Reviewartikel

Slimme biomaterialen voor botregeneratie: van modulatie van de micro-omgeving tot gepersonaliseerde therapie

47 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/71939

⸱

8 september 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Orthopedics, Yanbian University Hospital

In dit artikel

Samenvatting

Deze review vat slimme biomateriaalstrategieën voor botregeneratie samen, met de nadruk op micro-omgevingsmodulatie, stimulus-responsiviteit, immuno-engineering, 3D/4D-printen, ontwerp ondersteund door kunstmatige intelligentie en translationele uitdagingen bij gepersonaliseerde botreparatie.

Samenvatting

De snelle evolutie van slimme biomaterialen heeft nieuwe therapeutische wegen geopend voor complexe botdefecten, non-union fracturen en reconstructie na tumorresectie. Conventionele botvervangers lijden vaak aan onvoldoende bioactiviteit, mechanische mismatch en een gebrek aan vermogen om de genezende micro-omgeving te moduleren. In tegenstelling hiermee kunnen slimme biomaterialen hun fysisch-chemische eigenschappen dynamisch aanpassen als reactie op externe stimuli (licht, elektriciteit, magnetische velden of mechanische krachten) of interne signalen (ROS, pH of enzymactiviteit), waardoor een precieze controle over celgedrag en lokale micro-omgevingsdynamiek mogelijk wordt. Recente vorderingen in immuun-engineered materialen, met name die ontworpen zijn om macrofagen te polariseren naar een pro-regeneratief M2-fenotype, zijn veelbelovend gebleken in het verminderen van ontsteking en het versnellen van osteogenese. Gelijktijdig maken 3D/4D-printtechnologieën een programmeerbare controle mogelijk over de architectuur van het scaffold, degradatieprofielen en de ruimtelijke distributie van bioactieve factoren, waardoor gepersonaliseerde therapeutische strategieën worden ondersteund. Door kunstmatige intelligentie aangestuurde materiaalontdekking en structurele optimalisatie breiden de ontwerpruimte voor volgende-generatie, hoogwaardige biomaterialen voor botreparatie verder uit. Deze review biedt een uitgebreide synthese van de recente vooruitgang in slimme biomaterialen voor botregeneratie, met de nadruk op stimulus-responsieve mechanismen, immuunmodulerende strategieën, geavanceerde productietechnologieën en AI-ondersteund ontwerp, en belicht de belangrijkste barrières en toekomstige richtingen voor de klinische vertaling ervan. In deze review wordt 'smart biomaterial' gebruikt als overkoepelende term; 'stimulus-responsive biomaterial' duidt de subklasse die reageert op een externe trigger (licht, magnetisch, elektrisch, mechanisch, pH, ROS of enzym); en 'intelligent biomaterial' wordt behandeld als synoniem met 'smart biomaterial'. Deze termen worden niet uitwisselbaar gebruikt.

Inleiding

Grote botdefecten, non-unions bij fracturen en reconstructies na tumorresectie blijven enkele van de grootste uitdagingen in de orthopedie, wat wereldwijd leidt tot aanzienlijke morbiditeit en invaliditeit1,2. Hoewel traditionele therapeutische benaderingen — waaronder autotransplantaten, allotransplantaten, metalen implantaten en conventionele bioceramiek — de klinische resultaten tot zekere hoogte hebben verbeterd, worden zij nog steeds beperkt door een tekort aan donoren, immuunafstoting, infectierisico's, onvoldoende bioactiviteit en een beperkt vermogen om de complexe regeneratieve micro-omgeving te moduleren3,4,5. Deze beperkingen worden bijzonder duidelijk bij uitgebreide segmentale defecten, ontsteking-geassocieerd botverlies en scenario's waarbij patiëntspecifieke structurele reconstructie vereist is, waarbij conventionele materialen niet langer kunnen voldoen aan de eisen voor precieze herstel en functionele regeneratie6.

De snelle vorderingen in bone tissue engineering hebben geleid tot de opkomst van slimme biomaterialen. In tegenstelling tot statische materialen kunnen slimme biomaterialen hun fysisch-chemische eigenschappen dynamisch aanpassen als reactie op externe stimuli, zoals licht, elektrische of magnetische velden en mechanische krachten, of interne pathologische signalen, waaronder reactieve zuurstofcomponenten (ROS), een zure pH of aberrante enzymatische activiteit3,7,8,9,10. Deze responsiviteit maakt een precieze modulatie van celgedrag, inflammatoire cascades en regeneratieve processen mogelijk. Parallel hieraan heeft de opkomst van immunoengineering geleid tot materialen die in staat zijn om macrofaagpolarisatie, T-celuncties en cytokinenetwerken te orkestreren, waardoor fase-specifieke regulatie van ontsteking, herstel en remodellering mogelijk wordt om botgenezing aanzienlijk te verbeteren4,11. Vooruitgang in 3D/4D-printen maakt bovendien aanpasbare controle over de architectuur van de scaffold, mechanische eigenschappen, ruimtelijke distributie van bioactieve factoren en zelfs dynamische vormverandering mogelijk, wat hooggepersonaliseerde therapeutische strategieën ondersteunt11,12,13. Bovendien versnelt de integratie van kunstmatige intelligentie (AI) in materiaalscreening, structurele optimalisatie en individueel ontwerp de ontwikkelingscyclus van slimme bot-regeneratieve biomaterialen van de volgende generatie14 (Figuur 1).

Ondanks deze veelbelovende vorderingen in preklinische studies en dierproeven blijven er aanzienlijke barrières bestaan die de klinische vertaling belemmeren. Deze omvatten de inherente complexiteit van responsiviteit voor meerdere stimuli in vivo, discrepanties tussen de degradatiekinetiek van materialen en de temporele volgorde van botregeneratie, instabiliteit in immuunmodulerende functies, uitdagingen bij schaalbare productie en het gebrek aan gestandaardiseerde regelgevende kaders15. Daarom is een systematische synthese van huidige ontwerpstrategieën, stimulus-responsieve mechanismen, immuunmodulerende benaderingen en geavanceerde productietechnologieën essentieel om de onderliggende principes te verduidelijken en de translationele vooruitgang te sturen.

Op basis van deze overwegingen stellen wij voor dat het ontwerp van slimme biomaterialen moet aansluiten bij de drie opeenvolgende stadia van botgenezing — ontsteking, herstel en remodeling — in plaats van het bieden van één enkele, statische functie gedurende het gehele genezingsproces. Daarom richt onze discussie zich hoofdzakelijk op verschillende aspecten: (i) de biologische behoeften in elke fase van de botgenezing en de relevante ontwerpprincipes voor slimme biomaterialen; (ii) cruciale chemische reacties en fysieke signalen die op aanvraag kunnen worden geactiveerd; (iii) productie- en computationele platforms die gepersonaliseerde toepassingen ondersteunen (3D/4D-printen, AI-ondersteund ontwerp, organ-on-a-chip); en (iv) barrières voor klinische translatie die moeten worden overwonnen vóór toepassing. In tegenstelling tot recente reviews die materialen classificeren op basis van chemische samenstelling of toepassing, kenmerkt deze review zich door een ontwerpkader dat is afgestemd op de genezingsfasen en waarin de bewijsniveaus voor elk type materiaal duidelijk worden vergeleken, variërend van in vitro-studies tot proeven met grote dieren en zelfs klinische studies.

Review en perspectief

Biologische basis van botgenezing en regulatie van de micro-omgeving
Botgenezing is een nauw gecoördineerd regeneratief proces dat verloopt via elkaar overlappende fasen van ontsteking, weefselherstel en remodellering. Deze fasen zijn geen onafhankelijke gebeurtenissen, maar vormen een continu biologisch programma dat wordt aangestuurd door immuuncellen, osteogene cellen, vasculaire cellen, componenten van de extracellulaire matrix en lokale biochemische en mechanische signalen16,17. In de vroege ontstekingsfase initieert weefselschade de vorming van een hematoom en de snelle rekrutering van neutrofielen en macrofagen. Deze cellen verwijderen necrotisch weefsel en laten ontstekingsmediatoren vrij, waaronder tumornecrosefactor, interleukine-1 en interleukine-6, die helpen bij het initiëren van vasculaire ingroei en het rekruteren van osteoprogenitorcellen naar de defectplaats18,19,20. Deze vroege ontstekingsreactie is noodzakelijk voor de start van het herstel, maar de duur en intensiteit ervan moeten strikt worden gecontroleerd. Overmatige of aanhoudende ontsteking kan de osteogene differentiatie belemmeren, angiogenese vertragen en bijdragen aan non-union of defecte regeneratie (Figuur 2).

Wanneer de ontsteking afneemt, gaat het botherstel over in een reparatiefase die wordt gekenmerkt door de gecoördineerde activiteit van chondrocyten, fibroblasten, osteoblasten, mesenchymale stamcellen en endotheelcellen. Tijdens deze fase overbruggen kraakbeenvorming van de callus, depositie van de extracellulaire matrix, angiogenese en mineralisatie progressief het defect en vestigen zij een structureel sjabloon voor de vorming van nieuw bot16,21. Groeifactoren zoals botmorfogenetische proteïnen en vasculaire endotheelgroeifactor zijn centraal in dit proces, omdat ze de osteogene commitment en neovascularisatie ondersteunen22,23. De uiteindelijke remodelleringsfase omvat de vervanging van onrijp herstelweefsel door volwassen bot via een evenwicht tussen osteoblast-gemedieerde matrixvorming en osteoclast-gemedieerde resorptie17,24. Dit stadium kan maanden of jaren aanhouden en is essentieel voor het herstel van de botarchitectuur en de mechanische sterkte.

De immuunmicro-omgeving wordt in toenemende mate erkend als een belangrijke determinant voor de kwaliteit van botregeneratie. Macrofagen zijn bijzonder belangrijk omdat hun fenotype dynamisch verandert tijdens de genezing. M1-achtige macrofagen ondersteunen de vroege afweer, het opruimen van debris en inflammatoire signalering, terwijl M2-achtige macrofagen de resolutie van inflammatie, angiogenese, osteogene differentiatie en weefselremodellering bevorderen25,26,27. T-lymfocyten dragen ook bij aan dit proces. Regulatorische T-cellen kunnen overmatige immuunactivatie onderdrukken en een permissieve regeneratieve omgeving creëren, terwijl CD4⁺ en CD8⁺ T-cellen de macrofaagactiviteit, vaatvorming en het botmetabolisme beïnvloeden28,29,30. Succesvolle botreparatie is daarom niet alleen afhankelijk van osteogene stimulatie, maar ook van gecoördineerde immuunregulatie.

Slimme biomaterialen zijn uniek gepositioneerd om te interageren met deze complexe micro-omgeving. In tegenstelling tot passieve steigers, die primair structurele ondersteuning bieden, kunnen slimme biomaterialen worden ontworpen om de oppervlaktechemie, topografie, stijfheid, porositeit, degradatiegedrag en de afgifte van bioactieve factoren te reguleren in reactie op de biologische behoeften van de defectplaats. Oppervlaktefunctionele groepen, bevochtigbaarheid en nano-/microschaalarchitectuur kunnen de herkenning, adhesie, spreiding en polarisatie van macrofagen beïnvloeden, waardoor een overgang van langdurige ontsteking naar een pro-regeneratieve immuunstatus wordt bevorderd31,32. Ondertussen kunnen matrixstijfheid, elastische modulus, porusarchitectuur en ruimtelijke biochemische gradiënten de adhesie, migratie en osteogene differentiatie van mesenchymale stamcellen moduleren33,34. Onderling verbonden porusnetwerken ondersteunen bovendien vasculaire invasie, nutriëntdiffusie en penetratie van trabeculair bot35. Het centrale principe van het ontwerp van slimme biomaterialen is dus om de materiaaleigenschappen af te stemmen op de temporele en ruimtelijke vereisten van botgenezing.

De hierboven beschreven biologische gebeurtenissen leggen expliciete, tijdsgebonden ontwerpbeperkingen op aan slimme biomaterialen. Ten eerste vereist de inflammatoire fase dat biomaterialen de vreemdlichaamsreactie minimaliseren en ontstekingen actief oplossen, wat heeft geleid tot de incorporatie van ROS-scavengers (bijv. ceria-nanodeeltjes, TEMPO-geconjugeerde hydrogels), pH-responsieve afgifte van ontstekingsremmers (bijv. Schiff-base-linkers die worden gesplitst bij pH 5.5–6.5 in de zure wondmicro-omgeving) en immunomodulerende oppervlaktechemie die de rekrutering van macrofagen stuurt naar een pro-resolving fenotype. Ten tweede vereist de herstelfase een aanhoudende en ruimtelijk gepatroneerde afgifte van osteogene en angiogene signalen, wat heeft geleid tot de ontwikkeling van met groeifactoren geladen microsferen, affiniteitsgebaseerde afgiftesystemen (bijv. heparine-bindende peptiden voor BMP-2) en elektrostatisch gepatroneerde substraten die de uitlijning van MSC's sturen. Ten derde vereist de remodelleringsfase mechanische compatibiliteit met het gastbot en degradatie op aanvraag, wat de ontwikkeling motiveert van dynamische hydrogels die van stijf naar zacht overgaan, mineraalgecoate scaffolds en stress-adaptieve 4D-geprinte geometrieën. Belangrijk is dat deze drie ontwerpregels niet onafhankelijk zijn: een materiaal dat ontstekingen vroegtijdig oplost, zal niet effectief zijn in de herstelfase als het al is gedegradeerd. Deze temporele koppeling is de centrale ontwerpuitdaging die het concept van slimme biomaterialen motiveert en die dit overzicht onderscheidt van surveys over statische biomaterialen.

Een verdere ontwerpoverweging is de patiëntspecifieke variabiliteit in genezingstrajecten, die wordt beïnvloed door leeftijd, geslacht, comorbiditeiten (osteoporose, diabetes, roken), genetische polymorfismen in BMP- en VEGF-paden en de geometrie van het defect. Deze variabiliteit vormt de rationale voor de gepersonaliseerde, closed-loop biomateriaalsystemen die worden besproken in de sectie Opkomende technologieën en klinische translatie, waarin real-time monitoring van genezingsbiomarkers (bijv. pH, temperatuur, enzymatische activiteit) de on-demand afgifte van groeifactoren activeert of de mechanische eigenschappen aanpast.

Ten slotte moeten de uit de biologie afgeleide ontwerpregels expliciet worden vergeleken met de bewijslast voor elke materiaalklasse. De volgende secties hanteren daarom consequent een structuur van ontwerpregel → materiaalexempel → bewijsniveau (in vitro/kleine dier/grote dier/klinisch), waarmee een belangrijk hiaat in huidige reviews over smart-biomaterialen wordt opgevuld.

Stimulus-responsieve slimme biomaterialen voor botregeneratie
Stimulus-responsieve biomaterialen vormen een belangrijke klasse slimme biomaterialen, omdat ze externe fysieke signalen of endogene pathologische signalen kunnen omzetten in programmeerbare materiaalreacties. Deze reacties kunnen bestaan uit veranderingen in de degradatiesnelheid, mechanische eigenschappen, oppervlaktekenmerken, geneesmiddelafgifte, presentatie van groeifactoren of cellulaire interacties3,15,36,37 (Figuur 3). Bij botregeneratie is deze eigenschap bijzonder waardevol, omdat de micro-omgeving van het defect in de loop van de tijd aanzienlijk verandert. Vroege ontstekingslaesies kunnen overmatige reactieve zuurstofsoorten, een zure pH en proteolytische enzymen bevatten, terwijl latere herstelfasen angiogenese, osteogene differentiatie, minerale depositie en mechanische remodellering vereisen. Stimulus-responsieve materialen kunnen daarom fase-geadapteerde regulatie bieden in plaats van statische ondersteuning.

Extern gereageerde biomaterialen worden geactiveerd door toegepaste fysieke stimuli, waaronder licht, elektrische stimulatie, magnetische velden, ultrasoon geluid, mechanische belasting en piëzo-elektrische signalen. Lichtgevoelige systemen, en in het bijzonder materialen die reageren op nabij-infrarood licht, hebben aanzienlijke aandacht gekregen omdat nabij-infrarood licht fotothermische conversie, fotochemische reacties en gecontroleerde afgifte van therapeutische moleculen kan triggeren38,39,40. Bij botdefecten die gecompliceerd worden door tumorresectie of infectie, kunnen fotothermische materialen een dubbele functie vervullen: lokale tumorablatie of antibacteriële activiteit, gevolgd door de bevordering van botherstel15,40. Deze strategie staat echter voor translationele uitdagingen. De lichtpenetratie in diepe weefsels is beperkt, de thermische dosis moet zorgvuldig worden gecontroleerd om collaterale schade te voorkomen, en klinische implementatie vereist de integratie van optische apparaten in chirurgische of postoperatieve workflows41. Daarom zijn lichtgevoelige systemen wellicht het meest geschikt voor oppervlakkige, chirurgisch blootgelegde of via apparatuur toegankelijke defecten.

Elektrische en piëzo-elektrische biomaterialen zijn geïnspireerd op de natuurlijke elektromechanische eigenschappen van bot. Bot is een mechanogevoelig weefsel, en mechanische belasting kan bio-elektrische signalen genereren die botremodellering en het behoud van botmassa beïnvloeden42. Geleidende polymeren, nanomaterialen op koolstofbasis en elektrisch actieve scaffolds kunnen het celmembraanpotentiaal, intracellulaire signalering, osteogene differentiatie en mineralisatie moduleren43,44,45. Piëzo-elektrische biomaterialen slaan bovendien een brug tussen mechanische en elektrische regulatie door vervorming om te zetten in lokale elektrische stimulatie46,47. Dit is zeer relevant voor belastingsdefecten, waarbij fysiologische beweging en mechanische stress deel uitmaken van de helingsomgeving. Door mechanische ondersteuning te integreren met bio-elektrische regulatie, kunnen deze materialen de osteogenese verbeteren zonder volledig afhankelijk te zijn van oplosbare groeifactoren. Desondanks vereisen stimulatie-intensiteit, duur, apparaatcompatibiliteit en veiligheid op lange termijn zorgvuldige optimalisatie vóór klinische translatie.

Magnetisch-responsieve biomaterialen bieden een andere route voor remote, ruimtelijk gecontroleerde regulatie. Door de incorporatie van magnetische nanodeeltjes, zoals componenten op basis van ijzeroxide, kunnen scaffolds of hydrogels reageren op externe magnetische velden, wat gerichte drug delivery, verbeterde celrekrutering, verbeterde angiogenese en osteogene stimulatie mogelijk maakt43,48. In vergelijking met licht-responsieve systemen kan magnetische stimulatie een diepere weefselpenetratie en niet-invasieve remote controle bieden. Echter moeten de dosis, distributie, degradatie en langetermijnretentie van magnetische deeltjes grondig worden geëvalueerd. Mechanisch-responsieve materialen zijn ook zeer relevant voor botreparatie. Door het afstemmen van stijfheid, elasticiteit, poriegeometrie en oppervlaktearchitectuur kunnen deze systemen de mechanische micro-omgeving van inheems bot nabootsen en mechanotransductiepaden activeren die betrokken zijn bij osteogene differentiatie45,49. Samen bieden extern-responsieve materialen een hoge temporele controleerbaarheid, maar hun succes hangt af van veilige stimulatieparameters, device-integratie, reproduceerbaarheid en patiëntcompliance.

Intern responsive biomaterialen worden geactiveerd door pathologische of regeneratieve signalen binnen de lokale micro-omgeving. Materialen die reageren op reactieve zuurstofspecies zijn bijzonder belangrijk omdat overmatige oxidatieve stress veelvoorkomend is bij chronische ontsteking, osteoporose, tumorgeassocieerde botdefecten en een verminderde genezing50,51. Persistente accumulatie van reactieve zuurstofspecies beschadigt cellen, verstoort osteogene signalering en brengt het evenwicht tussen botvorming en resorptie uit balans. Door de incorporatie van oxidatie-labiele verbindingen, door reactieve zuurstofspecies afbreekbare crosslinkers of nanostructuren geladen met antioxidanten, kunnen deze materialen selectief degraderen of therapeutische middelen vrijgeven in oxidatieve omgevingen52,53. Hydrogels en nanodeeltjes die reageren op reactieve zuurstofspecies hebben potentie getoond voor het verminderen van ontsteking, het herstellen van osteogene signalering en het verhogen van de osteoblastactiviteit54.

pH-responsieve biomaterialen zijn ontworpen om gebruik te maken van zure micro-omgevingen in inflammatoire, infectieuze of tumorgeassocieerde botlaesies. Anorganische componenten, calciumfosfaatsystemen, polymeernetwerken en hydrogels kunnen zodanig worden ontwikkeld dat ze bij licht zure omstandigheden bij voorkeur oplossen, zwellen of geneesmiddelen afgeven55,56,57,58. Dit maakt een gelokaliseerde toediening van antibacteriële middelen, antitumor-geneesmiddelen, antioxidanten, groeifactoren of osteogene moleculen mogelijk, terwijl onnodige afgifte in gezond weefsel wordt beperkt. Enzym-responsieve biomaterialen richten zich op verhoogde proteolytische activiteit, in het bijzonder matrixmetalloproteïnasen, die betrokken zijn bij de remodellering van de extracellulaire matrix en weefselherstel. Door het inbouwen van enzymatisch kliefbare crosslinkers of peptidesequenties kunnen hydrogels en scaffolds osteogene of immunomodulerende factoren op aanvraag afgeven, terwijl de structurele ondersteuning tijdens de vroege genezing behouden blijft59,60,61. In vergelijking met extern responsieve systemen lijken intern responsieve materialen op closed-loop platforms, omdat ze worden geactiveerd door signalen die geassocieerd zijn met de ziekte of het herstel. Echter blijven micro-omgevingsheterogeniteit, variabiliteit tussen patiënten, onvoldoende stimulusintensiteit en stabiliteit op lange termijn belangrijke obstakels10,62. De belangrijkste besproken strategieën voor stimulus-responsieve biomaterialen zijn samengevat in Tabel 1.

Immunoengineering-strategieën voor botregeneratie
Immunoengineering is een centrale strategie geworden bij het ontwerp van slimme biomaterialen, omdat het immuunsysteem elke fase van botgenezing actief reguleert. Het doel van immuno-engineered biomaterialen is niet simpelweg om ontstekingen te onderdrukken, maar om immuunresponsen op een fase-specifieke manier te sturen. Een goed ontworpen immunomodulair scaffold moet vroege beschermende ontsteking toestaan, chronische ontstekingsschade voorkomen, de overgang naar weefselherstel bevorderen en osteogenese en angiogenese ondersteunen4,63. Dit concept is bijzonder belangrijk voor grote defecten, infectie-gerelateerde defecten, leeftijdsgebonden verminderde genezing en inflammatoir botverlies, waarbij immuundisregulatie vaak de regeneratie in de weg staat.

Macrofagen zijn de meest bestudeerde immuuntargets in biomaterialen voor botregeneratie. Tijdens de vroege fase van herstel scheiden M1-achtige macrofagen pro-inflammatoire cytokinen uit, waaronder tumornecrosefactor-α, interleukine-1 en interleukine-6. Deze cytokinen dragen bij aan de klaring van pathogenen, de verwijdering van necrotisch weefsel en de rekrutering van herstelcellen64,65,66. Echter, aanhoudende M1-achtige activatie kan ontsteking versterken, osteogene differentiatie remmen en vascularisatie belemmeren. Naarmate de genezing vordert, verschuiven macrofagen normaal gesproken naar een M2-achtig herstellend fenotype, dat wordt gekenmerkt door de secretie van interleukine-10, transformerende groeifactor-β, vasculair endotheliaal groeifactor en botmorfogenetische proteïnen63,67,68. Deze mediatoren ondersteunen de resolutie van ontsteking, matrixreconstructie, angiogenese en nieuwe botvorming. Tijdige en adequaat geschaalde M2-achtige polarisatie is daarom een sleutelfactor voor succesvol herstel, terwijl langdurige M1-dominantie geassocieerd wordt met vertraagde genezing en non-union69,70,71. Slimme biomaterialen kunnen het gedrag van macrofagen beïnvloeden via diverse signalen op materiaalniveau. Oppervlaktelading, dichtheid van functionele groepen, bevochtigbaarheid, stijfheid, ruwheid en nano-/microtopografie kunnen de adhesie, morfologie, spreiding en activatietoestand van macrofagen beïnvloeden68,72,73. Specifieke oppervlaktearchitecturen kunnen bijvoorbeeld overmatige inflammatoire activatie verminderen terwijl een pro-herstellend fenotype wordt bevorderd. Daarnaast kunnen biomaterialen worden ontwikkeld om immunomodulerende moleculen af te leveren, zoals interleukine-4, interleukine-13, microRNA's of andere bioactieve agentia die M2-achtige polarisatie versterken74. Deze strategieën stellen biomaterialen in staat om te fungeren als immuun-instructieve platforms in plaats van inerte implantaten.

De regulatie van cytokinen en chemokinen breidt het potentieel van immuungeengineerde biomaterialen verder uit. Botgenezing vereist dynamische veranderingen in cytokinen: vroege pro-inflammatoire signalering initieert de herstelprocedure, terwijl latere anti-inflammatoire en pro-regeneratieve signalering de weefselvorming ondersteunen69,70,71. Gecontroleerde afgifte van interleukine-4 of interleukine-13 kan aanhoudende ontsteking verminderen en de transitie van macrofagen naar een herstellend fenotype bevorderen74. Sequentiële afgifte van transforming growth factor-β, vascular endothelial growth factor en botmorfogenetische eiwitten kan de matrixreconstructie, angiogenese en osteogenese coördineren75,76. Deze temporeel geprogrammeerde aanpak kan superieur zijn aan een continue afgifte van een enkele factor, omdat het de fysiologische sequentie van botgenezing beter weerspiegelt.

Chemokines zijn ook waardevol voor het rekruteren van immuun- en progenitorcellen naar de plaats van het defect. Monocyten-chemoattractant proteïne-1 kan macrofagen en mesenchymale progenitorcellen aantrekken via CCR2-gemedieerde signalering, waardoor vroege immuunmodulatie en de initiatie van herstel worden ondersteund77,78. C-X-C motif chemokine ligand 12 kan het homing-proces van stamcellen bevorderen en een continue celbron voor osteogenese bieden79,80. Door ruimtelijke chemokinegradiënten te creëren, kunnen biomaterialen de cellulaire rekrutering actief organiseren in plaats van te vertrouwen op passieve celinfiltratie. Desalniettemin moet immuunmodulatie zorgvuldig in balans worden gehouden. Overmatige onderdrukking van vroege ontsteking kan de klaring van beschadigd weefsel belemmeren, terwijl ongecontroleerde afgifte van chemokines immuuninfiltratie kan verlengen. Op dezelfde manier kan overmatige of slecht getimede M2-achtige polarisatie de immuunbewaking compromitteren. Daarom zouden immuno-engineered biomaterialen van de volgende generatie moeten streven naar dynamische, reversibele en multitarget immuunregulatie, waarbij macrofaagmodulatie, stamcelrekrutering, angiogenese en osteogene stimulatie in een gecoördineerd kader worden geïntegreerd81,82.

Recent onderzoek naar de osteo-immunologie heeft het klassieke M1/M2-paradigma aanzienlijk herzien. Macrofagenfenotypes worden nu begrepen als een continuüm in plaats van als discrete M1/M2-toestanden, en single-cell transcriptomische studies van de fractuurcallus hebben ten minste 5–7 transcriptioneel onderscheidende macrofaagsubpopulaties geïdentificeerd die op verschillende momenten tijdens de genezing ontstaan en weer verdwijnen. Hiervan spelen osteomacs — weefselresidente macrofagen die de botoppervlakken bekleden — niet-redundante rollen bij het behoud van osteoblasten en zijn voorgesteld als een specifiek doelwit voor immunomodulatie op basis van biomaterialen.

Naast macrofagen omvat de immuunrespons tijdens botgenezing gecoördineerde activiteit van neutrofielen, dendritische cellen, T-cellen en osteoclasten. Neutrofiele extracellulaire traps (NETs) tijdens de vroege ontsteking kunnen, wanneer ze ontregeld zijn, de M1→M2-overgang vertragen. Dendritische cellen vormen een brug tussen de aangeboren en adaptieve immuniteit en moduleren de rekrutering van mesenchymale stamcellen (MSC). T-cellen, in het bijzonder Treg-cellen, bevorderen de botvorming via IL-10- en CTLA-4-signalering, terwijl Th17-cellen pro-osteoclastogeen kunnen werken. De temporele heterogeniteit van deze populaties pleit voor een stadiumspecifiek, en niet generiek, immunomodulerend ontwerp.

Hoewel de M1→M2 overgang breed wordt beschouwd als gunstig, wijst recent bewijs erop dat excessieve of langdurige M2-achtige polarisatie botregeneratie kan belemmeren. M2-macrofagen scheiden TGF-β, IL-10 en PDGF uit, die bij aanhoudend hoge spiegels geassocieerd zijn met heterotope ossificatie, mergadipogenese en fibreuze inkapseling in plaats van functionele botintegratie. Dit benadrukt de noodzaak van tijdbeperkte immunomodulatie, waarbij het biomateriaal de ontsteking actief oplost tijdens de eerste 7–10 dagen en vervolgens stopt met het stimuleren van M2-polarisatie, waardoor de natuurlijke overgang naar remodellering mogelijk wordt. Wij stellen voor dat toekomstige slimme biomaterialen ingebouwde 'off-switches' moeten bevatten (bijv. enzymatisch afbreekbare immunomodulatoire motieven) die aanhoudende M2-polarisatie voorbij de herstelfase voorkomen. De in deze sectie besproken immuno-engineeringstrategieën zijn samengevat in Tabel 2.

3D/4D-printen en gepersonaliseerde botreconstructie
Gepersonaliseerde botregeneratie vereist biomaterialen die niet alleen voldoen aan biologische behoeften, maar ook aan de anatomische en mechanische kenmerken van individuele defecten. Driedimensionaal printen is hiervoor een krachtig instrument geworden, omdat het patiëntspecifiek scaffoldontwerp mogelijk maakt op basis van klinische beeldvorming, digitale reconstructie en nauwkeurige additieve productie83,84,85,86. Computertomografie en magnetische resonantiebeeldvorming kunnen worden gebruikt om de geometrie, kromming, het volume en de belastingsvereisten van een botdefect te reconstrueren. Deze gegevens kunnen vervolgens de fabricage sturen van scaffolds die passen bij onregelmatige anatomische structuren en de juiste mechanische ondersteuning bieden85,86,87. Dit is bijzonder belangrijk voor mandibulaire reconstructie, segmentale defecten in lange botten, craniofaciale reconstructie en defecten na tumorresectie, waarbij anatomische precisie de functionele uitkomsten sterk beïnvloedt.

Op microschaal maakt 3D-printen controle over poriegrootte, porositeit, onderlinge verbondenheid van poriën en interne architectuur mogelijk. Deze parameters zijn cruciaal voor celmigratie, vasculaire invasie, nutriëntendiffusie, afvoer van afvalstoffen en de depositie van nieuw bot88. Gradiëntstructuren kunnen de heterogene architectuur van natuurlijk bot nabootsen, waarbij een balans wordt gezocht tussen dichte regio's voor mechanische ondersteuning en poreuze regio's voor biologische integratie89,90. Biologisch afbreekbare geprinte scaffolds kunnen bovendien langetermijncomplicaties verminderen die geassocieerd worden met permanente metalen implantaten, waaronder stress shielding, chronische ontsteking en de noodzaak voor een secundaire verwijdering91,92. Zo biedt 3D-printen een platform voor de integratie van structurele precisie met biologische functie.

Een ander belangrijk voordeel van 3D-printen is de ruimtelijke controle over biomoleculen, cellen en materiaalsamenstelling. Groeifactoren, zoals bone morphogenetic proteins en vascular endothelial growth factor, kunnen worden geïntegreerd in vooraf gedefinieerde regio's van een scaffold om functionele zones te creëren die osteogenese en angiogenese op een gecoördineerde wijze bevorderen91,93. Deze strategie is bijzonder waardevol omdat botregeneratie gelijktijdige vascularisatie en mineralisatie vereist. Ruimtelijk georganiseerde afgifte kan verschillende celgedragingen in verschillende regio's van de scaffold sturen, wat lijkt op de corticaal-trabeculaire organisatie van natuurlijk bot. Daarnaast maakt 3D-printen de integratie van meerdere materialen met verschillende degradatiesnelheden, stijfheidswaarden of bioactieve functies mogelijk, waardoor scaffolds ontstaan die zowel mechanisch ondersteunend als biologisch instructief zijn94.

Vierdimensionaal printen bouwt voort op 3D-printen door tijdgebaseerde veranderingen in structuur of functie te introduceren. Met behulp van vormgeheugenpolymeren of stimuli-responsieve materialen kunnen 4D-geprinte constructen hun configuratie, stijfheid, porositeit, degradatiegedrag of afgiftekinetiek aanpassen als reactie op omgevingsfactoren zoals temperatuur, pH, ionen, hydratatie of lichaamsvloeistoffen83,86,95. Deze dynamische responsiviteit kan bijzonder nuttig zijn bij onregelmatige defecten, minimaal invasieve implantatie en gefaseerde botgenezing. Zo zou een compact steigerstructuur via een kleiner chirurgisch venster kunnen worden geïmplanteerd om vervolgens in situ uit te zetten of zich aan te passen aan de geometrie van het defect. Evenzo zou een 4D-geprinte steigerstructuur het afgiftegedrag kunnen aanpassen wanneer de micro-omgeving overgaat van een inflammatoire naar een reparatieve fase83,96. 4D-printen is echter klinisch minder volwassen dan 3D-printen. Vormstabiliteit op lange termijn, voorspelbaar responsgedrag, schaalbare productie, sterilisatie, mechanische betrouwbaarheid en biosafety moeten grondig worden geëvalueerd voordat een brede klinische vertaling kan plaatsvinden83,84,97.

Opkomende technologieën en klinische translatie
De toekomstige ontwikkeling van slimme biomaterialen is steeds sterker verbonden met kunstmatige intelligentie, organoïde systemen, bone-on-a-chip-modellen en technologieën voor real-time monitoring. Kunstmatige intelligentie, en met name machine learning en deep learning, kan de ontdekking van biomaterialen versnellen door grote datasets te analyseren die materiaalsamenstelling, structuur, mechanische eigenschappen, degradatiegedrag en biologische resultaten met elkaar verbinden98,99. In plaats van uitsluitend te vertrouwen op experimenten op basis van trial-and-error, kunnen machine-learning-modellen kandidaatmaterialen voorspellen met een gunstige biocompatibiliteit, osteogeen potentieel, immuunregulerende capaciteit en mechanische prestaties. Kunstmatige intelligentie kan ook de optimalisatie van scaffolds ondersteunen door klinische variabelen te integreren, zoals defecttype, leeftijd van de patiënt, comorbiditeiten, beeldvormingskenmerken en de verwachte mechanische belasting100,101,102. Dit kan het vakgebied in staat stellen om over te stappen van een gegeneraliseerd scaffoldontwerp naar een geïndividualiseerde materiaalkeuze (Figuur 4).

Organoïde- en bone-on-a-chip-technologieën bieden meer fysiologisch relevante platforms voor het evalueren van slimme biomaterialen. Traditionele tweedimensionale culturen kunnen cel-celinteracties, driedimensionale architectuur, vaatachtige netwerken, immuunregulatie of dynamische mechanische en biochemische gradiënten niet volledig reproduceren. Botorganoïden en microfluïdische bone-on-a-chip-systemen kunnen osteogenese, angiogenese, interacties tussen immuuncellen en materiaal-weefselresponsen onder gecontroleerde omstandigheden beter modelleren103,104. Deze systemen kunnen bijzonder nuttig zijn voor het screenen van biomateriaalformuleringen, het testen van combinaties van geneesmiddelen of groeifactoren en het verminderen van de afhankelijkheid van vroege dierproeven. Hun potentieel voor high-throughput kan de optimalisatie van complexe slimme biomateriaalsystemen versnellen102.

Ondanks bemoedigende preklinische resultaten heeft slechts een klein deel van de slimme biomaterialen de laatstadium klinische trials of commercialisering bereikt. Tabel 3 vat het huidige translationele landschap samen, met een overzicht van representatieve technologieën, hun hoogste niveau van preklinisch bewijs, de status van klinische trials (indien van toepassing) en de belangrijkste resterende uitdagingen. Er komen twee patronen naar voren: (i) mechanische en elektrische stimulatie zijn de enige strategieën met regelgevende goedkeuring (bijv. FDA-goedgekeurde apparaten voor laag-intensieve gepulseerde echografie (LIPUS), FDA-goedgekeurde PEMF-apparaten), terwijl responsieve chemieën (pH-, ROS- en enzym-getriggerd) grotendeels in het stadium van kleine diermodellen blijven; (ii) multifunctionele combinatieproducten (bijv. BMP-afgevende 3D-geprinte scaffolds) stuiten op de hoogste regelgevende en productiebarrières vanwege de complexiteit van de goedkeuringsprocedures voor combinatieproducten.

Over alle zeven besproken stimulus-responsieve strategieën in 'Stimulus-responsive smart biomaterials for bone regeneration' schatten we dat >70% van de publicaties enkel in vitro (EL-1) of kleine-dierdata (EL-2, kritieke defectgrootte bij knaagdieren <5 mm) rapporteert, minder dan 15% validatie in grote dieren bevat (EL-3, defect bij konijn/hond/schaap/varken ≥5 mm), en slechts een handvol is doorgegaan naar geregistreerde klinische studies (EL-4) of regelgevende goedkeuring (EL-5). Deze disproportie tussen in vitro belofte en klinische translatie is een centrale uitdaging voor het vakgebied en vormt de motivatie voor de gestandaardiseerde beoordelingskaders die worden voorgesteld in 'Conclusions'.

De toepassing van AI voor het ontwerp van slimme biomaterialen is snel uitgebreid voorbij eenvoudige compositionele screening. Zes specifieke AI-mogelijkheden zijn bijzonder relevant voor botregeneratie. (i) Generatieve AI voor de ontdekking van biomaterialen: variabele autoencoders en diffusiemodellen kunnen nieuwe polymeerchemieën, peptidesequenties of composietformuleringen voorstellen met de gewenste mechanische eigenschappen, degradatie en bioactiviteit, ter aanvulling op traditionele experimentele ontwerpmethoden. (ii) Digitale tweelingen van de genezing van botdefecten: patiëntspecifieke eindige-elementenmodellen en agent-gebaseerde modellen, gekalibreerd door beeldvormings- en biomarkergegevens, kunnen genezingstrajecten simuleren en de optimale scaffoldgeometrie en afgiftekinetiek voorspellen. (iii) Machine learning-gestuurde scaffoldoptimalisatie: surrogaatmodellen die zijn getraind op high-throughput printgegevens versnellen het ontwerp van de poriearchitectuur, roostertopologie en multimateriaalinterfaces. (iv) Voorspellende modellering van degradatiegedrag: physics-informed neurale netwerken voorspellen in vivo degradatiesnelheden onder patiëntspecifieke belasting, ontsteking en pH-omstandigheden, waarmee een belangrijke translationele bottleneck wordt aangepakt. (v) Uitlegbare AI (XAI): SHAP, LIME en aandachtmechanismen beginnen AI-gestuurde ontwerpaanbevelingen interpreteerbaar te maken, wat essentieel is voor regelgevende acceptatie. (vi) Dataschaarsheid en gefedereerd leren: het vakgebied kampt met een chronisch tekort aan grote, gelabelde datasets over de prestaties van biomaterialen; gefedereerde en zelfgesuperviseerde benaderingen, samen met synthetische datageneratie, komen naar voren als oplossingen.

Technologieën voor real-time monitoring kunnen botreparatie verder transformeren van een statische follow-up naar een dynamisch therapeutisch beheer. Implanteerbare sensoren en slimme implantaten kunnen lokale stress, rek, temperatuur, pH, zuurstofconcentratie of genezingsgerelateerde signalen bewaken na implantatie105,106,107. Draadloze gegevensoverdracht en systemen op basis van het Internet of Things zouden clinici in staat kunnen stellen om vertraagde genezing, abnormale belasting, infectierisico of falen van het implantaat eerder te detecteren dan met conventionele follow-up op basis van beeldvorming. Wanneer ze worden gecombineerd met responsieve biomaterialen, kunnen deze monitoringsystemen uiteindelijk gesloten therapeutische platforms creëren die lokale condities waarnemen en de behandeling dienovereenkomstig aanpassen.

Huidige beperkingen en onopgeloste uitdagingen
Ondanks aanzienlijke vooruitgang staat het vakgebied voor verschillende onopgeloste uitdagingen. (i) Disproportie tussen in vitro- en klinisch bewijs: zoals vermeld in de sectie 'Opkomende technologieën en klinische translatie,' bevindt >70% van de studies naar slimme biomaterialen zich nog in fase EL-1/EL-2, en de stap naar klinische translatie wordt belemmerd door een tekort aan GLP-conforme veiligheidsgegevens bij grote dieren. (ii) Overgesimplificeerde immuunmodellen: de M1/M2-dichotomie is pedagogisch weliswaar nuttig, maar weerspiegelt niet langer het spectrum van macrofaagfenotypen dat door single-cell transcriptomica is onthuld. (iii) Beperkte integratie van patiëntspecifieke variabelen: de meeste ontwerpen gaan uit van een generiek genezingstraject en houden geen rekening met leeftijd, geslacht, comorbiditeit of genetische achtergrond. (iv) Gebrek aan gestandaardiseerde beoordeling: vergelijkingen tussen studies worden belemmerd door de afwezigheid van geharmoniseerde protocollen voor biosafety, immunogeniciteit, degradatiekinetiek en mechanische betrouwbaarheid. (v) Regulatieve onduidelijkheid voor combinatieproducten: slimme biomaterialen die een device, een geneesmiddel en een biologic combineren, vallen onder complexe regelgevende categorieën waarvan de goedkeuringspaden in veel rechtsgebieden nog onduidelijk zijn. Het aanpakken van deze beperkingen vereist gecoördineerde actie van materiaalkundigen, immunologen, clinici, regelgevende instanties en industriepartners.

Methodologische beperkingen en rapportagestandaarden in onderzoek naar slimme biomaterialen
Hoewel slimme biomaterialen veelbelovend zijn, blijft de kloof tussen laboratoriumdemonstraties en klinisch voordeel het belangrijkste onopgeloste probleem. Een neiging om positieve in vitro resultaten te publiceren, in combinatie met beperkte replicatie en weinig geregistreerde preklinische studies, blaast de waargenomen volwassenheid van het vakgebied op. De gemeenschap zou baat hebben bij een verschuiving naar geregistreerde onderzoeksontwerpen en gestandaardiseerde rapportage.

Conclusies

Smart biomaterials are reshaping bone regeneration by moving beyond passive structural support to actively regulate the local repair microenvironment. Stimulus-responsive platforms respond to external cues (light, electrical signals, magnetic fields, mechanical loading) and internal pathological signals (ROS, acidic pH, enzymatic activity), enabling precise spatiotemporal control of therapeutic release and cellular behavior. In parallel, immunoengineered biomaterials guide macrophage polarization and immune-cell recruitment to foster a regenerative microenvironment. The integration of 3D/4D printing, AI-driven design, organoid models, and bone-on-a-chip systems further expands the potential for personalized bone repair.

However, the current evidence base remains predominantly preclinical. Most studies rely on in vitro systems or small-animal models, and robust clinical data are scarce; these gaps must be acknowledged when interpreting the promising outcomes reported in the literature. Clinical translation is further limited by biosafety concerns, degradation-product toxicity, manufacturing reproducibility, and regulatory complexity.

Recent complementary studies further enrich this framework: Vignolo et al.108 discussed strategies for craniofacial tissue engineering and scalable bone regeneration; Cai et al.109 summarized advances in biomimetic bone scaffold development; Patel et al.110 reviewed bone morphogenetic protein-related therapies for medication-related osteonecrosis of the jaw; and Viraji et al.111 reported a wireless bioelectric stimulation strategy for bone regeneration.

Future advancements should focus on six strategic priorities: (1) developing temporally programmable, multifunctional systems that recapitulate the inflammation–repair–remodeling cascade; (2) engineering closed-loop platforms that integrate real-time biosensors with responsive actuators; (3) utilizing clinically relevant large-animal models and patient-derived disease constructs; (4) establishing standardized assessment protocols aligned with ARRIVE-like reporting guidelines; (5) advancing patient-specific designs by synergizing artificial intelligence with individual imaging and genomic data; and (6) bridging the translational gap through Good Laboratory Practice (GLP)-compliant safety evaluations, Good Manufacturing Practice (GMP) manufacturing, and proactive regulatory engagement. Ultimately, next-generation smart biomaterials capable of microenvironmental responsiveness, immune modulation, and personalized customization hold significant promise for delivering precise therapeutic interventions for complex bone defects, non-union fractures, and post-oncologic reconstruction.

Bone regeneration process; diagram of clinical needs, traditional strategies, biomaterial solutions.
Figure 1: Clinical demands, limitations of conventional strategies, and smart biomaterial-based solutions in bone regeneration. Population aging, rising incidence of bone defects, immune dysregulation, and personalized therapeutic needs underscore the need for improved bone repair. Traditional treatments—such as autografts/allografts, metal implants, and standard bioceramics—are limited by donor scarcity, immune rejection, stress shielding, low bioactivity, and uncontrolled degradation. Smart biomaterials overcome these shortcomings by responding to endogenous (pH, ROS, enzymes) and external stimuli (light, electrical, and mechanical cues), and by integrating advanced 3D/4D printing technologies to enable precise and personalized bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone healing process diagram; inflammation, repair, remodeling phases; immune regulation and M2 polarization.
Figure 2: Temporal progression of bone healing and the stage-specific roles of immune regulation. Bone healing proceeds through the inflammatory, repair, and remodeling phases, accompanied by dynamic changes in cellular activities and cytokine levels (e.g., IL-1, IL-6, TNF-α). Early inflammation is dominated by M1 macrophages, which establish a pro-inflammatory microenvironment. As healing advances, macrophages transition toward the M2 phenotype, promoting osteogenesis and tissue repair. T cells—particularly regulatory T cells (Tregs)—further modulate M2 polarization, maintain immune homeostasis, and facilitate coordinated bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone regeneration stimuli diagram; external/internal responses; electro, photo, enzyme-responsive.
Figure 3: Schematic illustration of external and internal stimulus-responsive smart biomaterials for bone regeneration. The left panel depicts materials responsive to external physical stimuli—including light, electrical signals, magnetic fields, ultrasound, and mechanical/piezoelectric cues—while the right panel shows biomaterials responsive to internal microenvironmental signals such as ROS, pH, enzymatic activity, ion concentrations, endogenous electric fields, and immune microenvironmental changes. Together, these distinct classes of stimuli-responsive materials promote bone regeneration through multiple coordinated mechanisms. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Clinical translation of smart biomaterials diagram; barriers, future directions; personalized therapy.
Figure 4: Key barriers and future directions for the clinical translation of smart biomaterials in bone regeneration. The left panel summarizes major bottlenecks hindering clinical translation, including biosafety and immunogenicity concerns, uncertainties in degradation kinetics, insufficient long-term mechanical and functional stability, and the regulatory complexity associated with multifunctional composite systems. The right panel highlights emerging future directions, such as multi-target synergistic material designs, patient-specific personalized therapies, AI-driven material optimization, and 4D-printed constructs capable of dynamically adapting to the in vivo environment. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Stimulus TypeRepresentative MaterialsKey Biological EffectsAdvantages / LimitationsReferences
Light (NIR)BP nanosheets, AuNRs, PDA coatings, ICG-loaded hydrogelsTumor ablation (PTT); antibacterial activity; controlled drug/GF release; MSC osteogenesisPros: High spatiotemporal precision; on-demand activation; dual antibacterial + osteogenic38,39,40,41
(External)Cons: Limited deep-tissue penetration; thermal dose control; suitable mainly for superficial defects
Electrical & PiezoelectricConductive polymers (PPy, PEDOT), CNTs, piezoceramics (BaTiO₃, PVDF)Enhanced MSC osteogenic differentiation; increased ALP activity; mineral deposition; angiogenesisPros: Mimics native bone electromechanics; no exogenous GF required; suitable for load-bearing defects43,44,45,46,47
(External)Cons: Stimulation parameter optimization unclear; long-term biosafety; patient compliance
MagneticIONPs (Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃), magnetic hydrogels, magnetoelectric compositesGuided drug delivery; enhanced cell recruitment; angiogenesis; osteogenic stimulationPros: Deep tissue penetration; noninvasive remote control; spatial targeting; no ionizing radiation43,44,45,46,47,48
(External)Cons: Particle dose and long-term retention concerns; potential iron overload; standardization lacking
MechanicalTunable-stiffness hydrogels, elastomeric scaffolds, stress-adaptive polymersMSC lineage commitment; matrix deposition; mechanically-driven osteogenesisPros: Directly mimics bone mechanical niche; passive (no external power); integrates with physiological loading45,46,47,48,49
(External)Cons: Static vs. dynamic loading complexity; patient-specific mechanical requirements; fatigue over time
UltrasoundLIPUS devices, ultrasound-responsive microbubblesAccelerated fracture healing; enhanced angiogenesis; increased callus formationPros: Clinically approved (Exogen®); noninvasive; established safety; good patient compliance15
(External)Cons: Mechanism incompletely understood; efficacy varies by defect type; optimal parameters not standardized
ROS-ResponsivePPS-based polymers, TK-linked hydrogels, ceria NPs, PDA-coated scaffoldsLocalized antioxidant release; inflammation reduction; restored osteogenic signaling; M1→M2 transitionPros: Closed-loop (activated by pathology); targets chronic inflammation and ROS-rich defects; selective degradation50,51,52,53,54
(Internal)Cons: ROS heterogeneity between patients; insufficient stimulus intensity in some defects; burst vs. sustained release
pH-ResponsiveCaP nanoparticles, chitosan-based hydrogels, Schiff-base-crosslinked networksSite-specific drug/GF release at acidic defect sites; antibacterial delivery; antitumor drug releasePros: Exploits endogenous acidosis (inflammation, infection, tumor); localized delivery; reduced systemic toxicity55,56,57,58
(Internal)Cons: pH gradient variability; burst release risk; limited specificity (inflammatory vs. tumor pH overlap)
Enzyme-Responsive (MMP)MMP-sensitive PEG hydrogels, peptide-functionalized scaffoldsOn-demand GF/cytokine release during tissue remodeling; cell-mediated scaffold remodeling; MSC recruitmentPros: Cell-driven release kinetics; matches tissue remodeling timeline; maintains structural support early59,60,61
(Internal)Cons: Enzyme level variability; patient-to-patient differences; long-term stability of peptide linkers; manufacturing complexity

Table 1: Stimulus-responsive comparison table. This table compares externally and internally responsive smart biomaterials across stimulus categories, triggering mechanisms, representative material platforms, key biological effects, advantages, and translational limitations. Externally responsive strategies (light/near-infrared, electrical/piezoelectric, magnetic, mechanical, and ultrasound) provide high spatiotemporal control through applied physical stimuli but require device integration and patient compliance. Internally responsive strategies (reactive oxygen species, pH, and enzyme/matrix metalloproteinase) function as closed-loop platforms activated by pathological or regenerative signals within the local microenvironment, offering pathology-specific regulation but facing challenges posed by microenvironmental heterogeneity and patient-to-patient variability. Please click here to download this Table.

Immunomodulatory DimensionKey Immune Cells / FactorsSmart Biomaterial-Based Modulation StrategiesPrimary Biological Effects on Bone HealingKey Design PrinciplesPotential Risks and Translational ChallengesReferences
Inflammatory Phase Immune ActivationM1 macrophages; TNF-α, IL-1, IL-6Surface chemical functionalization; micro-/nano-topographical modulationClearance of necrotic tissue; initiation of angiogenesis and tissue repairAllow transient, controlled pro-inflammatory signalingProlonged inflammation may impair bone healing64,65,66, 68,69,70,71,72,73
Immune transition during the reparative phaseM2 macrophages, IL-10, TGF-βSurface functionalization; IL-4/miRNA deliverySuppress inflammation; promote osteogenesis and angiogenesisPromote M2 polarization after inflammatory clearanceExcessive M2 polarization may impair immune surveillance63, 67, 68, 74
Osteogenic–angiogenic couplingVEGF,BMPsBiodegradable scaffolds; multilayer coatings; sequential releaseOsteogenesis; angiogenesis; matrix remodelingCoordinated osteogenic–angiogenic signaling is requiredOsteogenic–angiogenic signaling requires coordination22, 23, 75, 76
Temporal immune programmingIL-4/IL-13 → TGF-β/VEGF → BMPsProgrammable degradable materials; staged releaseCoordinate inflammation–repair–remodelingAvoid single release; enable staged controlHigh complexity; manufacturing and stability69,70,71,72,73,74,75,76
Immune cell recruitmentMCP-1/CCR2, CXCL12Chemokine gradients; factor bindingRecruit macrophages and MSCsCoordinate recruitment and polarizationCell source heterogeneity; individual variability77,78,80
Multitarget immune remodelingMacrophages + stem cells + osteoblastsFactor combinations; spatial release controlImprove the local immune–regenerative microenvironmentIntegrate temporal and spatial heterogeneityBalancing standardization and personalization63, 77,78,79,80,81,82

Table 2: Immunoengineering strategies for bone regeneration. This table summarizes major immunoengineering strategies used in smart biomaterial-assisted bone regeneration, including regulation of inflammatory activation, macrophage phenotype transition, osteogenic–angiogenic coupling, temporal immune programming, immune-cell recruitment, and multitarget immune remodeling. Key immune cells, regulatory factors, biomaterial-based modulation approaches, biological effects, design principles, and potential translational challenges are listed. Please click here to download this Table.

Decision criteria3D-printed bone scaffolds4D-printed bone scaffoldsReferences
Core design principlesImage-based, statically matched implantsIntroduce temporal dynamics for adaptive regulation83,84,85,86,95
Primary technological basisCT/MRI-driven reconstruction; layer-by-layer fabricationStimuli-responsive materials and programmable structures83,84,85,86,87, 95
Degree of personalizationPersonalized anatomy and mechanics; fixed after implantationDynamic in vivo adjustment of form and function85,86,87, 92, 95,96,97
Ability to mimic bone microarchitectureControlled porosity to mimic cortical–trabecular boneDynamic adaptation during bone repair88,89,90, 95, 96
Spatial control of bioactive factorsSpatial gradients of BMPs and VEGFEnvironment-responsive temporal release91, 93, 94, 96
Mechanical–biological functional synergyBalance mechanical support and cell infiltrationDynamic mechanical adaptation during healing88,90,91, 93,94,95
Adaptability to complex defectsFor defined, load-bearing bone defectsFor irregular or dynamic defects85,86,87, 92, 95,96,97
Surgical and implantation advantagesMature preoperative design; clear implantationIn situ adaptation reduces surgical complexity83, 85,86,87, 92, 96, 97
Primary clinical application stageMost mature, near-clinical technologyExploratory, early-stage translation83, 84, 95,96,97
Potential limitationsLimited dynamic responsivenessStability, controllability, and long-term safety need evaluation83, 84, 95, 97
Decision recommendationsLarge, load-bearing defects needing precise mechanicsIrregular defects needing adaptive control85,86,87, 89, 90, 92, 95,96,97

Table 3: Comparison of 3D and 4D printing strategies for personalized bone regeneration. This table compares 3D- and 4D-printed bone scaffolds with respect to design principles, technological basis, personalization capacity, bone microarchitecture mimicry, spatial or temporal control of bioactive factors, mechanical–biological synergy, adaptability to complex defects, surgical advantages, clinical maturity, limitations, and recommended application scenarios. Please click here to download this Table.

Openbaarmakingen

De auteurs hebben geen belangenconflicten te verklaren.

Dankbetuigingen

Dit werk heeft geen specifieke financiering ontvangen van openbare, commerciële of non-profit financieringsinstanties.

Referenties

  1. Global, regional, and national burden of bone fractures in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis from the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Healthy Longev. 2021;2(9):e580-e92.
  2. Yi Y, He X, Wu Y, Wang D. Global, regional, and national burden of incidence, prevalence, and years lived with disability for facial fractures from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease study 2019. BMC Oral Health. 2024;24(1):435.
  3. Wei H, Cui J, Lin K, Xie J, Wang X. Recent advances in smart stimuli-responsive biomaterials for bone therapeutics and regeneration. Bone Research. 2022;10(1):17.
  4. Su N, Villicana C, Yang F. Immunomodulatory strategies for bone regeneration: A review from the perspective of disease types. Biomaterials. 2022;286:121604.
  5. Xue C, Chen L, Wang N, Chen H, Xu W, Xi Z, et al. Stimuli-responsive hydrogels for bone tissue engineering. BMT. 2024;5(3).
  6. Hoveidaei AH, Sadat-Shojai M, Nabavizadeh SS, Niakan R, Shirinezhad A, MosalamiAghili S, et al. Clinical challenges in bone tissue engineering - A narrative review. Bone. 2025;192:117363.
  7. Clark JR, Al Maruf DSA, Tomaskovic-Crook E, Cheng K, Lewin WT, Xin H, et al. Mechanobiologically-optimized non-resorbable artificial bone for patient-matched scaffold-guided bone regeneration. Nature Communications. 2025;16(1):9422.
  8. Xing Y, Qiu L, Liu D, Dai S, Sheu CL. The role of smart polymeric biomaterials in bone regeneration: a review. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1240861.
  9. Song P, Zhou D, Wang F, Li G, Bai L, Su J. Programmable biomaterials for bone regeneration. Materials Today Bio. 2024;29:101296.
  10. Yang K, Wu Z, Zhang K, Weir MD, Xu HHK, Cheng L, et al. Unlocking the potential of stimuli-responsive biomaterials for bone regeneration. Front Pharmacol. 2024;15:1437457.
  11. Bai Y, Wu N, Li X, Liu Z, Li K, Jiao T, et al. Recent progress of 3D printed responsive scaffolds for bone repair: A review. Mater Today Bio. 2025;35:102351.
  12. Yang D, Xu Z, Huang D, Luo Q, Zhang C, Guo J, et al. Immunomodulatory multifunctional janus collagen-based membrane for advanced bone regeneration. Nature Communications. 2025;16(1):4264.
  13. Yang F, Jia J, Xiao Y, Feng P. Advances in 3D/4D printing of bone scaffolds and their shape/properties adaptability. Review of Materials Research. 2025;1(4):100088.
  14. Zhou B, Li X, Pan Y, He B, Gao B. Artificial intelligence-assisted next-generation biomaterials: From design and preparation to medical applications. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2025;255:114970.
  15. Montoya C, Du Y, Gianforcaro AL, Orrego S, Yang M, Lelkes PI. On the road to smart biomaterials for bone research: definitions, concepts, advances, and outlook. Bone Research. 2021;9(1):12.
  16. Steppe L, Megafu M, Tschaffon-Müller MEA, Ignatius A, Haffner-Luntzer M. Fracture healing research: Recent insights. Bone Reports. 2023;19:101686.
  17. Choi IA, Umemoto A, Mizuno M, Park-Min K-H. Bone metabolism – an underappreciated player. npj Metabolic Health and Disease. 2024;2(1):12.
  18. Schlundt C, Fischer H, Bucher CH, Rendenbach C, Duda GN, Schmidt-Bleek K. The multifaceted roles of macrophages in bone regeneration: A story of polarization, activation and time. Acta Biomaterialia. 2021;133:46-57.
  19. Capobianco CA, Hankenson KD, Knights AJ. Temporal dynamics of immune-stromal cell interactions in fracture healing. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY. 2024;15.
  20. Yang L, Shi F, Cao F, Wang L, She J, He B, et al. Neutrophils in Tissue Injury and Repair: Molecular Mechanisms and Therapeutic Targets. MedComm (2020). 2025;6(5):e70184.
  21. Zhang H, Qiao W, Liu Y, Yao X, Zhai Y, Du L. Addressing the challenges of infectious bone defects: a review of recent advances in bifunctional biomaterials. Journal of Nanobiotechnology. 2025;23(1):257.
  22. Geng Y, Duan H, Xu L, Witman N, Yan B, Yu Z, et al. BMP-2 and VEGF-A modRNAs in collagen scaffold synergistically drive bone repair through osteogenic and angiogenic pathways. Communications Biology. 2021;4(1):82.
  23. Qi J, Wu H, Liu G. Novel Strategies for Spatiotemporal and Controlled BMP-2 Delivery in Bone Tissue Engineering. Cell Transplantation. 2024;33:09636897241276733.
  24. Sims NA. Osteoclast-derived coupling factors: origins and state-of-play Louis V Avioli lecture, ASBMR 2023. J Bone Miner Res. 2024;39(10):1377-85.
  25. Zhang D, Dang Y, Deng R, Ma Y, Wang J, Ao J, et al. Research Progress of Macrophages in Bone Regeneration. J Tissue Eng Regen Med. 2023;2023:1512966.
  26. Chen S, Saeed AFUH, Liu Q, Jiang Q, Xu H, Xiao GG, et al. Macrophages in immunoregulation and therapeutics. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023;8(1):207.
  27. Bi Z, Cai Y, Shi X, Chen J, Li D, Zhang P, et al. Macrophage-mediated immunomodulation in biomaterial-assisted bone repair: Molecular insights and therapeutic prospects. Chemical Engineering Journal. 2024;488:150631.
  28. Griffith JW, Luster AD. No bones about it: regulatory T cells promote fracture healing. J Clin Invest. 2025;135(2).
  29. Nayer B, Tan JL, Alshoubaki YK, Lu Y-Z, Legrand JMD, Lau S, et al. Local administration of regulatory T cells promotes tissue healing. Nature Communications. 2024;15(1):7863.
  30. Chen RY, Zhang XM, Li B, Tonetti MS, Yang YJ, Li Y, et al. Progranulin-dependent repair function of regulatory T cells drives bone-fracture healing. JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION. 2025;135(2).
  31. Chen L, Yao Z, Zhang S, Tang K, Yang Q, Wang Y, et al. Biomaterial-induced macrophage polarization for bone regeneration. Chinese Chemical Letters. 2023;34(6):107925.
  32. Chocholata PK, Dvorakova J, Babuska V, Cedikova M. Biomaterial Strategies of Macrophage Behaviour in Bone Regeneration. Regenerative Engineering and Translational Medicine. 2025.
  33. El-Rashidy AA, El Moshy S, Radwan IA, Rady D, Abbass MMS, Dörfer CE, et al. Effect of Polymeric Matrix Stiffness on Osteogenic Differentiation of Mesenchymal Stem/Progenitor Cells: Concise Review. Polymers (Basel). 2021;13(17).
  34. Rajendran AK, Sankar D, Amirthalingam S, Kim HD, Rangasamy J, Hwang NS. Trends in mechanobiology guided tissue engineering and tools to study cell-substrate interactions: a brief review. Biomaterials Research. 2023;27(1):55.
  35. Aydin MS, Marek N, Luciani T, Mohamed-Ahmed S, Lund B, Gjerde C, et al. Impact of Porosity and Stiffness of 3D Printed Polycaprolactone Scaffolds on Osteogenic Differentiation of Human Mesenchymal Stromal Cells and Activation of Dendritic Cells. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2024;10(12):7539-54.
  36. Ni X, Xing X, Deng Y, Li Z. Applications of Stimuli-Responsive Hydrogels in Bone and Cartilage Regeneration. Pharmaceutics [Internet]. 2023; 15(3):[982 p.].
  37. Liang L, Li X, Liang H, Zhang J, Lu Q, Zhou G, et al. Navigating oxidative stress in oral bone regeneration: mechanisms and reactive oxygen species-regulating biomaterial strategies. Regenerative Biomaterials. 2025;12:rbaf091.
  38. Tong L, Liao Q, Zhao Y, Huang H, Gao A, Zhang W, et al. Near-infrared light control of bone regeneration with biodegradable photothermal osteoimplant. Biomaterials. 2019;193:1-11.
  39. Wang X, Shao J, Abd El Raouf M, Xie H, Huang H, Wang H, et al. Near-infrared light-triggered drug delivery system based on black phosphorus for in vivo bone regeneration. Biomaterials. 2018;179:164-74.
  40. Song J, Zhang J, Xie L, Wu N, Wu L, Liu J, et al. Insights into black phosphorus-based nanomaterials for bone therapy: From construction strategies to functions and beyond. APL Materials. 2025;13(4):041119.
  41. Jing HH, Patel M, Adnan M, Sasidharan S. Light-responsive nanotherapeutic carbon dots: a next generation tool for cancer phototherapy. Journal of the National Cancer Center. 2025.
  42. Ribeiro TP, Flores M, Madureira S, Zanotto F, Monteiro FJ, Laranjeira MS. Magnetic Bone Tissue Engineering: Reviewing the Effects of Magnetic Stimulation on Bone Regeneration and Angiogenesis. Pharmaceutics. 2023;15(4).
  43. Samadi A, Salati MA, Safari A, Jouyandeh M, Barani M, Singh Chauhan NP, et al. Comparative review of piezoelectric biomaterials approach for bone tissue engineering. Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. 2022;33(12):1555-94.
  44. Ni X, Cui Y, Salehi M, Nai MLS, Zhou K, Vyas C, et al. Piezoelectric Biomaterials for Bone Regeneration: Roadmap from Dipole to Osteogenesis. Advanced Science. 2025;12(32):e14969.
  45. Joo S, Gwon Y, Kim S, Park S, Kim J, Hong S. Piezoelectrically and Topographically Engineered Scaffolds for Accelerating Bone Regeneration. ACS Applied Materials & Interfaces. 2024;16(2):1999-2011.
  46. Zaszczyńska A, Zabielski K, Gradys A, Kowalczyk T, Sajkiewicz P. Piezoelectric Scaffolds as Smart Materials for Bone Tissue Engineering. Polymers [Internet]. 2024; 16(19):[2797 p.].
  47. Farjaminejad S, Dingle AM. The role of electrical stimulation in bone regeneration: mechanistic insights and therapeutic advances. Bioelectronic Medicine. 2025;11(1):18.
  48. Dasari A, Xue J, Deb S. Magnetic Nanoparticles in Bone Tissue Engineering. Nanomaterials [Internet]. 2022; 12(5):[757 p.].
  49. Li W, Mo Y, Xie S, Fu L, Ye Y, Zhou Y, et al. Self-reinforced piezoelectric chip for scaffold-free repair of critical-sized bone defects. Nature Communications. 2025;16(1):5800.
  50. Shafiq M, Chen YJ, Hashim R, He CL, Mo XM, Zhou XJ. Reactive Oxygen Species-Based Biomaterials for Regenerative Medicine and Tissue Engineering Applications. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2021;9.
  51. Ren X, Liu H, Wu X, Weng W, Wang X, Su J. Reactive Oxygen Species (ROS)-Responsive Biomaterials for the Treatment of Bone-Related Diseases. Front Bioeng Biotechnol. 2021;9:820468.
  52. Dos Santos RL, Ahmed A, Hunn BE, Addison AE, Marques DW, Bruce KA, et al. Oxidation-responsive, settable bone substitute composites for regenerating critically-sized bone defects. BIOMATERIALS SCIENCE. 2025;13(8):1975-92.
  53. Miszuk J, Hu J, Wang Z, Onyilagha O, Younes H, Hill C, et al. Reactive oxygen-scavenging polydopamine nanoparticle coated 3D nanofibrous scaffolds for improved osteogenesis: Toward an aging in vivo bone regeneration model. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. 2024;112(8):e35456.
  54. Huang Q, Qu Y, Tang M, Lan K, Zhang Y, Chen S, et al. ROS-responsive hydrogel for bone regeneration: Controlled dimethyl fumarate release to reduce inflammation and enhance osteogenesis. Acta Biomater. 2025;195:183-200.
  55. Zarur M, Seijo-Rabina A, Goyanes A, Concheiro A, Alvarez-Lorenzo C. pH-responsive scaffolds for tissue regeneration: In vivo performance. Acta Biomaterialia. 2023;168:22-41.
  56. Zhao C, Qazvini NT, Sadati M, Zeng Z, Huang S, De La Lastra AL, et al. A pH-Triggered, Self-Assembled, and Bioprintable Hybrid Hydrogel Scaffold for Mesenchymal Stem Cell Based Bone Tissue Engineering. ACS Applied Materials & Interfaces. 2019;11(9):8749-62.
  57. Qiu C, Wu Y, Guo Q, Shi Q, Zhang J, Meng Y, et al. Preparation and application of calcium phosphate nanocarriers in drug delivery. Mater Today Bio. 2022;17:100501.
  58. Chen H, Tan W, Tong T, Shi X, Ma S, Zhu G. A pH-Responsive Asymmetric Microfluidic/Chitosan Device for Drug Release in Infective Bone Defect Treatment. Int J Mol Sci. 2023;24(5).
  59. Xie K, Liu Z, Chen K, Che J, Wang Y. A matrix metalloproteinase-responsive hydrogel with spatially orchestrated delivery of stem cells and raleukin for enhanced bone regeneration. Materials Today Bio. 2025;35:102475.
  60. Zhang M, Yu T, Li J, Yan H, Lyu L, Yu Y, et al. Matrix Metalloproteinase-Responsive Hydrogel with On-Demand Release of Phosphatidylserine Promotes Bone Regeneration Through Immunomodulation. Adv Sci (Weinh). 2024;11(20):e2306924.
  61. Lutolf MP, Lauer-Fields JL, Schmoekel HG, Metters AT, Weber FE, Fields GB, et al. Synthetic matrix metalloproteinase-sensitive hydrogels for the conduction of tissue regeneration: Engineering cell-invasion characteristics. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2003;100(9):5413-8.
  62. Lin M, Qi X. Advances and Challenges of Stimuli-Responsive Nucleic Acids Delivery System in Gene Therapy. Pharmaceutics. 2023;15(5).
  63. Dong C, Tan G, Zhang G, Lin W, Wang G. The function of immunomodulation and biomaterials for scaffold in the process of bone defect repair: A review. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1133995.
  64. Frade BB, Dias RB, Gemini Piperni S, Bonfim DC. The role of macrophages in fracture healing: a narrative review of the recent updates and therapeutic perspectives. Stem Cell Investig. 2023;10:4.
  65. Song Z, Cheng Y, Chen M, Xie X. Macrophage polarization in bone implant repair: A review. Tissue and Cell. 2023;82:102112.
  66. Kushioka J, Chow SK-H, Toya M, Tsubosaka M, Shen H, Gao Q, et al. Bone regeneration in inflammation with aging and cell-based immunomodulatory therapy. Inflammation and Regeneration. 2023;43(1):29.
  67. Zhu G, Zhang T, Chen M, Yao K, Huang X, Zhang B, et al. Bone physiological microenvironment and healing mechanism: Basis for future bone-tissue engineering scaffolds. Bioactive Materials. 2021;6(11):4110-40.
  68. Sanati M, Pieterman I, Levy N, Akbari T, Tavakoli M, Najafabadi AH, et al. Osteoimmunomodulation by bone implant materials: harnessing physicochemical properties and chemical composition. BIOMATERIALS SCIENCE. 2025;13(11):2836-70.
  69. Cai D, Gao W, Li Z, Zhang Y, Xiao L, Xiao Y. Current Development of Nano-Drug Delivery to Target Macrophages. Biomedicines [Internet]. 2022; 10(5):[1203 p.].
  70. Schlundt C, El Khassawna T, Serra A, Dienelt A, Wendler S, Schell H, et al. Macrophages in bone fracture healing: Their essential role in endochondral ossification. Bone. 2018;106:78-89.
  71. Maruyama M, Rhee C, Utsunomiya T, Zhang N, Ueno M, Yao Z, et al. Modulation of the Inflammatory Response and Bone Healing. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:386.
  72. Batool F, Özçelik H, Stutz C, Gegout P-Y, Benkirane-Jessel N, Petit C, et al. Modulation of immune-inflammatory responses through surface modifications of biomaterials to promote bone healing and regeneration. Journal of Tissue Engineering. 2021;12:20417314211041428.
  73. Yang TX, Fang ZR, Zhang J, Zheng SN. Physical cues in biomaterials modulate macrophage polarization for bone regeneration: a review. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2025;13.
  74. Zhang J, Shi H, Zhang N, Hu L, Jing W, Pan J. Interleukin-4-loaded hydrogel scaffold regulates macrophages polarization to promote bone mesenchymal stem cells osteogenic differentiation via TGF-β1/Smad pathway for repair of bone defect. Cell Prolif. 2020;53(10):e12907.
  75. Szwed-Georgiou A, Płociński P, Kupikowska-Stobba B, Urbaniak MM, Rusek-Wala P, Szustakiewicz K, et al. Bioactive Materials for Bone Regeneration: Biomolecules and Delivery Systems. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2023;9(9):5222-54.
  76. Ruth S, Extension KP. Cytokine Modulation with Biomaterials: Engineering the Immune Response for Tissue Repair and Regeneration. 2024;4:37-41.
  77. Ishikawa M, Ito H, Kitaori T, Murata K, Shibuya H, Furu M, et al. MCP/CCR2 signaling is essential for recruitment of mesenchymal progenitor cells during the early phase of fracture healing. PLoS One. 2014;9(8):e104954.
  78. Brylka LJ, Schinke T. Chemokines in Physiological and Pathological Bone Remodeling. Front Immunol. 2019;10:2182.
  79. Yellowley C. CXCL12/CXCR4 signaling and other recruitment and homing pathways in fracture repair. Bonekey Rep. 2013;2:300.
  80. Liu SB, Liu Y, Zheng ZZ, Li BL, Shao JJ, Liu X, et al. Stem cell homing as a promising strategy for bone regeneration: focus on biomaterials. European Cells and Materials. 2025;51:83-102.
  81. Li J, Qu Y, Chu B, Wu T, Pan M, Mo D, et al. Research Progress on Biomaterials with Immunomodulatory Effects in Bone Regeneration. Adv Sci (Weinh). 2025;12(33):e01209.
  82. Zhao J, Sun Q, Gu J, Xu X, Xia M, Xia H, et al. From “immune silence” to “immune dialogue”: modification strategies for bone substitutes based on bone immunomodulatory characteristics. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2025;Volume 13 - 2025.
  83. Zhang X, Yang Y, Yang Z, Ma R, Aimaijiang M, Xu J, et al. Four-Dimensional Printing and Shape Memory Materials in Bone Tissue Engineering. Int J Mol Sci. 2023;24(1).
  84. Sun J, Chen C, Zhang B, Yao C, Zhang Y. Advances in 3D-printed scaffold technologies for bone defect repair: materials, biomechanics, and clinical prospects. Biomed Eng Online. 2025;24(1):51.
  85. Beisekenov N, Azamatov B, Sadenova M, Dogadkin D, Kaliyev D, Rudenko S, et al. Data-Driven Design and Additive Manufacturing of Patient-Specific Lattice Titanium Scaffolds for Mandibular Bone Reconstruction. J Funct Biomater. 2025;16(9).
  86. Gladman AS, Matsumoto EA, Nuzzo RG, Mahadevan L, Lewis JA. Biomimetic 4D printing. Nat Mater. 2016;15(4):413-8.
  87. Liu Y-Y, Echeverry-Rendón M. 3D-printed biodegradable polymer scaffolds for tissue engineering: An overview, current stage and future perspectives. Next Materials. 2025;8:100647.
  88. Kuss MA, Wu S, Wang Y, Untrauer JB, Li W, Lim JY, et al. Prevascularization of 3D printed bone scaffolds by bioactive hydrogels and cell co-culture. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2018;106(5):1788-98.
  89. Yang ZH, Wang CJ, Gao H, Jia LR, Zeng H, Zheng LW, et al. Biomechanical Effects of 3D-Printed Bioceramic Scaffolds With Porous Gradient Structures on the Regeneration of Alveolar Bone Defect: A Comprehensive Study. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2022;10.
  90. Karimi M, Asadi-Eydivand M, Abolfathi N, Chehrehsaz Y, Solati-Hashjin M. The effect of pore size and layout on mechanical and biological properties of 3D-printed bone scaffolds with gradient porosity. Polymer Composites. 2023;44(2):1343-59.
  91. Park JY, Shim JH, Choi SA, Jang J, Kim M, Lee SH, et al. 3D printing technology to control BMP-2 and VEGF delivery spatially and temporally to promote large-volume bone regeneration. JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY B. 2015;3(27):5415-25.
  92. Chang C-M, Huang S-F, Wang H-W, Yu L-Y, Huang T-H, Lo C-L, et al. 3D-printed patient-specific titanium implant for mandibular reconstruction with local drug release: Optimization, in vivo evaluation, and functional assessment. IJB. 2025;11(5).
  93. Chen S, Shi Y, Zhang X, Ma J. Evaluation of BMP-2 and VEGF loaded 3D printed hydroxyapatite composite scaffolds with enhanced osteogenic capacity in vitro and in vivo. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2020;112:110893.
  94. Barati D, Shariati SRP, Moeinzadeh S, Melero-Martin JM, Khademhosseini A, Jabbari E. Spatiotemporal release of BMP-2 and VEGF enhances osteogenic and vasculogenic differentiation of human mesenchymal stem cells and endothelial colony-forming cells co-encapsulated in a patterned hydrogel. J Control Release. 2016;223:126-36.
  95. Yang F, Ding W, Jia J, Shuai C, Feng P. 4D printing for bone implant: Progress, advantages and challenges. Progress in Materials Science. 2026;157:101591.
  96. Wang C, Lai J, Li K, Zhu S, Lu B, Liu J, et al. Cryogenic 3D printing of dual-delivery scaffolds for improved bone regeneration with enhanced vascularization. Bioactive Materials. 2021;6(1):137-45.
  97. Qu G, Huang J, Gu G, Li Z, Wu X, Ren J. Smart implants: 4D-printed shape-morphing scaffolds for medical implantation. IJB. 2023;9(5).
  98. Fan J, Xu J, Wen X, Sun L, Xiu Y, Zhang Z, et al. The future of bone regeneration: Artificial intelligence in biomaterials discovery. Materials Today Communications. 2024;40:109982.
  99. Eber P, Sillmann YM, Guastaldi FPS. Beyond 3D Printing: How AI is Shaping the Future of Craniomaxillofacial Bone Tissue Engineering. ACS Biomater Sci Eng. 2025;11(6):3095-8.
  100. Jeznach O, Tabakoğlu S, Zaszczyńska A, Sajkiewicz P. Review on machine learning application in tissue engineering: What has been done so far? Application areas, challenges, and perspectives. Journal of Materials Science. 2024;59:21222-50.
  101. Javaid S, Gorji HT, Soulami KB, Kaabouch N. Identification and ranking biomaterials for bone scaffolds using machine learning and PROMETHEE. Research on Biomedical Engineering. 2023;39(1):129-38.
  102. Kolomenskaya E, Butova V, Poltavskiy A, Soldatov A, Butakova M. Application of Artificial Intelligence at All Stages of Bone Tissue Engineering. Biomedicines [Internet]. 2024; 12(1):[76 p.].
  103. Hu Y, Zhang H, Wang S, Cao L, Zhou F, Jing Y, et al. Bone/cartilage organoid on-chip: Construction strategy and application. Bioact Mater. 2023;25:29-41.
  104. Whelan IT, Burdis R, Shahreza S, Moeendarbary E, Hoey DA, Kelly DJ. A microphysiological model of bone development and regeneration. Biofabrication. 2023;15(3).
  105. Mansoorifar A, Gordon R, Bergan R, Bertassoni LE. Bone-on-a-chip: microfluidic technologies and microphysiologic models of bone tissue. Adv Funct Mater. 2021;31(6).
  106. Yogev D, Goldberg T, Arami A, Tejman-Yarden S, Winkler TE, Maoz BM. Current state of the art and future directions for implantable sensors in medical technology: Clinical needs and engineering challenges. APL Bioeng. 2023;7(3):031506.
  107. Xu C, Liang S, Fan D, Zhu X, Huang M, Zhong T, et al. A self-powered, implantable bone-electronic interface for home-based therapeutic strategy of bone regeneration. Nano Energy. 2024;124:109470.
  108. Vignolo SM, Roth DM, Wu L, et al. Strategies for craniofacial tissue engineering: innovations for scalable bone regeneration. Plast Aesthet Res. 2025;12:20.
  109. Cai PF, Ding YF, Wang CQ, et al. Advancing biomimetic bone scaffolds: from electrospun 2D membranes to functional 3D nanofiber constructs. Biomed Technol. 2025;11:100099.
  110. Patel PA, Nassar SI, Nguyen SA, et al. The use of bone morphogenic protein and related therapies in the management of medication-related osteonecrosis of the jaw: a scoping review. Plast Aesthet Res. 2025;12:13.
  111. Viraji HA, Abeygunawardane A, Adikary SU, et al. Wireless bioelectric stimulation for bone regeneration using magnetoelectric PVDF/BaTiO₃–Fe₈₀Ga₂₀ laminates. Biomed Technol. 2025;12:100121.

Herprints en machtigingen

Tags

Modulatie van de micro omgevingstimulus responsieve biomaterialenimmuunmodulatiemacrofaagpolarisatie3D printen4D printenAI gestuurd ontwerp
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.