De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en is goedgekeurd door de institutionele ethische commissie van het Jinhua Municipal Central Hospital (Nr. 2022129). De vereiste voor schriftelijke geïnformeerde toestemming is vervallen omdat er uitsluitend retrospectieve, geanonimiseerde gegevens zijn geanalyseerd. De onderzoeksinstrumenten die in dit protocol worden gebruikt, staan vermeld in de Tabel met Materialen.
1. Onderzoeksopzet en bronpopulatie
Er werd een retrospectieve observationele cohortstudie uitgevoerd in het uitgebreide beroertecentrum van het Jinhua Municipal Central Hospital, Zhejiang, China. Opnames in opeenvolgende volgorde van juni 2024 tot en met september 2025 werden gescreend. Patiënten werden geïncludeerd indien zij binnen 24 u na het begin van de symptomen waren opgenomen, een baseline NIHSS-score van 5 of minder hadden en door het behandelteam waren gediagnosticeerd met een kleine ischemische beroerte die compatibel was met een proces in een klein subcorticaal gebied of perforatorterritorium. Patiënten werden uitgesloten bij andere gedocumenteerde etiologische subtypen, een baseline NIHSS-score groter dan 5, een tijd tussen aanvang en opname van meer dan 24 u, ernstige pre-existent neurologisch disfunctioneren of ernstige systemische ziekte, of onvolledige klinische kerngegevens of beeldvormingsgegevens. Elke exclusie werd vastgelegd in het stroomschema.
2. Etiologische classificatie en hersenbeeldvorming
De etiologische classificatie die tijdens de routinestuuring door het behandelende beroert team was toegewezen, werd geabstraheerd. Omdat dit een retrospectieve studie op basis van elektronische dossiers was, werd de toewijzing niet beschouwd als prospectief, gecentraliseerd, geblindeerd of onafhankelijk opnieuw beoordeeld. Voor MRI-bevestigde gevallen was een acute subcorticale laesie vereist die compatibel was met het neurologische syndroom op diffusie-gewogen beeldvorming, met een overeenkomstige abnormaliteit van de schijnbare diffusiecoëfficiënt en zonder corticale infarctie. Voor gevallen met enkel CT-beeldvorming was de uitsluiting van hemorragie en een corticaal territoriaal infarct, samen met een compatibel lacunair klinisch syndroom, vereist. Er werd erkend dat CT alleen mogelijk niet in staat is om een klein acuut subcorticaal infarct direct te bevestigen.
De beeldvormingsmodaliteit, de tijd tussen het begin van de symptomen en de beeldvorming, de maximale laesiediameter, de plakdikte, het aantal betrokken axiale plakken, betrokkenheid van het ventrale oppervlak van de pons, stenose van de moederarterie en niet-culprit stenose werden geregistreerd. Vermoedelijke BAD werd gedefinieerd als een van de volgende criteria: een maximale laesiediameter van ten minste 15 mm, betrokkenheid van ten minste drie axiale plakken, of betrokkenheid van het ventrale oppervlak van de pons. Gedetailleerde informatie over de zijde van de laesie, de anatomische locatie, het verantwoordelijke arteriële segment en een traceerbare, onafhankelijke, geblindeerde herlezing waren niet beschikbaar en werden niet geïmputeerd.
3. Angiografische beoordeling van stenose
CTA- of MRA-stenosemetingen werden geëxtraheerd uit de klinische beeldvormingsrapporten. Het percentage intracraniële stenose werd berekend met de WASID-formule:
[1 - (diameter op het smalste lumen
/diameter van de aangrenzende normale referentiearterie)] x 10015
Stenose van de ouderste arterie werd gedefinieerd als een vernauwing van ten minste 50% in de arterie die het infarctgebied voorziet. Niet-culprit stenose werd gedefinieerd als een vernauwing van ten minste 50% buiten dat gebied. De primaire modelvariabele, elke vasculaire stenose van ten minste 50%, werd als positief beschouwd als een van beide componenten positief was. Omdat het verantwoordelijke arteriesegment niet werd bewaard, konden segmentspecifieke metingen niet onafhankelijk worden geverifieerd.
4. Klinische basisvariabelen, laboratoriumwaarden en behandelvariabelen
Leeftijd, geslacht, vasculaire voorgeschiedenis, roken, alcoholgebruik, gebruik van plaatjesremmers vóór de beroerte, score op de gewijzigde Rankin-schaal vóór de beroerte, tijd tussen aanvang en opname, systolische bloeddruk (SBP) en diastolische bloeddruk (DBP) bij opname, baseline NIHSS, aantal bloedplaatjes, bloedglucose, aantal neutrofielen, aantal lymfocyten en het tijdstip van bloedafname werden verzameld. De NLR werd berekend als het absolute aantal neutrofielen gedeeld door het absolute aantal lymfocyten.
Er werd melding gemaakt van intraveneuze trombolyse, een enkele versus dubbele antiplateletstrategie, het tijdstip van start van de behandeling na opname, de intensiteit van de statinebehandeling, bloeddrukverlagende behandeling in het ziekenhuis, glucosebeheer, anticoagulatie en de geregistreerde timing van antithrombotische blootstelling ten opzichte van de bloedafname. Geen enkele deelnemer ontving anticoagulatie in het ziekenhuis. Het volume aan intraveneuze vloeistoffen werd niet meegenomen omdat dit niet betrouwbaar kon worden hersteld. Deze interventies werden beschouwd als potentiële confounders of gevolgen van de klinische toestand in plaats van gerandomiseerde blootstellingen.
5. Neurologische beoordelingen en END
NIHSS-scores gedocumenteerd bij opname, en na ongeveer 24 en 72 u werden gebruikt, en aanvullende beoordelingen naar aanleiding van klinische verslechtering werden meegenomen. De scores werden vastgelegd door het routinematige beroerte-team. Blinderen van de voorspeller en gecentraliseerde dubbele scoring waren niet gedocumenteerd. Primaire END werd gedefinieerd als een toename van ten minste 2 totale NIHSS-punten binnen 72 u na opname ten opzichte van de baseline, in overeenstemming met de hedendaagse literatuur over lacunaire beroertes2,3. Het tijdstip en de gedocumenteerde oorzaak van de verslechtering werden genoteerd. Kwalificerende verslechtering door alle oorzaken werd opgenomen in de primaire uitkomst, en het model werd herhaald met enkel END door ischemische oorzaken.
6. Omgaan met ontbrekende gegevens
Ontbrekende gegevens werden gecontroleerd voorafgaand aan de analyse. Voor drie dossiers waarbij de ruwe NLR-waarde ontbrak maar de neutrofielen- en lymfocytengetallen beschikbaar waren, werd de NLR deterministisch berekend. Voor vier dossiers waarbij de ruwe 24-uurs SBP SD ontbrak maar de gemiddelde SBP en de variatiecoëfficiënt beschikbaar waren, werd de SD berekend als variatiecoëfficiënt × gemiddelde SBP. Na deze deterministische afleidingen waren de vier primaire predictoren en de uitkomst compleet, en werden alle 240 patiënten zonder meerdere imputatie in het primaire model opgenomen. Het enkele dossier waarbij de antithrombotische status vóór de bloedafname ontbrak, werd uitsluitend uitgesloten van het op behandeling aangepaste verkennende model.
7. Statistische analyse en modelontwikkeling
Bijna symmetrische continue variabelen werden samengevat als gemiddelde ± SD, en scheve of ordinale variabelen werden samengevat als mediaan (interkwartielafstand). Er werd gebruikgemaakt van Welch t-toetsen of Mann-Whitney U-toetsen, afhankelijk van wat passend was. Categorische variabelen werden samengevat als n (%) en vergeleken met chi-kwadraat- of Fisher's exacte toetsen.
Het primaire logistische regressiemodel omvatte continue SBP bij opname geschaald per 10 mmHg, baseline NIHSS per punt, NLR per eenheid en elke vasculaire stenose van ten minste 50%. Het intercept, de coëfficiënten, standaardfouten, OR's, 95% CI's en tweezijdige P-waarden werden gerapporteerd. De nonlineariteit van de SBP werd onderzocht met behulp van een restricted cubic spline met drie knooppunten bij het 10e, 50e en 90e percentiel (130,9, 157,0 en 194,0 mmHg), gecorrigeerd voor NIHSS, NLR en stenose. Voor de niet-lineaire term werd een likelihood-ratio test gebruikt. De lineaire SBP-term werd gebruikt wanneer nonlineariteit niet werd ondersteund.
Een SBP-drempelwaarde van 169 mmHg werd uitsluitend behouden als een secundaire vereenvoudigde analyse. De drempelwaarde werd geselecteerd op basis van de maximale Youden-index in de ontwikkelingsgegevens, en de onzekerheid van de afkapwaarde werd gekwantificeerd met behulp van 1.000 bootstrap-resamples. De niet-gevalideerde score van 0–12 en de categorieën laag, gemiddeld en hoog risico werden niet hersteld.
Discriminatie werd geschat met behulp van de AUC en het 95% bootstrap-betrouwbaarheidsinterval (CI). Het gecombineerde model werd met elk component vergeleken middels gepaarde bootstrap-verschillen, waarbij geen superioriteit werd geclaimd wanneer het CI van het verschil nul omvatte. Optimisme werd geschat met 1.000 bootstrap-resamples. Out-of-bag bootstrap-voorspellingen werden gegenereerd voor kalibratie en berekening van de Brier-score. De decision-curve analyse werd uitsluitend uitgevoerd over drempelwaarschijnlijkheden van 5%–30%, waarvoor de gemodelleerde actie bestond uit verscherpt neurologisch toezicht en herbeoordeling door een clinicus in plaats van automatische behandeling.
Sensitiviteitsanalyses werden uitgevoerd in de cohort met alleen MRI, na uitsluiting van stenose van de arteria parentis van ten minste 50%, na uitsluiting van vermoedelijke BAD en met gebruik van alleen END door ischemische oorzaak. Exploratieve ridge-gepenaliseerde uitgebreide modellen met beeldgevings-, aanvangstijd- en behandelvariabelen werden gefit om instabiliteit te verminderen. In een 24-uurs landmark-analyse werden patiënten die vóór 24 u werden verslechterd verwijderd, en een landmark-model werd vergeleken met modellen waarin SBP SD, variatiecoëfficiënt (CV) of gemiddelde reële variabiliteit (ARV) waren toegevoegd. Deze modellen werden geïnterpreteerd als dynamische voorspellingen na opname. De principes voor transparante rapportage van voorspellingsmodellen werden gevolgd16. De reproduceerbare revisieanalyse werd uitgevoerd met Python 3.13.5, pandas 2.3.3, NumPy 2.3.3 en SciPy 1.16.2.