In deze studie werd een opname-variabele nomogram ontwikkeld voor vroege neurologische verslechtering na een klein subcorticaal infarct, waarbij bootstrap interne validatie, gevoeligheidsanalyses van beeldvorming en behandeling, en een 24-uurs landmark-analyse van bloeddrukvariabiliteit werden gerapporteerd.
Onderzoeksartikel
Opnameparameter-nomogram voor vroege neurologische verslechtering na een geringe subcorticale kleine infarctserie: een retrospectieve cohortstudie
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Vroege neurologische verslechtering (END) kwam veelvuldig voor na een klein subcorticaal infarct, maar voorspelling was gecompliceerd door heterogene mechanismen, waaronder intrinsieke kleine-vatziekte en branch atheromatous disease (BAD). Een retrospectieve analyse omvatte 240 patiënten die binnen 24 u na het begin van de symptomen waren opgenomen met een National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)-score van 5 of minder. END werd gedefinieerd als een toename van ten minste 2 NIHSS-punten binnen 72 u na opname. Het primaire logistische model behield de systolische bloeddruk (SBP) bij opname als continue variabele en omvatte de baseline NIHSS, de neutrofielen-lymfocytenratio (NLR) en vasculaire stenose van ten minste 50%. Een restricted cubic spline met drie knopen werd gebruikt om de nonlineariteit van de SBP te beoordelen. Interne validatie maakte gebruik van 1.000 bootstrap-resamples, en kalibratie maakte gebruik van bootstrap out-of-bag voorspellingen. END trad op bij 54 van de 240 patiënten (22,5%). Voor elke stijging van 10 mmHg in SBP was de gecorrigeerde odds ratio (OR) 1,19 (95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 1,04–1,36); de overeenkomstige OR's waren 1,36 (1,04–1,78) per NIHSS-punt, 1,34 (1,10–1,62) per NLR-eenheid en 2,21 (1,13–4,31) voor stenose. Er was geen bewijs voor SBP-nonlineariteit (P = 0,595). Het primaire model had een schijnbare area under the receiver operating characteristic curve (AUC) van 0,762 (95% bootstrap BI, 0,686–0,826), een optimisme-gecorrigeerde AUC van 0,741 en een out-of-bag Brier-score van 0,158. Analyses op basis van uitsluitend MRI, uitsluiting van stenose van de stamslagader en ischemische END waren directioneel consistent. Vermoedelijke BAD was aanwezig in 83,3% van de END-gevallen en verhoogde de prestaties in een uitgebreid exploratief model aanzienlijk, wat de etiologische heterogeniteit benadrukte. In een 24-u landmark-analyse verbeterde de toevoeging van SBP-variabiliteit de discriminatie voor verslechtering na 24 u, maar deze metrieken na opname werden niet opgenomen in het model dat uitsluitend op opnamegegevens was gebaseerd. Het nomogram leverde een intern gevalideerde prognostische schatting voor verbeterde monitoring en herbeoordeling; externe validatie was vereist vóór selectie van de behandeling of implementatie aan het bed.
Inleiding
Acuut ischemisch herseninfarct blijft wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak en bron van langdurige invaliditeit1. Een lage basisscore op de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) wordt vaak beschreven als een minor stroke, maar "minor" weerspiegelt het gemeten deficit bij presentatie en niet de biologische stabiliteit of de afwezigheid van invaliditeit. Aanvankelijk kunnen milde zwakte, gangstoornissen, dysartrie of verlies van handfunctie verslechteren tijdens de eerste uren of dagen. Deze vroege neurologische verslechtering (early neurological deterioration, END) kan de behoeften op het gebied van monitoring, diagnostische herbeoordeling, revalidatieplanning en prognose beïnvloeden. Bij lacunair of klein subcorticaal infarct wezen gepoolde gegevens erop dat END voorkwam bij ongeveer een vijfde tot een kwart van de patiënten; een toename van ten minste 2 NIHSS-punten was de meest gebruikte drempelwaarde en leverde relatief consistente schattingen op2. Patiënten bij wie verslechtering optrad, hadden slechtere functionele uitkomsten dan patiënten die stabiel bleven3.
Ook de definitie van het onderliggende fenotype vereiste zorgvuldigheid. Een klein subcorticaal infarct beschreef een anatomisch patroon, occlusie van kleine arteriën was een etiologische classificatie en een lacunair syndroom was een klinisch presentatiebeeld. Deze concepten overlapten, maar waren niet uitwisselbaar. Een compatibel syndroom kon voortkomen uit een intrinsieke laesie van een perforator, een plaque bij de oorsprong van een penetrerende arterie of atherosclerose van de stamarterie, en routinematige classificatie kon deze mechanismen niet altijd onderscheiden4. Lipohyalinose, microatheroom, trombuspropagatie, een verminderde collaterale bloedtoevoer en stamarterieziekte konden gelijktijdig voorkomen5,6. Branch atheromatous disease (BAD), vaak afgeleid uit een laesie met een diameter van ten minste 15 mm, betrokkenheid van ten minste drie axiale coupes of uitbreiding tot het ventrale oppervlak van de pons, was in het bijzonder geassocieerd met progressie7. Diffusiegewogen MRI-beeldvorming verbeterde de bevestiging van laesies, terwijl computertomografie bloedingen kon uitsluiten zonder een klein acuut subcorticaal infarct direct te visualiseren. Bijgevolg werd de bredere term "minor small subcortical infarction" gebruikt, en onzekerheid gerelateerd aan beeldvorming en BAD werd expliciet onderzocht.
Diepe perforerende arteriën hadden beperkte collaterale verbindingen, en een kleine toename in het laesievolume kon dichtgepakte strategische pathways onderbreken. END zou daarom kunnen wijzen op uitbreiding van ischemie, trombuspropagatie langs een perforator, oedeem, recidiverende ischemie of fluctuerende perfusie. Ischemie-gerelateerde ontsteking en endotheelschade konden de weefselschade verder versterken8. Hoewel deze mechanismen niet direct werden gemeten met een bedside-model, konden routinematig beschikbare klinische, laboratorium- en vasculaire variabelen dienen als praktische markers voor weefselkwetsbaarheid.
De bloeddruk (BP) bij opname was een van dergelijke markers, maar de interpretatie hiervan was complex. Een hogere systolische bloeddruk (SBP) kon wijzen op chronische hypertensie, acute stress of compensatie om de perfusie te behouden; een excessieve druk kon bovendien bijdragen aan stress van het endotheel en de bloed-hersenbarrière wanneer de autoregulatie was verstoord9,10. De associatie was daarom prognostisch in plaats van noodzakelijkerwijs causaal. De baseline NIHSS, wanneer aangevuld met SBP, vatte de initiële neurologische ernst samen en kon indirect de laesielast of de betrokkenheid van strategische banen weerspiegelen. Door SBP als continue variabele te modelleren, werd voorkomen dat er werd aangenomen dat een enkele, uit data afgeleide afkapwaarde patiënten met een laag en hoog risico scheidde, terwijl een beoordeling van de nonlineariteit kon bepalen of een eenvoudige lineaire trend adequaat was.
Ontstekingswaarden en vasculaire metingen zouden aanvullende informatie kunnen bieden. De neutrofiel-lymfocyt ratio (NLR) is goedkoop, snel beschikbaar en vat de balans tussen circulerende neutrofielen en lymfocyten samen. Een hogere NLR is geassocieerd met END, hoewel het een aspecifieke marker blijft die wordt beïnvloed door infecties, fysiologische stress en comorbiditeit11. Vastgestelde arteriële stenose kan wijzen op atherosclerotische belasting, een gecompromitteerde instroom of een mechanisme in de stamarterie bij een schijnbaar lacunaire presentatie. Het combineren van SBP, baseline NIHSS, NLR en stenose zou daarom de hemodynamische, klinische, inflammatoire en vasculaire dimensies van het risico kunnen vertegenwoordigen zonder dat gespecialiseerde biomarkers nodig zijn.
De bloeddruk (BP) veranderde ook na opname. Kortetermijnvariabiliteit van de BP werd geassocieerd met END12, mogelijk door een instabiele perfusie wanneer de autoregulatie was verstoord. Variabiliteitsindices vereisten echter herhaalde metingen, waren bij opname niet beschikbaar en konden worden beïnvloed door verslechtering of behandeling. Het direct toevoegen van deze indices aan een baselinemodel zou een temporele mismatch hebben gecreëerd. Een 24-uurs landmark-analyse onder patiënten die vrij bleven van END kon in plaats daarvan beoordelen of geaccumuleerde BP-informatie de voorspelling van latere verslechtering verbeterde.
Gepubliceerde END-scores waren afgeleid van verschillende populaties en kunnen niet worden beschouwd als direct overdraagbaar op de cohort. Een progressieve lacunaire infarctscore maakte gebruik van diabetes, diastolische BP, puur motorisch syndroom en asymptomatische intracraniële atheromatose13, terwijl een END-score van ischemische oorsprong voor thrombolyse bij een klein infarct met occlusie van een groot vat gebruikmaakte van de occlusieplaats en de trombuslengte14. Deze predictoren weerspiegelden verschillende mechanismen, behandelingen en geschiktheidscriteria. Bovendien zou een schijnbaar voordeel van een multivariabel model in de ontwikkelingssteekproef kunnen afnemen na correctie voor overfitting. Interne validatie, kalibratiebeoordeling en sensitiviteitsanalyses waren daarom noodzakelijk voorafgaand aan toepassing aan het bed of vergelijking met bestaande instrumenten.
De retrospectieve cohort werd opnieuw geanalyseerd om een nomogram op basis van opnamevariabelen te ontwikkelen voor END na een klein subcorticaal infarct. De analyse was erop gericht om beeldvormings-, acute behandel-, ontbrekende-gegevens- en uitkomstvaststellingsprocedures transparant te rapporteren; continue SBP te behouden, nonlineariteit te beoordelen en intern optimisme te kwantificeren; en de robuustheid te testen in analyses op basis van uitsluitend MRI, stenose van de ouderarterie, BAD, ischemische-END en behandeling-gecorrigeerde analyses. Een aparte 24-uurs landmark-analyse maakte onderscheid tussen dynamische voorspelling met gebruik van BP-variabiliteit en baseline-voorspelling. Er werd gehypothetiseerd dat SBP bij opname, baseline NIHSS, NLR en geregistreerde vasculaire stenose complementaire prognostische informatie zouden verschaffen. Het model was bedoeld om verscherpte observatie en tijdige herbeoordeling te ondersteunen, niet om causaliteit vast te stellen, behandelingen op te leggen of verbeterde uitkomsten te impliceren zonder prospectieve externe validatie.
Protocol
De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en is goedgekeurd door de institutionele ethische commissie van het Jinhua Municipal Central Hospital (Nr. 2022129). De vereiste voor schriftelijke geïnformeerde toestemming is vervallen omdat er uitsluitend retrospectieve, geanonimiseerde gegevens zijn geanalyseerd. De onderzoeksinstrumenten die in dit protocol worden gebruikt, staan vermeld in de Tabel met Materialen.
1. Onderzoeksopzet en bronpopulatie
Er werd een retrospectieve observationele cohortstudie uitgevoerd in het uitgebreide beroertecentrum van het Jinhua Municipal Central Hospital, Zhejiang, China. Opnames in opeenvolgende volgorde van juni 2024 tot en met september 2025 werden gescreend. Patiënten werden geïncludeerd indien zij binnen 24 u na het begin van de symptomen waren opgenomen, een baseline NIHSS-score van 5 of minder hadden en door het behandelteam waren gediagnosticeerd met een kleine ischemische beroerte die compatibel was met een proces in een klein subcorticaal gebied of perforatorterritorium. Patiënten werden uitgesloten bij andere gedocumenteerde etiologische subtypen, een baseline NIHSS-score groter dan 5, een tijd tussen aanvang en opname van meer dan 24 u, ernstige pre-existent neurologisch disfunctioneren of ernstige systemische ziekte, of onvolledige klinische kerngegevens of beeldvormingsgegevens. Elke exclusie werd vastgelegd in het stroomschema.
2. Etiologische classificatie en hersenbeeldvorming
De etiologische classificatie die tijdens de routinestuuring door het behandelende beroert team was toegewezen, werd geabstraheerd. Omdat dit een retrospectieve studie op basis van elektronische dossiers was, werd de toewijzing niet beschouwd als prospectief, gecentraliseerd, geblindeerd of onafhankelijk opnieuw beoordeeld. Voor MRI-bevestigde gevallen was een acute subcorticale laesie vereist die compatibel was met het neurologische syndroom op diffusie-gewogen beeldvorming, met een overeenkomstige abnormaliteit van de schijnbare diffusiecoëfficiënt en zonder corticale infarctie. Voor gevallen met enkel CT-beeldvorming was de uitsluiting van hemorragie en een corticaal territoriaal infarct, samen met een compatibel lacunair klinisch syndroom, vereist. Er werd erkend dat CT alleen mogelijk niet in staat is om een klein acuut subcorticaal infarct direct te bevestigen.
De beeldvormingsmodaliteit, de tijd tussen het begin van de symptomen en de beeldvorming, de maximale laesiediameter, de plakdikte, het aantal betrokken axiale plakken, betrokkenheid van het ventrale oppervlak van de pons, stenose van de moederarterie en niet-culprit stenose werden geregistreerd. Vermoedelijke BAD werd gedefinieerd als een van de volgende criteria: een maximale laesiediameter van ten minste 15 mm, betrokkenheid van ten minste drie axiale plakken, of betrokkenheid van het ventrale oppervlak van de pons. Gedetailleerde informatie over de zijde van de laesie, de anatomische locatie, het verantwoordelijke arteriële segment en een traceerbare, onafhankelijke, geblindeerde herlezing waren niet beschikbaar en werden niet geïmputeerd.
3. Angiografische beoordeling van stenose
CTA- of MRA-stenosemetingen werden geëxtraheerd uit de klinische beeldvormingsrapporten. Het percentage intracraniële stenose werd berekend met de WASID-formule:
[1 - (diameter op het smalste lumen
/diameter van de aangrenzende normale referentiearterie)] x 10015
Stenose van de ouderste arterie werd gedefinieerd als een vernauwing van ten minste 50% in de arterie die het infarctgebied voorziet. Niet-culprit stenose werd gedefinieerd als een vernauwing van ten minste 50% buiten dat gebied. De primaire modelvariabele, elke vasculaire stenose van ten minste 50%, werd als positief beschouwd als een van beide componenten positief was. Omdat het verantwoordelijke arteriesegment niet werd bewaard, konden segmentspecifieke metingen niet onafhankelijk worden geverifieerd.
4. Klinische basisvariabelen, laboratoriumwaarden en behandelvariabelen
Leeftijd, geslacht, vasculaire voorgeschiedenis, roken, alcoholgebruik, gebruik van plaatjesremmers vóór de beroerte, score op de gewijzigde Rankin-schaal vóór de beroerte, tijd tussen aanvang en opname, systolische bloeddruk (SBP) en diastolische bloeddruk (DBP) bij opname, baseline NIHSS, aantal bloedplaatjes, bloedglucose, aantal neutrofielen, aantal lymfocyten en het tijdstip van bloedafname werden verzameld. De NLR werd berekend als het absolute aantal neutrofielen gedeeld door het absolute aantal lymfocyten.
Er werd melding gemaakt van intraveneuze trombolyse, een enkele versus dubbele antiplateletstrategie, het tijdstip van start van de behandeling na opname, de intensiteit van de statinebehandeling, bloeddrukverlagende behandeling in het ziekenhuis, glucosebeheer, anticoagulatie en de geregistreerde timing van antithrombotische blootstelling ten opzichte van de bloedafname. Geen enkele deelnemer ontving anticoagulatie in het ziekenhuis. Het volume aan intraveneuze vloeistoffen werd niet meegenomen omdat dit niet betrouwbaar kon worden hersteld. Deze interventies werden beschouwd als potentiële confounders of gevolgen van de klinische toestand in plaats van gerandomiseerde blootstellingen.
5. Neurologische beoordelingen en END
NIHSS-scores gedocumenteerd bij opname, en na ongeveer 24 en 72 u werden gebruikt, en aanvullende beoordelingen naar aanleiding van klinische verslechtering werden meegenomen. De scores werden vastgelegd door het routinematige beroerte-team. Blinderen van de voorspeller en gecentraliseerde dubbele scoring waren niet gedocumenteerd. Primaire END werd gedefinieerd als een toename van ten minste 2 totale NIHSS-punten binnen 72 u na opname ten opzichte van de baseline, in overeenstemming met de hedendaagse literatuur over lacunaire beroertes2,3. Het tijdstip en de gedocumenteerde oorzaak van de verslechtering werden genoteerd. Kwalificerende verslechtering door alle oorzaken werd opgenomen in de primaire uitkomst, en het model werd herhaald met enkel END door ischemische oorzaken.
6. Omgaan met ontbrekende gegevens
Ontbrekende gegevens werden gecontroleerd voorafgaand aan de analyse. Voor drie dossiers waarbij de ruwe NLR-waarde ontbrak maar de neutrofielen- en lymfocytengetallen beschikbaar waren, werd de NLR deterministisch berekend. Voor vier dossiers waarbij de ruwe 24-uurs SBP SD ontbrak maar de gemiddelde SBP en de variatiecoëfficiënt beschikbaar waren, werd de SD berekend als variatiecoëfficiënt × gemiddelde SBP. Na deze deterministische afleidingen waren de vier primaire predictoren en de uitkomst compleet, en werden alle 240 patiënten zonder meerdere imputatie in het primaire model opgenomen. Het enkele dossier waarbij de antithrombotische status vóór de bloedafname ontbrak, werd uitsluitend uitgesloten van het op behandeling aangepaste verkennende model.
7. Statistische analyse en modelontwikkeling
Bijna symmetrische continue variabelen werden samengevat als gemiddelde ± SD, en scheve of ordinale variabelen werden samengevat als mediaan (interkwartielafstand). Er werd gebruikgemaakt van Welch t-toetsen of Mann-Whitney U-toetsen, afhankelijk van wat passend was. Categorische variabelen werden samengevat als n (%) en vergeleken met chi-kwadraat- of Fisher's exacte toetsen.
Het primaire logistische regressiemodel omvatte continue SBP bij opname geschaald per 10 mmHg, baseline NIHSS per punt, NLR per eenheid en elke vasculaire stenose van ten minste 50%. Het intercept, de coëfficiënten, standaardfouten, OR's, 95% CI's en tweezijdige P-waarden werden gerapporteerd. De nonlineariteit van de SBP werd onderzocht met behulp van een restricted cubic spline met drie knooppunten bij het 10e, 50e en 90e percentiel (130,9, 157,0 en 194,0 mmHg), gecorrigeerd voor NIHSS, NLR en stenose. Voor de niet-lineaire term werd een likelihood-ratio test gebruikt. De lineaire SBP-term werd gebruikt wanneer nonlineariteit niet werd ondersteund.
Een SBP-drempelwaarde van 169 mmHg werd uitsluitend behouden als een secundaire vereenvoudigde analyse. De drempelwaarde werd geselecteerd op basis van de maximale Youden-index in de ontwikkelingsgegevens, en de onzekerheid van de afkapwaarde werd gekwantificeerd met behulp van 1.000 bootstrap-resamples. De niet-gevalideerde score van 0–12 en de categorieën laag, gemiddeld en hoog risico werden niet hersteld.
Discriminatie werd geschat met behulp van de AUC en het 95% bootstrap-betrouwbaarheidsinterval (CI). Het gecombineerde model werd met elk component vergeleken middels gepaarde bootstrap-verschillen, waarbij geen superioriteit werd geclaimd wanneer het CI van het verschil nul omvatte. Optimisme werd geschat met 1.000 bootstrap-resamples. Out-of-bag bootstrap-voorspellingen werden gegenereerd voor kalibratie en berekening van de Brier-score. De decision-curve analyse werd uitsluitend uitgevoerd over drempelwaarschijnlijkheden van 5%–30%, waarvoor de gemodelleerde actie bestond uit verscherpt neurologisch toezicht en herbeoordeling door een clinicus in plaats van automatische behandeling.
Sensitiviteitsanalyses werden uitgevoerd in de cohort met alleen MRI, na uitsluiting van stenose van de arteria parentis van ten minste 50%, na uitsluiting van vermoedelijke BAD en met gebruik van alleen END door ischemische oorzaak. Exploratieve ridge-gepenaliseerde uitgebreide modellen met beeldgevings-, aanvangstijd- en behandelvariabelen werden gefit om instabiliteit te verminderen. In een 24-uurs landmark-analyse werden patiënten die vóór 24 u werden verslechterd verwijderd, en een landmark-model werd vergeleken met modellen waarin SBP SD, variatiecoëfficiënt (CV) of gemiddelde reële variabiliteit (ARV) waren toegevoegd. Deze modellen werden geïnterpreteerd als dynamische voorspellingen na opname. De principes voor transparante rapportage van voorspellingsmodellen werden gevolgd16. De reproduceerbare revisieanalyse werd uitgevoerd met Python 3.13.5, pandas 2.3.3, NumPy 2.3.3 en SciPy 1.16.2.
Resultaten
Cohort en baseline-kenmerken
Van de 965 gescreende patiënten werden er 240 geïncludeerd (Figuur 1). Onder de geïncludeerde patiënten ondergingen 194 (80,8%) een MRI en werden 46 (19,2%) geclassificeerd op basis van CT-beelden alleen. END trad op bij 54 patiënten (22,5%). De baseline NIHSS was 3 (IQR, 2–4) in de END-groep en 2 (IQR, 1–3) in de no-END-groep (P < 0,001). De NLR was respectievelijk 3,2 (IQR, 2,7–4,3) en 2,3 (IQR, 1,8–3,2) (P < 0,001). De SBP bij opname was 169,1 ± 25,8 mmHg in de END-groep en 156,5 ± 24,5 mmHg in de no-END-groep (P = 0,002). Een vasculaire stenose van ten minste 50% was aanwezig bij 31/54 patiënten (57,4%) in de END-groep en bij 69/186 patiënten (37,1%) in de no-END-groep (P = 0,008). Vermoedelijke BAD was aanwezig bij 45/54 patiënten (83,3%) in de END-groep en bij 41/186 patiënten (22,0%) in de no-END-groep (P < 0,001). De mediane tijd tot start van de behandeling na opname was 2,7 h (IQR, 2,0–3,9) in de END-groep en 3,2 h (IQR, 2,1–4,9) in de no-END-groep (P = 0,104). Geen enkele deelnemer ontving anticoagulatie in het ziekenhuis. De baseline klinische kenmerken, beeldvorming en behandelkenmerken zijn gerapporteerd in Tabel 1.
Figuur 1: Stroming van het studiecohort. Van de 965 gescreende patiënten werden er 725 uitgesloten en 240 werden opgenomen in het ontwikkelingscohort; 194 ondergingen een MRI en 46 werden uitsluitend op basis van CT geclassificeerd. Het cohort omvatte 186 patiënten zonder END en 54 patiënten met END binnen 72 h. Waarden worden weergegeven als n of n (%). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Kenmerk | Totaal (n = 240) | Geen END (n = 186) | END (n = 54) | P-waarde | Mistend, n |
| Leeftijd, jaren | 63.4 ± 11.1 | 63.6 ± 11.4 | 62.9 ± 10.2 | 0.665 | 0 |
| Mannelijk geslacht | 159 (66.2%) | 128 (68.8%) | 31 (57.4%) | 0.119 | 0 |
| Hypertensie | 145 (60.4%) | 114 (61.3%) | 31 (57.4%) | 0.607 | 0 |
| Diabetes mellitus | 61 (25.4%) | 44 (23.7%) | 17 (31.5%) | 0.245 | 0 |
| Coronaire hartaandoening | 13 (5.4%) | 10 (5.4%) | 3 (5.6%) | 1 | 0 |
| Eerdere beroerte/TIA | 23 (9.6%) | 17 (9.1%) | 6 (11.1%) | 0.665 | 0 |
| Huidig rookgedrag | 101 (42.1%) | 79 (42.5%) | 22 (40.7%) | 0.82 | 0 |
| Alcoholgebruik | 77 (32.1%) | 58 (31.2%) | 19 (35.2%) | 0.579 | 0 |
| Antiplateletgebruik vóór de beroerte | 25 (10.4%) | 22 (11.8%) | 3 (5.6%) | 0.184 | 0 |
| Tijd van onset tot opname, uren | 12.9 (7.9–17.7) | 13.4 (8.1–18.3) | 12.1 (6.4–14.9) | 0.046 | 0 |
| SBP bij opname, mmHg | 159.3 ± 25.3 | 156.5 ± 24.5 | 169.1 ± 25.8 | 0.002 | 0 |
| DBP bij opname, mmHg | 89.6 ± 15.9 | 87.9 ± 15.2 | 95.4 ± 16.7 | 0.004 | 0 |
| Baseline NIHSS-score | 2.0 (1.0–3.0) | 2.0 (1.0–3.0) | 3.0 (2.0–4.0) | <0.001 | 0 |
| NLR | 2.6 (1.9–3.5) | 2.3 (1.8–3.2) | 3.2 (2.7–4.3) | <0.001 | 0 |
| Trombocytengetal, ×10⁹/L | 207.0 ± 57.7 | 204.3 ± 55.6 | 216.3 ± 64.2 | 0.216 | 0 |
| Bloedglucose, mmol/L | 5.1 (4.5–6.3) | 5.0 (4.5–6.1) | 5.5 (4.6–7.1) | 0.042 | 0 |
| MRI gebruikt voor classificatie index-infarct | 194 (80.8%) | 151 (81.2%) | 43 (79.6%) | 0.799 | 0 |
| CT gebruikt voor classificatie index-infarct | 46 (19.2%) | 35 (18.8%) | 11 (20.4%) | 0.799 | 0 |
| Maximale laesiediameter, mm | 12.4 (10.3–15.0) | 12.1 (9.9–13.7) | 17.2 (13.2–20.2) | <0.001 | 0 |
| Vermoeden van branch atheromatous disease | 86 (35.8%) | 41 (22.0%) | 45 (83.3%) | <0.001 | 0 |
| Stenose van de ouderarterie ≥50% | 26 (10.8%) | 16 (8.6%) | 10 (18.5%) | 0.039 | 0 |
| Niet-culprit stenose ≥50% | 74 (30.8%) | 53 (28.5%) | 21 (38.9%) | 0.145 | 0 |
| Elke vasculaire stenose ≥50% | 100 (41.7%) | 69 (37.1%) | 31 (57.4%) | 0.008 | 0 |
| Intraveneuze trombolyse | 35 (14.6%) | 27 (14.5%) | 8 (14.8%) | 0.956 | 0 |
| Dubbele antiplatelettherapie | 127 (52.9%) | 102 (54.8%) | 25 (46.3%) | 0.268 | 0 |
| Enkele antiplatelettherapie | 113 (47.1%) | 84 (45.2%) | 29 (53.7%) | 0.268 | 0 |
| Hoog-intensieve statine | 170 (70.8%) | 129 (69.4%) | 41 (75.9%) | 0.35 | 0 |
| Bloeddrukverlagende behandeling in het ziekenhuis | 113 (47.1%) | 79 (42.5%) | 34 (63.0%) | 0.008 | 0 |
| Interventie voor glucosebeheer | 18 (7.5%) | 16 (8.6%) | 2 (3.7%) | 0.378 | 0 |
| Starttijd behandeling na opname, uren | 3.1 (2.1–4.7) | 3.2 (2.1–4.9) | 2.7 (2.0–3.9) | 0.104 | 0 |
| Anticoagulatie in het ziekenhuis | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | NA | 0 |
| Geregistreerde antithrombotische blootstelling vóór bloedafname | 201 (84.1%) | 153 (82.7%) | 48 (88.9%) | 0.274 | 1 |
| Waarden zijn gemiddelde ± SD, mediaan (IQR), of n (%), zoals aangegeven. P-waarden zijn verkregen met de Welch t-test, Mann–Whitney U-test, chi-kwadraat toets, of Fisher's exact test, indien van toepassing. Mistend, n geeft niet-beschikbare records aan. De starttijd van de behandeling is gemeten na opname. Anticoagulatie was afwezig bij alle deelnemers; er is geen P-waarde tussen de groepen berekend. BAD, branch atheromatous disease; BP, bloeddruk; CT, computertomografie; DBP, diastolische bloeddruk; END, early neurological deterioration; IQR, interkwartielafstand; MRI, magnetic resonance imaging; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; NLR, neutrofiel-lymfocytenratio; SBP, systolische bloeddruk; SD, standaarddeviatie; TIA, transient ischemische aanval. | |||||
Tabel 1: Basislijnkenmerken van klinische gegevens, beeldvorming en behandeling. Bijna symmetrische variabelen worden weergegeven als gemiddelde ± SD, scheve of ordinale variabelen als mediaan (IQR) en categorische variabelen als n (%). Het tijdstip van aanvang van de behandeling werd gemeten in h na opname. Anticoagulatie was bij alle deelnemers afwezig; daarom is er geen P-waarde tussen de groepen berekend.
Waarden zijn het gemiddelde ± SD, de mediaan (IQR), of n (%), zoals aangegeven. P-waarden zijn verkregen met behulp van de Welch t-toets, de Mann–Whitney U-toets, de chi-kwadraattoets of de exacte toets van Fisher, afhankelijk van de situatie. Ontbrekende n geeft onbeschikbare gegevens aan. De tijdstip van start van de behandeling is gemeten na opname. Anticoagulatie was afwezig bij alle deelnemers; er is geen P-waarde tussen de groepen berekend. BAD, branch atheromatous disease; BP, bloeddruk; CT, computertomografie; DBP, diastolische bloeddruk; END, vroege neurologische verslechtering; IQR, interkwartielafstand; MRI, magnetic resonance imaging; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; NLR, neutrofiel-lymfocytenratio; SBP, systolische bloeddruk; SD, standaarddeviatie; TIA, transiënte ischemische aanval.
Primair model, spline-analyse, nomogram en vereenvoudigde drempelwaarde
De restricted cubic spline met drie knopen ondersteunde geen niet-lineair verband tussen SBP en END (likelihood-ratio P = 0,595; Figuur 2). Daarom werd continue lineaire SBP behouden in het primaire model. De secundaire drempelwaarde van 169 mmHg had een sensitiviteit van 53,7% en een specificiteit van 72,0%. Het 95% bootstrap-interval hiervan was 153–183 mmHg, wat wijst op cohortafhankelijkheid. In het vereenvoudigde binaire-SBP-model was een SBP van ten minste 169 mmHg geassocieerd met een OR van 2,69 (95% BI, 1,38–5,23; P = 0,004) na correctie voor NIHSS, NLR en stenose (Aanvullende Tabel 1).
Figuur 2: Associatie met beperkte kubische splines tussen SBP bij opname en END. De analyse omvatte 240 deelnemers en 54 END-gebeurtenissen. Drie knooppunten werden geplaatst bij 130,9, 157,0 en 194,0 mmHg; 157,0 mmHg diende als referentie. Gecorrigeerde ORs en 95% Wald CI's werden geschat na correctie voor baseline NIHSS, NLR en elke stenose van ten minste 50%. De toets voor niet-lineariteit was niet significant (P = 0,595). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
De SBP en DBP waren matig gecorreleerd (Pearson r = 0,71). In het gezamenlijke SBP–DBP sensitiviteitsmodel was de SBP niet onafhankelijk geassocieerd met END (OR, 1,04 per 10 mmHg; 95% BI, 0,86–1,26; P = 0,689), terwijl de DBP grensgeval was (OR, 1,35 per 10 mmHg; 95% BI, 0,99–1,84; P = 0,058). De baseline NIHSS, NLR en stenose bleven geassocieerd met END in het gezamenlijke model (Aanvullende Tabel 2).
In het primaire multivariabele logistische model was het intercept −6,1206 (SE, 1,2121). De OR per 10 mmHg hogere systolische bloeddruk (SBP) was 1,19 (95% BI, 1,04–1,36; P = 0,012). De OR's waren 1,36 (95% BI, 1,04–1,78; P = 0,024) per NIHSS-punt, 1,34 (95% BI, 1,10–1,62; P = 0,003) per NLR-eenheid en 2,21 (95% BI, 1,13–4,31; P = 0,020) voor elke vasculaire stenose van ten minste 50% (Tabel 2). De gefitte vergelijking was logit(p) = −6,1206 + 0,1715 × (SBP/10) + 0,3080 × NIHSS + 0,2917 × NLR + 0,7935 × stenose en werd vertaald naar het nomogram met opnamevariabelen (Figuur 3).
Figuur 3: Nomogram van opnamevariabelen. Het nomogram werd aangepast aan 240 deelnemers met 54 END-gebeurtenissen, waarbij continue SBP, baseline NIHSS, NLR en stenosestatus werden omgezet in punten en voorspelde waarschijnlijkheid. De exacte logistische vergelijking is boven de schalen vermeld. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Voorspeller | β | SE | OF | ondergrens 95% BI | bovenste grens 95% BI | p-waarde |
| Interceptie | -6.120568721 | 1.212085806 | 0.002197206 | 0.000204231 | 0.023638453 | <0.001 |
| SBP (per 10 mmHg) | 0.171451155 | 0.068246221 | 1.187026161 | 1.038407784 | 1.356915009 | 0.011996612 |
| Baseline NIHSS (per punt) | 0.308032832 | 0.136179749 | 1.360745664 | 1.041977682 | 1.777033036 | 0.023700017 |
| NLR (per eenheid) | 0.291674855 | 0.09812684 | 1.338667686 | 1.104448646 | 1.622557264 | 0.002954556 |
| Elke vasculaire stenose ≥50% | 0.793451391 | 0.341145581 | 2.211014347 | 1.132928703 | 4.314997432 | 0.020026876 |
Tabel 2: Primair multivariaat logistisch model. Het model omvatte 240 deelnemers en 54 END-gebeurtenissen. De SBP werd geschaald per 10 mmHg. Coëfficiënten, SE's, OR's, 95% CI's, P-waarden en het snijpunt maken onafhankelijke berekening mogelijk.
Het model omvatte n = 240 deelnemers en 54 END-gebeurtenissen. De SBP werd geschaald per 10 mmHg. CI, betrouwbaarheidsinterval; END, vroege neurologische verslechtering; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; NLR, neutrofiel-lymfocytenratio; OR, odds ratio; SBP, systolische bloeddruk; SE, standaardfout.
Discriminatie, kalibratie en beslissingsanalyse
Onder de 240 deelnemers met 54 END-gebeurtenissen was de schijnbare AUC van het primaire model 0,762 (95% bootstrap BI, 0,686–0,826), en de voor optimisme gecorrigeerde AUC was 0,741. De individuele AUC's waren 0,648 (95% bootstrap BI, 0,560–0,731) voor SBP, 0,668 (95% bootstrap BI, 0,592–0,740) voor NIHSS, 0,711 (95% bootstrap BI, 0,634–0,781) voor NLR, en 0,602 (95% bootstrap BI, 0,524–0,683) voor stenose (Figuur 4). Gepaarde bootstrap AUC-verschillen gaven de voorkeur aan het gecombineerde model boven SBP (verschil, 0,114; 95% BI, 0,043–0,186; P < 0,001), NIHSS (verschil, 0,095; 95% BI, 0,025–0,169; P = 0,008), en stenose (verschil, 0,161; 95% BI, 0,087–0,240; P < 0,001), maar niet doorslaggevend boven NLR (verschil, 0,051; 95% BI, −0,021 – 0,128; P = 0,188).
Figuur 4: ROC-curves voor het gecombineerde primaire model en individuele predictoren. De analyse omvatte 240 deelnemers en 54 END-gebeurtenissen. De legendavermeldingen rapporteren AUC's en 95% percentiel-CI's van 1.000 non-parametrische bootstrap-resamples op deelnemersniveau. Paarsgewijze AUC-verschillen werden berekend met behulp van dezelfde geresamplede deelnemersindexen voor het gecombineerde model en elke comparator. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Met 1.000 bootstrap-iteraties leverden out-of-bag voorspellingen op deelnemerniveau een AUC van 0,733 en een Brier-score van 0,158 op. Deelnemers werden gerangschikt op basis van de gemiddelde voorspelde out-of-bag waarschijnlijkheid en verdeeld in vijf gelijkwaardige groepen van 48 voor de kalibratiebeoordeling (Figuur 5). De middelste groepen vertoonden steekproefvariabiliteit; daarom werd de kalibratie als benaderend in plaats van uitstekend beschreven. Decision-curve analyse toonde een groter netto voordeel voor verbeterde neurologische monitoring dan voor monitoring van alle of geen deelnemers over een groot deel van het vooraf gespecificeerde drempelbereik van 5%–30% (Figuur 6). Deze analyse representeerde het mathematische nut en vormde geen bewijs dat modelgestuurde monitoring de uitkomsten verbeterde.
Figuur 5: Bootstrap out-of-bag kalibratie. In elk van de 1.000 bootstrap-iteraties werd het primaire model opnieuw gefit op de bootstrap-steekproef en gebruikt om voorspellingen te doen voor deelnemers die niet in die steekproef waren opgenomen. De out-of-bag voorspellingen per deelnemer werden gemiddeld, gesorteerd en verdeeld in vijf groepen van 48 van gelijke grootte. Elk punt vergelijkt de gemiddelde voorspelde kans per groep met het waargenomen aandeel END. De out-of-bag AUC was 0,733 en de Brier-score was 0,158. De lijn van 45° geeft de ideale kalibratie aan. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 6: Besliscurve-analyse voor verbeterde neurologische monitoring en herbeoordeling door de clinicus. De analyse omvatte 240 deelnemers en 54 END-gebeurtenissen. Het netto voordeel werd berekend als true positives/n − false positives/n × [threshold probability/(1 − threshold probability)] voor drempelwaarden van 5%–30%. Het opnamemodel werd vergeleken met strategieën waarbij alle patiënten werden gemonitord en strategieën waarbij geen enkele patiënt werd gemonitord. De gemodelleerde actie was verbeterde neurologische observatie en herbeoordeling door de clinicus; het schreef geen trombolyse, antithrombotische escalatie of BP-behandeling voor. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Sensitiviteits-, confounder- en dynamische BP-analyses
De schijnbare en optimisme-gecorrigeerde AUC's waren respectievelijk 0,784 en 0,763 in de cohort met alleen MRI (n = 194; 43 events); 0,767 en 0,743 na uitsluiting van stenose van de ouderarterie van ten minste 50% (n = 214; 44 events); en 0,766 en 0,745 voor alleen END door ischemische oorzaken (52 events). Na uitsluiting van vermoedelijke BAD bleven er slechts 9 events over bij 154 patiënten. De resulterende schijnbare AUC van 0,844 en de optimisme-gecorrigeerde AUC van 0,777 waren onprecies en stelden de prestaties bij intrinsieke kleine-vatenziekte niet vast (Tabel 3).
Een ridge-gepenaliseerd uitgebreid baselinemodel, waaraan vermoedelijke BAD, stenose van de ouderarterie, niet-culprit stenose, laesiediameter, tijd tussen aanvang en opname en beeldvormingsmodaliteit waren toegevoegd, had een schijnbare AUC van 0.917 en een optimisme-gecorrigeerde AUC van 0.895. Een behandelings-gecorrigeerd exploratief model met 239 patiënten had respectievelijk een schijnbare en optimisme-gecorrigeerde AUC van 0.928 en 0.894. De toename in prestaties was grotendeels geassocieerd met BAD en laesiekenmerken. Deze post hoc modellen vervingen de externe validatie niet.
Voor de 24-uurs landmark-analyse werden 12 patiënten met eerdere END verwijderd, waardoor 228 patiënten en 42 late events overbleven. Het basis landmark-model had respectievelijk een schijnbare en een optimisme-gecorrigeerde AUC van 0,900 en 0,886. Toevoeging van SBP SD resulteerde in een schijnbare en gecorrigeerde AUC van 0,933 en 0,917, toevoeging van SBP CV resulteerde in AUC's van 0,938 en 0,924, en toevoeging van SBP ARV resulteerde in AUC's van 0,926 en 0,911 (Tabel 4). De maten voor BP-variabiliteit waren sterk gecorreleerd en werden één voor één beoordeeld. Omdat de maten de eerste 24 uren samenvatten, werden ze niet geïnterpreteerd als voorspellers van opname.
| Analyse | n | END-gebeurtenissen | AUC | ondergrens 95% BI | bovengrens 95% BI | Optimisme-gecorrigeerde AUC | Gemiddeld optimisme |
| alleen-MRI-cohort | 194 | 43 | 0.784075158 | 0.698971234 | 0.858494296 | 0.762577064 | 0.021498094 |
| Uitsluiting van stenose van de ouderarterie ≥50% | 214 | 44 | 0.76684492 | 0.691076661 | 0.844557494 | 0.743372957 | 0.023471963 |
| Uitsluiten van vermoedelijke BAD | 154 | 9 | 0.844444444 | 0.712559733 | 0.937221057 | 0.777259626 | 0.067184818 |
| Alleen ischemische neuropathie van het oog (END) | 240 | 52 | 0.765957447 | 0.696140304 | 0.826356765 | 0.745421413 | 0.020536034 |
| Bij elke analyse werd het continue-SBP-model met vier predictoren opnieuw gefit. Aantallen zijn gehele getallen. BAD, branch atheromatous disease; AUC, area under the receiver operating characteristic curve; CI, betrouwbaarheidsinterval; END, early neurological deterioration; MRI, magnetic resonance imaging; SBP, systolische bloeddruk. | |||||||
Tabel 3: Sensitiviteitsanalyses. Voor elke analyse werd het continue-SBP-model met vier predictoren opnieuw gefit. Steekproefgroottes en aantallen END-events worden als gehele getallen gerapporteerd. De resultaten na uitsluiting van vermoedelijke BAD waren event-beperkt.
Bij elke analyse werd het continue-SBP-model met vier predictoren opnieuw gefit. Aantallen zijn gehele getallen. BAD, branch atheromatous disease; AUC, oppervlakte onder de receiver operating characteristic-curve; CI, betrouwbaarheidsinterval; END, vroege neurologische verslechtering; MRI, magnetic resonance imaging; SBP, systolische bloeddruk.
| Analyse | n | END-gebeurtenissen | AUC | 95% BI ondergrens | 95% BI bovengrens | Optimisme-gecorrigeerde AUC | Gemiddeld optimisme |
| 24-uurs landmark basismodel | 228 | 42 | 0.899641577 | 0.846615322 | 0.939225245 | 0.886162408 | 0.013479169 |
| 24-uurs landmark + SBP SD | 228 | 42 | 0.932923707 | 0.876962806 | 0.976850902 | 0.91689537 | 0.016028338 |
| 24-uurs landmark + SBP CV | 228 | 42 | 0.938300051 | 0.890462815 | 0.978702433 | 0.923886437 | 0.014413614 |
| 24-uurs landmark + SBP ARV | 228 | 42 | 0.926395289 | 0.87816513 | 0.962965313 | 0.910898406 | 0.015496883 |
| Patiënten met END vóór 24 uur werden uitgesloten. BP-variabiliteitsmetrieken werden één voor één toegevoegd. Aantallen zijn gehele getallen. ARV, average real variability; AUC, area under the receiver operating characteristic curve; BP, bloeddruk; BI, betrouwbaarheidsinterval; CV, variatiecoëfficiënt; END, early neurological deterioration; SBP, systolische bloeddruk; SD, standaarddeviatie. | |||||||
Tabel 4: Exploratieve 24-uurs landmark-analyses. Patiënten met END binnen 24 u werden uitgesloten. BP-variabiliteitsmetriek werd één voor één toegevoegd om collineariteit te vermijden. Steekproefgroottes en aantallen END-gebeurtenissen zijn weergegeven als gehele getallen.
Patiënten met END voor 24 uur werden uitgesloten. BP-variabiliteitsmetrieken werden één voor één toegevoegd. Aantallen zijn gehele getallen. ARV, gemiddelde werkelijke variabiliteit; AUC, oppervlakte onder de receiver operating characteristic-curve; BP, bloeddruk; CI, betrouwbaarheidsinterval; CV, variatiecoëfficiënt; END, vroege neurologische verslechtering; SBP, systolische bloeddruk; SD, standaarddeviatie.
Toepasbaarheid van gepubliceerde END-modellen
De progressieve lacunaire beroertescore kon niet worden berekend omdat het zuivere motorische syndroom en de gepubliceerde DBP-categorie niet waren vastgelegd, en de cohortdefinitie verschilde. De ENDI-score kon niet worden berekend omdat de trombuslengte en het verantwoordelijke arteriële segment niet beschikbaar waren, en omdat de score was ontwikkeld voor een andere populatie met occlusie van een groot vat. Het huidige opnamemodel was berekenbaar met behulp van continue SBP, baseline NIHSS, NLR en elke vasculaire stenose van ten minste 50%, maar dit bleef intern slechts gevalideerd binnen de ontwikkelcohort (Aanvullende Tabel 3).
beschikbaarheid van gegevens:
De gedeïdentificeerde dataset op deelnemersniveau die is gebruikt voor deze revisie is beschikbaar als Aanvullend bestand 1.
Aanvullende Tabel 1: Vereenvoudigd binair SBP-model. Het secundaire model omvatte SBP gedichotomiseerd bij 169 mmHg, baseline NIHSS, NLR en enige vasculaire stenose van ten minste 50%. De SBP-drempelwaarde werd geselecteerd met behulp van de maximale Youden-index. Het 95% bootstrap-interval hiervan was 153–183 mmHg. Dit model werd uitsluitend gepresenteerd als een secundaire, vereenvoudigde analyse. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende Tabel 2: Gezamenlijk SBP–DBP sensitiviteitsmodel. Het model bevatte gelijktijdig SBP en DBP, elk geschaald per 10 mmHg, samen met de baseline NIHSS, NLR en elke vasculaire stenose van ten minste 50%. De analyse beoordeelde de gezamenlijke associatie van de twee BP-componenten met END. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende Tabel 3: Toepasbaarheid van gepubliceerde END-modellen. De tabel vergelijkt de oorspronkelijke populaties, de vereiste predictoren en de toepasbaarheid van de Progressive Lacunar Stroke-score, de ENDi-score en het huidige opnamemodel. Gepubliceerde scores werden niet berekend wanneer vereiste predictorcomponenten niet beschikbaar waren of wanneer de doelpopulatie afweek van de huidige cohort. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend bestand 1: Geanonimiseerde dataset op deelnemerniveau. Het CSV-bestand bevat de geanonimiseerde gegevens op deelnemerniveau die zijn gebruikt voor de revisieanalyses. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Afkortingen: ARV, gemiddelde werkelijke variabiliteit; AUC, oppervlakte onder de receiver operating characteristic-curve; BAD, branch atheromatous disease; BP, bloeddruk; CI, betrouwbaarheidsinterval; CT, computertomografie; CV, variatiecoëfficiënt; DBP, diastolische bloeddruk; END, vroege neurologische verslechtering; ENDi, vroege neurologische verslechtering van ischemische oorsprong; IQR, interkwartielafstand; MRI, magnetic resonance imaging; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; NLR, neutrofiel-lymfocyt ratio; OR, odds ratio; ROC, receiver operating characteristic; SBP, systolische bloeddruk; SD, standaarddeviatie; SE, standaardfout; TIA, transient ischemische attack.
Discussie
In deze ontwikkelingscohort trad END op bij 22,5%, wat nauw overeenkomt met hedendaagse gepoolde schattingen voor lacunaire ischemische beroertes2. Continue SBP bij opname, baseline NIHSS, NLR en elke geregistreerde stenose waren geassocieerd met END in het vier-variabelenmodel. De optimisme-gecorrigeerde AUC van 0,741 en de out-of-bag Brier-score van 0,158 ondersteunden echter een matige, in plaats van definitieve, prognostische prestatie.
De herziene SBP-analyse veranderde de interpretatie wezenlijk. De vorige dichotomie van 169 mmHg wierp informatie weg en leek preciezer dan gerechtvaardigd. De spline vertoonde geen bewijs van nonlineariteit, en het bootstrap-cutoffinterval liep van 153–183 mmHg. Daarnaast zorgde de inclusie van DBP voor een attenuatie van de SBP-coëfficiënt. Deze bevindingen ondersteunden de behandeling van BP als een continue prognostische marker en het vermijden van een universele behandelingsdrempel. BP kan een weerspiegeling zijn geweest van beroerte-gerelateerde stress, reeds bestaande hypertensie, autoregulatoire stoornissen, pijn of vroege fysiologische instabiliteit; een observationele associatie kon echter het voordeel of het nadeel van BP-reductie niet bepalen.
De analyse van het 24-uursstreefcijfer ondersteunde de zorg dat dynamische BP aanvullende informatie bevatte. Eerder onderzoek had acute BP-variabiliteit gekoppeld aan END12,17. In de huidige dataset verbeterden SD, CV en ARV elk de discriminatie voor verslechtering na 24 u. Desalniettemin vonden deze metingen plaats tijdens het uitkomstinterval en kunnen ze zijn beïnvloed door de behandeling of het evoluerende infarct. Ze werden daarom beschouwd als tijd-geactualiseerde waarschuwingsmarkers in plaats van baseline-confounders of causale behandeldoelen.
BAD vormde de sterkste bron van etiologische heterogeniteit. Tachtig drie procent van de END-gevallen voldeed aan de operationele definitie van BAD, en de toevoeging van BAD en letselkenmerken verhoogde de schijnbare prestaties van het model aanzienlijk. Grotere, meer proximale letsels kunnen meerdere perforatoren of een plaque in de stamslagader hebben betrokken en kunnen vatbaarder zijn geweest voor infarctuitbreiding7. Gelijktijdige stenose kan mogelijk ook de perfusiereserve hebben verminderd, maar het ontbreken van gegevens over arteriële segmenten en de vaatwand verhinderde de bevestiging van een verantwoordelijke plaque. Bijgevolg werd in de titel de term “minor small subcortical infarction” gebruikt in plaats van een etiologisch homogene SAO te suggereren.
Hogere NIHSS-waarden binnen het bereik van 0–5 kunnen hebben gewezen op betrokkenheid van een strategisch belangrijk corticospinaal pad of op een grotere initiële weefselschade. De NLR kan een weerspiegeling zijn geweest van ischemie-gerelateerde aangeboren immuunactivatie; neutrofiele producten, oxidatieve stress en matrixmetalloproteïnasen kunnen endotheliale schade verergeren, terwijl relatieve lymfopenie een weerspiegeling kan zijn van stresssignalering8,11. Deze mechanismen bleven biologisch plausibel, maar werden niet vastgesteld door de retrospectieve associaties.
Een geldige kwantitatieve vergelijking met gepubliceerde scores was niet mogelijk. De Progressive Lacunar Stroke score vereiste een puur motorisch syndroom en een gepubliceerde DBP-categorie, die niet in de dataset waren opgenomen13. De ENDi-score vereiste de locatie van de occlusie en de trombuslengte en was ontwikkeld voor thrombolyse bij een minder ernstig infarct met occlusie van een groot vat14. De berekening van een van beide scores met ontbrekende componenten zou hebben geleid tot een misleidende vergelijking. Daarom is in Aanvullende Tabel 3 een kwalitatieve vergelijking van de toepasbaarheid toegevoegd, zijn vergelijkingen met individuele predictoren gerapporteerd en zijn beweringen over superioriteit ten opzichte van gevestigde modellen verwijderd.
Er waren verschillende belangrijke beperkingen. Ten eerste was de studie een retrospectieve ontwikkelingsstudie in één centrum zonder externe validatie. Ten tweede was de toewijzing van de etiologie afkomstig uit de routinezorg; gedetailleerde informatie over de locatie van de laesie, de zijde, het verantwoordelijke arteriële segment, het herlezen van ruwe beelden en een traceerbare onafhankelijke geblindeerde beoordeling waren niet beschikbaar. Ten derde werden 46 patiënten geclassificeerd op basis van alleen CT-beelden, en CT kan een klein acuut subcorticaal infarct over het hoofd hebben gezien; de analyse op basis van alleen MRI heeft dit probleem gedeeltelijk aangepakt, maar niet volledig weggenomen. Ten vierde domineerde vermoedelijke BAD de verdeling van de events, en de non-BAD-analyse bevatte slechts 9 events. Ten vijfde waren de behandelingen niet gerandomiseerd; de timing van de behandeling kan gerelateerd zijn aan het klinische traject, één behandelingswaarde vóór de bloedafname ontbrak en het volume aan intraveneuze vloeistoffen was niet beschikbaar. Ten zesde waren de NIHSS-beoordelingen routinematig in plaats van centraal geblindeerd. Zevende was de steekproef te klein voor uitgebreidere modellen, en bootstrap-validatie kon geen vervanging zijn voor geografische en temporele validatie. Ten slotte was de analyse van de 24-uursbloeddrukvariabiliteit gebaseerd op een landmark en kon deze niet onkritisch worden gecombineerd met een nomogram dat enkel gebaseerd is op de opname.
Openbaarmakingen
De auteurs hebben geen belangenverstrengeling gemeld.
Dankbetuigingen
Het medisch personeel van de afdeling Neurologie en het Advanced Stroke Center van het Jinhua Municipal Central Hospital werden bedankt voor hun hulp bij de patiëntenzorg en gegevensverzameling.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Geautomatiseerde hematologie-analyser | Sysmex Corporation | XN-1000 | Routine bloedtellingen gebruikt om de neutrofielen-lymfocytenratio af te leiden |
| CT-scanner | Siemens Healthineers | SOMATOM Drive | Acquisitie van CT zonder contrast en CT-angiografie tijdens routineklinische zorg |
| CTA/MRA-beeldacquisitie en stenosebeoordeling | Department of Radiology, Jinhua Municipal Central Hospital | Institutionele klinische CTA/MRA-protocollen; WASID-meetconventie voor intracraniële stenose | Retrospectieve abstractie uit ondertekende radiologierapporten van de routinezorg; geen apart onderzoeksbeeldplatvorm. Er is geen protocol-identificatie toegewezen |
| Elektronisch medisch dossier en bron van klinische gegevens | Jinhua Municipal Central Hospital | Institutionele ziekenhuisinformatie-, laboratorium-, medicatie- en radiologierapportsysteem | Retrospectieve extractie van gedeïdentificeerde routinezorggegevens; geen zelfstandig product voor elektronische medische dossiers voor onderzoek. Commercieel catalogusnummer, versie en RRID zijn niet van toepassing. |
| MRI-scanner | GE HealthCare | SIGNA Pioneer 3.0T | Acquisitie van diffusieweging-beeldvorming, apparent diffusion coefficient-beeldvorming en magnetische resonantie angiografie tijdens routineklinische zorg |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | Tabelbeoordeling en verpakking voor indiening |
| Microsoft Word | Microsoft Corporation | Microsoft 365 | Manuscriptvoorbereiding |
| National Institutes of Health Stroke Scale | National Institute of Neurological Disorders and Stroke | NIHSS-beoordelingsformulier | Routine neurologische beoordelingen |
| NumPy | Open-source Python package | 2.3.3 | Numerieke berekeningen; geen projectspecifieke RRID gemeld. |
| pandas | Open-source Python package | 2.3.3 | Gegevensbeheer; geen projectspecifieke RRID gemeld. |
| Python | Python Software Foundation | 3.13.5 | Reproduceerbare statistische analyse; RRID: SCR_008394. |
| SciPy | Open-source Python package | 1.16.2 | Statistische functies; geen projectspecifieke RRID gemeld. |
Referenties
- Campbell BCV, Khatri P. Stroke. Lancet. 2020;396(10244):129-142.
- Werring DJ et al. Early neurological deterioration in acute lacunar ischemic stroke: systematic review of incidence, mechanisms, and prospects for treatment. Int J Stroke. 2025;20(1):7-20.
- Vynckier J et al. Early neurologic deterioration in lacunar stroke: clinical and imaging predictors and association with long-term outcome. Neurology. 2021;97(14):e1437-e1446.
- Wardlaw JM et al. European Stroke Organisation guideline on cerebral small vessel disease, part 2, lacunar ischaemic stroke. Eur Stroke J. 2024;9(1):5-68.
- Caplan LR. Lacunar infarction and small vessel disease: pathology and pathophysiology. J Stroke. 2015;17(1):2-6.
- Regenhardt RW, Das AS, Lo EH, Caplan LR. Advances in understanding the pathophysiology of lacunar stroke: a review. JAMA Neurol. 2018;75(10):1273-1281.
- Yamamoto Y et al. Characteristics of intracranial branch atheromatous disease and its association with progressive motor deficits. J Neurol Sci. 2011;304(1-2):78-82.
- Castellanos M et al. Inflammation-mediated damage in progressing lacunar infarctions: a potential therapeutic target. Stroke. 2002;33(4):982-987.
- He Y et al. Effect of blood pressure on early neurological deterioration of acute ischemic stroke patients with intravenous rt-PA thrombolysis may be mediated through oxidative stress-induced blood–brain barrier disruption and AQP4 upregulation. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(8):104997. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.104997.
- Jordan JD, Powers WJ. Cerebral autoregulation and acute ischemic stroke. Am J Hypertens. 2012;25(9):946-950.
- Zhao L, Zhou S, Dai Q, Li J. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts early neurological deterioration in patients with anterior circulation stroke. Int J Gen Med. 2024;17:5325-5331.
- Chung JW et al. Blood pressure variability and the development of early neurological deterioration following acute ischemic stroke. J Hypertens. 2015;33(10):2099-2106.
- Bashir S et al. Progressive lacunar strokes: a predictive score. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2022;31(8):106510. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106510.
- Seners P et al. Prediction of early neurological deterioration in individuals with minor stroke and large vessel occlusion intended for intravenous thrombolysis alone. JAMA Neurol. 2021;78(3):321-328.
- Samuels OB et al. A standardized method for measuring intracranial arterial stenosis. AJNR Am J Neuroradiol. 2000;21(4):643-646.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55-63.
- Duan Z et al. Effect of blood pressure variability on early neurological deterioration in single small subcortical infarction with parental arterial disease. eNeurologicalSci. 2017;8:22-27.