 (3358.36–3667.80)	t = 0,115	0.909
Meconium-gekleurd vruchtwater (n[%])	1 (4.35)	6 (23.08)	—	0.037*
RD (95% BI)	-18,8% (-35,9% tot -1,6%)	—	—	—
Ernstige perineale scheurwond (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—
Placenta-abruptie (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—
Neonatale asfyxie (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—
1-min Apgar <7 (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—
Toelating tot de NICU (n[%])	0 (0.00)	0 (0.00)	—	—

Tabel 3: Vergelijking van maternale en neonatale uitkomsten tussen de misoprostol- en dinoprostonegroepen. Deze tabel vat de secundaire studieresultaten samen, waaronder het aantal keizersneden, de incidentie van meconiumgekleurde vruchtwater, het percentage postpartum bloedingen en neonatale uitkomsten, voor de twee studiegroepen. De gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde ± SD (95% BI) of n (%). *p-waarden werden berekend met behulp van Fishers exacte test. Bloedverlies na de bevalling wordt gepresenteerd als mediaan (interkwartielbereik, IQR) en vergeleken met de Mann–Whitney U-test. Afkortingen; SD = standaarddeviatie; CI = betrouwbaarheidsinterval; BE = basisoverschot; NICU = neonatale intensive care.

Variabele	B-waarde	SE	Wald χ²	p-waarde	OF	95% BI
Leeftijd	0.082	0.112	0.535	0.465	1.085	0.871–1.352
Zwangerschapsduur	-0.241	0.385	0.392	0.531	0.786	0.370–1.670
BMI vóór de zwangerschap	0.098	0.124	0.624	0.43	1.103	0.865–1.406
BMI vóór de bevalling	-0.075	0.148	0.257	0.612	0.928	0.694–1.241
Eerste loperscore	-0.356	0.425	0.702	0.402	0.7	0.304–1.611
Inductiemiddel (dinoprostone = 1)	1.881	0.842	4.991	0.025	6.56	1.268–33.920
Model Fit-statistieken
Omnibustest van modelcoëfficiënten			11.234	0.081		df = 6
Hosmer–Lemeshow-test			3.476	0.9011		df = 8
Cox & Snell R²					0.215
Nagelkerke R²					0.329

Tabel 4: Verkennende multivariabele logistische regressieanalyse van factoren die samenhangen met het gebruik van baarmoedertocolytische stoffen. Deze tabel presenteert de resultaten van een verkennende multivariabele logistische regressieanalyse die factoren evalueert die samenhangen met het gebruik van baarmoedertocolytische factoren. Odds ratios (OR's) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) worden getoond. Vanwege het lage aantal tocolytische gebeurtenissen zijn de regressieschattingen onstabiel en moeten ze alleen als verkennend worden geïnterpreteerd.

Aanvullende tabel 1: Vaginale bevalling van misoprostol- en dinoprostonegroepen. De gegevens worden gepresenteerd als n (%). Verdeling van de tijd van medicijntoediening tot vaginale bevalling onder vrouwen die in elke groep een succesvolle vaginale bevalling hebben bereikt. Afkortingen; h = uren. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Ruwe gegevens 1: Ruwe gegevens die in deze studie zijn gebruikt.

Ruwe Data 2: Ruwe gegevens die in deze studie zijn gebruikt.

Discussie

Deze pilotstudie is de eerste die praktijkgegevens rapporteert over het gebruik van in China geproduceerde 25 μg misoprostolvaginale tabletten bij meerjarige vrouwen. De bevindingen tonen aan dat het 24 uur vaginale toedieningspercentage in de misoprostolgroep 82,6% bereikte, vergelijkbaar met het 80,8% waargenomen percentage in de dinoprostonegroep. Beide percentages overschreden de klinisch verwachte norm van 80%, wat wijst op een gunstige effectiviteit. Belangrijker nog, de incidentie van tocolytisch gebruik in de misoprostolgroep was slechts 8,7%, significant lager dan de 38,5% waargenomen in de dinoprostonegroep. Bovendien hadden geen enkele deelnemers in de misoprostolgroep een combinatie van tocolytische therapie nodig, wat een mogelijk veiligheidsvoordeel in deze populatie benadrukt. Deze voorlopige bevindingen zijn hypothese-genererend vanwege de kleine steekproefgrootte en lage gebeurtenispercentages, en grotere studies zijn nodig om dit signaal te bevestigen.

Een eerdere studie vergeleek de uitkomsten van bevalling met orale misoprostol bij primiparas en multiparas¹³. De onderzoekers ontdekten dat 85,7% van de multiparas vaginale bevalling binnen 12 uur bereikte, aanzienlijk hoger dan de 42,9% die werd waargenomen bij de primiparas¹³. Deze bevinding komt overeen met de resultaten van de huidige studie en suggereert een grotere respons op prostaglandine-gebaseerde inductiemiddelen bij meervoudige vrouwen. Wat betreft de effectiviteit van verschillende prostaglandineformuleringen, merkte een review uit 2023 op dat vaginale toediening van 50 μg misoprostol geassocieerd was met de hoogste kans op vaginale levering binnen 24 uur^{en 14} minuten. Een andere studie bij meervoudige vrouwen concludeerde dat misoprostol een veilige, kosteneffectieve optie is voor inleiding van de bevalling in^{deze populatie}.

Daarnaast vergeleek een gerandomiseerde gecontroleerde studie laag-dosis vaginaal misoprostol met dinoprostone vaginale zetpillen voor inductie bij posttermijnzwangerschappen¹⁶. De resultaten toonden aan dat beide middelen even veilig en effectief waren voor inleiding na 41 weken zwangerschap¹⁶. Opvallend is dat deze studie dezelfde dosering van 25 μg vaginaal misoprostol gebruikte als in ons onderzoek, wat verdere ondersteuning biedt aan de bevindingen. Chinese geleerden hebben ook bijgedragen aan het bewijs over het gebruik van misoprostol. Een dubbelblinde, prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie evalueerde de werkzaamheid van 25 μg vaginale misoprostoltabletten bij primipare vrouwen, met dezelfde in eigen land vervaardigde formulering als in de huidige studie¹⁷. De studie benadrukte het cruciale belang van precieze dosering, een belangrijk voordeel dat deze studie deelde.

Wat betreft verschillen tussen primipare en multipare vrouwen, meldde een eerdere studie dat de orale toediening van 50 μg misoprostol elke 4 uur het interval van de vroegtijdige scheuring van membranen tot de geboorte bij primiparas significant verkortte, maar niet bij multiparas¹⁸. Deze bevinding suggereert dat de respons op misoprostol kan variëren door pariteit, wat de noodzaak van individuele doseringsstrategieën^{benadrukt 19}. De ACOG-website definieert duidelijk de indicaties en criteria voor bevalling^{inleiding 20}. Volgens een grootschalig nationaal onderzoek uitgevoerd in China was het inductiepercentage tussen 2015 en 2016 18,4% onder primipare vrouwen en 10,2% onder multipare vrouwen⁽²¹). Door zich specifiek te richten op multipara's, richt de huidige studie zich op een onderbelichte populatie en vult het een belangrijk gat in de huidige literatuur.

Een mogelijke verklaring voor de lagere waargenomen behoefte aan tocolytica in de misoprostolgroep is het farmacologische profiel en de formulering van misoprostol. Volgens de Amerikaanse Food and Drug Administration voor misoprostol heeft het medicijn een relatief korte halfwaardetijd van ongeveer 4 uur, en maakt de 25 μg vaginale tabletformulering precieze toediening en stopstop met lage dosering mogelijk, waardoor clinici de baarmoederactiviteit beter kunnen titreeren in vergelijking met een inzetbare dinoprostone²² met langwerkende afgifte. Daarentegen zijn dinoprostone vaginale zetpillen gecontroleerde afgifte die ontworpen zijn om het medicijn continu toe te dienen gedurende een periode van 24 uur, wat de aanpasbaarheid van de dosis kan beperken als reactie op de activiteit van de baarmoeder.

Vanuit kosteneffectiviteitsperspectief hebben recente meta-analyses aangetoond dat misoprostol aanzienlijke voordelen biedt ten opzichte van dinoprostone²³. In tegenstelling tot dinoprostone is misoprostol goedkoper, gemakkelijker toe te dienen, vereist geen koeling en is gemakkelijk toegankelijk, zelfs in omgevingen met beperkte middelen, waardoor het een praktischere optie^{is 23}. Een kostenanalyse uit 2003 toonde aan dat de gemiddelde kosten per patiënt in de misoprostolgroep significant lager waren dan in de dinoprostone zetpilgroep en gelgroep²⁴. Evenzo kwam een eerdere analyse tot dezelfde conclusie: misoprostol was kosteneffectiever dan commercieel verkrijgbare dinoprostoneformuleringen wanneer het als aanvulling voor de bevalling werd gebruikt bij vrouwen met een ongunstige baarmoederhals²⁵. Gezien het toenemende aandeel meervoudige vrouwen in China en de toenemende nadruk op kostenbeheersing binnen het nationale zorgsysteem, heeft de promotie van 25 μg vaginale misoprostoltabletten een aanzienlijke volksgezondheidswaarde. Opmerkelijk is dat een uitgebreide meta-analyse uit 2024 een statistisch significant voordeel in inductiesuccespercentages rapporteerde voor de misoprostolgroep vergeleken met de PGE2-groep. Er werd in dit onderzoek geen formele kosteneffectiviteitsanalyse uitgevoerd; Daarom blijft de kosten-baten van misoprostol hypothetisch en rechtvaardigt het verdere farmaco-economische beoordeling. Goedkeuring van een on-label misoprostolformulering betekent niet per definitie dat deze superieur is aan off-label gebruik, en klinische voordelen moeten worden bevestigd door rigoureuze vergelijkende studies.

Deze studie heeft verschillende opmerkelijke sterke punten: het richt zich specifiek op meerjarige vrouwen met een ongunstige baarmoederhals, waarmee een kritieke kenniskloof in bestaande richtlijnen wordt aangepakt. Het gebruik van een gestandaardiseerde vaginale misoprostoltablet van 25 μg voorkomt de onnauwkeurigheden en risico's die gepaard gaan met het splitsen van tabletten, wat gebruikelijk is bij off-label praktijken. Gedetailleerde documentatie van het beheer van baarmoedercontractie biedt waardevolle richtlijnen voor de klinische praktijk. Deze studie kent echter verschillende beperkingen waarmee rekening moet worden gehouden bij het interpreteren van de resultaten. Ten eerste is dit een pilotstudie met een kleine steekproef (23 versus 26 gevallen), en alle statistisch significante verschillen zijn gebaseerd op zeer kleine absolute gebeurtenisnummers, dus de resultaten zijn hypothesegenererend in plaats van bevestigend. Ten tweede gebruikte de studie een hybride ontwerp, waarbij de misoprostolgroep een prospectieve cohort (2024–2025) omvatte en de dinoprostonegroep een retrospectieve historische cohort (2023). Dit niet-gelijktijdige ontwerp introduceert aanzienlijke temporele bias, waaronder mogelijke verschillen in klinisch personeel, CTG-monitoringsstandaarden, tocolytische gebruiksdrempels, documentatiepraktijken en algemene obstetrische managementprotocollen tussen de twee periodes, die onafhankelijk van elkaar de uitkomsten kunnen beïnvloeden.

Daarom moeten de waargenomen verschillen in veiligheidsuitkomsten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Ten derde beperkte de kleine steekproefgrootte en het lage aantal bijwerkingen de statistische macht om klinisch betekenisvolle verschillen in veiligheidsuitkomsten te detecteren of uit te sluiten. Sommige statistisch significante bevindingen (bijv. gebruik van tocolytica, meconiumgekleurd vruchtwater) waren gebaseerd op kleine absolute getallen en moeten worden geïnterpreteerd als verkennend in plaats van definitief, en de studie moet worden gezien als hypothesegenererend en voorlopig. Ten vierde waren de bevindingen gebaseerd op gegevens van één enkel centrum, wat hun generaliseerbaarheid naar andere omgevingen of populaties kan beperken. Ten vijfde sloot retrospectieve gegevensverzameling de systematische beoordeling van medicijngerelateerde bijwerkingen uit. Ten zesde werd het gebruik van baarmoedertocolytische middelen gebruikt als pragmatisch klinisch eindpunt in plaats van als objectieve meting van de frequentie van tachysystolie, vanwege onvolledige registratie van de baarmoedercontractie in de retrospectieve cohort. Toekomstig onderzoek zou multicentre, grootschalige gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en formele kosteneffectiviteitsanalyses moeten omvatten om deze bevindingen te valideren en uit te breiden. Ten zevende bevatte het exploratieve logistische regressiemodel meerdere variabelen met zeer weinig tocolytische gebeurtenissen, wat leidde tot zeer onnauwkeurige OR-schattingen met brede CI's.

Het gebruik van 25 μg vaginale misoprostoltabletten voor de bevalling in multiparas met een ongunstige baarmoederhals bereikte binnen 24 uur een vaginale toedieningssnelheid van meer dan 80%, vergelijkbaar met die van dinoprostone vaginale zetpillen. Belangrijker nog, misoprostol was geassocieerd met een voorlopig lager tocolytisch gebruik (8,7% versus 38,5%) en een duidelijk verminderde incidentie van meconiumgekleurd vruchtwater, wat wijst op een lagere waargenomen behoefte aan baarmoedercontractieremmers in deze pilotcohort. Deze bevindingen ondersteunen het uitbreiden van de klinische indicaties voor 25 μg vaginale misoprostoltabletten naar meervoudige vrouwen. Desalniettemin blijven individuele risicobeoordeling en nauwlettende intrapartummonitoring essentieel om optimale maternale en neonatale uitkomsten te waarborgen. Deze voorlopige bevindingen rechtvaardigen bevestiging in grotere, voldoende onderbouwde studies zoals multicentre gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met grotere steekproeven, voordat er definitieve conclusies over de vergelijkende veiligheid kunnen worden getrokken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Dinoprostone	Gecontroleerde afgifte vaginale insert	0.1 mg/insert	Ferring Pharmaceuticals
Fotale hartslagmeter	Medisch apparaat	CTG-serie	Philips Healthcare
Misoprostol	Vaginale tablet	25 μg	Guangzhou Longsun Pharmaceutical Co., Ltd.
Nifedipine (Tocolytisch middel)	Tablet	10 mg	Bayer Schering Pharma AG
Oxytocine	Injectie	10 IE/ampul	Shanghai No.1 Biochemische & Farmaceutische Co., Ltd.
PASS	Software	Versie 15.0	NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA
SPSS Statistics	Software	Versie 23.0	IBM Corp., Armonk, NY, USA
Steriele vaginale onderzoekskit	Medisch apparaat	Eenmalig gebruik	Jiangsu Yuyue Medical Equipment & Supply Co., Ltd.