Deze review benadrukt het groeiende potentieel van moderne therapeutische benaderingen voor de behandeling van artrose (OA). Opkomende strategieën, waaronder gerichte moleculaire therapieën, biologische middelen, regeneratieve geneesmiddelen en op levensstijl gebaseerde interventies, kunnen helpen ontstekingen te verminderen, kraakbeendegeneratie te vertragen en de gewrichtsfunctie te verbeteren. Deze vooruitgang kan bijdragen aan uitgebreide langetermijnbehandelingsstrategieën.
Reviewartikel
Recente ontwikkelingen in de behandeling van artrose: een bijgewerkte review
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Artrose (OA) is een langdurige progressieve degeneratieve gewrichtsaandoening die een aanzienlijk deel van de wereldbevolking treft. Het wordt vooral gekenmerkt door de geleidelijke afbraak van gewrichtskraakbeen, wat resulteert in pijn, gewrichtsstijfheid en verminderde mobiliteit. Hoewel de exacte mechanismen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van OA nog niet volledig zijn gedefinieerd, benadrukt groeiend bewijs de bijdrage van chronische laaggradige ontstekingen, metabole disbalansen en mechanische stress aan de progressie ervan. Het doel van deze review is het beoordelen van recente therapieën voor de behandeling van OA. Conventionele behandelmethoden voor OA, waaronder medicatie, fysiotherapie en chirurgische ingrepen, richten zich voornamelijk op symptoomcontrole en het verbeteren van de kwaliteit van leven van patiënten. Deze strategieën bieden echter vaak slechts tijdelijke verlichting en kunnen gepaard gaan met beperkingen zoals bijwerkingen, hoge kosten of beperkte langetermijneffectiviteit. Als gevolg hiervan is er toenemende interesse in het identificeren van alternatieve en effectievere therapeutische benaderingen. Recente vooruitgang in onderzoek heeft geleid tot de verkenning van innovatieve behandelmethoden, waaronder regeneratieve geneeskundetechnieken, gentherapie, nanodeeltjes en nanotherapeutische therapieën. Deze benaderingen zijn gericht op het aanpakken van de onderliggende oorzaken van OA in plaats van alleen symptomen te verlichten. Deze review biedt een overzicht van recente behandelingen en een basis voor toekomstige studies en ondersteunt de ontwikkeling van effectievere strategieën voor artrose.
Inleiding
Artrose (OA), een chronische, progressieve degeneratieve gewrichtsaandoening, is de meest voorkomende vorm van artritis en treft miljoenen mensen wereldwijd. Het wordt gekenmerkt door de geleidelijke degeneratie van het kraakbeen van het gewricht, wat resulteert in stijfheid, pijn en functionele beperkingen1. In totaal zijn wereldwijd 350 miljoen mensen (15% van de totale bevolking) getroffen2 , en het is veel aanwezig in Azië, waaronder Indiaen China. In het jaar 2040 wordt verwacht dat het aantal mensen met OA met 49% zal stijgen en een stijging van 52%, wat in de VS 33 neerkomt op 34,6 miljoen. De knie is de meest voorkomende plek van OA4.
OA wordt ingedeeld in primaire en secundaire types, elk met verschillende oorsprong 1,5. Primaire OA komt het meest voor en wordt geassocieerd met veroudering, genetische factoren en biomechanische stress, en treft vooral gewrichten die het meest worden gebruikt, zoals de knieën, handen, heupen en wervelkolom 6,7. Het gaat gepaard met progressieve kraakbeendegeneratie, wat leidt tot pijn en verminderde gewrichtsfunctie. Daarentegen ontwikkelt secundaire OA zich door identificeerbare oorzaken zoals letsel, ziekte of gewrichtsafwijkingen, zoals aangeboren gewrichtsanomalieën, ontstekingsziekten van gewrichten (zoals reumatoïde artritis) en bepaalde metabole ziekten 8,9, en richt de behandeling zich op het behandelen van de onderliggende aandoening om progressie te beperken. De review presenteert de recente therapieën bij de behandeling van OA.
Review en perspectief
Risicofactoren en pathofysiologie van OA
De gewrichtsvorm vormt een belangrijke risicofactor voor OA door zijn invloed op de biomechanische omgeving van het gewricht, wat leidt tot een veranderde belastingsverdeling en verhoogde mechanische belasting op het gewrichtskraakbeen10,11. Met de leeftijd leidt het gewrichtskraakbeen tot slijtage, waardoor men vatbaar is voor artrose, wat leidt tot invaliditeit bij ouderenvan 12 jaar. Eén op de drie mensen ouder dan 65 jaar heeft OA, en zag meer bij vrouwen dan bij mannen. Obesitas leidt tot verhoogde stress op de gewrichten, wat opnieuw slijtage van het kraakbeen veroorzaakt bij OA 13,14,15 en leidt tot systemische ontsteking met de bemiddelaars van ontsteking, zoals IL-6 en TNF-α, die schade aan het gewrichtskraakbeen veroorzaken 16,17,18. Een andere risicofactor is ras, etniciteit en sociaaleconomische status 19,20. Het degeneratieve proces bij OA leidt tot pijn, ontsteking, verminderde mobiliteit en stijfheid van de gewrichten. Dit alles heeft een negatieve invloed op de kwaliteit van leven.
De pathofysiologie van OA omvat de progressieve degeneratie met schade aan het gewrichtskraakbeen, wat leidt tot het ruwe gewrichtsoppervlak en daardoor de beweging en functie van het gewrichtbelemmert, zoals weergegeven in Figuur 1. Met de leeftijd worden afbraak en ongebruikelijke differentiatie van chondrocyten waargenomen, wat leidt tot het verlies van de extracellulaire matrix (ECM), die het begin van OA inluidt. Dit zal leiden tot schade aan het gewrichtskraakbeen door ontstekingsmediatoren zoals TNF-α en interleukinen, en snellere kraakbeendegeneratie; Tegelijkertijd leidt dit tot proliferatie en littekenvorming van synoviaal weefsel, waardoor de productie van synoviale vloeistof wordt verstoord en de smering van het gewricht wordt aangetast, waardoor de gewrichtsfunctiewordt aangetast 22,23. Evenzo speelt oxidatieve stress (OS) een belangrijke rol in de pathogenese van OA, waarbij er meer reactieve zuurstofsoorten (ROS) worden geproduceerd1,24. ROS worden voornamelijk geproduceerd uit oxidatieve fosforylering in mitochondriën en de enzymen van de NADPH oxidase (NOX)-familie, een groep membraangebonden enzymen die elektronen over biologische membranen transporteren om ROS25 te genereren. Ze treffen voornamelijk het subchondrale bot, inclusief het synoviaale weefsel. Deze OS-moleculen veroorzaken directe schade aan de ECM, zoals proteoglycanen en collageen. Dit vermindert de mechanische stabiliteit en functie van de gewrichten.
Ten slotte spelen RNA en DNA ook een rol in de progressie van OA26. DNA-methylatieveranderingen zijn in verband gebracht met abnormale expressie van matrixafbrekende enzymen, zoals matrixmetalloproteïnasen (MMP's) en een disintegrine en metalloproteïnase met tromboppondinmotieven (ADAMTS), en ontstekingsmediatoren zoals IL-1β en TNF-α26. MMP's en ADAMTS zijn families van zinkafhankelijke enzymen die eiwitten afbreken. Ze vormen een bredere groep proteïnasen die cruciaal zijn voor weefselremodelering, ontsteking en cellulaire signalering27. RNA-activiteit reguleert belangrijke routes die betrokken zijn bij kraakbeenhomeostase, ontsteking en ECM-remodeling. Epigenetische disregulatie draagt bij aan de progressie van OA door chondrocytenstoornissen te bevorderen en katabole en pro-inflammatoire activiteiten in gewrichten te versterken28.
Figuur 1: De pathogenese van artrose. Dit aangepaste diagram toont de pathogenese en kenmerken van artrose. Dit is aangepast met toestemming uit een studie1 onder Creative Commons Attribution License 4.0 (CC-BY). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Recente behandelingen van OA
De behandeling van OA richt zich grotendeels op het beheersen van symptomen, met als hoofddoel het verminderen van pijn, het herstellen van de gewrichtsfunctie en het verbeteren van de algehele kwaliteit van leven. Huidige behandelopties, zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), pijnstillers, fysiotherapie en gewrichtsvervangingsprocedures, bieden voornamelijk verlichting van symptomen29. Deze interventies zijn echter meestal palliatief van aard en stoppen of keren de onderliggende progressie van de ziekte niet effectief of keren deze niet effectief.
Regeneratieve therapie
Recente behandelingen voor OA gaan verder dan symptoomverlichting en veranderen de ziekteprogressie via benaderingen zoals gerichte moleculaire behandelingen, regeneratieve geneeskunde en epigenetische regulatie1. Verschillende soorten stamcellen hebben een potentieel gebruik bij artrose. Embryonale stamcellen (ES), die afkomstig zijn van de binnenste celmassa van blastocysten, kunnen differentiëren in alle drie de kiemlagen van het embryo30. Echter, vanwege ethische bezwaren beperken ze hun klinische toepassingtot 31. Mesenchymale stamcellen (MSC's) zijn volwassen stamcellen afkomstig van verschillende weefsels, zoals beenmerg, vetweefsel en synovium, en ze kunnen differentiëren tot verschillende celtypen, waaronder chondrocyten32. MSC's en groeifactoren hebben bemoedigende resultaten laten zien als regeneratieve therapie—vooral bij vroege stadium OA—waarbij sommige klinische onderzoeken verbeterde gewrichtsfunctie rapporteerden, maar zorgen over duurzaamheid en immuunresponsen blijven bestaan. MSC's vertonen ook immunomodulerende en immunosuppressieve eigenschappen, die de ontstekingscomponenten van OA33 kunnen verminderen.
Bovendien kan het transformeren van groeifactor-bèta-3 (TGF-β3) een potentiële therapeutische behandeling zijn voor OA vanwege het beschermende effect, dat de rekrutering van autologe MSC's op beschadigd kraakbeen21 versterkt. TGF-β3 kan de levenscyclus van chondrozyten beïnvloeden en mediteert cellulaire reacties, waaronder proliferatie, migratie, differentiatie en celoverleving, wat uiteindelijk zal bijdragen aan de ontwikkeling van kraakbeen. Onlangs bestudeerden Lee et al.34 de hyaluronzuurgel (HA) geladen met TGF-β3 (HAT) voor verbeterde kraakbeenregeneratie, en zij ontdekten dat HAT een veelbelovende kandidaat is voor kraakbeenregeneratie omdat het een snelle en effectieve klinische aanpak biedt voor kraakbeenregeneratie.
Ten slotte beïnvloedt circadiane biologie, een ander opkomend gebied van OA-onderzoek, circadiane ritmes, ontsteking en kraakbeenhomeostase35,36. De verstoring van circadiane klokgenen draagt bij aan de pathogenese van OA door kraakbeenherstelprocessen te verstoren en ontstekingsreacties te versterken.
Gentherapie
Innovatieve strategieën zoals CRISPR-gebaseerde gentherapie en 3D-bioprinting bieden spannende mogelijkheden voor kraakbeenregeneratie, maar worden beperkt door veiligheids- en ethische overwegingen. Evenzo tonen epigenetische benaderingen zoals HDAC-remming en miRNA-targeting veelbelovend, hoewel er nog steeds uitdagingen blijven bij precieze levering en ongewenste effecten. Al met al bieden deze opkomende therapieën betekenisvolle vooruitgang, maar kan het combineren van meerdere strategieën noodzakelijk zijn om duurzame en effectieve ziektemodificatie te bereiken.
Nanopartikelen en nanotherapeutica
Onlangs bieden nanotherapeutica, die verschillende nanodeeltjes-gebaseerde therapieën voor OA gebruiken, een potentieel voordeel bij de toediening van geneesmiddelen, zoals te zien is in Figuur 226. Deze nanotherapeutische strategie gebruikt lipiden, polymeren en anorganische materialen om OA te behandelen via nanopartikels37. Deze behandeling biedt voordelen van het verfijnen van de geneesmiddelafgifte en effectiviteit, vermindert kraakbeenschade en bevordert polarisatie van M2-macrofagen en ECM-eiwitsynthese. Daarnaast zorgen hydrogels, nanodeeltjes en nanovezels voor een langdurige afgifte en verbeterde biobeschikbaarheid van therapeutische middelen, waardoor de werkzaamheid van de behandeling wordt geoptimaliseerd en systemische bijwerkingen worden geminimaliseerd38,39.
Figuur 2: Nanotherapeutica, dat verschillende nanodeeltjesgebaseerde therapieën voor OA gebruikt. Dit is aangepast met toestemming uit een studie26 onder Creative Commons Attribution License 4.0 (CC-BY). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3 toont de verschillende lipide-gebaseerde nanodragers (LN's) voor geneesmiddelafgifte in OA37. Het zijn liposomen en vaste lipidendeeltjes, die veel worden gebruikt bij geneesmiddelafgifte vanwege hun hoge biocompatibiliteit. Liposomen zijn bijzonder veelzijdig, omdat ze hydrofiele geneesmiddelen in hun waterige kern kunnen inkapselen en lipofiele middelen in hun lipidendubbellaag kunnen opnemen, waardoor de afgifte van diverse therapeutische middelenmogelijk is. Vaste lipidennanodeeltjes (SLN's) combineren de voordelen van polymere dragers en lipidemulsies41. Ze bieden voordelen zoals vrijgave van gecontroleerde geneesmiddelen, goede biocompatibiliteit en verbeterde biobeschikbaarheid van geneesmiddelen. Nanogestructureerde lipidendragers (NLC's) zijn een verbeterde vorm van SLN's en bieden betere fysieke stabiliteit en een hogere geneesmiddelbelastingcapaciteit dankzij hun gestructureerde lipidematrix 42. Ze worden als efficiënter beschouwd dan traditionele lipide-gebaseerde systemen. Nano-emulsies met druppelgroottes onder 100 nm worden steeds vaker gebruikt in farmaceutische en cosmetischetoepassingen. Hun grote oppervlak verbetert de opname van medicijnen, en ze kunnen worden voorbereid met technieken zoals ultrasoon geluid en hogedrukhomogenisatie.
Figuur 3: Lipiden-gebaseerde nanodrager voor medicijnafgifte bij artrose. Dit is aangepast met toestemming uit een studie37 onder Creative Commons Attribution License 4.0 (CC-BY). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Toekomstperspectieven
Middelen zoals IL-1β-antagonisten en ADAMTS-5-remmers hebben aangetoond potentieel te hebben om kraakbeenafbraak in experimentele modellen te vertragen, hoewel hun langetermijnklinische voordelen beperkt blijven bij diverse populaties. Studies tonen aan dat er een sterk verband is tussen adipocytokine leptine, obesitas en OA44. Bij obesitas-patiënten zijn de leptineniveaus in het synoviale vocht verhoogd en wordt de leptinereceptor (Ob-R) tot expressie gebracht in kraakbeen. Leptine veroorzaakt de productie van matrixmetalloproteïnasen (MMP's), pro-inflammatoire mediatoren en stikstofoxide (NO) in chondrocyten. Leptine kan daarom een potentieel doelwit zijn voor ziekte-modificerende medicijnen voor OA bij obesitas. Arthroplastiek, een conventionele gewrichtsvervangende operatie, kan worden uitgevoerd bij gevorderde artrose om het beschadigde gewricht te vervangen door een kunstgewricht. Arthroplastiek wordt meestal uitgevoerd in de heupen, knieën, schouders en enkels. Dit wordt aangegeven wanneer conservatieve behandelingen van OA zijn mislukt, wat ernstige pijn en invaliditeitveroorzaakt 45. Het doel van artroplastiek is pijn te verlichten, de functie te herstellen zonder beschadigd kraakbeen te herstellen, en de kwaliteit van leven van de patiënt te verbeteren.
Bovendien kunnen verbeteringen in geneesmiddelafgiftesystemen, met name via nanotechnologie, de therapeutische precisie verbeteren en de bijwerkingen verminderen. Regeneratieve benaderingen zoals stamceltherapie en genbewerking vereisen ook robuuste, grootschalige klinische studies om hun langetermijnveiligheid en economische haalbaarheid vast te stellen. Bovendien kan het afstemmen van behandelingen op individuele moleculaire profielen de klinische uitkomsten verbeteren. Ten slotte moet de veiligheids- en ethische evaluatie van nanotechnologie en nanocarriers worden uitgevoerd voor veiligheidsbeoordeling. Ten slotte zijn volksgezondheidsinterventies belangrijke stappen om de prevalentie van obesitas te verminderen, en dit zou ook gezondheidsongelijkheden kunnenverminderen.
In de komende 5–10 jaar wordt verwacht dat de behandeling van OA verder zal gaan dan eenvoudige pijnbestrijding en therapieën zal ontwikkelen die de ziekteprogressie kunnen vertragen en weefselherstel kunnen bevorderen. Toekomstige benaderingen zullen zich waarschijnlijk richten op ziekte-modificerende artrosegeneesmiddelen (DMOAD's), regeneratieve therapieën en gepersonaliseerde geneeskunde. Stamcellen, bloedplaatjesrijk plasma (PRP), exosomen en weefseltechnieken kunnen helpen ontstekingen te verminderen en de kraakbeenregeneratie te ondersteunen. Vooruitgang in nanotechnologie kan ook de gerichte toediening van geneesmiddelen in het gewricht verbeteren, terwijl bijwerkingen worden geminimaliseerd. Daarnaast kunnen kunstmatige intelligentie en digitale gezondheidstechnologieën vroege diagnose, patiëntmonitoring en individuele behandelplanning verbeteren. Toch moeten uitdagingen zoals hoge kosten, beperkte langetermijn klinisch bewijs en regelgevende zorgen nog worden aangepakt voordat deze therapieën breed beschikbaar zijn. Over het algemeen wordt verwacht dat toekomstige OA-behandeling meer persoonlijk, regeneratief en gericht zal zijn op het vertragen van de ziekteprogressie in plaats van alleen symptomen te beheersen. Toekomstige behandelingen moeten rekening houden met de beperkingen van beschikbare behandelingen voor OA en zich richten op de ontwikkeling van ziekte-modificerende artrosegeneesmiddelen (DMOAD's). Belangrijke overwegingen moeten worden gemaakt over de mechanismen van OA, zoals proteaseactiviteit, OS, en epigenetische modificaties. Het verkennen van combinatietherapieën die op meerdere paden werken, kan grotere voordelen bieden dan single-target strategieën.
Conclusies
De belangrijkste behandeldoelstellingen bij OA zijn het verminderen van pijn, het herstellen van de gewrichtsfunctie, het verbeteren van de algehele levenskwaliteit en het zo veel mogelijk vertragen van de ziekteprogressie. Vanwege het complexe en multifactoriële karakter vereist effectief management vaak een multidisciplinaire aanpak. Behandelplanning vereist een zorgvuldige evaluatie van de ernst van de symptomen, de betrokken gewrichten en de algemene gezondheid van de patiënt, samen met het overwegen van levensstijl, activiteitsniveau en individuele reacties op verschillende therapeutische opties. Verschillende potentiële nieuwe behandelingen zijn onder andere regeneratieve geneeskunde, gentherapie, gerichte moleculaire therapieën, nanodeeltjes en nanotherapeutische therapieën. Ten slotte wordt verwacht dat de behandeling van OA verder gaat dan eenvoudige pijnbestrijding en naar therapieën die de ziekteprogressie kunnen vertragen en weefselherstel kunnen bevorderen in de komende 5–10 jaar.
Openbaarmakingen
De auteurs geven geen concurrerende belangen bekend.