Albumine-gecorrigeerde anionengap en mortaliteit bij patiënten op de septische intensive care: een analyse met Medical Information Mart voor intensive care IV

Samenvatting

Deze retrospectieve studie van 8.286 patiënten met sepsis op de intensive care (ICU) uit de Medical Information Mart for Intensive Care IV (mimic-iv) database toonde aan dat een hogere albumine-gecorrigeerde aniongap (ACAG) significant geassocieerd was met een verhoogde sterfte binnen 30 dagen in ziekenhuizen en IC's, met een niet-lineaire relatie met een inflectiepunt van 23 dagen.

Samenvatting

Vroege prognostische beoordeling is cruciaal voor sepsispatiënten op intensive care units (ICU). Deze studie onderzocht de relatie tussen de albumine-gecorrigeerde aniongap (ACAG) en klinische uitkomsten bij IC-patiënten met sepsis. Deze retrospectieve cohortstudie analyseerde 8.286 sepsispatiënten uit de MIMIC-IV (versie 2.2) database. De primaire uitkomsten waren 30-daagse sterfte in het ziekenhuis en 30-daagse sterfte op de intensive care. De auteurs gebruikten Kaplan-Meier-analyse, log-rank tests, multivariabele Cox-regressie en restricted cubic spline (RCS) regressie om de verbanden tussen ACAG en het resultaat te evalueren. Subgroepanalyses beoordeelden consistentie tussen verschillende factoren. Hogere ACAG-niveaus waren significant geassocieerd met verhoogde sterfterisico's. Als continue variabele voorspelde ACAG onafhankelijk een hogere sterfte in ziekenhuizen in volledig aangepaste modellen (HR 1,01, 95% BI 1,01–1,02, p< 0,001). Kwartielanalyse toonde aan dat Q4-patiënten (ACAG > 26,62) 41% hoger sterfterisico in het ziekenhuis hadden dan Q1 in volledig gecorrigeerde modellen (HR 1,41, 95% BI 1,24–1,49, p < 0,001). Voor sterfte op de intensive care liet Q4 een 54% hoger risico zien dan Q1 (HR 1,54, 95% BI 1,41–1,75, p < 0,001), hoewel continue ACAG niet significant was in het volledig aangepaste model (p = 0,099), wat wijst op een drempeleffect. RCS-analyse stelde een niet-lineaire associatie vast met een kantelpunt bij ACAG = 23. Subgroepanalyses bevestigden consistente effecten, met significante interacties voor body mass index, acute nierschade, continue niervervangingstherapie en mechanische ventilatie. Hogere ACAG-niveaus zijn significant geassocieerd met een verhoogde sterfte na 30 dagen bij IC-patiënten met sepsis, met een niet-lineair patroon en een kantelpunt van 23. Het monitoren van ACAG kan de risicobeoordeling bij kritisch zieke sepsispatiënten ondersteunen, vooral wanneer waarden deze drempel overschrijden. Verder onderzoek is nodig om mechanismen te verduidelijken en het klinische nut te valideren.

Inleiding

Sepsis is een heterogeen syndroom dat het gevolg is van een ongeschikte lichaamsreactie op infectie. De incidentie en sterftecijfers blijven hoog in verschillende bevolkingsgroepen en leeftijdsgroepen, wat een aanzienlijke last legt op het wereldwijde zorgsysteem¹. Sepsis en septische shock zijn kritieke aandoeningen die worden gekenmerkt door een gebrek aan weefselperfusie en hypoxie, wat leidt tot disfunctie van meerdere organen en levensbedreigende risico's^met zich meebrengt ^2,3. Ondanks vooruitgang in de diagnose en behandeling van sepsis blijft het een belangrijke oorzaak van hoge sterfte bij patiënten, alleen overtroffen door ernstige hartaandoeningen⁴. Door minimale klinische gegevens toe te passen bij aankomst van de patiënt voor diagnose, kunnen zorgverleners snel en effectief de prognose evalueren, potentieel kritieke gevallen identificeren en gerichte vroege behandeling uitvoeren. Deze aanpak kan de sterfte onder sepsispatiënten verminderen. Een belangrijk doel is het identificeren van biomarkers om de sterfte bij sepsis te voorspellen.

In de klinische praktijk worden meerdere parameters gebruikt om sepsis te voorspellen, waaronder C-reactief eiwit (CRP), procalcitonine (PCT), interleukine-6 (IL-6), witte bloedcellen (WBC) en de neutrofiel-lymfocytenverhouding (NLR), onder andere⁵. Sommige van deze indicatoren of scoresystemen vertonen echter bepaalde beperkingen, zoals een gebrek aan specificiteit of een lage gevoeligheid⁶. Bovendien zijn sommige parameters te complex voor eenvoudige toepassing in klinische omgevingen. In vergelijking met deze traditionele biomarkers biedt de albumine-gecorrigeerde aniongap (ACAG) het potentiële voordeel dat zowel zuur-basestatus (via de aniongap) als nutritionele/inflammatoire status (via albumine) geïntegreerd kan worden, terwijl het gemakkelijk te berekenen is met routinematige laboratoriumtests. Daarom blijft er behoefte aan gevoelige, specifieke en gemakkelijk te verkregen parameters om de ernst en prognose van de sepsis te voorspellen. Dit is cruciaal voor zorgvernici om effectieve diagnose- en behandelplannen te ontwikkelen, medische middelen efficiënt toe te wijzen en de financiële last voor patiënten en families te verlichten.

Metabole acidose wordt vaak waargenomen bij ernstig zieke patiënten door verschillende oorzaken⁷. Uit studies blijkt dat het type metabole acidose bij IC-opname correleert met patiëntsterfte ^8,9. Klinisch wordt de serum-aniongap (AG) doorgaans gebruikt om het type metabole acidose en de mate van zuur-base-onbalans^10,11 te beoordelen. Huidig onderzoek heeft aangetoond dat AG een veelbelovende voorspeller is voor diverse ziekten, waaronder hartfalen¹², myocardinfarct¹³, acuut nierletsel¹⁴ en herseninfarct¹⁵. Omgekeerd meldde een studie¹⁶ dat AG's voorspellende vermogen voor sepsissterfte beperkt is. Andere onderzoekers¹⁷ hebben echter gesuggereerd dat dit mogelijk te wijten is aan de invloed van albuminelading, waardoor AG "pseudo-normaal" gedrag vertoont 18,19,20. De albumine-gecorrigeerde aniongap (ACAG) kan de zuur-basebalans beter weerspiegelen bij patiënten met leverziekten²⁰ en nierziekten²¹, en zo de klinische behandeling sturen.

Recente studies^14,15 hebben ACAG onderzocht in specifieke sepsis-subgroepen, zoals die met acuut nierletsel²² of cirrose²³, en bij oudere volwassenen²⁴, maar een uitgebreide evaluatie van ACAG in een grote, niet-geselecteerde ICU-sepsispopulatie — met name de identificatie van een niet-lineaire relatie en een klinisch bruikbare drempel — is niet uitgevoerd. Daarom is deze studie bedoeld om de onafhankelijke relatie tussen ACAG en 30-daagse sterfte (zowel in het ziekenhuis als op de IC) bij een grote groep IC-patiënten met sepsis te onderzoeken met behulp van de MIMIC-IV-database, de potentiële niet-lineaire relatie tussen ACAG en mortaliteit te onderzoeken met behulp van restricted cubic spline (RCS) regressie, specifiek te testen op de aanwezigheid van een inflosiepunt; en de consistentie van deze associatie te beoordelen tussen klinisch relevante subgroepen gedefinieerd door demografie, comorbiditeiten en orgaanondersteuningstherapieën. Er wordt verondersteld dat verhoogde albumine-gecorrigeerde anionengapniveaus onafhankelijk geassocieerd zijn met een verhoogde sterfte na 30 dagen, met een niet-lineaire relatie boven een specifieke drempel, waarboven het sterfterisico sterk stijgt.

Protocol

Gegevensbron en studieontwerp

Er werd een retrospectieve cohortstudie uitgevoerd met gegevens afkomstig uit versie 2.2 van de Medical Information Mart for Intensive Care IV-database. Deze database bestaat uit twee interne systemen: een uitgebreid ziekenhuisbreed elektronisch patiëntendossier (EPD) en een ICU-specifiek klinisch informatiesysteem, dat gegevens dekt van 2008 tot 2024-18. Deze studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de richtlijnen van de instelling. De MIMIC-IV database kreeg goedkeuring van het Massachusetts Institute of Technology en het Beth Israel Deaconess Medical Center. Deze studie werd beoordeeld en goedgekeurd door de Human Research Ethics Committee van Ningbo No. 2 Ziekenhuis (goedkeuringsnummer: YJ-NBEY-KY-2022-107-01, gedateerd 7 september 2022). Vanwege het retrospectieve ontwerp en de geanonimiseerde aard van de gezondheidsinformatie van de patiënt, heeft dezelfde ethische commissie de eis van geïnformeerde toestemming onder dezelfde goedkeuring afgeschaft (YJ-NBEY-KY-2022-107-01). De toegang tot de database werd verzekerd door een van de auteurs (JQ L), die de benodigde authenticatie ontving en het Collaborative Institutional Training Initiative-examen (authenticatienummer 60691748) afrondde.

Gezien het retrospectieve karakter van deze studie werden traditionele steekproefgrootteberekeningen of vermogensanalyses niet uitgevoerd. Het volume van beschikbare gegevens in de database werd echter als voldoende beschouwd om de doelstellingen van het onderzoek te bereiken. Deze beoordeling is gebaseerd op het onderzoek van de relatie tussen de albumine-gecorrigeerde aniongap (ACAG) en mortaliteitsuitkomsten binnen een grote en diverse patiëntenpopulatie. De gemaks-steekproeven uit de database vertegenwoordigen effectief de intensive care-populatie en ondersteunen daarmee de statistische analyses die in deze studie zijn gebruikt.

Deelnemers

De studie omvatte alle sepsispatiënten uit de MIMIC-IV v2.2 database. Sepsis werd gedefinieerd volgens de Sepsis-3.0 criteria, geïmplementeerd met behulp van gestructureerde querytaal (SQL) om patiënten met vermoedelijke infectie te identificeren en een sequentiële orgaanfalenbeoordeling (SOFA) score verandering van ≥2 binnen 24 uur^{en 19} uur. Alle patiënten in deze cohort werden opgenomen op de IC als eerste punt voor ziekenhuisopname; patiënten die werden opgenomen op algemene afdelingen en later naar de IC werden overgebracht, werden uitgesloten om een homogene populatie met vroege IC-opname te waarborgen. Data-extractie werd uitgevoerd met SQL via een databasebeheertool²⁰, waarbij alle gebruikte software, databases en analytische tools werden vermeld in een alfabetisch gesorteerde Materiaaloverzicht. De inclusiecriteria specificeerden sepsispatiënten ouder dan 18 jaar die voor het eerst op de intensive care werden opgenomen. De uitsluitingscriteria omvatten: (1) patiënten jonger dan 18 jaar; (2) IC-opnames van minder dan 48 uur; (3) meerdere IC-opnames vanwege sepsis; en (4) onvoldoende gegevens, zoals ontbrekende records voor albumine- of aniongap (Figuur 1).

Onderzoeksprocedures en definities

Data-extractie uit MIMIC-IV werd uitgevoerd met behulp van SQL-queries. De geëxtraheerde gegevens omvatten de demografie van de patiënt (leeftijd, lengte, gewicht, geslacht, verzekeringsstatus, ras en burgerlijke staat), medische geschiedenis (waaronder hypertensie, type 2 diabetes, hartfalen, myocardinfarct, kwaadaardige tumoren, chronische nierziekte, cirrose, hepatitis, longontsteking, chronische obstructieve longziekte en hyperlipidemie) en de eerste laboratoriumtestresultaten. Deze resultaten omvatten het aantal witte en rode bloedcellen, natrium, kalium, calcium, chloride, glucose, anionengap, bloed-pH, trombinetijd, fibrinogen, partiële tromboplastinetijd, internationaal genormaliseerde verhouding, totaal cholesterol, aspartaataminotransferase en alanine aminotransferase. Daarnaast informatie over speciale behandelingen (zoals continue niervervangingstherapie en mechanische beademing), klinische scores (SOFA, acute fysiologie en chronische gezondheidsevaluatie III [APACHE III], vereenvoudigde acute fysiologiescore II [SAPS II], Oxford acute ernst van ziektescore [Oasis], Charlson comorbiditeitsindex [Charlson] en Glasgow coma schaal [GCS] scores) en klinische uitkomsten (duur van ziekenhuisverblijf, sterfte binnen het ziekenhuis, IC-verblijf en IC-sterfte) verzameld. Tijdens het opschonen van gegevens werden voorspellers met >30% ontbrekende gegevens uitgesloten.

De albumine-gecorrigeerde aniongap (ACAG) werd berekend met behulp van de eerste beschikbare metingen van de serumaniongap en serumalbumine, verkregen binnen 24 uur na IC-opname. Als er binnen de eerste 24 uur meerdere metingen beschikbaar waren, werden de waarden gebruikt die het dichtst bij de toelatingstijd lagen. De formule voor ACAG is:

Albumine - gecorrigeerde aniongap = Aniongap + [40 - Serum albumine (g/dL)] × 0,25²¹ (1)

Uitkomsten en Metingen

De belangrijkste uitkomsten van deze studie waren sterfte na 30 dagen opname in het ziekenhuis en sterfte na 30 dagen op de intensive care. De indexdatum voor de overlevingsanalyse was het moment van opname op de IC. Patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd vanaf deze indexdatum, ongeacht hun ontslagstatus in het ziekenhuis. Sterftegebeurtenissen na ontslag werden vastgelegd met behulp van de social security death index (SSDI)-gegevens die geïntegreerd zijn in de MIMIC-IV-database, wat zorgt voor nauwkeurige vaststelling van sterfgevallen buiten het ziekenhuis.

Statistische analyse

Continue variabelen werden uitgedrukt als gemiddelde (standaarddeviatie) of mediaan (interkwartielbereik), terwijl categorische variabelen werden gepresenteerd als frequentie en percentage. Voor gegevens die aan een normale verdeling voldeden, werden t-tests of variantieanalyse (ANOVA) gebruikt. Gegevens die geen normale verdeling volgden, werden geanalyseerd met behulp van de Mann-Whitney U-test of Kruskal-Wallis-test. De Kaplan-Meier survivalanalyse werd gebruikt om de incidentie van eindpuntgebeurtenissen over verschillende niveaus van ACAG te beoordelen, waarbij verschillen werden geëvalueerd met behulp van de log-rank test (Figuur 2).

Het Cox-proportionele hazardmodel werd gebruikt om hazard ratio's (HR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's) te berekenen voor de relatie tussen ACAG en mortaliteit. ACAG werd zowel als continue variabele als per kwartiel geanalyseerd. Modelaanpassingen werden als volgt gedaan: model 1 betrof univariate analyse; Model 2 aangepast voor leeftijd, geslacht, lengte, gewicht en ras; en model 3 verder aangepast voor verzekeringsstatus, burgerlijke staat, WBC- en RBC-tellingen, RDW, albumine, chloride, ALT, AST, SOFA-score, APACHE III-score, SAPS II-score, Oasis-score, Charlson-score en een reeks comorbiditeiten waaronder hypertensie, type 2 diabetes mellitus, hartfalen, myocardinfarct, kwaadaardige tumoren, chronische nierziekte, acute nierfalen, cirrose, hepatitis, longontsteking, beroerte, hyperlipidemie, acute nierschade en chronische obstructieve longziekte. Collineariteit tussen covariaten in model 3 werd beoordeeld met behulp van de variantie-inflatiefactor (VIF), waarbij VIF > 5 significante collineariteit aangeeft. Er werd geen significante collineariteit vastgesteld (alle VIF < 3).

Een regressiemodel met vier knopen werd toegepast om de niet-lineaire relatie tussen de basis-ACAG en mortaliteit in zowel ziekenhuis- als IC-instellingen te onderzoeken. De RCS-analyse testte specifiek op een kantelpunt waarbij de helling van de sterfterisicocurve verandert. Subgroepanalyses werden uitgevoerd om potentiële verschillen tussen lagen te onderzoeken op basis van leeftijd (≤70 jaar versus >70 jaar), geslacht, body mass index (BMI; <21,4, 21,4–31,2, ≥31,2 kg/m^²), aanwezigheid van hypertensie, type 2 diabetes, myocardinfarct, chronische nierziekte, beroerte, acute nierschade, evenals het gebruik van continue niervervangende therapie (CRRT) en mechanische beademing. Deze analyses evalueerden de consistentie van de prognostische waarde van ACAG voor de primaire uitkomsten. Cox-modellen werden ook gebruikt in subgroepanalyses om alle basisvariabelen te corrigeren. Interactie p-waarden werden berekend om effectmodificatie te beoordelen. Gegevensverwerking en analyse werden uitgevoerd met R versie 4.3.0 (RRID: SCR_001905), met statistische significantie ingesteld op tweezijdige p < 0,05. Voor het omgaan met ontbrekende waarden werd meervoudige imputatie met kettingvergelijkingen (MICE) toegepast met behulp van het R-pakket "muizen" onder de aanname van 'missing at random'. Variabelen met ontbrekende waarden boven de 30% werden uitgesloten vóór imputatie.

Resultaten

Onder volwassen patiënten in de MIMIC-IV-database voldeden 22.517 proefpersonen aan de toelatingscriteria. Aanvankelijk werden 152 prognostische factoren uit de database gehaald. Na het opschonen van de gegevens werden 105 voorspellers met meer dan 30% ontbrekende gegevens uitgesloten. Uiteindelijk werden 47 prognostische factoren in het model opgenomen voor analyse.

Kenmerken van opgenomen patiënten

In totaal werde...

Discussie

Deze studie toont aan dat een hogere albumine-gecorrigeerde aniongap (ACAG) significant geassocieerd is met een verhoogde sterfte na 30 dagen bij patiënten met ernstige sepsis. Een belangrijke nieuwe bevinding is de niet-lineaire relatie tussen ACAG en sterfte, met een kantelpunt bij een waarde van 23, waarboven het risico onevenredig toeneemt. Subgroepanalyses toonden significante effectmodificatie door body mass index (BMI), acute nierschade (AKI), continu gebruik van niervervangende t...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Database management tool	Navicat Premium (versie 16)	https://www.navicat.com	Gebruikt voor het uitvoeren van SQL-query's en het extraheren van gegevens uit de MIMIC-IV database.
MIMIC-IV database (versie 2.2)	MIT Laboratory for Computational Physiology	https://mimic.mit.edu	Bron van geanonimiseerde elektronische gezondheidsrecords voor ernstig zieke patiënten; toegang vereist voltooiing van CITI-training.
PostgreSQL	PostgreSQL Global Development Group	https://www.postgresql.org	Relationeel databasebeheersysteem dat wordt gebruikt voor het uitvoeren van query's in de MIMIC-IV database.
R package: ggplot2	R Foundation for Statistical Computing	https://cran.r-project.org/package=ggplot2	Gebruikt voor het genereren van publicatiekwaliteit figuren, inclusief Kaplan-Meier curves en RCS plots.
R package: mice	R Foundation for Statistical Computing	https://cran.r-project.org/package=mice	Gebruikt voor meervoudige substitutie van ontbrekende gegevens onder de veronderstelling van willekeurig ontbrekende waarden.
R package: rms	R Foundation for Statistical Computing	https://cran.r-project.org/package=rms	Gebruikt voor restricted cubic spline (RCS) regressie om niet-lineaire relaties te modelleren.
R package: survival	R Foundation for Statistical Computing	https://cran.r-project.org/package=survival	Biedt functies voor Kaplan-Meier overlevingsanalyse en Cox proportionele risico-regressie.
R software (versie 4.3.0)	R Foundation for Statistical Computing	RRID: SCR_001905	Statistisch computingomgeving voor alle gegevensanalyses, inclusief Cox-regressie, RCS en subgroepanalyses.