Computationele analyse van plumbagine bij prostaatkanker met behulp van netwerkfarmacologie en moleculaire dynamicasimulaties

Shaofeng Chen; Xiang Fang; Qiguang Liu; Jinyu Zhang; Jingyi Liang; Zhusheng Guo; Huanlin Liang; Dan Li

Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Onderzoeksartikel

Computationele analyse van plumbagine bij prostaatkanker met behulp van netwerkfarmacologie en moleculaire dynamicasimulaties

96 weergaven

⸱

11 september 2026

Shaofeng Chen^*¹^,² , Xiang Fang^*³ , Qiguang Liu^*⁴ , Jinyu Zhang⁵ , Jingyi Liang⁵ , Zhusheng Guo²^,⁶ , Huanlin Liang¹^,² , Dan Li²^,⁶

¹Department of Clinical Laboratory, DongGuan SongShan Lake Tungwah Hospital, ²Dongguan Key Laboratory of Medical Molecular Biology, ³Department of Hematology, DongGuan Tungwah Hospital, ⁴Department of Emergency, DongGuan Tungwah Hospital, ⁵School of Medical Technology, Guangdong Medical University, ⁶Department of Clinical Laboratory, DongGuan Tungwah Hospital

^* These authors contributed equally

In dit artikel

Samenvatting

In deze studie werden netwerkfarmacologie en moleculaire dynamicasimulaties gebruikt om de moleculaire mechanismen en routes van plumbagine bij de behandeling van prostaatkanker te onderzoeken. De resultaten tonen aan dat plumbagine stabiel kan binden aan AKT1, ESR1, BCL2, EGFR, TNF, MAPK3, HSP90AA1, SRC en PPARG.

Samenvatting

Prostaatkanker is een belangrijke factor in de kankergerelateerde mortaliteit onder mannen. Omdat veel patiënten pas worden gediagnosticeerd nadat de ziekte is gevorderd naar een lokaal gevorderd of metastatisch stadium, is een curatieve behandeling vaak niet meer mogelijk. In de huidige studie hebben we een geïntegreerde computationele benadering toegepast, bestaande uit netwerkfarmacologie, moleculaire docking en moleculaire dynamicasimulaties, om de potentiële moleculaire mechanismen te onderzoeken die ten grondslag liggen aan de therapeutische effecten van plumbagine bij prostaatkanker. Potentiële therapeutische targets werden geïdentificeerd via een geïntegreerde databaseanalyse, gevolgd door de constructie van een proteïne-proteïne-interactienetwerk, functionele verrijkingsanalyse, moleculaire docking en moleculaire dynamicasimulaties om de stabiliteit van proteïne-ligandinteracties te evalueren. Onze computationele analyses wezen uit dat plumbagine stabiele interacties kan vormen met meerdere hub-targets, waaronder AKT serine/threonine kinase 1 (AKT1), oestrogeenreceptor 1 (ESR1), BCL2 apoptoseregulator (BCL2), epidermale groeifactorreceptor (EGFR), tumornecrosefactor (TNF), mitogeengestuurde proteïnekinase 3 (MAPK3), heat shock proteïne 90 alfa familie klasse A lid 1 (HSP90AA1), SRC proto-oncogeen, niet-receptor tyrosinekinase (SRC) en peroxisoom-proliferatie-activerende receptor gamma (PPARG), wat suggereert dat het in staat is om sleutelpaden te moduleren die betrokken zijn bij de progressie van prostaatkanker. Deze in silico bevindingen bieden nieuwe inzichten in de mogelijke moleculaire mechanismen van plumbagine en vormen een rationele basis voor toekomstige experimentele validatie. Desondanks zijn verdere in vitro en in vivo studies gerechtvaardigd om de functionele activiteit en therapeutische effectiviteit te bevestigen.

Inleiding

Prostaatkanker is heterogeen, met klinische manifestaties variërend van asymptomatische, via screening gedetecteerde laesies die mogelijk nooit progressie vertonen tot agressieve maligniteiten, en het is een leidende oorzaak van morbiditeit en mortaliteit wereldwijd¹^,². Wereldwijd wordt voorspeld dat het aantal nieuwe gevallen van prostaatkanker zal verdubbelen van 1,4 miljoen in 2020 naar 2,9 miljoen in 2040, terwijl het jaarlijkse aantal sterfgevallen naar verwachting zal stijgen van 375.000 in 2020 naar ongeveer 700.000 in 2040³. Prostaatkanker wordt aanvankelijk gediagnosticeerd als een androgeenafhankelijke maligniteit en is behandelbaar met androgeendeprivatietherapie. Desondanks gaat de ziekte, ondanks een effectieve initiële respons, onvermijdelijk over in een androgeenonafhankelijke vorm. Patiënten met hormoonrefractaire prostaatkanker hebben een significant verhoogd risico op het ontwikkelen van botmetastasen, wat leidt tot klinisch significante skeletlaesies⁴^,⁵^,⁶^,⁷. Bovendien kan prostaatkanker in een vroeg stadium worden genezen met chirurgie of radiotherapie, maar veel patiënten presenteren zich bij diagnose al met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, waarvoor momenteel geen curatieve behandeling bestaat⁸^,⁹. Daarom is er een dringende behoefte aan de ontwikkeling van effectieve en zeer selectieve middelen voor de preventie en/of behandeling van prostaatkanker-metastasen.

Diverse natuurlijke extracten, zoals lycopeen, sojaproducten, groene thee, granaatappel-fenolen, apigenine, evenals vitaminen D en E, blijken effectief te zijn in het voorkomen van de ontwikkeling van prostaatkanker¹⁰^,¹¹^,¹²^,¹³. Plumbagine (PLB), een natuurlijk voorkomende naftochinonverbinding die veel in de natuur wordt aangetroffen en een hoofdbestanddeel is van Plumbago zeylanica, bezit anti-infectieve¹⁴, ontstekingsremmende¹⁵, anti-atherosclerotische¹⁶ en antitumorale¹⁷^,¹⁸ eigenschappen. Studies hebben aangetoond dat PLB antitumorale effecten uitoefent in diverse kankerceltypen, waaronder borstkanker, niet-kleincellige longkanker, leverkanker, pancreaskanker, colorectale kanker, eierstokkanker, prostaatkanker, glioom en retinoblastoom¹⁹^,²⁰^,²¹. In vitroexperimenten hebben aangetoond dat PLB de proliferatie van prostaatkankercellen remt²²^,²³. PLB reguleert daarnaast de expressie van microproteïnen, wat op zijn beurt meerdere cellulaire processen in prostaatkankercellen beïnvloedt, waaronder celcycluscontrole, apoptose, autofagie en epitheliale-naar-mesenchymale transitie²⁴^,²⁵. Bovendien vertraagt PLB de groei van androgeen-onafhankelijke kankercellen in subcutane xenograft-muismodellen²²^,²⁶.

Hoewel talrijke studies hebben aangetoond dat PLB de proliferatie en invasie van prostaatkankercellen remt, is er momenteel geen systematisch onderzoek naar de targets en pathways waarlangs PLB op deze cellen inwerkt. Met behulp van netwerkfarmacologie, moleculaire docking en moleculaire dynamicasimulaties probeerde deze studie de potentiële targets en pathways te verduidelijken die ten grond liggen aan de therapeutische effecten van PLB bij prostaatkanker.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

Voorspelling en screening van potentiële doelen van PLB

De informatie over de chemische structuur van PLB werd verkregen uit de PubChem-database (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/). Moleculaire targets van PLB werden voorspeld op basis van ligand-gebaseerde tweedimensionale en driedimensionale gelijkenis met behulp van de databanken SwissTarget (https://swisstargetprediction.ch/index.php), SEA (https://sea.bkslab.org/), TargetNet (http://targetnet.scbdd.com/calcnet/index/), PharmMapper (https://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.html), Comparative Toxicogenomics Database (CTD, https://ctdbase.org/), Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP, https://www.tcmsp-e.com/index.php) en HERB (http://herb.ac.cn/). Om de betrouwbaarheid en reproduceerbaarheid van de gegevens te waarborgen, werden database-specifieke filterdrempels als volgt toegepast: TCMSP behield targets met een orale biobeschikbaarheid (OB) ≥ 30% en drug-likeness (DL) ≥ 0,18; SwissTargetPrediction behield vermeldingen met een voorspellingswaarschijnlijkheid ≥ 0,5; PharmMapper selecteerde targets met een genormaliseerde fit-score ≥ 4,0; SEA includerde alleen targets met een E-waarde < 0,001 als significant verrijkt; TargetNet behield targets met een voorspellingswaarschijnlijkheid > 0,5; CTD includerde alleen targets met gecureerde bewijslast (afgeleid van chemische-geninteracties) en een interactiescore > 0,3; en HERB behield targets met een op literatuur gebaseerde score ≥ 0,4. Alle opgehaalde eiwitidentificatoren uit de bovengenoemde databanken werden gestandaardiseerd naar officiële humane HGNC-gensymbolen met behulp van de UniProt-database (https://www.uniprot.org/), waarbij de soort beperkt bleef tot Homo sapiens. Na het verwijderen van dubbele vermeldingen uit alle bronnen werden in totaal 500 unieke PLB-gerelateerde targets verkregen voor verdere analyse.

Ophalen van prostaatkanker-geassocieerde genen

Ziektegerelateerde genen voor prostaatkanker werden verkregen uit GeneCards (https://www.GeneCardss.org/), DrugBank (https://go.drugbank.com/), CTD en HERB. Er werden databasespecifieke inclusiecriteria toegepast om de betrouwbaarheid van de gegevens te waarborgen. GeneCardss behield genen met een relevantiescore ≥ 0,5, aangezien deze drempelwaarde genen omvat met matig tot sterk bewijs dat hen verbindt met de ziektevraag. DrugBank bevatte alleen vermeldingen met experimenteel bewijs (bijv. FDA-goedgekeurde of onderzoekende geneesmiddelen voor prostaatkanker) en sloot computationeel voorspelde of theoretische interacties uit. CTD behield alleen records met bewijsniveaus geclassificeerd als "marker" of "mechanisme" op basis van gecureerde chemische-gen-ziekte-interacties. HERB bevatte targets met een in de literatuur ondersteunde betrouwbaarheidsscore ≥ 0,4 om voldoende experimenteel bewijs of bewijs uit tekstmining te garanderen. Alle gensymbolen werden via de UniProt-database (https://www.uniprot.org/) gestandaardiseerd naar de HGNC- nomenclatuur, waarbij de soorten beperkt bleven tot Homo sapiens, en duplicaten werden verwijderd, wat resulteerde in 1.199 unieke targets gerelateerd aan prostaatkanker voor verdere analyse.

Identificatie van overlappende doelwitten en correctie van conflictannotaties

De 500 PLB-targets en 1.199 prostaatkanker-targets werden geïntersecteerd met behulp van gestandaardiseerde HGNC-symbolen in Venny 2.1 (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html), wat resulteerde in 151 overlappende kandidaat-targets. Om annotatieconflicten tussen databases op te lossen, werd een correctiepijplijn in drie stappen geïmplementeerd: (i) inconsistenties in gen-aliassen werden geünificeerd via de UniProt ID mapping tool; (ii) redundante paraloge genen werden uitgesloten met CD-HIT met een drempelwaarde voor sequentie-overeenkomst > 0.4; en (iii) tegenstrijdige functionele annotaties werden alleen behouden als ze werden ondersteund door ten minste twee onafhankelijke databases, terwijl unieke conflicterende beschrijvingen uit een enkele bron werden verworpen.

Netwerkconstructie en identificatie van hubs

Een eiwit-eiwitinteractienetwerk (PPI-netwerk) werd geconstrueerd door de overlappende targets in te voeren in de STRING-database (versie 12.0, https://cn.string-db.org/), waarbij de zoekopdracht werd beperkt tot Homo sapiens. Alleen interacties met een gecombineerde betrouwbaarheidsscore ≥ 0,700 werden behouden om een hoge betrouwbaarheid te waarborgen, en alle knopen zonder verbindingen werden uit het netwerk uitgesloten. Het geconstrueerde PPI-netwerk werd gevisualiseerd en topologisch geanalyseerd in Cytoscape (versie 3.10.2), waarna hub-genen werden bepaald met de cytoHubba-plugin, waarbij MCC (Maximal Clique Centrality) als primair rangschikkingsalgoritme en Degree als aanvullende crossvalidatiemetriek werden gebruikt.

Functionele verrijkingsanalyse

Functionele annotatie van de Gene Ontology (GO) en verrijkingsanalyses van Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)-paden voor de differentieel tot expressie gebrachte genen werden uitgevoerd met het Bioinformatics Online Analysis Platform (https://www.bioinformatics.com.cn, laatst geraadpleegd op 4 mei 2026). Het platform maakt gebruik van de exacte toets van Fisher om ruwe P-waarden te berekenen, en de Benjamini-Hochberg (BH)-methode werd gebruikt voor correctie op meervoudig testen om de false discovery rate (FDR) te beheersen. GO-termen (biologisch proces, cellulaire component en moleculaire functie) en KEGG-paden met een FDR < 0,05 werden beschouwd als significant verrijkt.

Moleculaire docking

Kristalstructuren van de geselecteerde doeleiwitten, die actieve conformaties vertegenwoordigen, werden verkregen uit de RCSB Protein Data Bank (https://www.rcsb.org/). De voorbereiding van de eiwitten werd uitgevoerd in Discovery Studio, inclusief het verwijderen van watermoleculen en heteroatomen, het verwijderen van redundante ketens, het herstellen van ontbrekende residuen, het toevoegen van waterstofatomen bij pH 7.4, het toewijzen van Gasteiger-ladingen en energieminimalisatie. De bindingspocket werd gedefinieerd op basis van de co-gekristalliseerde ligandcoördinaten, met gebruik van een grid dat alle kritische substraatbindende residuen omvatte. Moleculaire docking van PLB werd uitgevoerd met de SwissDock webserver (http://www.swissdock.ch/) via de Attracting Cavities-module. De vrije bindingsenergieën werden berekend om de affiniteit te beoordelen, en de conformatie met de laagste energie voor elk doeleiwit werd geselecteerd als de definitieve dockingpose. De resultaten van de moleculaire dockingsimulaties werden gevisualiseerd om deze te valideren.

Moleculaire dynamicasimulatie

Moleculaire dynamica (MD)-simulaties werden uitgevoerd met GROMACS 2022.2. Het Amber14SB-krachtveld werd gebruikt om het eiwit te beschrijven, waarbij het systeem werd gesolvateerd in TIP3P-water. Plumbagin-parameters, inclusief AM1-BCC partiële ladingen en GAFF2-atoomtypen, werden gegenereerd met Antechamber, gevolgd door topologieconversie met ACPYPE en toewijzing van Joung-Cheatham ionparameters. Elk eiwit-ligandcomplex werd ingebed in een afgeplatte dodecahedrische simulatiebox met een minimale afstand van eiwit tot box van 1,2 nm, gesolvateerd met TIP3P-watermoleculen en geneutraliseerd door toevoeging van 0,15 M Na⁺/Cl⁻. Na energieminimalisatie met het steepest descent-algoritme (Fmax < 1.000 kJ·mol⁻¹·nm⁻¹) onderging het systeem sequentiële NVT- en NPT-equilibratie van elk 200 ps bij 298 K. Productiesimulaties werden vervolgens uitgevoerd gedurende 200 ns onder NPT-condities met een integratietijdstap van 2 fs met behulp van het Verlet-cutoff-schema. Langeafstandselektrostatische interacties werden berekend met de particle mesh Ewald (PME)-methode, terwijl voor zowel elektrostatische als van der Waals-interacties een cutoff-afstand van 1,2 nm werd gehanteerd. Het LINCS-algoritme werd gebruikt om waterstofbevattende bindingen te beperken. De temperatuur werd op 298 K gehouden met de Nosé-Hoover-thermostaat en de druk op 1 bar met de Parrinello-Rahman-barostaat. Coördinaten werden elke 10 ps opgeslagen voor latere analyses. Trajectanalyse en visualisatie werden uitgevoerd met GROMACS-hulpprogramma's, VMD en PyMOL, terwijl MM-PBSA bindingvrije energieberekeningen, waar van toepassing, werden uitgevoerd met gmx_MMPBSA.

Equilibratiebeoordeling van moleculaire dynamiektrajecten en MM-PBSA vrije-energiebemonsteringsprotocol

Voor elk eiwit–plumbagine-complex werd een all-atom productie-moleculaire dynamics-simulatie van 200 ns uitgevoerd met GROMACS. Het tijdspunt van 100 ns werd ingesteld als de equilibratiegrens: het segment van 0–100 ns werd aangemerkt als de conformationele relaxatiefase, gedurende welke de eiwitbackbone en de ligandbindende pocket continue conformationele aanpassingen ondergingen; het segment van 100–200 ns werd geïdentificeerd als het thermodynamisch stabiele plateau, evidenced door de afwezigheid van unidirectionele drift in RMSD, gyratie-straal (Rg), residu-specifieke RMSF, begraven SASA van de ligand, intermoleculaire waterstofbruggen en ligand–receptor interactie-energieën, welke enkel geringe steady-state fluctuaties vertoonden. Alle kwantitatieve kinetische parameters en MM/PBSA-bindingsvrije energieën werden exclusief berekend uit de equilibriumfase van 100–200 ns, waaruit frames uniform elke 100 ps werden geëxtraheerd, wat resulteerde in 1.000 equilibrium-snapshots per systeem voor gmx_MMPBSA-input. De eerste 100 ns aan relaxatietrajecten werden verworpen om interferentie door conformationele drift in de vrije-energieberekeningen te elimineren.

Prognostische analyse van targetgenen bij prostaatkanker

Prognostische analyses werden uitgevoerd met prostaatkankerdatasets van The Cancer Genome Atlas (TCGA). RNA-sequencing-gegevens (STAR-counts) en de bijbehorende klinische informatie werden verkregen via het Genomic Data Commons-portaal (https://portal.gdc.cancer.gov). Genexpressietellingen werden omgezet naar transcripts per million (TPM) en genormaliseerd met behulp van log2(TPM + 1). Na uitsluiting van monsters met onvolledige klinische informatie werden 498 gevallen in de analyse opgenomen. Het mediane expressieniveau van elk gen werd gebruikt om patiënten te verdelen in groepen met een hoge en lage expressie. Kaplan-Meier-overlevingsanalyse met de log-ranktest en univariate Cox-proportional hazards-regressie werden uitgevoerd om de algehele overleving (OS) voor SRC en de progressievrije overleving (PFS) voor MAPK3 te evalueren, waarbij hazard ratio's (HR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) werden gerapporteerd. De voorspellende prestaties werden verder beoordeeld door tijdafhankelijke receiver operating characteristic (ROC)-curves te genereren voor 1, 3 en 5 jaar. Statistische analyses werden uitgevoerd in R versie 4.0.3, waarbij P < 0,05 als statistisch significant werd beschouwd.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

Voorspellingsresultaten van PLB en prostaatkankertargets

De PubChem CID van PLB is 10205, met de IUPAC-naam: 5-hydroxy-2-methylnaftaleen-1,4-dion, SMILES: CC1=CC(=O)C2=C(C1=O)C=CC=C2O, InChIKey: VCMMXZQDRFWYSE-UHFFFAOYSA-N, InChI: InChI=1S/C11H8O3/c1-6-5-9(13)10-7(11(6)14)3-2-4-8(10)12/h2-5,12H,1H3, molecuulgewicht: 188.18, molecuulformule: C11H8O3, CAS-nummer: 481-42-5. Na het verwijderen van duplicaten voorspelde deze studie 500 potentiële PLB-doelen met behulp van de SwissT...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

Studies hebben aangetoond dat AKT1, ESR1, BCL2, EGFR, TNF, MAPK3, HSP90AA1, SRC en PPARG diverse rollen spelen bij het bevorderen van de progressie van kanker. De fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)/serine/threonine proteïnekinase (AKT)/mechanistic target of rapamycin (mTOR)-signaleringsroute is een cruciale intracellulaire signaaltransductieroute die diverse pathofysiologische processen reguleert, waaronder celgroei, proliferatie, apoptose, angiogenese, ontstekingsreacties en chemotaxis⁴³. AKT is ...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

De auteurs hebben geen belangenconflicten te melden.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Comparative Toxicogenomics Database	National Institute of Environmental Health Sciences, National Institute of Neurological Disorders and Stroke	https://ctdbase.org/	CTD is een robuuste, publiek toegankelijke database die erop is gericht het inzicht te vergroten in hoe blootstelling aan omgevingsfactoren de menselijke gezondheid beïnvloedt. Het biedt handmatig gecureerde informatie over interacties tussen chemicaliën en genen/eiwitten, en relaties tussen chemicaliën en ziekten en tussen genen en ziekten. Deze gegevens zijn geïntegreerd met functionele gegevens en padgegevens om te helpen bij de ontwikkeling van hypothesen over de mechanismen die ten grond liggen aan door milieu-invloeden veroorzaakte ziekten.
Cytoscape	Institute for Systems Biology, ISB, Leroy Hood	https://cytoscape.org/	De software, die aanvankelijk specifiek werd ontworpen voor biomoleculaire interactienetwerken, is inmiddels geëvolueerd tot een veelzijdig platform voor het analyseren van complexe netwerken en wordt breed toegepast in vakgebieden zoals de bio-informatica, systemische geneeskunde, sociale netwerken en semantische netwerken.
DAVID-database	National Institutes of Health (NIH)	https://davidbioinformatics.nih.gov/list.jsp	DAVID, een afkorting voor Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery, is het meest klassieke en meest gebruikte gratis online platform voor functionele annotatie en enrichment-analyse van genensets
DrugBank	University of Alberta, Canada	https://go.drugbank.com/	DrugBank is het intelligentie-besturingssysteem voor de biofarmacie en levert de meest uitgebreide, gestructureerde biomedische kennis om therapieën te helpen versnellen van ontdekking tot impact op de patiënt.
GeneCard	LifeMap Sciences	https://www.genecards.org/	GeneCards is een doorzoekbare, integratieve database die uitgebreide en gebruiksvriendelijke informatie biedt over alle geannoteerde en voorspelde menselijke genen. De kennisbank integreert automatisch gengecentreerde gegevens uit 193 webbronnen, waaronder genomische, transcriptomische, proteomische, genetische, klinische en functionele informatie.
gmx_MMPBSA	Columbia Universiteit van Medellín	https://valdes-tresanco-ms.github.io/gmx_MMPBSA/	gmx_MMPBSA, een open-source instrument voor vrije-energieberekeningen ontwikkeld door Valdés-Tresanco et al. werd gebruikt om bindingsvrije energieën te berekenen op basis van MM/PBSA- en MM/GBSA-methodologieën. Gebouwd op de MMPBSA.py-engine van AmberTools, verwerkt het direct trajectbestanden gegenereerd door GROMACS zonder handmatige formaatconversie. Energie-decompositie per residu, computationele alanine-scanning en entropiecorrectie werden uitgevoerd om de bindingsbijdragen van sleutelaminozuren te kwantificeren, en de ingebouwde gmx_MMPBSA_ana-module werd gebruikt voor de statistische analyse en visualisatie van energiecomponenten.
GROMACS	Koninklijk Technisch Instituut (KTH), Universiteit van Uppsala	www.gromacs.org	GROMACS is een veelzijdig pakket voor het uitvoeren van moleculaire dynamica, oftewel het simuleren van de Newtoniaanse bewegingsvergelijkingen voor systemen met honderden tot miljoenen deeltjes, en is een door de gemeenschap gedreven project. Bijdragen zijn in vele vormen welkom, waaronder verbeteringen aan de documentatie, patches om bugs te verhelpen, advies op de forums, bugrapporten waarmee het probleem gereproduceerd kan worden en nieuwe functionaliteit.
KRUID	Beijing University of Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine.	http://herb.ac.cn/	Een high-throughput experimentele en referentiegestuurde database van traditionele Chinese geneeskunde.
PharmMapper	School of Pharmaceutical Science and Technology / School of Information Science and Engineering, East China University of Science and Technology	https://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/index.html	PharmMapper Server is een freely accessed webserver die is ontworpen om potentiële targetkandidaten te identificeren voor gegeven probe-kleine moleculen (geneesmiddelen, natuurproducten of andere nieuw ontdekte verbindingen waarvan de bindingsdoelen niet zijn geïdentificeerd) met behulp van een farmacofoor-mappingbenadering. Dankzij de zeer efficiënte en robuuste mappingmethode beschikt PharmMapper over een hoge doorvoercapaciteit en kan het potentiële targetkandidaten uit de database binnen enkele uren identificeren.
PubChem	National Institutes of Health (NIH)	https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/	PubChem is een open chemische database van de National Institutes of Health (NIH)
PyMOL	Het lijkt erop dat uw bericht onvolledig is. Kunt u de volledige tekst aanleveren die u wilt laten vertalen?ödinger	https://pymol.org	PyMOL, oorspronkelijk ontwikkeld door Warren Lyford DeLano en momenteel onderhouden door SchröPyMOL, ontwikkeld door Schrödinger, Inc., is een crossplatform tool voor moleculaire visualisatie die op grote schaal wordt gebruikt in de structurele biologie en bij computerondersteund geneesmiddelenonderzoek. Protein-ligand-complexstructuren, gedownload uit de RCSB PDB, werden in PyMOL geladen om bindingsconformaties, waterstofbruggen en cruciale interagerende residuen te visualiseren. Structurele superpositie, oppervlakte-rendering en moleculaire graphics van hoge resolutie en publicatiekwaliteit werden gegenereerd via de ingebouwde Python-scriptinterface.
RCSB Protein Data Bank	Onderzoekscollaboratorium voor Structurele Bio-informatica	https://www.rcsb.org/	RCSB PDB (Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data Bank) dient als het Amerikaanse datacenter van het Worldwide Protein Data Bank (wwPDB) consortium, dat in 1998 werd opgericht en wordt geleid door Helen M. Berman. Het archiveert experimenteel bepaalde driedimensionale atomaire structuren van eiwitten, nucleïnezuren en hun complexen, opgelost via röntgendiffractie, cryo-elektronenmicroscopie en NMR-spectroscopie, en integreert miljoenen door AI voorspelde eiwitstructuurmodellen van AlphaFold. Het webportaal ondersteunt multidimensionaal zoeken, realtime 3D-moleculaire visualisatie, batchdownload van coördinaatbestanden en kruisverwijzingsannotaties die structurele gegevens koppelen aan genfunctie, ziekten en kleine molecuulliganden, wat op grote schaal wordt gebruikt voor target-identificatie en moleculaire docking-studies.
SEA	Shoichet Laboratory van het Department of Pharmaceutical Chemistry aan de University of California, San Francisco (UCSF)	https://sea.bkslab.org/	de Similarity Ensemble Approach (SEA) relateert proteïnen op basis van de setgewijze chemische gelijkenis tussen hun liganden. Het kan worden gebruikt om snel grote verbindingendatabanken te doorzoeken en om cross-target gelijkeniskaarten op te stellen
STRING-database	Global Biodata Coalition en ELIXIR.	https://cn.string-db.org/	STRING is een database van bekende en voorspelde eiwit-eiwitinteracties. De interacties omvatten zowel directe (fysieke) als indirecte (functionele) associaties; deze zijn afgeleid van computationele voorspellingen, van kennisoverdracht tussen organismen en van interacties die zijn samengevoegd uit andere (primaire) databases.
Swiss Dock webserver	Molecular Modelling Group van de Universiteit van Lausanne en het SIB Swiss Institute of Bioinformatics	https://www.swissdock.ch/	SwissDock is een webdienst die de moleculaire interacties voorspelt die waarschijnlijk zullen plaatsvinden tussen een doeleiwit en een klein molecuul.
SwissTarget	Molecular Modeling Group van het SIB \| Swiss Institute of Bioinformatics	https://swisstargetprediction.ch/index.php	Deze website stelt u in staat om de meest waarschijnlijke macromoleculaire targets van een klein molecuul, waarvan wordt aangenomen dat het bioactief is, te schatten. De voorspelling is gebaseerd op een combinatie van 2D- en 3D-gelijkenis met een bibliotheek van 370.000 bekende actieve stoffen op meer dan 3000 eiwitten van drie verschillende soorten.
TargetNet	Computationele biologie & Drug Design Groep	http://targetnet.scbdd.com/calcnet/index/	TargetNet is een open webserver die kan worden gebruikt voor het netwerken of voorspellen van de binding van meerdere targets voor een willekeurig gegeven molecuul
Systeemfarmacologische database en analyseplatform voor traditionele Chinese geneeskunde	Zhejiang Jiwei Health Co., Ltd	https://www.tcmsp-e.com/index.php	TCMSP is een uniek systeemfarmacologisch platform voor Chinese kruidengeneesmiddelen dat de relaties tussen geneesmiddelen, targets en ziekten vastlegt. De database bevat chemicaliën, targets en geneesmiddel-targetnetwerken, en geassocieerde geneesmiddel-target-ziektenetwerken, alsook farmacokinetische eigenschappen voor natuurlijke verbindingen met betrekking tot orale biologische beschikbaarheid, drug-likeness, permeabiliteit van het epitheel van de darm en de bloed-hersenbarrière, wateroplosbaarheid e.d. Deze doorbraak heeft geleid tot een hernieuwde interesse in de zoektocht naar kandidaatmedicijnen in diverse soorten traditionele Chinese kruiden.
UniProt-database	European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI), het SIB Swiss Institute of Bioinformatics en de Protein Information Resource (PIR)	https://www.uniprot.org/	UniProt is de wereldwijde’de belangrijkste hoogwaardige, uitgebreide en vrij toegankelijke bron van eiwitsequentie- en functionele informatie
Venny 2.1 online tool	Centro Nacional de Biotecnologíaía, (CNB-CSIC)	https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html	Venny bestaat uit een enkel standaard html-bestand. Sla dit bestand gerust op uw harde schijf op, open het met uw favoriete browser en begin binnen enkele seconden met het tekenen van mooie Venn-diagrammen, zelfs zonder internetverbinding.
VMD	Theoretical and Computational Biophysics Research Group (TCBG) bij het Beckman Institute, University of Illinois at Urbana Champaign, VS	Visual Molecular Dynamics (VMD) VMD is een programma voor het analyseren en visualiseren van biomoleculaire systemen, zoals eiwitten en nucleïnezuren, waarbij gebruik wordt gemaakt van dynamische simulaties, röntgendiffractie- en cryo-elektronenmicroscopiegegevens. VMD is ontworpen om grote moleculen te visualiseren, waarbij gebruik wordt gemaakt van een versnellingsmechanisme voor het renderen van graphics dat onafhankelijk is van de totale grootte van het molecuul. Het programma biedt een uitgebreide set instrumenten voor de analyse van moleculaire systemen, waaronder tools voor het berekenen van waterstofbruggen, het analyseren van de RMSD (root-mean-square deviation), het berekenen van de solvent-accessible surface area (SASA) en meer. VMD is een open-source programma en kan gratis worden gedownload voor academisch en niet-commercieel gebruik.	VMD (Visual Molecular Dynamics) is een gratis crossplatform software voor moleculaire visualisatie en trajectanalyse, ontwikkeld door de Theoretical and Computational Biophysics Group onder leiding van professor Klaus Schulten aan de University of Illinois Urbana-Champaign. Het ondersteunt standaard PDB-structuren en MD-trajecten gegenereerd door GROMACS, NAMD en Amber, met diverse stijlen voor moleculaire rendering en een ingebouwde Tcl-scriptinterface. Kwantitatieve analyses, waaronder RMSD, bezettingsgraad van waterstofbruggen, SASA en de geometrie van de ligand-bindingspocket, werden uitgevoerd om dynamische eiwit-ligandinteracties en conformationele fluctuaties te karakteriseren.

Referenties

Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-63.
Loeb S, et al. Overdiagnosis and overtreatment of prostate cancer. Eur Urol. 2014;65(6):1046-55.
James ND, et al. The Lancet Commission on prostate cancer: planning for the surge in cases. Lancet. 2024;403(10437):1683-722.
Bussard KM, Gay CV, Mastro AM. The bone microenvironment in metastasis: what is special about bone? Cancer Metastasis Rev. 2008;27(1):41-55.
Keller ET, et al. New trends in the treatment of bone metastasis. J Cell Biochem. 2007;102(5):1095-102.
Kingsley LA, Fournier PG, Chirgwin JM, Guise TA. Molecular biology of bone metastasis. Mol Cancer Ther. 2007;6(10):2609-17.
Valdespino V, Tsagozis P, Pisa P. Current perspectives in the treatment of advanced prostate cancer. Med Oncol. 2007;24(3):273-86.
Albertsen P. Predicting survival for men with clinically localized prostate cancer: what do we need in contemporary practice? Cancer. 2008;112(1):1-3.
So A, Gleave M, Hurtado-Col A, Nelson C. Mechanisms of the development of androgen independence in prostate cancer. World J Urol. 2005;23(1):1-9.
Gupta S. Prostate cancer chemoprevention: current status and future prospects. Toxicol Appl Pharmacol. 2007;224(3):369-76.
Patel D, Shukla S, Gupta S. Apigenin and cancer chemoprevention: progress, potential, and promise. Int J Oncol. 2007;30(1):233-45.
Kallifatidis G, Hoy JJ, Lokeshwar BL. Bioactive natural products for chemoprevention and treatment of castration-resistant prostate cancer. Semin Cancer Biol. 2016;40-41:160-9.
Montuori E, et al. Marine natural products with activities against prostate cancer: recent discoveries. Int J Mol Sci. 2023;24(2):1435.
de Paiva SR, Figueiredo MR, Aragão TV, Kaplan MAC. Antimicrobial activity in vitro of plumbagin isolated from Plumbago species. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2003;98(7):959-61.
Luo P, et al. Anti-inflammatory and analgesic effect of plumbagin through inhibition of nuclear factor-κB activation. J Pharmacol Exp Ther. 2010;335(3):735-42.
Sharma I, Gusain D, Dixit VP. Hypolipidaemic and antiatherosclerotic effects of plumbagin in rabbits. Indian J Physiol Pharmacol. 1991;35(1):10-4.
Awale S, et al. Targeting pancreatic cancer with novel plumbagin derivatives: design, synthesis, molecular mechanism, in vitro and in vivo evaluation. J Med Chem. 2023;66(12):8054-65.
Zhang R, Jiang Q, Guo R, Guo K, Qiu J. Unveiling the power of plumbagin: revitalizing exhausted T cells to combat tongue cancer. Cancer Cell Int. 2025;25(1):271.
Panichayupakaranant P, Ahmad MI. Plumbagin and its role in chronic diseases. Adv Exp Med Biol. 2016;929:229-46.
Kuete V, et al. Cytotoxicity of plumbagin, rapanone, and 12 other naturally occurring quinones from Kenyan flora towards human carcinoma cells. BMC Pharmacol Toxicol. 2016;17(1):60.
Gharbaran R, Shi C, Onwumere O, Redenti S. Plumbagin induces cytotoxicity via loss of mitochondrial membrane potential and caspase activation in metastatic retinoblastoma. Anticancer Res. 2021;41(10):4725-32.
Aziz MH, Dreckschmidt NE, Verma AK. Plumbagin, a medicinal plant-derived naphthoquinone, is a novel inhibitor of the growth and invasion of hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res. 2008;68(21):9024-32.
Powolny AA, Singh SV. Plumbagin-induced apoptosis in human prostate cancer cells is associated with modulation of cellular redox status and generation of reactive oxygen species. Pharm Res. 2008;25(9):2171-80.
Qiu JX, et al. Plumbagin elicits differential proteomic responses mainly involving cell cycle, apoptosis, autophagy, and epithelial-to-mesenchymal transition pathways in human prostate cancer PC-3 and DU145 cells. Drug Des Devel Ther. 2015;9:349-417.
Wang F, et al. Plumbagin induces cell cycle arrest and autophagy and suppresses epithelial-to-mesenchymal transition involving the PI3K/Akt/mTOR-mediated pathway in human pancreatic cancer cells. Drug Des Devel Ther. 2015;9:537-60.
Lai L, et al. Plumbagin inhibits tumour angiogenesis and tumour growth through the Ras signalling pathway following activation of the VEGF receptor-2. Br J Pharmacol. 2012;165(4b):1084-96.
Wu WI, et al. Crystal structure of human AKT1 with an allosteric inhibitor reveals a new mode of kinase inhibition. PLoS One. 2010;5(9):e12913.
Bai L, et al. A potent and selective small-molecule degrader of STAT3 achieves complete tumor regression in vivo. Cancer Cell. 2019;36(5):498-511.e17.
Fanning SW, et al. The SERM/SERD bazedoxifene disrupts ESR1 helix 12 to overcome acquired hormone resistance in breast cancer cells. Elife. 2018;7:e37161.
Suraweera CD, Caria S, Järvå M, Hinds MG, Kvansakul M. A structural investigation of NRZ-mediated apoptosis regulation in zebrafish. Cell Death Dis. 2018;9(10):967.
Boulanger MJ, Chow DC, Brevnova EE, Garcia KC. Hexameric structure and assembly of the interleukin-6/IL-6 α-receptor/gp130 complex. Science. 2003;300(5628):2101-4.
Jia Y, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016;534(7605):129-32.
Dos Santos Nascimento IJ, da Silva-Júnior EF. TNF-α inhibitors from natural compounds: an overview, CADD approaches, and their exploration as anti-inflammatory agents. Comb Chem High Throughput Screen. 2022;25(14):2317-40.
Chaikuad A, et al. A unique inhibitor binding site in ERK1/2 is associated with slow binding kinetics. Nat Chem Biol. 2014;10(10):853-60.
Brasca MG, et al. Discovery of NMS-E973 as a novel, selective, and potent inhibitor of heat shock protein 90. Bioorg Med Chem. 2013;21(22):7047-63.
Gurbani D, et al. Structure and characterization of a covalent inhibitor of Src kinase. Front Mol Biosci. 2020;7:81.
Gellrich L, et al. L-thyroxin and the nonclassical thyroid hormone TETRAC are potent activators of PPARγ. J Med Chem. 2020;63(13):6727-40.
Weng Z, Shen X, Zheng J, Liang H, Liu Y. Structural basis of DEPTOR to recognize phosphatidic acid using its tandem DEP domains. J Mol Biol. 2021;433(13):166989.
Huck JD, et al. Structures of Hsp90α and Hsp90β bound to a purine-scaffold inhibitor reveal an exploitable residue for drug selectivity. Proteins. 2019;87(10):869-77.
Luo G, et al. Discovery of isonicotinamides as highly selective, brain-penetrable, and orally active glycogen synthase kinase-3 inhibitors. J Med Chem. 2016;59(3):1041-51.
Orlando BJ, Malkowski MG. Crystal structure of rofecoxib bound to human cyclooxygenase-2. Acta Crystallogr F Struct Biol Commun. 2016;72(Pt 10):772-6.
Nuti E, et al. Development of thioaryl-based matrix metalloproteinase-12 inhibitors with alternative zinc-binding groups: synthesis, potentiometric, NMR, and crystallographic studies. J Med Chem. 2018;61(10):4421-35.
Li Q, Li Z, Luo T, Shi H. Targeting the PI3K/AKT/mTOR and RAF/MEK/ERK pathways for cancer therapy. Mol Biomed. 2022;3(1):47.
Wang B, et al. Propofol protects against hydrogen peroxide-induced injury in cardiac H9c2 cells via Akt activation and Bcl-2 up-regulation. Biochem Biophys Res Commun. 2009;389(1):105-11.
Majewska E, Szeliga M. AKT/GSK3β signaling in glioblastoma. Neurochem Res. 2017;42(3):918-24.
Yang H, et al. mTOR kinase structure, mechanism, and regulation. Nature. 2013;497(7448):217-23.
Fong CJ, Sherwood ER, Mendelsohn J, Lee C, Kozlowski JM. Epidermal growth factor receptor monoclonal antibody inhibits constitutive receptor phosphorylation, reduces autonomous growth, and sensitizes androgen-independent prostatic carcinoma cells to tumor necrosis factor α. Cancer Res. 1992;52(21):5887-92.
Visakorpi T, Kallioniemi OP, Koivula T, Harvey J, Isola J. Expression of epidermal growth factor receptor and ERBB2 (HER-2/Neu) oncoprotein in prostatic carcinomas. Mod Pathol. 1992;5(6):643-8.
Ibrahim GK, et al. Differential immunoreactivity of epidermal growth factor receptor in benign, dysplastic, and malignant prostatic tissues. J Urol. 1993;149(1):170-3.
Davies P, Eaton CL. Binding of epidermal growth factor by human normal, hypertrophic, and carcinomatous prostate. Prostate. 1989;14(2):123-32.
Bahar ME, Kim HJ, Kim DR. Targeting the RAS/RAF/MAPK pathway for cancer therapy: from mechanism to clinical studies. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):455.
Guo YJ, et al. ERK/MAPK signalling pathway and tumorigenesis. Exp Ther Med. 2020;19(3):1997-2007.
Ullah R, Yin Q, Snell AH, Wan L. RAF-MEK-ERK pathway in cancer evolution and treatment. Semin Cancer Biol. 2022;85:123-54.
Chambard JC, Lefloch R, Pouysségur J, Lenormand P. ERK implication in cell cycle regulation. Biochim Biophys Acta. 2007;1773(8):1299-310.
Gesmundo I, et al. Proton pump inhibitors promote the growth of androgen-sensitive prostate cancer cells through ErbB2, ERK1/2, PI3K/Akt, GSK-3β signaling and inhibition of cellular prostatic acid phosphatase. Cancer Lett. 2019;449:252-62.
Schopf FH, Biebl MM, Buchner J. The HSP90 chaperone machinery. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017;18(6):345-60.
García-Alonso S, et al. Structure of the RAF1-HSP90-CDC37 complex reveals the basis of RAF1 regulation. Mol Cell. 2022;82(18):3438-52.e8.
Chiosis G, Digwal CS, Trepel JB, Neckers L. Structural and functional complexity of HSP90 in cellular homeostasis and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023;24(11):797-815.
Li J, Buchner J. Structure, function, and regulation of the Hsp90 machinery. Biomed J. 2013;36(3):106-17.
Youssef ME, et al. Role of ganetespib, an HSP90 inhibitor, in cancer therapy: from molecular mechanisms to clinical practice. Int J Mol Sci. 2023;24(5):5014.
Solit DB, Scher HI, Rosen N. Hsp90 as a therapeutic target in prostate cancer. Semin Oncol. 2003;30(5):709-16.
Hoter A, Rizk S, Naim HY. The multiple roles and therapeutic potential of molecular chaperones in prostate cancer. Cancers (Basel). 2019;11(8):1194.
Moon SJ, et al. Bruceantin targets HSP90 to overcome resistance to hormone therapy in castration-resistant prostate cancer. Theranostics. 2021;11(2):958-73.
Li J, et al. Androgen-targeted hsa_circ_0085121 encodes a novel protein and improves the development of prostate cancer through facilitating the activity of the PI3K/Akt/mTOR pathway and enhancing AR-V7 alternative splicing. Cell Death Dis. 2024;15(11):848.
Taneja SS, et al. Toremifene: a promising therapy for the prevention of prostate cancer and complications of androgen deprivation therapy. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15(3):293-305.
Yang J, et al. Protective effect of Fuzi Lizhong decoction against non-alcoholic fatty liver disease via an anti-inflammatory response through regulation of p53 and PPARG signaling. Biol Pharm Bull. 2020;43(11):1626-33.
Sui Q, et al. Ganoderic acid A: an in-depth review of pharmacological effects and molecular docking analysis. J Ethnopharmacol. 2025;349:119868.
Zhang T, et al. PPARG is a potential target of Tanshinone IIA in prostate cancer treatment: a combination study of molecular docking and dynamic simulation based on transcriptomic bioinformatics. Eur J Med Res. 2023;28(1):487.
Astakhova A, et al. Inhibitors of oxidative phosphorylation modulate astrocyte inflammatory responses through AMPK-dependent Ptgs2 mRNA stabilization. Cells. 2019;8(10):1185.
Liu Y, Cai Y, He C, Chen M, Li H. Anticancer properties and pharmaceutical applications of plumbagin: a review. Am J Chin Med. 2017;45(3):423-41.
Ahmad I, et al. Synergistic inhibition of colon cancer cell proliferation via p53, Bax, and Bcl-2 modulation by curcumin and plumbagin combination. ACS Omega. 2025;10(18):19045-60.
Bello IJ, Oyebode OT, Olanlokun JO, Omodara TO, Olorunsogo OO. Plumbagin induces testicular damage via mitochondrial-dependent cell death. Chem Biol Interact. 2021;347:109582.
Hafeez BB, et al. Plumbagin inhibits prostate carcinogenesis in intact and castrated PTEN knockout mice via targeting PKCε, Stat3, and epithelial-to-mesenchymal transition markers. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8(5):375-86.
Kumar MR, et al. Formulation of plumbagin-loaded long-circulating pegylated liposomes: in vivo evaluation in C57BL/6J mice bearing B16F1 melanoma. Drug Deliv. 2011;18(7):511-22.
Mandala Rayabandla SK, et al. Preparation, in vitro characterization, pharmacokinetic, and pharmacodynamic evaluation of chitosan-based plumbagin microspheres in mice bearing B16F1 melanoma. Drug Deliv. 2010;17(3):103-13.
Tiwari SB, Pai RM, Udupa N. Temperature-sensitive liposomes of plumbagin: characterization and in vivo evaluation in mice bearing melanoma B16F1. J Drug Target. 2002;10(8):585-91.
Onoue S, Yamada S, Chan HK. Nanodrugs: pharmacokinetics and safety. Int J Nanomedicine. 2014;9:1025-37.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Meer artikelen verkennen

Plumbagin-therapie moleculaire docking proteïne-interactienetwerk functionele verrijking proteïne-ligand-interactie therapeutische doelwitten cancerprogressie