Fasecontrast magnetic resonance imaging (PC-MRI) en vierdimensionale flow-MRI (4D-Flow) onthullen een veranderde associatie tussen de dynamiek van de cerebrospinale vloeistof (CSF) en de cerebrale vasculatuur bij de ziekte van Alzheimer, wat wijst op potentiële glymfatische veranderingen en een niet-invasieve, kwantitatieve methode biedt voor potentiële aanvullende biomarkers en ziektebewaking.
Onderzoeksartikel
Kwantitatieve beoordeling van de associatie tussen cerebrospinaalvloeistof en vaten bij de ziekte van Alzheimer met behulp van fasecontrast- en 4D-flow MRI
* These authors contributed equally
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Vanuit een neuropathologisch perspectief is de meest bekende pathologische verandering bij de ziekte van Alzheimer (AD) tot nu toe primair de hyperfosforylering van het tau-eiwit, wat leidt tot de vorming van intracellulaire neurofibrillaire kluwen (NFT's) en de depositie van amyloïde-eiwit—namelijk de accumulatie van amyloïde-eiwit (Aβ) en andere eiwitaggregaten buiten de cellen, wat resulteert in neurofibrillaire kluwen. Het glymfatische systeem, aangedreven door arteriële pulsatie, voert afvalstoffen, waaronder amyloïde-β, af via perivasculaire ruimtes (PVS). Bij AD zijn vasculaire dysfunctie en speculaties over traag-golfslaap afzonderlijk waargenomen, en er wordt verondersteld dat beide de glymfatische klaring belemmeren. Echter blijven causale verbanden tussen deze factoren onbewezen, en de voorgestelde zelfversterkende cyclus—waarbij vasculair falen de eiwitdepositie kan verergeren en verdere vasculaire schade veroorzaakt—is speculatief. Deze studie maakte gebruik van tweedimensionale cine fase-contrast MRI (PC-MRI) en vierdimensionale flow MRI (4D-Flow) om hydrodynamische parameters te kwantificeren, waaronder de stroom van cerebrospinale vloeistof (CSF) in het cerebrale aqueduct (CA) en de bloedstroom in de interne halsslagader (ICA). Er werd een veranderde CSF-vasculaire associatie waargenomen bij AD, wat duidt op mogelijke glymfatische betrokkenheid. De integratie van CSF- en vasculaire stroommetrieken biedt een veelbelovend biomarker-kader voor vroege detectie en monitoring van AD. PC-MRI en 4D-Flow onthullen een veranderde CSF-vasculaire associatie bij de ziekte van Alzheimer, wat een mogelijke glymfatische alteratie weerspiegelt en een niet-invasieve, kwantitatieve methode biedt als potentiële aanvullende biomarker en voor ziektemonitoring.
Inleiding
De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie—een progressieve, onomkeerbare neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door geheugenverlies en cognitieve dysfunctie1,2. Nu de wereldwijde incidentie snel stijgt3, hebben vroege detectie en interventie wereldwijd veel aandacht gekregen.
De precieze etiologie van AD blijft onduidelijk vanwege de complexe pathofysiologie. Belangrijke neuropathologische kenmerken zijn intracellulaire neurofibrillaire tangles als gevolg van tau-hyperfosforylering en extracellulaire amyloïde-β (Aβ) plaques1. Toenemend bewijs suggereert dat een verminderde klaring van Aβ, in plaats van overproductie, een belangrijke drijver is van amyloïde-depositie, waardoor het begin en de progressie van de ziekte worden bevorderd4. Een kritieke route voor de klaring van Aβ in de hersenen is het glymfatische systeem, een perivasculair afvalklaringnetwerk gemedieerd door aquaporine-4 (AQP4)5,6. Glymfatische dysfunctie belemmert de instroom van cerebrospinale vloeistof (CSF) in het hersenparenchym via paravasculaire ruimten, waardoor de uitwisseling tussen CSF en interstitiële vloeistof (ISF) wordt gehinderd en de klaring van metabole afvalstoffen, waaronder Aβ, wordt belemmerd7. Veranderingen in AD-biomarkers, detecteerbaar via PET- of CSF-analyse, kunnen jaren vóór de klinische symptomen optreden8. Onderzoek in AD-modelmuizen wijst op anomalieën in het glymfatische systeem die optreden vóór de Aβ-depositie9,10, wat de rol ervan in de klaring van hersenafval via perivasculaire routes benadrukt.
CSF-dynamiek en cerebrale hemodynamiek zijn cruciaal voor het begrijpen van veroudering en cognitieve stoornissen. CSF handhaaft de homeostase van het centrale zenuwstelsel, faciliteert de klaring van afvalstoffen en biedt mechanische bescherming. Het stroompatroon van het cerebrale bloed is gerelateerd aan diverse factoren, waaronder de compliantie van het hersenweefsel, vasculaire integriteit, veranderingen in de intracraniële druk11 en corticale tau-depositie12,13. Cerebrale bloedstroom, arteriële pulsaties en vasomotie zijn belangrijke indicatoren voor de cerebrovasculaire gezondheid, in het bijzonder bij verouderde populaties en populaties met de ziekte van Alzheimer (AD)14. Abnormale CSF-dynamiek is geassocieerd met diverse neurologische aandoeningen, waaronder AD en normale-druk hydrocephalus (NPH)15,16. Recente studies hebben uitgewezen dat de ernst van de ziekte van Alzheimer gerelateerd kan zijn aan veranderingen in de permeabiliteit van de plexus choroideus, wat suggereert dat CSF-circulatiestoornissen een rol spelen bij de ontwikkeling van AD17.
Geavanceerde beeldvormingstechnieken zoals 4D flow MRI en 2D cine phase-contrast (PC) MRI hebben de mogelijkheid om deze dynamische veranderingen te evalueren aanzienlijk verbeterd. PC-MRI kwantificeert op niet-invasieve wijze de snelheid, richting en signaalintensiteit van intracraniale arteriële, veneuze en CSF-stroom binnen een hartcyclus18. 4D flow MRI legt de driedimensionale bloedstroom in de tijd vast, waardoor een uitgebreide hemodynamische beoordeling mogelijk is, inclusief wandschuifspanning en pulsgolfsnelheid19. Eerder fundamenteel werk met 2D cine PC-MRI heeft de waarde ervan aangetoond bij het kwantificeren van de dynamiek van CSF- en bloedstroom1,20,21,22. Zo zijn verhoogde cerebroarteriële pulsaties, gemeten met 2D PC MRI, gekoppeld aan microvasculaire schade en cognitieve achteruitgang bij oudere populaties23. Onlangs hebben studies waarbij 4D blood flow MRI werd ingezet cruciale inzichten verschaft in de relatie tussen cerebrovasculaire dynamiek en cognitieve stoornissen, waarbij sommige onderzoeken aantoonden dat een toename in arteriële pulsatiliteit gekoppeld is aan cognitieve achteruitgang, in het bijzonder bij populaties met AD en MCI24. Ondertussen bieden de nieuwste ontwikkelingen in real-time PC-MRI een diepgaander perspectief voor het vastleggen van transiënte stroomfenomenen25.
Deze studie heeft als doel om PC-MRI te gebruiken om hydrodynamische markers van CSF in het cerebrale aquaduct en hemodynamische indicatoren van cervicale macrovaten te kwantificeren, verschillen tussen AD-, MCI- en NC-groepen te onderzoeken en deze parameters te correleren met cognitieve scores. De integratie van deze beeldvormingsmodaliteiten kan de diagnostische mogelijkheden verbeteren en gericht therapeutische strategieën voor neurologische aandoeningen informeren15.
Protocol
Deelnemers
Deelnemers werden geworven bij de afdeling Neurologie van het Ningde Municipal Hospital en de Ningde Normal University tussen november 2022 en november 2023. Op basis van de inclusie- en exclusiecriteria werden 35 patiënten (16 AD, 19 MCI) en 25 gezonde oudere controles (NC) geïncludeerd. Geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle deelnemers en van de families van hen met cognitieve stoornissen. Deze studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de beginselen van de Verklaring van Helsinki. Goedkeuring werd verleend door de ethische commissie van het Ningde Municipal Hospital (goedkeuringsnummer: 20200901).
De inclusiecriteria waren een leeftijd tussen de 50 en 85 jaar, de bereidheid om een MRI te ondergaan en geïnformeerde toestemming te geven, en de mogelijkheid om de beeldvorming te voltooien met hulp van familie of over meerdere sessies indien nodig. De exclusiecriteria omvatten de aanwezigheid van hersentumoren; ernstige cardiovasculaire aandoeningen; een geschiedenis van psychiatrische ziekten; eerdere traumatische hersenletsels; ernstige neurologische aandoeningen zoals infecties van het centraal zenuwstelsel, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, epilepsie of multiple sclerose; ernstige systemische ziekten; niet-verwijderbare metalen implantaten; ernstige sensorische beperkingen die cognitieve beoordeling in de weg stonden; beeldartefacten; en linkshandigheid.
Diagnoses van de ziekte van Alzheimer (AD), milde cognitieve stoornis (MCI) en normale cognitie (NC) werden vastgesteld door twee neurologen aan de hand van de criteria van het National Institute on Aging–Alzheimer’s Association (NIA-AA). Voor waarschijnlijke AD was een progressieve cognitieve en functionele achteruitgang vereist; voor MCI was een objectieve cognitieve stoornis met behouden dagelijks functioneren vereist; voor NC waren geen cognitieve of neurologische afwijkingen vereist. Voor alle deelnemers werd een consensusdiagnose bereikt. Biomarkerbevestiging was niet uniform beschikbaar, wat een beperking van de studie vormt. Alle in deze studie gebruikte instrumenten en materialen staan vermeld in de Tabel met Materialen.
Klinische gegevens
Demografische en klinische gegevens werden verzameld, waaronder leeftijd, geslacht, opleiding, medische voorgeschiedenis (hypertensie, diabetes, hyperlipidemie) en bevindingen van het lichamelijk onderzoek. De cognitieve functie werd beoordeeld met behulp van de mini-mental state examination (MMSE) en de Montreal cognitive assessment (MoCA).
Beeldacquisitie
De beeldvorming werd uitgevoerd op een 3.0T MRI-scanner met gebruik van een specifieke hoofd-nekspoel. Het beeldvormingsprotocol omvatte T2-gewogen fluid-attenuated inversion recovery (T2-FLAIR), diffusiegewogen beeldvorming (DWI), sagittale T1-gewogen beeldvorming en fasecontrast-MRI (bestaande uit 2D cine fasecontrast- en 4D-flowsequenties). Alle deelnemers werden in rugligging gepositioneerd, met het hoofd eerst, waarbij het hoofd werd geïmmobiliseerd met schuimrubberen kussentjes en gehoorbescherming werd aangebracht om bewegingsartefacten te verminderen.
Tweidimensionale cine fase-contrast MRI
Een 2D cine fase-contrast sequentie (Fast PC Cine Slice) werd verkregen loodrecht op de mid-cerebrale aqueductus, zoals gedefinieerd op de sagittale T1-gewogen localizer-beelden. De beeldvormingsparameters waren als volgt: beeldveld, 24 × 24 cm; plakdikte, 5,0 mm; repetitietijd/echotijd, 20,2/6,1 ms; matrix, 288 × 256; pixelgrootte, 0,83 × 0,94 mm; bandbreedte, 31,25 kHz; aantal excitaties, 1,0; fliphoek, 20°; coderingssnelheid, 12 cm/s; perifere gating; en 20–30 fasen per hartcyclus. De coderingssnelheid werd gekozen om de CSF-stroom in de aqueductus adequaat vast te leggen zonder aliasing. De acquisitieduur varieerde van 1 tot 3 min, afhankelijk van de hartslag van de deelnemer.
Vierdimensionale flow-MRI
Er werd een 4D flow-sequentie (Sag 4D Flow) uitgevoerd om de regio van de cervicale arteria carotis te bestrijken. De beeldparameters waren als volgt: field of view, 24 × 24 cm; plakdikte, 1,0 mm; plakafstand, 2,0 mm; 40–50 plakken; repetitietijd/echotijd, 6,6/2,8 ms; matrix, 180 × 180; pixelgrootte, 1,33 × 1,33 mm; bandbreedte, 62,50 kHz; aantal excitaties, 1,0; fliphoek, 15°; coderingssnelheid, 50 cm/s; en 20–30 fasen per hartcyclus. De coderingssnelheid van 50 cm/s is gekozen om de arteriële flow van de carotis adequaat vast te leggen en aliasing te minimaliseren. De acquisitieduur varieerde van 1 tot 3 minuten, afhankelijk van de hartslag. Alle beelden werden geanalyseerd met gespecialiseerde post-processing software (Tabel van Materialen).
Beeldverwerking en analyse
Analyse van parameters gerelateerd aan het cerebrospinaalvloeistof
Tweedimensionale cine PC magnitude- en fasebeelden werden geanalyseerd met gespecialiseerde post-processing software (Figuur 1A–D). Twee radiologen (elk met drie jaar ervaring in neuro-imaging) tekenden onafhankelijk regions of interest (ROI's) langs de buitenrand van het cerebrale aquaduct op het punt van het maximale dwarsdoorsnedeoppervlak, geïdentificeerd op de sagittale T1-gewogen localizer en bevestigd op het magnitudebeeld. Elke radioloog bakende de ROI twee keer af, met een interval van ten minste twee weken tussen de sessies. Achtergrondfasecorrectie werd uitgevoerd met het ingebouwde stationaire weefselcorrectie-algoritme in de software, waarbij de gemiddelde fase van een statisch weefselgebied (geplaatst in het parenchym van de middenhersenen naast het aquaduct) wordt afgetrokken van de snelheid-gecodeerde fasebeelden om wervelstroom- en Maxwell-term-effecten te minimaliseren. Voor elke deelnemer werden de volgende parameters gegenereerd: maximale systolische snelheid (pieksystolische snelheid, PSV), maximale diastolische snelheid (piekdiastolische snelheid, PDV), netto slagvolume en stroomcurven. Het dwarsdoorsnedeoppervlak van het aquaduct werd geregistreerd (Figuur 2). De inter-beoordelaar- en intra-beoordelaarsbetrouwbaarheid werden beoordeeld met behulp van twee-weg random-effects intraclass correlatiecoëfficiënten (ICC) voor absolute overeenstemming; beide waren voor alle parameters groter dan 0,90.
Figuur 1: Acquisitie en verwerking van beeldvorming van de cerebrospinale vloeistofstroom.(A) Sagittaal T1-gewogen localizer-beeld waarop de positionering van de 2D cine fase-contrastdoorsnede te zien is, loodrecht geplaatst op het mid-cerebrale aqueduct (stippellijn). (B) Magnitude-beeld van de cine 2D-sequentie waarop de anatomische structuur van het cerebrale aqueduct te zien is. (C) Fase-beeld van de cine 2D-sequentie waarop de signaalintensiteit van de CSF-stroom te zien is. Afkortingen: CA = cerebraal aqueduct; CSF = cerebrospinale vloeistof. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2Representatieve stroomsnelheidscurve van het cerebrospinale vocht. Tijd-stroomsnelheidscurve die het bifasische, quasi-sinusvormige CSF-stroompatroon over één enkele hartcyclus laat zien. De curve illustreert veranderingen in snelheid tijdens de systole en diastole. Afkortingen: CSF = cerebrospinale vloeistof. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Analyse van parameters gerelateerd aan de doorstroming in de arteria carotis interna
Vierdimensionale flowdata werden gereconstrueerd en geanalyseerd met behulp van de 4D Flow-module in gespecialiseerde post-processing software. Faseverschuivingscorrectie werd toegepast met een eerste-orde polynomiale fit op statische weefselregio's. De linker arteria carotis interna (LICA) werd geïsoleerd met behulp van een semi-automatische drempelwaarde-gebaseerde segmentatietool met handmatige verfijning, wat resulteerde in een 3D angiografisch volume. Er werd automatisch een centrumlijn van het vat berekend, en drie dwarsdoorsnedevlakken orthogonaal aan de centrumlijn werden geplaatst bij het C1-segment (ongeveer 2–3 cm boven de carotisbifurcatie) met een tussenruimte van 5 mm tussen opeenvolgende vlakken. De linker arteria carotis interna werd geselecteerd voor analyse vanwege het consistente anatomische verloop en de flowkenmerken; de rechter arteria carotis interna werd niet beoordeeld om de scantijd en de belasting voor de deelnemer te minimaliseren. Hoewel voor de haalbaarheid van deze verkennende studie een unilaterale benadering is gekozen, is een bilaterale beoordeling gerechtvaardigd in toekomstige onderzoeken. Voor elk vlak werd het lumen van het vat omtrekvastgesteld met een semi-automatisch randdetectie-algoritme met handmatige aanpassing bij elk cardiaal tijdframe (ongeveer 20 frames per cyclus) (Figuur 3A–D).
Op basis van de tijdopgeloste lumencontouren werden de volgende parameters berekend: maximale stroomsnelheid, stroomvolume per hartcyclus en gemiddelde wandschuifspanning (WSS). De WSS werd afgeleid met behulp van de formule:
WSS = μ × (∂v/∂r)|_wand (1)
waarbij µ = 0,004 Pa·s de veronderstelde bloedviscositeit is, en ∂v/∂r de snelheidsgradiënt loodCrecht op de vaatwand is, verkregen door een parabolisch profiel te fitten op de snelheidsgegevens nabij de wand op elke omtrekkende positie en dit te middelen over de omtrek van het lumen. Kaarten van de stroomsnelheid, de vector en de WSS werden gegenereerd, en tijd-stroom- en tijd-WSS-curven werden uitgezet. Waarden uit de drie vlakken werden gemiddeld om één representatieve waarde per deelnemer te verkrijgen. Alle beeldverwerking werd onafhankelijk uitgevoerd door dezelfde twee radiologen, en het gemiddelde van hun metingen werd gebruikt voor de statistische analyse (Figuur 4).
Figuur 3: Driedimensionale reconstructie en hemodynamische analyse van de linker arteria carotis interna. (A>) Driedimensionale volume-rendered reconstructie van de linker halsslagader na vessel-segmentatie. (B>) Positionering van de drie dwarsdoorsnede-analysevlakken (Flow 1–3) langs het C1-segment. (C>) Flow-snelheidskaarten. (D>) Vectordiagrammen die de stroomrichting tonen. (E>) Wall shear stress-kaarten. Afkortingen: LICA = linker arteria carotis interna; WSS = wall shear stress. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4: Post-processing curven van de linker arteria carotis interna. Tijd-flowcurven (linkerpaneel) en tijd-wandschuifspanningscurven (rechterpaneel) over één hartcyclus. De verschillende kleuren representeren de drie bemonsteringsvlakken (rood, geel, groen). Afkortingen: LICA = linker arteria carotis interna; WSS = wandschuifspanning. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Statistische analyse
Gegevens werden geanalyseerd met behulp van standaard statistische software (Tabel van Materialen). Normaal verdeelde variabelen, beoordeeld met de Shapiro–Wilk-toets, werden uitgedrukt als gemiddelde ± SD en vergeleken met een one-way ANOVA. Niet-normaal verdeelde variabelen werden uitgedrukt als mediaan (IQR) en vergeleken met de Kruskal–Wallis-toets. Categorische variabelen werden vergeleken met de chi-kwadraattoets. ANCOVA met leeftijd en opleiding als covariabelen werd gebruikt voor intergroepsvergelijkingen, met Bonferroni-correctie voor meervoudige vergelijkingen. Spearman-correlatie en meervoudige lineaire regressie werden gebruikt om relaties tussen beeldvormings- en cognitieve maten te beoordelen, gecorrigeerd voor vasculaire risicofactoren (hypertensie, diabetes, hyperlipidemie). Er werd een receiver operating characteristic (ROC)-analyse uitgevoerd om de diagnostische prestaties van elke beeldvormingsparameter te evalueren. De area under the curve (AUC), sensitiviteit en specificiteit werden berekend. ROC-analyses werden uitgevoerd zonder correctie voor covariabelen om de intrinsieke discriminerende prestaties van elke parameter te evalueren. Gezien de waargenomen groepsverschillen in leeftijd en opleiding leverden aanvullende analyses, gecorrigeerd voor deze covariabelen, echter consistente resultaten op. Een tweezijdige p < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant. Een volledige lijst van materialen en apparatuur die in deze studie zijn gebruikt, wordt gegeven in de Tabel van Materialen>.
Resultaten
Klinische basisinformatie en cognitieve scores
De cohort bestond uit 16 deelnemers met AD, 19 met MCI en 25 NC-deelnemers. De groepen waren vergelijkbaar wat betreft geslacht, gewicht, lengte, BMI, cardiovasculaire risicofactoren en hartslag (p > 0,05), maar verschilden in leeftijd (p = 0,026) en het aantal jaren onderwijs (p = 0,033) (Tabel 1). Zoals verwacht verschilden de MMSE- en MoCA-totaal- en subscores significant tussen de groepen (alle p < 0,001), waarbij AD < MCI < NC (Tabel 2).
Vergelijking van intergroepsverschillen in cerebrospinale vloeistof-gerelateerde parameters
Alle aqueducten waren open. De CSF-stroom in de CA vertoonde bifasische pulsaties over de hartcyclus (Figuur 2). Op de fasebeelden duidde een hoog signaal (wit, Figuur 5A) op een stroom in rostrale-naar-caudale richting (dezelfde richting als de coderingsgradiënt), terwijl een laag signaal (zwart, Figuur 5B) duidde op een stroom in caudale-naar-rostrale richting (tegengesteld aan de coderingsgradiënt). Na correctie voor covariabelen had de MCI-groep een hoger netto slagvolume dan de NC (p = 0.041). De PDV was lager bij MCI (p = 0.024) en AD (p = 0.002) vergeleken met NC. De PSV was lager bij AD vergeleken met zowel NC (p = 0.001) als MCI (p = 0.025). Het oppervlak van het aqueduct verschilde niet significant tussen de groepen (Tabel 3).
Figuur 5: Fasecontrastbeelden van de stroom van cerebrospinaalvloeistof in het cerebrale aquaduct.(A) Fasebeeld waarin CSF een hoog signaal (wit) vertoont, wat duidt op een stroom in de rostrale-naar-caudale richting (dezelfde richting als de codeergradiënt). (B) Fasebeeld waarin CSF een laag signaal (zwart) vertoont, wat duidt op een stroom in de caudale-naar-rostrale richting (tegenovergestelde richting van de codeergradiënt). Schaalbalken: 5 mm. Afkortingen: CA = cerebraal aquaduct; CSF = cerebrospinaalvloeistof. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Vergelijking van intergroepverschillen in parameters gerelateerd aan de arteria carotis interna
De maximale stroomsnelheid van de LICA was lager bij AD vergeleken met NC (p = 0.001) en MCI (p = 0.023). De gemiddelde WSS was lager bij AD vergeleken met NC (p = 0.003). Het stroomvolume per cyclus vertoonde geen intergroepverschillen (Tabel 4).
Resultaten van de correlatieanalyse van liquor- en interne carotisarterie-gerelateerde indices met cognitieve scores
De piek systolische snelheid van de CA, de piek diastolische snelheid, de maximale stroomsnelheid van de LICA en de gemiddelde wandschuifspanning correleerden positief met de totale MMSE- en MoCA-scores (alle p < 0,001) (Tabel 5). Sterkere associaties werden waargenomen met subscores voor oriëntatie, rekenen, recall en geheugen.
Multivariabele analyse
Na correctie voor hypertensie, diabetes en hyperlipidemie correleerde de maximale stroomsnelheid van de LICA positief met de CA PSV (β = 0,155, p < 0,001), terwijl de gemiddelde WSS van de LICA negatief correleerde met de CA PDV (β = −0,134, p = 0,005) (Tabel 6).
Receiver operating characteristic-analyse
De receiver operating characteristic-analyse toonde aan dat de piek systolische snelheid van de CA, de piek diastolische snelheid, de maximale stroomsnelheid in de LICA en de gemiddelde wandschuifspanning AD konden differentiëren van NC (AUC 0,760–0,848, p < 0,05) (Tabel 7) (Figuur 6). Gezien de groepsverschillen in leeftijd en opleiding werden aanvullende ROC-analyses uitgevoerd die corrigeerden voor deze covariabelen; deze gaven soortgelijke resultaten, wat suggereert dat de discriminerende prestatie niet substantieel werd beïnvloed door leeftijd of opleidingsniveau. De maximale stroomsnelheid in de LICA had de hoogste AUC (0,848), met een sensitiviteit van 72,0% en een specificiteit van 93,8% bij een afkapwaarde van 36,91 cm/s. Voor het onderscheiden van AD van MCI vertoonden de CA PSV, de maximale stroomsnelheid in de LICA en de gemiddelde WSS een matige diagnostische waarde (AUC 0,740–0,743, p < 0,05) (Tabel 8) (Figuur 7).
Figuur 6: Receiver operating characteristic-curves voor het differentiëren van AD van NC.ROC-curves voor de piek systolische snelheid van de CA, de piek diastolische snelheid van de CA, de maximale stroomsnelheid van de LICA en de gemiddelde wandschuifspanning van de LICA. Afkortingen: AD = ziekte van Alzheimer; AUC = oppervlakte onder de curve; CA = cerebrale aquaduct; LICA = linker interne halsslagader; NC = normale controle; ROC = receiver operating characteristic. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 7: Receiver operating characteristic-curves voor het differentiëren van AD van MCI. ROC-curves voor de pieksystolische snelheid in de CA, de piekdiastolische snelheid in de CA, de maximale stroomsnelheid in de LICA en de gemiddelde wandschuifspanning in de LICA. Afkortingen: AD = ziekte van Alzheimer; AUC = oppervlakte onder de curve; CA = cerebrale aquaduct; LICA = linker interne halsslagader; MCI = milde cognitieve stoornis; ROC = receiver operating characteristic. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
DATABESCHIKBAARHEID:
De numerieke dataset die de statistische analyses in deze studie ondersteunt — inclusief CSF-stroomparameters, LICA-hemodynamische parameters, diagnosegroep en hartslag — is beschikbaar als Supplementary Table 1. Deze dataset diende als directe input voor alle groepvergelijkingen, correlatieanalyses, regressiemodellen en ROC-analyses die in het manuscript worden gerapporteerd. De cognitieve beoordelingsschaal voor de studiedeelnemers wordt gepresenteerd in Supplementary Table 2. Demografische en klinische gegevens zijn niet openbaar beschikbaar om de privacy van de deelnemers te beschermen; samenvattende statistieken worden gegeven in Tabel 1 en 2. Ruwe DICOM-beeldgegevens zijn niet beschikbaar vanwege het datavolume en privacybeperkingen. Alle gegevens zijn op redelijke aanvraag verkrijgbaar via de corresponderende auteur, onder voorbehoud van goedkeuring door de institutionele toetsingscommissie. Er is geen aangepaste code gegenereerd; voor de analyses is commerciële software gebruikt (IBM SPSS Statistics).
| NC (n = 25) | MCI (n = 19) | AD (n = 16) | p | |
| Geslacht (M/V) | 13/12 | 4/15 | 5/11 | 0.094 |
| Leeftijd (jaar) | 62.24 ± 4.82 | 60.63 ± 8.17 | 69.44 ± 8.49 | 0.026* |
| Gewicht (kg) | 59.00 ± 7.59 | 61.00 ± 7.97 | 55.06 ± 9.58 | 0.141 |
| Lengte (m) | 1.62 ± 0.08 | 1.59 ± 0.07 | 1.60 ± 0.08 | 0.413 |
| BMI (kg/m²) | 22.39 ± 2.51 | 23.69 ± 2.18 | 21.54 ± 3.13 | 0.054 |
| Hypertensie (Ja/Nee) | 5/20 | 7/12 | 6/10 | 0.349 |
| Diabetes (Ja/Nee) | 2/23 | 4/15 | 0/16 | 0.063 |
| Hyperlipidemie (Ja/Nee) | 6/19 | 1/18 | 2/14 | 0.194 |
| Slaapstoornissen (Ja/Nee) | 1/24 | 4/15 | 4/12 | 0.092 |
| Opleidingsjaren (jaar) | 5.00 (10.50) | 5.00 (12.00) | 0.00 (2.00) | 0.033* |
| Hartslag | 69.52 ± 11.02 | 67.63 ± 9.59 | 70.75 ± 13.26 | 0.709 |
Tabel 1: Klinische baseline-kenmerken van de studieparticipanten. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie, mediaan (interkwartielafstand), of aantal (%). Afkortingen: AD = ziekte van Alzheimer; BMI = body mass index; F = vrouw; M = man; MCI = milde cognitieve stoornis; NC = normale controle. *p < 0.05 duidt op een statistisch significant verschil.
| NC (n = 25) | MCI (n = 19) | AD (n = 16) | p | |
| MMSE-score | ||||
| totale score | 27.80 ± 1.29 | 23.42 ± 2.36 | 16.50 ± 2.00 | 0.000* |
| oriëntatie | 10 (0) | 8 (3) | 5.5 (1) | 0.000* |
| geheugen | 3 (0) | 3 (0) | 3 (0) | 0.525 |
| cijfervaardigheid | 5 (0) | 4 (2) | 1 (3) | 0.000* |
| herinnering | 2 (2) | 0 (2) | 0 (0) | 0.000* |
| taal | 8 (0) | 8 (0) | 6.5 (2) | 0.000* |
| structurele visuo-spatiële imitatie | 0 (1) | 0 (1) | 0 (0) | 0.494 |
| MoCA-score | ||||
| totaalscore | 24.80 ± 2.96 | 18.79 ± 3.74 | 10.63 ± 4.18 | 0.000* |
| visuospatieel en executief | 4 (2) | 2 (2) | 1 (1) | 0.000* |
| naamgeving | 3 (0) | 3 (1) | 2 (2) | 0.001* |
| aandacht | 6 (1) | 5 (1) | 1.5 (5) | 0.000* |
| taal | 3 (2) | 2 (2) | 1 (3) | 0.067 |
| abstractie | 2 (1) | 1 (2) | 0 (2) | 0.001* |
| geheugen en vertraagde herinnering | 3 (2) | 0 (3) | 0 (0) | 0.000* |
| oriëntatie | 6 (0) | 4 (2) | 3 (1) | 0.000* |
Tabel 2: Vergelijking van cognitieve scores tussen de drie groepen. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan (interkwartielafstand). Afkortingen: AD = ziekte van Alzheimer; MCI = milde cognitieve stoornis; MMSE = Mini-Mental State Examination; MoCA = Montreal Cognitive Assessment; NC = normale controle. p < 0,05 duidt op een statistisch significant verschil.
| NC | MCI | Alzheimerziekte | NC versus MCI | NC versus AD | MCI versus AD | |
| Totaal slagvolume (mL) | 0.47 ± 0.22 | 0.37 ± 0.02 | 0.37 ± 0.02 | 0.188 | 0.325 | 0.828 |
| Netto slagvolume (mL) | 0.02 ± 0.01 | 0.03 ± 0.02 | 0.03 ± 0.02 | 0.041* | 0.16 | 0.633 |
| Maximale systolische stroomsnelheid (cm/s) | 6.72 ± 1.79 | 5.96 ± 1.76 | 4.67 ± 1.17 | 0.136 | 0.001* | 0.025* |
| Maximale diastolische snelheid (cm/s) | 5.60 ± 1.98 | 4.35 ± 1.83 | 3.68 ± 1.62 | 0.024* | 0.002* | 0.253 |
| Positieve stroming (cm/s) | 0.17 ± 0.07 | 0.19 ± 0.11 | 0.17 ± 0.79 | 0.716 | 0.639 | 0.426 |
| Negatieve stroming (cm/s) | 0.08 ± 0.05 | 0.11 ± 0.08 | 0.11 ± 0.09 | 0.223 | 0.41 | 0.774 |
| Positief volume (mL) | 0.04 ± 0.02 | 0.04 ± 0.02 | 0.03 ± 0.02 | 0.793 | 0.655 | 0.494 |
| Negatief volume (mL) | 0.02 ± 0.01 | 0.03 ± 0.02 | 0.03 ± 0.04 | 0.216 | 0.372 | 0.814 |
Tabel 3: Vergelijking van de parameters van de liquorstroom in het cerebrale aqueduct tussen de groepen. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie. Afkortingen: AD = ziekte van Alzheimer; CA = cerebrale aqueduct; MCI = milde cognitieve stoornis; NC = normale controle. p < 0,05 duidde op een statistisch significant verschil.
| NC | MCI (milde cognitieve stoornis) | AD | NC vs. MCI | NC vs. AD | MCI versus AZ | |
| Bloedstroomvolume (mL) | 2.58 ± 0.76 | 2.49 ± 0.78 | 2.44 ± 0.74 | 0.84 | 0.629 | 0.764 |
| Maximale stroomsnelheid (cm/s) | 39.73 ± 7.07 | 36.89 ± 7.95 | 31.26 ± 4.25 | 0.214 | 0.001* | 0.023* |
| Gemiddelde wandschuifspanning (Pa) | 0.45 ± 0.16 | 0.38 ± 0.15 | 0.29 ± 0.83 | 0.172 | 0.003* | 0.063 |
Tabel 4: Vergelijking van hemodynamische parameters van de linker interne halsslagader tussen groepen. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie. Afkortingen: AD = ziekte van Alzheimer; LICA = linker interne halsslagader; MCI = milde cognitieve stoornis; NC = normale controle; Pa = pascals. p < 0,05 duidt op een statistisch significant verschil.
| CA | LICA | ||||||||||
| netto slagvolume (ml) | pieksystolische snelheid (cm/s) | piekdiastolische snelheid (cm/s) | maximale stroomsnelheid (cm/s) | gemiddelde wandschuifspanning (Pa) | |||||||
| r | p | r | p | r | p | r | p | r | p | ||
| MMSE-score | |||||||||||
| Totale score | 0.172 | 0.19 | 0.473 | 0.000* | 0.443 | 0.000* | 0.467 | 0.000* | 0.436 | 0.000* | |
| Oriëntatie | 0.127 | 0.334 | 0.428 | 0.001* | 0.385 | 0.002* | 0.422 | 0.001* | 0.37 | 0.004* | |
| Geheugen | 0.119 | 0.364 | 0.049 | 0.709 | 0.197 | 0.131 | 0.064 | 0.629 | 0.162 | 0.216 | |
| Rekenen | 0.136 | 0.299 | 0.283 | 0.028* | 0.261 | 0.044* | 0.462 | 0.000* | 0.385 | 0.002* | |
| Herinneren | 0.146 | 0.267 | 0.429 | 0.001* | 0.348 | 0.006* | 0.432 | 0.001* | 0.355 | 0.005* | |
| Taal | 0.15 | 0.252 | 0.305 | 0.018* | 0.223 | 0.086 | 0.304 | 0.018* | 0.331 | 0.010* | |
| Visuo-spatiële structurele imitatie | 0.043 | 0.742 | 0.087 | 0.508 | 0.068 | 0.604 | 0.25 | 0.054 | 0.124 | 0.346 | |
| MoCA-score | |||||||||||
| Totale score | 0.209 | 0.11 | 0.498 | 0.000* | 0.403 | 0.001* | 0.439 | 0.000* | 0.407 | 0.001* | |
| Visuospatiaal en executief | 0.19 | 0.146 | 0.392 | 0.002* | 0.181 | 0.167 | 0.167 | 0.202 | 0.125 | 0.34 | |
| Benoemen | 0.16 | 0.221 | 0.235 | 0.071 | 0.172 | 0.188 | 0.38 | 0.003* | 0.364 | 0.004* | |
| Aandacht | 0.147 | 0.264 | 0.321 | 0.013* | 0.193 | 0.14 | 0.305 | 0.018* | 0.39 | 0.002* | |
| Taal | 0.149 | 0.257 | 0.293 | 0.023* | 0.189 | 0.148 | 0.19 | 0.146 | 0.152 | 0.247 | |
| Abstractievermogen | 0.339 | 0.008* | 0.215 | 0.099 | 0.1 | 0.447 | 0.11 | 0.403 | 0.158 | 0.227 | |
| Geheugen en uitgestelde herinnering | 0.139 | 0.29 | 0.439 | 0.000* | 0.357 | 0.005* | 0.496 | 0.000* | 0.401 | 0.001* | |
| Oriëntatie | 0.136 | 0.298 | 0.386 | 0.002* | 0.38 | 0.003* | 0.382 | 0.003* | 0.307 | 0.017* | |
Tabel 5: Correlatieanalyse van parameters van het cerebrospinale vocht en de arteria carotis interna met cognitieve scores.Gegevens worden weergegeven als Spearman-correlatiecoëfficiënten (r) met bijbehorende p-waarden. Afkortingen: CA = aquaeductus cerebri; LICA = linker arteria carotis interna; MMSE = Mini-Mental State Examination; MoCA = Montreal Cognitive Assessment; Pa = pascals. p < 0,05 duidde op een statistisch significante correlatie.
| CA | |||
| pieksystolische snelheid (p-waarde) | maximale diastolische snelheid (p-waarde) | ||
| LICA | Maximale stroomsnelheid | 0.000* | 0.255 |
| Gemiddelde wandschuifspanning | 0.223 | 0.005* | |
Tabel 6: Multivariabele regressieanalyse van de stroomsnelheid van het cerebrospinale vloeistof en de pulsatiliteit van de arteria carotis interna. Gegevens worden weergegeven als gestandaardiseerde regressiecoëfficiënten (β) met bijbehorende p-waarden. Afkortingen: CA = aqueductus cerebri; LICA = linker arteria carotis interna. p < 0,05 duidde op een statistisch significante associatie.
| AUC | Gevoeligheid | Specificiteit | Diagnostische drempelwaarde | p | |
| CA | |||||
| Pieksystolische snelheid | 0.823 | 0.64 | 0.875 | 5.94 | 0.001* |
| Piekdiastolische snelheid | 0.76 | 0.92 | 0.5 | 3.255 | 0.005* |
| LICA | |||||
| Maximale stroomsnelheid | 0.848 | 0.72 | 0.938 | 36.91 | 0.000* |
| Gemiddelde wandschuifspanning | 0.826 | 0.8 | 0.75 | 0.315 | 0.000* |
Tabel 7: Receiver operating characteristic-analyse voor het differentiëren van AD van NC. AUC = oppervlak onder de curve; AD = ziekte van Alzheimer; CA = cerebrale aquaduct; LICA = linker interne halsslagader; NC = normale controle. p < 0,05 duidde op een statistisch significante diagnostische prestatie.
| AUC | Sensitiviteit | Specificiteit | Diagnostische drempelwaarde | P | |
| CA | |||||
| Piek systolische snelheid | 0.74 | 0.789 | 0.688 | 4.9 | 0.016* |
| Piek diastolische snelheid | 0.607 | 0.421 | 0.813 | 4.875 | 0.282 |
| LICA | |||||
| Maximale stroomsnelheid | 0.743 | 0.579 | 0.938 | 36.65 | 0.014* |
| Gemiddelde wandschuifspanning | 0.74 | 0.474 | 0.938 | 0.397 | 0.016* |
Tabel 8: Receiver operating characteristic-analyse voor het differentiëren van AD van MCI. AUC = oppervlak onder de curve; AD = ziekte van Alzheimer; CA = cerebrale aquaduct; LICA = linker interne halsslagader; MCI = milde cognitieve stoornis. p < 0,05 duidde op een statistisch significante diagnostische prestatie.
Aanvullende Tabel 1: Volledige numerieke dataset voor statistische analyses. Deze tabel bevat de geanonimiseerde numerieke gegevens die zijn gebruikt voor alle statistische analyses, inclusief groepvergelijkingen, correlatieanalyses, regressiemodellen en receiver operating characteristic (ROC)-analyses. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende tabel 2: Geanonimiseerde cognitieve scores van studieparticipanten. Deze tabel bevat de geanonimiseerde gegevens van de cognitieve beoordeling voor alle participanten, inclusief de totaal- en subscores van de Mini-Mental State Examination (MMSE) en de Montreal Cognitive Assessment (MoCA). De identificatiegegevens van participanten zijn verwijderd en vervangen door geanonimiseerde subject-ID's om de privacy van de patiënten te beschermen. Afkortingen: MMSE = Mini-Mental State Examination; MoCA = Montreal Cognitive Assessment. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Discussie
Door 2D cine PC-MRI en 4D flow MRI te integreren, evalueerde deze studie kwantitatief de veranderingen in de CSF-dynamiek en de cervicale macrovasculaire hemodynamiek over het AD-spectrum, evenals hun onderlinge wisselwerking. De belangrijkste bevindingen kunnen als volgt worden samengevat: (1) De piek systolische en diastolische CSF-stroomsnelheden in het cerebrale aqueduct waren significant verminderd bij patiënten met AD en MCI, en deze reducties correleerden met cognitieve scores. (2) De maximale stroomsnelheid en WSS in de LICA waren significant lager in de AD-groep. (3) De maximale stroomsnelheid van de LICA vertoonde een positieve correlatie met de piek systolische CSF-snelheid in het aqueduct, terwijl de gemiddelde WSS van de LICA een negatieve correlatie vertoonde met de piek diastolische CSF-snelheid. (4) Deze hydrodynamische parameters, in het bijzonder de maximale stroomsnelheid van de LICA, vertoonden een goede diagnostische effectiviteit bij het onderscheiden van AD van zowel cognitief normale (NC) als MCI-individuen. Deze bevindingen suggereren een verstoring in de CSF-vasculaire associatie-eenheid tijdens de progressie van AD en wijzen erop dat de cervicale macrovasculaire hemodynamiek kan dienen als een indirecte beeldvormende correlaat van de intracraniële glymfatische functie. Deze interpretatie blijft echter speculatief en vereist directe validatie in toekomstige studies.
Het bidirectionele, quasi-sinusoïdale26,27,28CSF-stroompatroon waargenomen in de aqueduct komt overeen met klassieke beschrijvingen vastgesteld door eerdere 2D PC-MRI-studies29,21. Tijdens een hartcyclus was de maximale systolische stroomsnelheid consistent groter dan de maximale diastolische stroomsnelheid van CSF in de CA, wat resulteerde in een netto slagvolume dat consistent in hoofd-voetrichting was gericht, wat in overeenstemming is met eerdere studies30. De algemene afname van de CSF-pieksnelheden bij AD en MCI wijst echter op een verslechtering van de primaire drijvende kracht achter deze fysiologische oscillatie. Volgens de Monro-Kellie-doctrine is, binnen het vaste intracraniale volume, de pulserende instroom van arterieel bloed de belangrijkste motor die de reciprocerende CSF-beweging genereert31,32. Bijgevolg draagt de gedempte arteriële pulsatiliteit (vertegenwoordigd door een verminderde maximumsnelheid en WSS) waargenomen in de halsslagaders in de huidige studie waarschijnlijk direct bij aan de verminderde CSF-oscillatie. Dit wordt sterk ondersteund door het resultaat van de multivariate regressie, dat een positieve correlatie laat zien tussen de maximale stroomsnelheid van de LICA en de piek systolische CSF-snelheid in de aqueduct. Opvallend is dat, hoewel de piek-CSF-snelheden in de MCI-groep een dalende trend vertoonden, het netto slagvolume paradoxaal genoeg was toegenomen vergeleken met de NC-groep. Dit kan wijzen op een vroegtijdig compensatiemechanisme: naarmate de neurovasculaire regulatie begint te falen, kan de cerebrale perfusie proberen de totale CSF-flux te handhaven door het slagvolume te verhogen, analoog aan de compensatoire hyperemie die wordt gezien in studies naar de cerebrovasculaire reserve. Bij progressie van AD faalt deze compensatie uiteindelijk, wat zich manifesteert als de algehele afname in de CSF-dynamiek die wordt gezien in de AD-groep.
De huidige studie vond een significant verminderde stroomsnelheid en WSS in de arteria carotis interna bij AD-patiënten. WSS, de tangentiële wrijvingskracht die door stromend bloed op de vaatwand wordt uitgeoefend, is een cruciaal biomechanisch signaal voor het behoud van de endotheliale gezondheid. Verminderde WSS is nauw verbonden met endotheliale dysfunctie, atherosclerose en vasculaire remodellering. In de context van AD kan een verminderde carotis-WSS de ziekteprogressie verergeren via twee primaire wegen: Ten eerste draagt het direct bij aan een verminderde cerebrale perfusiedruk en cerebrale bloedstroom, wat overeenstemt met het goed gedocumenteerde fenomeen van cerebrale hypoperfusie bij AD. Veel studies hebben aangetoond dat cerebrale witte stoflaesies33,34,35 en een verminderde cerebrale bloedstroom36,37 belangrijke pathologische kenmerken van AD zijn. Ten tweede kunnen aberrante hemodynamische signalen, door het verslechteren van de endotheliale functie, de disruptie van de bloed-hersenbarrière (BBB) en vasculaire inflammatie verergeren, waardoor de depositie van Aβ en de verspreiding van tau-pathologie worden bevorderd38,39. Dit triggert vervolgens microcirculatoire stoornissen en bevordert het ontstaan en de progressie van AD40. Zo zijn veranderingen in de macrovasculaire hemodynamiek van de carotis niet louter een oorzaak van verminderde hersenperfusie, maar kunnen ze ook een gevolg en versterker zijn van AD-gerelateerde vasculaire pathologie. Een significante correlatie werd waargenomen tussen carotis-hemodynamische parameters en de CSF-stroomsnelheid in het aqueduct. Toenemend bewijs positioneert arteriële pulsatie als de centrale drijvende kracht voor het glymfatische systeem—het klaringstraject van de hersenen dat de uitwisseling van CSF en interstitiële vloeistof langs perivasculaire ruimten faciliteert. De waargenomen associatie tussen een hogere carotis-snelheid/wall shear stress en een hogere systolische CSF-snelheid zou kunnen worden geïnterpreteerd als een weerspiegeling van het feit dat robuuste arteriële pulsaties CSF effectief het hersenparenchym in drijven via perivasculaire routes. Recente studies hebben de associatie verder bevestigd tussen de pulsatie-index van de carotis- en intracraniale arteriën en het cerebrale lymfatische systeem, die een centrale rol spelen in de pathogenese en progressie van AD41. Daarom komt de gedempte CSF-oscillatie als gevolg van een lage carotis-pulsatilitie bij AD-patiënten waarschijnlijk overeen met een verminderde glymfatische klaring, wat leidt tot een inefficiënte verwijdering van metabool afval zoals Aβ. De mechanismen die ten grondslag liggen aan deze associatie kunnen meerdere factoren omvatten: veranderingen in CSF Aβ-, totale tau- en gefosforyleerde tau-spiegels bij AD- en MCI-patiënten, evenals lokale cerebrale hypoperfusie en schade aan de witte stof, wat indirect kan bijdragen aan abnormale CSF-stroomsnelheden42. Deze interpretatie is consistent met observaties uit AD-diermodellen waarin is gerapporteerd dat glymfatische dysfunctie voorafgaat aan plaque-depositie. Er moet echter worden opgemerkt dat deze interpretaties indirect blijven, aangezien de glymfatische functie in de huidige studie niet direct is gemeten, en alternatieve verklaringen—zoals verminderde arteriële compliantie, regionale hersenatrofie of veranderde intracraniale compliantie—niet kunnen worden uitgesloten.
Hydrodynamische metrieken afgeleid van PC-MRI correleerden significant met cognitieve scores (MMSE/MoCA), in het bijzonder in kerngebieden zoals oriëntatie, rekenen en uitgestelde herinnering. Deze associatie kan de gevoeligheid van deze metrieken weerspiegelen voor neuropathologische veranderingen die nauw verbonden zijn met cognitieve stoornissen gerelateerd aan AD, waaronder atrofie van de olfactorische cortex en de temporale cortex39, tau-eiwitdepositie in de mediale temporale kwab en de mediale pariëtale cortex en een verminderde cerebrale perfusie in de regio's van de voorhersenen, hippocampus, basale ganglia en de temporopariëtale cortex43. De resultaten suggereren dat de vloeistofmechanische toestand van het CSF en de halsslagaders geassocieerd kan zijn met AD-gerelateerde neurale disfunctie. ROC-analyse gaf aan dat de maximale stroomsnelheid van de LICA (cutoff ≈ 36.9 cm/s) een hoge specificiteit (>93%) vertoonde bij het identificeren van AD. Deze bevinding suggereert een potentiële translationele waarde: als een relatief snelle, gestandaardiseerde MRI-meting zou de stroomsnelheid van de halsslagader kunnen dienen als een praktische aanvullende beeldingmetriek voor vroegtijdige AD-screening of differentiële diagnose ten opzichte van andere vormen van dementie. Hoewel de sensitiviteit op zichzelf matig kan zijn, zou het combineren van deze metriek met structurele MRI, Aβ-PET of cognitieve schalen multimodale diagnostische modellen kunnen verbeteren. Deze interpretaties zijn echter gebaseerd op indirecte maten en vereisen validatie in grotere, onafhankelijke cohorten.
De huidige studie kent verschillende beperkingen die in overweging moeten worden gebracht bij de interpretatie van de bevindingen. Ten eerste sluit het cross-sectionele ontwerp causale gevolgtrekkingen uit. Ten tweede beperkt de bescheiden steekproefomvang de statistische kracht en generaliseerbaarheid. Ten derde werden klinische diagnoses gesteld zonder bevestiging via biomarkers (CSF Aβ42/p-tau of amyloïde PET), wat potentiële diagnostische onzekerheid introduceert. Ten vierde werd alleen de linker arteria carotis interna geanalyseerd. Deze unilaterale aanpak weerspiegelt mogelijk geen potentiële interhemisferische verschillen in de hemodynamiek, en de bevindingen zijn mogelijk niet volledig generaliseerbaar naar het rechter carotidgebied. Toekomstige studies met bilaterale beoordeling zijn nodig om vast te stellen of de waargenomen associaties symmetrisch zijn of afhankelijk van de zijde. Vijfde kan de coderingssnelheid (Venc) van 50 cm/s voor 4D flow MRI, hoewel gekozen om een balans te vinden tussen het vastleggen van de carotisstroom en het vermijden van aliasing, de nauwkeurigheid van snelheidsmetingen bij deelnemers met uitzonderlijk hoge stroomsnelheden hebben beperkt. Zesde voorkomt het ontbreken van T1-gewogen atrofiematen een beoordeling van vraag of de verminderde stroomsnelheid werd gedreven door parenchymale atrofie in plaats van primaire hemodynamische veranderingen. Zevende blijven interpretaties die de waargenomen veranderingen koppelen aan glymfatische dysfunctie indirect, aangezien er geen directe glymfatische beeldvorming of CSF-klaringmetingen zijn uitgevoerd. Achtend suggereren de ROC-analyses een potentiële diagnostische waarde, maar deze bevindingen zijn afgeleid van een enkele cohort zonder correctie voor leeftijd en opleiding in de primaire analyse; hoewel aanvullende gecorrigeerde analyses consistente resultaten opleverden, is validatie in grotere, onafhankelijke cohorten vereist. Ten slotte vereisen de ROC-bevindingen validatie in onafhankelijke cohorten. Toekomstige studies zouden longitudinale ontwerpen moeten hanteren, bilaterale carotisbeoordeling en structurele beeldvorming moeten omvatten, en multi-omics-data moeten integreren om deze preliminaire bevindingen te valideren.
Samenvattend integreert de huidige studie 2D cine PC-MRI en 4D flow MRI om de gekoppelde afname van intracraniële CSF-oscillatie en cervicale macrovasculaire hemodynamiek over het AD-spectrum aan te tonen, samen met hun onderlinge relatie. Deze veranderingen zijn geassocieerd met de mate van cognitieve beperking en vertonen een matige diagnostische waarde. De bevindingen ondersteunen de rol van vasculaire factoren in de AD-pathofysiologie en breiden de reikwijdte van hemodynamische abnormaliteiten uit tot de carotide-ingang. De resultaten roepen de hypothese op dat de pulserende stroom in de halsslagaders kan bijdragen aan de intracraniële glymfatische functie, en dat de afname hiervan potentieel kan dienen als een indirecte beeldvormingscorrelaat van glymfatische dysfunctie. Deze interpretatie blijft echter speculatief en vereist directe validatie in toekomstige studies. Deze observaties bieden een hydrodynamisch perspectief op de pathogenese van AD en kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van niet-invasieve, dynamische monitoring- en beoordelingsinstrumenten die relevant zijn voor de fysiologie en pathologie van vloeistoffen en barrières in het centraal zenuwstelsel.
Openbaarmakingen
De auteurs hebben geen relevante financiële of niet-financiële belangen om te melden.
Dankbetuigingen
Wij danken alle deelnemers en wettelijke vertegenwoordigers voor hun betrokkenheid bij deze studie, en de radiotechnici van het Ningde Municipal Hospital voor de technische ondersteuning. Dit werk werd ondersteund door het Ningde Normal University Medical College Integrated Development Special Research Project [subsidienummers 2024ZX70] en het Fujian Health Technology Project, China [subsidienummers 2022CXA060].
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| 28-kanaals hoofd-nekspoel | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Onderdeel van GE SIGNA Architect systeem; https://www.gehealthcare.com | Specifieke receive-only phased-array spoel voor gecombineerde beeldvorming van hoofd en nek; gebruikt voor signaalontvangst in alle MRI-sequenties. |
| 2D cine fase-contrast MRI-sequentie (Fast PC Cine Slice) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Onderdeel van GE SIGNA Architect softwarepakket | 2D retrospectief gegated fase-contrastsequentie; gebruikt om de stroomsnelheid en het slagvolume van CSF in de cerebrale aquaduct te kwantificeren. Parameters: Venc 12 cm/s, 20–30 fasen/hartcyclus, verworven loodrecht op het aquaduct. |
| 4D flow MRI-sequentie (Sag 4D Flow) | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | Onderdeel van GE SIGNA Architect softwarepakket | Tijdsopgeloste 3D fase-contrastsequentie; gebruikt voor het vastleggen van ruimtelijk opgeloste hemodynamische gegevens in de cervicale halsslagaders. Parameters: Venc 50 cm/s, 20–30 fasen/hartcyclus, 40–50 slices. |
| CVI42 post-processing workstation (versie 5.14) | Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada | https://www.circlecvi.com/cvi42/ | Specifieke software voor cardiovasculaire en stroomanalyse; gebruikt voor vaatsegmentatie, ROI-afbakening, stroomkwantificering (CSF en bloed) en berekening van de wandschuifspanning. Versie 5.14. |
| GE SIGNA Architect 3.0T MRI-scanner | GE Healthcare, Waukesha, WI, USA | https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/signa-architect | Whole-body 3.0T supergeleidend MRI-systeem uitgerust met een 28-kanaals hoofd-nek quadrature spoel; gebruikt voor alle structurele, 2D cine PC en 4D flow acquisities. |
| IBM SPSS Statistics (versie 25) | IBM Corp., Armonk, NY, USA | SCR_002865; https://www.ibm.com/products/spss-statistics | Software voor statistische analyse; gebruikt voor alle beschrijvende statistieken, groepsvergelijkingen, correlaties, regressieanalyses en ROC-curve-analyse. Versie 25. |
Referenties
- Graff-Radford J, et al. New insights into atypical Alzheimer's disease in the era of biomarkers. The Lancet Neurology. 2021;20(3):222-34.
- Zhang XW, Zhu XX, Tang DS, Lu JH. Targeting autophagy in Alzheimer’s disease: Animal models and mechanisms. Zoological Research. 2023;44(6):1132-45.
- Muroni A, et al. Point prevalence of epilepsy in dementia: A "real-world" estimate. Epileptic Disorders. 2024.
- Shokri-Kojori E, et al. β-Amyloid accumulation in the human brain after one night of sleep deprivation. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018;115(17):4483-8.
- Chandra A., et al. Aquaporin-4 polymorphisms predict amyloid burden and clinical outcome in the Alzheimer's disease spectrum. Neurobiology of Aging. 2021;97:1-9.
- Iliff JJ, et al. A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β. Science Translational Medicine. 2012;4(147).
- Wu C, et al. Continuous Theta-Burst Stimulation Promotes Paravascular CSF-Interstitial Fluid Exchange through Regulation of Aquaporin-4 Polarization in APP/PS1 Mice. Mediators of Inflammation. 2022;2022:1-12.
- Buchhave P. Cerebrospinal Fluid Levels of β-Amyloid 1-42, but Not of Tau, Are Fully Changed Already 5 to 10 Years Before the Onset of Alzheimer Dementia. Archives of General Psychiatry. 2012;69(1).
- Peng W, et al. Suppression of glymphatic fluid transport in a mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiology of Disease. 2016;93:215-25.
- Ben-Nejma IRH, et al. Altered dynamics of glymphatic flow in a mature-onset Tet-off APP mouse model of amyloidosis. Alzheimer's Research & Therapy. 2023;15(1):23.
- Algin O, Hakyemez B, Parlak M. The Efficiency of PC-MRI in Diagnosis of Normal Pressure Hydrocephalus and Prediction of Shunt Response. Academic Radiology. 2010;17(2):181-7.
- Cavallin L, et al. Voxel-based correlation between coregistered single-photon emission computed tomography and dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging in subjects with suspected Alzheimer's disease. Acta Radiologica. 2008;49(10):1154-61.
- Eskildsen SF, et al. Increased cortical capillary transit time heterogeneity in Alzheimer's disease: a DSC-MRI perfusion study. Neurobiology of Aging. 2017;50:107-18.
- Rivera-Rivera LA, et al. Changes in intracranial venous blood flow and pulsatility in Alzheimer’s disease: A 4D flow MRI study. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2016;37(6):2149-58.
- Korbecki A, et al. Imaging of cerebrospinal fluid flow: fundamentals, techniques, and clinical applications of phase-contrast magnetic resonance imaging. Polish Journal of Radiology. 2019;84:240-50.
- Vikner T, et al. CSF dynamics throughout the ventricular system using 4D flow MRI: associations to arterial pulsatility, ventricular volumes, and age. Fluids and Barriers of the CNS. 2024;21(1).
- Duck CJ, et al. Choroid Plexus Volume and Permeability at Brain MRI within the Alzheimer's Disease Clinical Spectrum. Radiology. 2022;304(3):212400.
- Tucker O, Samuel M, Bruce G, Scott F. Noninvasive Calculation of Cerebrospinal Fluid Production Using Phase-Contrast Magnetic Resonance Imaging: First Implementation in Augusta, Georgia. Cureus. 2023;15(5):e39686.
- Zhuang B, Sirajuddin A, Zhao S, Lu M. The role of 4D flow MRI for clinical applications in cardiovascular disease: current status and future perspectives. Quantitative Imaging in Medicine and Surgery. 2021;11(9):4193-210.
- Bradley WG, et al. Normal-pressure hydrocephalus: evaluation with cerebrospinal fluid flow measurements at MR imaging. Radiology. 1996;198(2):523-9.
- Bateman GA. Pulse-wave encephalopathy: a comparative study of the hydrodynamics of leukoaraiosis and normal-pressure hydrocephalus. Neuroradiology. 2002;44(9):740-8.
- El Sankari S, et al. Cerebrospinal fluid and blood flow in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: a differential diagnosis from idiopathic normal pressure hydrocephalus. Fluids and Barriers of the CNS. 2011;8(1):1-12.
- Pahlavian SH, et al. Cerebroarterial pulsatility and resistivity indices are associated with cognitive impairment and white matter hyperintensity in elderly subjects: A phase-contrast MRI study. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2020;41(3):670-83.
- Rivera-Rivera LA, et al. Assessment of vascular stiffness in the internal carotid artery proximal to the carotid canal in Alzheimer’s disease using pulse wave velocity from low rank reconstructed 4D flow MRI. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2020;41(2):298-311.
- Karki P, et al. Real-time phase-contrast MRI to monitor cervical blood flow and CSF flow: a feasibility study. Magnetic Resonance in Medicine. 2022;87(2):966-77.
- Lee J, et al. The impact of breathing patterns on CSF flow and global brain BOLD signal while awake: A study using real-time phase-contrast MRI and fast rsfMRI. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S19).
- Lotz J, et al. In vitro validation of phase-contrast flow measurements at 3 T in comparison to 1.5 T: Precision, accuracy, and signal-to-noise ratios. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 2005;21(5):604-10.
- Pan L, et al. Validating the accuracy of real-time phase-contrast MRI and quantifying the effects of free breathing on cerebrospinal fluid dynamics. Fluids and Barriers of the CNS. 2024;21(1):25.
- Greitz D, et al. Pulsatile brain movement and associated hydrodynamics studied by magnetic resonance phase imaging. Neuroradiology. 1993;35(5):350-5.
- Virhammar J, Laurell K, Cesarini KG, Larsson EM. Aqueductal CSF Stroke Volume Is Increased in Patients with Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus and Decreases after Shunt Surgery. AJNR Am J Neuroradiol. 2019;40(3):453-9.
- Balédent O, et al. Relationship Between Cerebrospinal Fluid and Blood Dynamics in Healthy Volunteers and Patients with Communicating Hydrocephalus. Investigative Radiology. 2004;39(1):45-55.
- Jennifer H, Asha S, Stephen L, Sumit P. Systematic Approach to Pediatric Macrocephaly. Radiographics. 2023;43(5):e220159.
- Takase H, et al. Transcriptomic Profiling Reveals Neuroinflammation in the Corpus Callosum of a Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease. Journal of Alzheimer's Disease. 2024.
- Yamamoto R, et al. Effects of hippocampal atrophy and white matter lesions on cognitive function in Alzheimer’s disease. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S17).
- Yaqing L, Jiaxin Z, Tian L, Junjian Z. White Matter and Alzheimer's Disease: A Bidirectional Mendelian Randomization Study. Neurology and Therapy. 2022;11(2):881-92.
- Fang X, et al. Amyloid beta accumulation in TgF344-AD rats is associated with reduced cerebral capillary endothelial Kir2.1 expression and neurovascular uncoupling. GeroScience. 2023;45(5):2909-26.
- Pyne J, et al. Total and posterior cerebral blood flow is associated with white matter hyperintensity volume and Alzheimer ’s-like patterns of brain atrophy in older adults. Alzheimer's & Dementia. 2023;19(S17).
- Axel M, et al. Undetectable gadolinium brain retention in individuals with an age-dependent blood-brain barrier breakdown in the hippocampus and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia. 2019;15(12):1568-75.
- Sofia M, et al. Effects of Interventions on Cerebral Perfusion in the Alzheimer's Disease Spectrum: A Systematic Review. Aging Research Reviews. 2022;79:101661.
- Costantino I. The overlap between neurodegenerative and vascular factors in the pathogenesis of dementia. Acta Neuropathologica. 2010;120(3):287-96.
- Xie L, et al. Higher intracranial arterial pulsatility is associated with presumed imaging markers of the glymphatic system: An explorative study. NeuroImage. 2024;288.
- Erdélyi-Bótor S, et al. Serum L-arginine and dimethylarginine levels in migraine patients with brain white matter lesions. Cephalalgia. 2016;37(6):571-80.
- Odano I, et al. Diagnostic approach with Z-score mapping to reduce artifacts caused by cerebral atrophy in regional CBF assessment of mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer's disease by [99mTc]-ECD and SPECT. Japanese Journal of Radiology. 2024.