Ontwikkeling en interne validatie van een nomogram voor het voorspellen van vroege spierveneuze trombose van de kuit na heupfractuur

Samenvatting

Deze retrospectieve studie ontwikkelde en valideerde intern een nomogram met zes variabelen om het risico op vroege musculaire kuitvenetrombose binnen 48 uur na heupfractuur te schatten. Het model houdt rekening met niet-lineaire triglycerideneffecten en kan risicobewustzijn ondersteunen in afwachting van externe validatie.

Samenvatting

Vroege musculaire kuitvenetrombose (MCVT), die binnen 48 uur na het letsel wordt vastgesteld, kan de perioperatieve behandeling bij patiënten met heupfracturen beïnvloeden. Deze studie had als doel een nomogram te ontwikkelen en intern te valideren voor het schatten van het vroege MCVT-risico in deze populatie. Deze studie screende retrospectief heupfracturpatiënten die tussen 2021 en 2024 waren opgenomen. Patiënten werden ingedeeld in MCVT- en niet-MCVT-groepen op basis van een opname-echo die binnen 48 uur na het letsel werd uitgevoerd. Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) regressie werd gebruikt voor featureselectie, en restricted cubic splines (RCS) werden gebruikt om niet-lineaire associaties te evalueren. Een multivariabel logistisch regressiemodel werd geconstrueerd en gevisualiseerd als een nomogram. De modelprestaties werden beoordeeld door discriminatie (gebied onder de ontvanger-operating characteristic curve, AUC), kalibratie (Brier-score) en klinische bruikbaarheid (beslissingscurve-analyse, DCA), met interne validatie met behulp van 1.000 bootstrap-resamples, volgens Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis Plus Artificial Intelligence (TRIPOD + AI)-richtlijnen. Van de 665 geïncludeerde patiënten hadden 44 (6,6%) een vroege MCVT. Zes variabelen bleven behouden in het definitieve voorspellingsmodel: tijd van letsel tot opname (TFIA), triglyceriden (TG), totaal cholesterol (TC), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), neutrofiel-lymfocytenverhouding (NLR) en plaatje-lymfocytenverhouding (PLR). RCS-analyse toonde een significante niet-lineaire associatie aan tussen TG- en MCVT-risico (p-waarde voor niet-lineariteit <0,001). Het model toonde goede discriminatie (AUC: 0,894; 95% BI: 0,829–0,941) en acceptabele kalibratie (Brier-score: 0,041). De door optimisme gecorrigeerde C-index was 0,884. DCA suggereerde een mogelijk klinisch nettovoordeel over relevante drempelwaarschijnlijkheden. Samenvattend kan het ontwikkelde nomogram helpen bij vroege risicostratificatie, maar externe validatie in onafhankelijke cohorten is vereist vóór klinische toepassing.

Inleiding

Heupfracturen bij ouderen vormen een aanzienlijke wereldwijde uitdaging voor de volksgezondheid en worden vaak geassocieerd met hoge morbiditeit, sterfte en aanzienlijke^zorgkosten. 1. De huidige klinische richtlijnen bepleiten sterk versnelde chirurgische ingrepen, bij voorkeur binnen 48 uur na opname, om pijn te verlichten, vroege mobilisatie te vergemakkelijken en levensbedreigende complicaties^{te beperken 2,3}. Preoperatieve diepe venetrombose (DVT) blijft echter een formidabele barrière voor tijdige operaties. Spiervenetrombose (MCVT), een specifiek subtype van distale DVT, omvat de vorming van trombussen in de veneuze plexussen van de kuitspieren, voornamelijk de soleus- en gastrocnemiusspieren⁴. Hoewel het vaak asymptomatisch is en historisch gezien als minder klinisch significant dan proximale DVT, suggereert opkomend bewijs dat MCVT cephalad kan verspreiden naar proximale venen of longembolie (PE) kan veroorzaken, waardoor de patiëntveiligheid^{in gevaar komt.} Daardoor kan het vroeg na een letsel vastgestelde MCVT een operatie noodzakelijk maken, het ziekenhuisverblijf verlengen en de perioperatieve behandeling bemoeilijken doordat er een brug voor antistollingsmiddelen of het plaatsen van een inferieure vena cava-filter nodig is. Daarom is een robuust instrument om heupfractuurpatiënten met een hoog risico op vroege MCVT te identificeren, zoals vastgesteld bij opname-echo, klinisch belangrijk voor het optimaliseren van chirurgische paden en het verbeteren van patiëntuitkomsten.

Ondanks routinematige echoscreening blijft vroege risicostratificatie voor acute MCVT bij heupfractuurpatiënten klinisch uitdagend. Eerdere onderzoeken hebben geprobeerd risicofactoren voor perioperatieve trombose te identificeren; echter, de meeste hebben zich gericht op geïsoleerde demografische kenmerken of traditionele stollingsparameters ^4,7. Deze studies worden vaak beperkt door de inherente beperkingen van lineaire regressiemodellen, die mogelijk niet in slagen de ingewikkelde, niet-lineaire dynamiek en de complexe wisselwerking van de trauma-geïnduceerde trombo-inflammatoire respons te vatten. Vanuit pathofysiologisch oogpunt veroorzaken acute fracturen een enorme afgifte van inflammatoire cytokines, die vervolgens de stollingscascade ^8,9 activeren. Hoewel nieuwe samengestelde ontstekingsindices—zoals de neutrofiel-lymfocytenverhouding (NLR) en de plaatje-tot-lymfocytenverhouding (PLR)—een significante prognostische waarde hebben aangetoond in cardiovasculaire en chirurgische domeinen, blijft hun nut bij het voorspellen van vroege fase MCVT grotendeels onderbelicht^10,11.

Om deze onderzoekskloof te overbruggen, is een multidimensionaal en geïndividualiseerd voorspellend hulpmiddel nodig. Deze studie had als doel voorspellers van vroege MCVT te onderzoeken in een goed gedefinieerde groep heupfractuurpatiënten die binnen 48 uur na het letsel werden opgenomen. Door gebruik te maken van Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) regressie voor featureselectie en restricted cubic splines (RCS) om complexe niet-lineaire associaties te karakteriseren, probeerde deze studie een klinisch interpreteerbaar nomogram te ontwikkelen en intern te valideren. Deze studie stelde de hypothese dat het integreren van systemische ontstekingsmarkers en metabole profielen de vroege risicostratificatie zou verbeteren en de surveillanceplanning tijdens de acute fase van heupfracturenzorg zou ondersteunen.

Protocol

Het studieprotocol werd goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB) van het ziekenhuis ([2025B], IIT Ethics Approval No. 0407).

Studieontwerp en deelnemers

Deze retrospectieve cohortstudie met één centrum werd uitgevoerd in het First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine. Deze studie screende achtereenvolgens de klinische dossiers van patiënten die tussen januari 2021 en december 2024 met heupfracturen waren opgenomen. Omdat dit een retrospectieve studie was, werd een vrijstelling van informed consent gevraagd door de deelnemers aan de studie. Op basis van bevindingen van routinematige kleuren-Doppler-echo uitgevoerd bij spoedopname, werden patiënten ingedeeld in de MCVT- of niet-MCVT-groepen.

Heupfracturen werden gedefinieerd als fracturen van het proximale femur, inclusief de femorale nek, intertrochanterische en subtrochantere gebieden, terwijl bekkenfracturen werden uitgesloten. Om de zuiverheid van de onderzoekspopulatie te waarborgen, werden de inclusiecriteria als volgt strikt gedefinieerd: (1) primaire gesloten heupfractuur bevestigd door röntgen- of computertomografie; (2) tijd van letsel tot opname (TFIA) binnen 48 uur; (3) voltooiing van bilaterale diepe veneuze kleur Doppler-echo van de onderste ledemaat bij opname (meestal binnen 2 uur na röntgenbevestiging van heupfractuur en vóór start van antistollingstherapie); en (4) geplande chirurgische ingrepen. Patiënten werden uitgesloten op basis van de volgende criteria: (1) meerdere trauma's (bijv. gelijktijdige craniocerebrale, thoracale of abdominale letsels); (2) pathologische fracturen (bijv. botmetastase); (3) een voorgeschiedenis van DVT of PE, of antistollingsmiddel/anti-trotjestherapie ≥ 30 dagen voor opname; (4) ernstige lever- of nierfunctie die de synthese of stofwisseling van de stollingsfactor aanzienlijk belemmert; (5) gelijktijdige kwaadaardige tumoren; (6) aanzienlijke ontbrekende gegevens met betrekking tot primaire klinische of laboratoriumvariabelen; en (7) proximale DVT die bij opname wordt vastgesteld bij een echo (bijv. trombose met de popliteale, femorale, common femorale of iliacale venen).

Dataverzameling en kandidatenvoorspellers

Alle kandidaatvoorspellers werden achteraf geëxtraheerd uit het institutionele elektronische medische dossier (EMR)-systeem. Om de nauwkeurigheid en integriteit van de gegevens te waarborgen, werd het extractieproces onafhankelijk uitgevoerd door twee onderzoekers, waarbij eventuele afwijkingen werden opgelost via consensus of overleg met een senior arts. De verzamelde gegevens werden ingedeeld in de volgende domeinen: (1) Demografische kenmerken: inclusief leeftijd, geslacht en body mass index (BMI). (2) Klinische en letselgerelateerde variabelen: De TFIA (gemeten in uren) was nauwkeurig gedocumenteerd. Daarnaast werden de basislijncomorbiditeiten gekwantificeerd met behulp van de Charlson Comorbidity Index (CCI). (3) Laboratoriumbiomarkers: Laboratoriumparameters werden verkregen uit de eerste veneuze bloedmonsters die binnen 24 uur na opname werden genomen. Deze omvatten het volledige bloedbeeld (CBC), lever- en nierfunctietests en stollingsprofielen. Daarnaast werden samengestelde systemische ontstekingsindices, specifiek de NLR en PLR, berekend op basis van de opname-CBC-resultaten.

Definitie van uitkomsten en diagnostische criteria

Het primaire eindpunt van deze studie was het optreden van vroege MCVT, gedefinieerd als trombose die tijdens de eerste beoordeling bij opname werd vastgesteld. Alle opgenomen patiënten ondergingen bij opname een bilaterale Doppler-echo in de onderste ledematen, voorafgaand aan de start van een antistollingstherapie. Het onderzoek werd uitgevoerd met EPIQ-5 en eL18-4. Patiënten werden onderzocht in de liggende en/of laterale positie zoals verdraagzaam. De diagnose werd vastgesteld via een routinematige bilaterale kleur-Doppler-echo van de onderledematen. Volgens vastgestelde sonografische criteria voor de acute fase werd een positieve diagnose van MCVT bevestigd op basis van de volgende manifestaties:¹²: (1) significante dilatatie en tortuositeit van de kuitspierveneuze lumen; (2) de aanwezigheid van intraluminale flocculente of uniforme hypoechoïsche echo's, die verschijnen als meerdere cirkelvormige of ovale massa's op transversale doorsneden; (3) volledige niet-compressibiliteit van de ader onder druk van de transducer; (4) afwezigheid van spontane of fasische bloedstroomsignalen, zonder detecteerbare stroming zelfs niet tijdens distale ledemaataugmentatie (handmatige compressie); en (5) een duidelijke scheiding tussen het trombose segment en het aangrenzende spierweefsel. Bilaterale Doppler-echo van de onderste extremiteit werd bij opname uitgevoerd door gecertificeerde echografieartsen volgens het gestandaardiseerde institutionele protocol. Onduidelijke gevallen werden beoordeeld door een senior echo-arts.

Statistische analyse

Alle statistische analyses werden uitgevoerd met R-software (versie 4.5.2). De normaliteit van continue variabelen werd beoordeeld met behulp van de Shapiro-Wilk-test. Continue gegevens werden gepresenteerd als gemiddelden ± standaardafwijkingen (SD) of medianen met interkwartielbereiken (IQR), afhankelijk van toepassing. Categorische variabelen werden uitgedrukt als frequenties en percentages.

Variabelen met een p-waarde < 0,01 in univariabele analyse en variabelen die klinisch belangrijk worden beschouwd, werden ingevoerd in de LASSO-regressie. Kandidaatvoorspellers werden geselecteerd op basis van klinische relevantie en beschikbaarheid bij toelating. Continue variabelen werden gestandaardiseerd vóór de LASSO-regressie. Elf kandidaatkenmerken werden geëvalueerd in de LASSO-procedure, bestaande uit negen continue variabelen en twee dummyvariabelen voor breuktype. LASSO logistische regressie met 10-voudige kruisvalidatie werd gebruikt om de dimensionaliteit te verminderen en variabelen te screenen voor het uiteindelijke multivariabele model. De lambda.min- en lambda.1se-waarden werden onderzocht, en de retentie van de uiteindelijke variabele werd bepaald door middel van gestrafte selectie samen met klinische relevantie en daaropvolgende RCS-beoordeling. Verbanden tussen voorspellers en MCVT werden gekwantificeerd met behulp van odds ratio's (OR's) en overeenkomstige 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's).

Op basis van de voorspellers die in de multivariabele logistische regressie zijn geïdentificeerd, werd een klinisch nomogram opgesteld om de individuele schatting van het vroege MCVT-risico te vergemakkelijken. De voorspellende prestaties van het nomogram werden uitgebreid geëvalueerd op drie dimensies: discriminatie, kalibratie en klinisch nut. Discriminatie werd gekwantificeerd met behulp van het gebied onder de ontvanger-operating characteristic curve (AUC). De kalibratie werd beoordeeld met behulp van kalibratiegrafieken met 1.000 bootstrap-monsters om overeenstemming te evalueren tussen voorspelde kansen en waargenomen uitkomsten; de Brier-score werd ook berekend om de algehele voorspellende nauwkeurigheid te meten. Ten slotte werd Decision Curve Analysis (DCA) uitgevoerd om het klinische nettovoordeel van het model te bepalen over een breed scala aan drempelkansen. Alle statistische analyses waren tweezijdig, en p-waarden < 0,05 werden als statistisch significant beschouwd.

In overeenstemming met het retrospectieve ontwerp werd de steekproefgrootte bepaald door de beschikbaarheid van opeenvolgende patiëntgegevens over de vierjarige studieperiode, in plaats van een a priori power-berekening. Gezien de relatief lage incidentie van positieve MCVT-gebeurtenissen (n = 44), werd de gehele dataset gebruikt voor modelontwikkeling zonder te splitsen in aparte trainings- en validatiesets om statistische kracht te behouden. Om het risico op overfitting geassocieerd met deze gebeurtenisfrequentie te beperken, werd LASSO-regressie toegepast voor featureselectie en krimpregularisatie. Het uiteindelijke model bevatte zes voorspellers maar zeven regressieparameters, exclusief de intercept, omdat TG werd weergegeven door twee splinetermen; daarom was de parameter-gebaseerde EPV ongeveer 6,3. Het model voldeed niet aan de traditionele heuristiek van events per candidate (EPV) ≥10, die nu wordt gezien als een ruwe richtlijn in plaats van een absoluut criterium. Daarom evalueerde deze studie bovendien overfitting met behulp van bootstrap-gecorrigeerde prestatieschattingen en kalibratiehelling. Interne validatie werd uitgevoerd met behulp van 1.000 bootstrap-resamples om optimistische bias te schatten en te corrigeren. Deze studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de TRIPOD+AI-rapportagerichtlijn¹³.

Om onafhankelijke validatie en implementatie te vergemakkelijken, wordt de volledige modelvergelijking, inclusief het intercept, regressiecoëfficiënten, triglyceriden (TG) spline-coëfficiënten en RCS-knooplocaties, weergegeven in Tabel 1. De voorspelde kans op vroege MCVT werd berekend als P = 1 / [1 + exp(-LP)], waarbij LP de lineaire voorspeller is.

Resultaten

Demografische gegevens

In totaal voldeden 665 patiënten met heupfracturen aan de inclusiecriteria en werden ze in deze studie opgenomen (Figuur 1). Onder hen werden 44 patiënten (6,6%) binnen 48 uur na het letsel gediagnosticeerd met vroege MCVT, vastgesteld bij opname-echo. Een gedetailleerde vergelijking van de demografische en klinische kenmerken tussen de MCVT- en niet-MCVT-groepen wordt samengevat in Tabel 2.

LASSO-regressie en RCS-uitkomsten

Kandidaatvariabelen die in univariate analyse als statistisch significant (p-waarde < 0,01) zijn geïdentificeerd, samen met klinisch relevante parameters, werden verder gescreend met behulp van LASSO-regressie (Figuur 2). Elf kandidaatkenmerken werden geëvalueerd, waaronder negen continue variabelen en twee breuktype-dummyvariabelen. Het definitieve voorspellingsmodel behield TFIA, totaal cholesterol (TC), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), NLR, PLR en TG. PLR toonde een grens-statistische significantie in het multivariabele model (p-waarde = 0,068), maar bleef behouden op basis van LASSO-screening en klinische plausibiliteit. Om de lineariteitsaanname te versoepelen, werd RCS-analyse uitgevoerd voor de zes continue voorspellers, waarbij werd aangepast voor de andere geïdentificeerde variabelen (Tabel 3). Er werd een significante niet-lineaire dosis-responsrelatie waargenomen tussen TG en het risico op MCVT (totale p-waarde < 0,001). Zoals geïllustreerd in Figuur 3, nam het MCVT-risico sterk toe over lagere tot midden TG-waarden en steeg daarna geleidelijker, met bredere onzekerheid bij hogere TG-niveaus. RCS-analyse werd uitgevoerd met 3 knopen. Voor TG werden knopen geplaatst op 0,62 mmol/L, 1,03 mmol/L en 1,64 mmol/L, wat overeenkomt met het 10e, 50e en 90e percentiel van TG-verdeling. Het schijnbare referentiepunt rond 1,03-1,04 mmol/L moet als verkennend worden beschouwd in plaats van als een gevalideerde klinische grens.

Multivariabele logistische regressieanalyse

Met de variabelen die via LASSO- en RCS-analyses zijn geïdentificeerd, werd een definitief multivariabel logistisch regressiemodel opgesteld. In dit model werden TFIA, TC, APTT, NLR en PLR als lineaire termen opgenomen, terwijl TG werd opgenomen als een beperkte kubische spline om rekening te houden met het niet-lineaire effect (Tabel 4). Zes variabelen bleven behouden in het uiteindelijke voorspellingsmodel: TFIA (OR = 1,026, 95% BI: 1,004–1,049, p-waarde = 0,021), TC (OR = 0,244, 95% BI: 0,146–0,406, p-waarde < 0,001), APTT (OR = 0,856, 95% BI: 0,764–0,959, p-waarde = 0,007), NLR (OR = 1,189, 95% BI: 1,103–1,280, p-waarde <0,001), PLR (OR = 1,004, 95% BI: 1,000–1,008, p-waarde = 0,068), en TG gemodelleerd met RCS. Het algehele effect van TG in het model was zeer significant (p-waarde < 0,001). Op basis van deze variabelen werd een klinisch nomogram ontwikkeld om individuele risicoschatting te vergemakkelijken (Figuur 4). De volledige regressiecoëfficiënten, modelintercept, TG-splinecoëfficiënten en knooplocaties worden weergegeven in Tabel 1. Voorspellerdefinities worden samengevat in Tabel 5.

Modelprestaties

De discriminatieprestaties van het model werden geëvalueerd met behulp van receiver operating characteristic (ROC) analyse (Figuur 5), wat een AUC van 0,894 (95% BI: 0,829–0,941) opleverde. De kalibratiecurve toonde een algemene overeenstemming tussen voorspelde kansen en waargenomen uitkomsten (Figuur 6), ondersteund door een Brier-score van 0,041 (bootstrap 95% BI: 0,031–0,053). DCA suggereerde dat het gebruik van het model een hoger nettovoordeel kan opleveren dan zowel de "treat-all" als "treat-none" strategieën over een bereik van drempelkansen (Figuur 7). Aanvullende kalibratiemetrieken werden berekend. De schijnbare kalibratie-intercept was ongeveer 0, de schijnbare kalibratiehelling was 1,000 en de kalibratie-in-de-grote was ongeveer 0. De door bootstrap gecorrigeerde kalibratiehelling was 0,896, wat wijst op bescheiden optimisme na interne validatie. Interne validatie met 1.000 bootstrap-resamples toonde beperkte optimisme, met een optimisme-gecorrigeerde C-index van 0,884 (bootstrap 95% BI: 0,837-0,946) vergeleken met de schijnbare AUC van 0,894. De bias-gecorrigeerde kalibratiecurve benadeerde de ideale lijn, met een gemiddelde absolute fout van 0,013. Bootstrap 95% betrouwbaarheidsintervallen voor DCA-nettobateschattingen zijn weergegeven in Figuur 7. De Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit-test toonde χ² = 21,77, df = 8, p-waarde = 0,005, wat wijst op een discrepantie tussen voorspelde en waargenomen waarschijnlijkheden over risicodecilen. Daarom moet kalibratie zorgvuldig worden geïnterpreteerd en opnieuw beoordeeld in externe cohorten.

Beschikbaarheid van gegevens:

De gedeïdentificeerde individuele deelnemerdataset, de voltooide TRIPOD+AI-checklist en de volledige R-statistische analysecode die wordt gebruikt voor gegevensverwerking, modelontwikkeling, validatie en prestatie-evaluatie worden geleverd als aanvullende bestanden 1–3. Deze materialen bevatten alle gegevens en analytische middelen die nodig zijn om de bevindingen uit deze studie te reproduceren.

Figuur 1: Deelnemerstroomdiagram. Dit stroomdiagram vat de screening van patiënten, inclusie- en exclusiecriteria samen, en de uiteindelijke studiecohort die wordt gebruikt voor modelontwikkeling. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 2: LASSO-regressie voor de selectie van voorspellers. De grafiek toont kruisgevalideerde binomiale afwijking als functie van log(lambda) in 10-voudige kruisvalidatie. Elf kandidaatkenmerken werden geëvalueerd, bestaande uit negen continue variabelen en twee breuktype-dummyvariabelen. De bovenste getallen geven het aantal niet-nul coëfficiënten aan bij elke lambda-waarde. Foutbalken geven standaardfouten aan. De verticale stippellijnen stellen lambda.min (0,00526) en lambda,1se (0,02558) voor. Afkortingen: CCI = Charlson Comorbiditeitsindex; TFIA = Tijd van blessure tot opname; WBC = Witte bloedcellen; N = Neutrofiel; L = Lymfocyt; M = Monocyt; HB = Hemoglobine; HCT = Hematocriet; PLT = Bloedplaatje; NLR = Neutrofiel-tot-lymfocytenverhouding; PLR = Bloedplaatje-lymfocytenverhouding; TP = Totaal eiwit; Alb = Albumine; Tbil = Totale bilirubine; Crea = Creatinine; TC = Totaal cholesterol; GFR = Glomerulaire filtratiesnelheid; IP = Anorganisch fosfaat; INR = Internationaal genormaliseerde verhouding; Fbg = Fibrinogen; APTT = Geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd; TT = Trombinetijd; PT = Protrombinetijd. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 3: RCS-analyse van TG en vroege MCVT. De curve toont aangepaste OR's voor vroege MCVT volgens TG-niveau (mmol/L). Het model was aangepast voor TC, NLR, TFIA, APTT en PLR en gebruikte 3 knopen bij 0,62 mmol/L, 1,03 mmol/L en 1,64 mmol/L. De referentiewaarde was het mediane TG-niveau (1,03 mmol/L). Het schaduwgebied vertegenwoordigt 95% BI. TG werd gemodelleerd als een continue niet-lineaire voorspeller, en de curve moet niet worden geïnterpreteerd als het definiëren van een gevalideerde klinische cutoff. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 4: Nomogram voor het voorspellen van vroege MCVT, gedetecteerd binnen 48 uur na het letsel. Het nomogram schat de voorspelde kans op vroege MCVT met behulp van TFIA (h), TG (mmol/L), TC (mmol/L), APTT (seconden), NLR en PLR. Voorspellerdefinities en meeteenheden zijn weergegeven in Tabel 5. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 5: ROC-curve van het uiteindelijke voorspellingsmodel. De ROC-curve toont het discriminatievermogen van het voorspellingsmodel voor vroege MCVT. De UK was 0,894 (95% BI: 0,829-0,941). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 6: Kalibratiecurve van het uiteindelijke voorspellingsmodel. De kalibratiegrafiek vergelijkt voorspelde en waargenomen kansen van vroege MCVT. De ideale lijn staat voor perfecte kalibratie; De schijnbare curve geeft de modelprestaties weer op de ontwikkelingsdataset; en de bias-gecorrigeerde curve vertegenwoordigt bootstrap-gecorrigeerde kalibratie na 1.000 resamples. De Brier-score was 0,041, het schijnbare kalibratie-intercept was ongeveer 0, de schijnbare kalibratie-helling was 1,000 en de bootstrap-gecorrigeerde kalibratie-helling was 0,896. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 7: DCA van het uiteindelijke voorspellingsmodel. DCA toont het netto voordeel van het nomogram over drempelwaarschijnlijkheden. De modelcurve geeft het netto voordeel van het gebruik van het nomogram weer; de treat-all-lijn gaat ervan uit dat alle patiënten MCVT ontwikkelen; en de treat-non-lijn gaat ervan uit dat geen enkele patiënt MCVT ontwikkelt. De curve moet alleen tijdens interne validatie worden geïnterpreteerd als bewijs van potentiële klinische bruikbaarheid, omdat er geen gevalideerde behandelingsdrempel is vastgesteld. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Voorspeller/term	Transformatie / definitie	Coëfficiënt beta
Intercept	Modelinterceptie	-1.621145541
TFIA	Lineair; uren van blessure tot opname	0.025977241
NLR	Lineair; Neutrofiel-lymfocytenverhouding	0.172703853
PLR	Lineair; Bloedplaatje-lymfocytenverhouding	0.004034446
TG_linear	RCS lineaire term; TG in mmol/L	6.24150855
TG_rcs1	RCS niet-lineaire term; knopen bij 0,62, 1,03, 1,64 mmol/L	-4.814103739
TC	Lineair; Totaal cholesterol in mmol/L	-1.411933879
APTT	Lineair; Seconden	-0.155260603
TG RCS-knopen	0,62, 1,03, 1,64 mmol/L
Voorspelde waarschijnlijkheid	P = 1 / (1 + exp(-LP))

TABEL 1: Volledige specificatie van het voorspellingsmodel. Deze tabel toont het volledige voorspellingsmodel, inclusief het intercept, regressiecoëfficiënten, beperkte kubieke splinecoëfficiënten voor TG, en knooplocaties die nodig zijn voor modelimplementatie en onafhankelijke validatie.

Variabele	MCVT-groep	Niet-MCVT-groep	p-waarde
Gemiddelde ± SD of n (%)	(n = 44)	(n = 621)
Geslacht (man/vrouw)	15/29 (34.1/65.9)	224/397 (36.1/63.9)	0,872a
Leeftijd	79,68 ± 12,03	75,66 ± 15,65	0,041b
BMI	22.05 ± 2.74	21.94 ± 3.12	0,796b
Hypertensie (ja/nee)	15/29 (34.1/65.9)	196/425 (31.6/68.4)	0,739a
Diabetes (ja/nee)	6/38 (13.6/86.4)	91/530 (14.7/85.3)	1.000a
Coronaire ziekte (ja/nee)	1/43 (2.3/97.3)	29/592 (4.7/95.3)	0,713a
Breuktype (femorale nek/intertrochanter/subtrochanterisch)	22/19/3 (50.0/43.2/6.8)	462/153/6 (74.4/24.6/1.0)	<0,001c
CCI	2.55 ± 2.12	2.31 ± 2.09	0,472b
TFIA (uren)	25.58 ± 18.89	16.22 ± 14.60	0,002b
WBC-telling (x 10⁹/L)	9.19 ± 2.92	8.90 ± 3.18	0,529b
N aantal (*10⁹/L)	7,48 ± 2,99	4.20 ± 3.11	<0,001b
L-telling (x 10⁹/L)	0.99 (0.78-1.21)	1.15 (0.92-1.52)	0,003d
M-telling (*10⁹/L)	0.57 (0.44-0.71)	0.59 (0.43-0.75)	0,941d
HB-telling (g/L)	105.13 ± 22.33	110.02 ± 21.16	0,165b
HCT	32.07 ± 6.46	33.62 ± 6.09	0,127b
PLT-aantal (x 10⁹/L)	195.06 ± 69.21	165,82 ± 65,07	0,009b
NLR	6.16 (4.30-12.05)	3.21 (1.56-5.20)	<0,001d
PLR	181.51 (126.19-260.71)	131.76 (96.00-176.23)	<0,001d
TP (g/L)	61,79 ± 7,25	62.33 ± 7.31	0,637b
Alb (g/L)	35,77 ± 5,90	36.58 ± 4.91	0,381b
Tbil (μmol/L)	11.20 (9.23-14.38)	12.70 (9.00-16.70)	0,117d
Crea (μmol/L)	70.50 (58.80-89.50)	67.00 (57.47-82.00)	0,280d
Ureum (mmol/L)	6.57 (5.28-9.15)	6.18 (4.92-8.14)	0,121d
TG (mmol/L)	1.24 (1.03-1.62)	1.01 (0.77-1.27)	<0,001d
TC (mmol/L)	3.11 ± 0.76	3,84 ± 0,95	<0,001b
GFR (ml/min)	70.1 ± 25.32	78.04 ± 24.45	0,050b
IP (mmol/L)	1.04 ± 0.24	1.06 ± 0.24	0,787b
INR	1.04 (0.99-1.07)	1.05 (1.01-1.10)	0,094d
Fbg (g/L)	3.7 ± 1.01	4.04 ± 1.06	0,034b
APTT (tweede)	28.16 ± 3.23	29,48 ± 3,88	0,012b
TT (tweede)	15.95 (15.30-16.95)	16.10 (15.60-16.80)	0,533d
PT (tweede)	11.90 (11.40-12.50)	12.27 (11.70-12.80)	0,064d
D-dimeer (μg/L)	7186.00 (4,447.25-17,346.75)	4780.90 (1,980.00-12,140.00)	0,017d
De gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde ± SD, mediaan (IQR), of n (%), afhankelijk van het gepast. aWelch's t-test; bWilcoxon rangsomtest; cChi-kwadraattest; dFiishers exacte test (Fisher-Freeman-Halton exacte test werd gebruikt voor multi-categorie variabelen wanneer de verwachte celtellingen klein waren).

TABEL 2: Basislijnkenmerken van patiënten met en zonder MCVT. Continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan met interkwartielbereik, indien van toepassing. Categorische variabelen worden gepresenteerd als getallen en percentages. De uiteindelijke analytische cohort bevatte geen ontbrekende waarden voor kandidaatvoorspellers of uitkomstvariabelen; 12 gescreende patiënten werden uitgesloten vanwege ontbrekende belangrijke klinische of laboratoriumgegevens.

Variabele	Knopen (10e, 50e, 90e percentielen)	Niet-lineaire p-waarde	Totale p-waarde
TC	2.61, 3.77, 4.92	0.369	<0,001
NLR	0.708, 3.35, 8.68	0.058	<0,001
TG	0.62, 1.03, 1.64	<0,001	<0,001
TFIA	2, 12, 48	0.327	0.072
APTT	25.5, 28.9, 33.9	0.554	0.003
PLR	74, 134, 250	0.923	0.163

TABEL 3: Niet-lineaire associaties beoordeeld met RCS-analyse. De tabel toont knooplocaties, totale p-waarden en niet-lineaire p-waarden voor geselecteerde voorspellers. RCS-modellen gebruikten 3 knopen geplaatst op het 10e, 50e en 90e percentiel van elke voorspellerverdeling. 

Variabelen	OF	CI-lower	CI-upper	p-waarde
TFIA	1.026	1.004	1.049	0.021
TC	0.244	0.146	0.406	<0,001
APTT	0.856	0.764	0.959	0.007
NLR	1.189	1.103	1.28	<0,001
PLR	1.004	1	1.008	0.068
TG (gemodelleerd met RCS)	-	-	-	<0,001

TABEL 4: Multivariabele logistische regressiemodel voor vroege MCVT. OR's, 95% BI's en p-waarden worden weergegeven voor lineaire termen. Omdat TG werd gemodelleerd met RCS, werden geen enkele OR en 95% BI gerapporteerd. De aangepaste dosis-responsrelatie wordt weergegeven in Figuur 3, en de splinecoëfficiënten en knooplocaties zijn weergegeven in Tabel 1. 

Voorspeller	Definitie	Eenheid	Timing
TFIA	Tijd van blessure tot opname	Openingstijden	Toelatingsbloedtest
TG	Triglyceriden	mmol/L	Toelatingsbloedtest
TC	Totaal cholesterol	mmol/L	Toelatingsbloedtest
APTT	Geactiveerde partiële tromboplastinetijd	Seconden	Toelatingsbloedtest
NLR	Neutrofieltelling / lymfocytentelling	Ratio	Toelatingsbloedtest
PLR	Aantal bloedplaatjes / lymfocytentelling	Ratio	Toelatingsbloedtest

TABEL 5: Definities van voorspellingsmodelvariabelen. Deze tabel vat de voorspellers samen die in het uiteindelijke model zijn opgenomen, samen met hun definities, meeteenheden en, waar van toepassing, klinische interpretaties. 

Aanvullend Dossier 1: TRIPOD+AI-rapportagechecklist voltooid. Dit bestand bevat de voltooide Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis Plus Artificial Intelligence (TRIPOD+AI) checklist, waarin de naleving van de rapportageaanbevelingen voor voorspellingsmodelstudies wordt gedocumenteerd. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullend Bestand 2: Statistische analyse-uitkomsten voor de ontwikkeling en validatie van voorspellingsmodellen. Dit werkboek bevat de statistische analyse-uitkomsten die zijn gegenereerd tijdens modelontwikkeling en validatie, waaronder univariate analyses, LASSO-regressieresultaten, restrictie-kubische spline-analyses, multivariabele logistische regressiecoëfficiënten, modelprestatie-metrics, kalibratie-analyses, Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit testresultaten, beslissingscurve-analyse en gerelateerde samenvattingstabellen. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Aanvullend Bestand 3: R-script voor gegevensverwerking en statistische analyse. Dit bestand bevat het volledige R-script dat wordt gebruikt voor datapreprocessing, variabeleselectie, modelontwikkeling, interne validatie, kalibratie, discriminatieanalyse, beslissingscurveanalyse en het genereren van de statistische output die in deze studie worden gerapporteerd. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Discussie

Na een heupfractuur kan beperkte mobiliteit van de onderbenen de functie van gastrocnemiuspomp en de veneuze bloedstroom verminderen. Door hun relatief kleine diameters en het gebrek aan kleppen zijn de spieraderen van de kuit gevoelig voor bloedstasis en kunnen ze een vroege plek worden voor detectie van trombussen. Een eerdere studie van Zhao et al. rapporteerde een preoperatieve MCVT-incidentie van 23,5% bij heupfractuurpatiënten¹⁴. Daarentegen was de cohortincidentie lager met 6,6%. Deze discrepantie kan te wijten zijn aan strenge inclusie- en exclusiecriteria die zich richten op het acute posttraumatische venster. Specifiek sloot deze studie patiënten uit met verstorende pre-trauma factoren, zoals een eerdere veneuze trombo-embolie of langdurig gebruik van anticoagulantia en anti-trompette-medicatie, waardoor een meer gerichte beoordeling van MCVT die vroeg na letsel werd vastgesteld, mogelijk maakte.

Deze studie identificeerde een significante synergetische wisselwerking tussen TFIA, systemische ontstekingsindices (NLR, PLR) en lipidmetabolisme (TG, TC) bij het voorspellen van vroege MCVT. Langdurige TFIA verergert niet alleen het fysieke risico op veneuze stase door immobilisatie, maar verlengt ook het acute stressvenster tijdens de kritieke posttraumatische fase^15,16. Univariate analyse toonde een bidirectionele verandering aan die werd gekenmerkt door verhoogde N-tellingen en een verminderde L-telling in de MCVT-groep, wat samen de significante toename van NLR aanwakkert. De rekrutering van het aantal N weerspiegelt de activatie van de acute ontstekingscascade na trauma; specifiek is aangetoond dat de afgifte van neutrofiele extracellulaire vallen (NET's) een protrombische steiger biedt die direct fibrineafzetting en stolselvorming^{faciliteert 17}. Omgekeerd onderstreept de waargenomen lymfopenie onder continue traumatische stress de complexe wisselwerking tussen systemisch ontstekingsresponssyndroom (SIRS) en compensatorisch ontstekingsreactiesyndroom (CARS). Dit fenomeen wordt voornamelijk veroorzaakt door trauma-geïnduceerde activatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as, waarbij een toename van endogene glucocorticoïden de Apoptose van de L-cel versnelt. Door zowel "ontstekingsintensiteit" als "immuunstoornis" te integreren, werd de NLR robuust geselecteerd door LASSO-regressie als een krachtige onafhankelijke voorspeller (OR = 1,189, p-waarde < 0,001). Bovendien weerspiegelt de opname van de PLR in het model de synergetische onbalans tussen bloedplaatjeshyperreactiviteit en lymfopenie onder stress. Hoewel PLR in het multivariabele model geen conventionele statistische significantie bereikte, bleef het behouden als potentiële voorspellende variabele omdat het werd geselecteerd door LASSO-regressie en de bloedplaatjesgerelateerde ontstekingsactiviteit weerspiegelt. Daarom moet PLR worden geïnterpreteerd als een onderdeel van het voorspellingsmodel en niet als een onafhankelijk significante risicofactor.

Bovendien wordt dit trombo-inflammatoire proces verergerd door trauma-geïnduceerde ontregeling van het lipidmetabolisme. De omgekeerde associatie tussen TC en vroege MCVT verdient zorgvuldige interpretatie. Hoewel verhoogd cholesterol traditioneel wordt geassocieerd met arteriële atherosclerotische ziekte, omvat veneuze trombose na acuut trauma verschillende mechanismen, waaronder ontsteking, veneuze stasis, endotheelletsel en door trauma veroorzaakte stollingsactivatie. In de huidige cohort liet de MCVT-groep lagere TC maar hogere TG-waarden zien, wat wijst op een acute fase lipiderespons in plaats van een conventioneel patroon van chronische dyslipidemie. Eerder bewijs wijst erop dat ontsteking en infectie de TC-, LDL-C- en HDL-C-niveaus kunnen verlagen terwijl de TG-niveaus toenemen, en dat de omvang van deze lipideveranderingen kan correleren met de ernst van de ziekte¹⁸. Daarom kan een lagere TC een grotere systemische ontstekingsstress, een katabole toestand of kwetsbaarheid bij oudere patiënten met heupfracturen weerspiegelen, in plaats van direct trombose te veroorzaken. Deze bevinding moet worden beschouwd als hypothesegenererend en vereist externe validatie. De waargenomen verhoging van TG en de gelijktijdige vermindering van TC binnen de MCVT-groep kenmerken een duidelijk "metabole herstructurering"-profiel. Hypertriglyceridemie veroorzaakt niet alleen systemische ontstekingscascades en oxidatieve stress, maar stimuleert ook endotheelcellen om procoagulerende factoren af te scheiden, waardoor ernstige endotheeldisfunctie wordt veroorzaakt¹⁹. Omgekeerd wordt de afname van TC vaak gecorrelateerd met een toename van pro-inflammatoire cytokines zoals Interleukine-6, die signaleren dat de stabiliteit van het celmembraan verstoord is en de metabole uitputting versneld is. De ingewikkelde wisselwerking tussen systemische ontsteking en metabole ontregeling veroorzaakt een cruciale pathologische overgang van het vasculaire endotheel van een "trombo-resistent fenotype" naar een "procoagulant fenotype." Deze endotheliale fenotypische verschuiving vormt het fundamentele biologische substraat voor de vorming van MCVT in de vroege fase na heupfracturen²⁰. Het schijnbare TG-referentiepunt rond 1,03 mmol/L moet voorzichtig worden geïnterpreteerd. Omdat deze waarde is afgeleid uit de huidige dataset en mogelijk beïnvloed wordt door spline-specificatie, knoopplaatsing en de verdeling van TG-waarden, moet het niet worden beschouwd als een definitieve klinische grens. Verdere gevoeligheidsanalyses en externe validatie zijn nodig voordat een TG-drempel kan worden aanbevolen voor klinische besluitvorming. Hoewel de Fibrinogeneen (Fbg)-niveaus lager waren bij patiënten met MCVT in de univariabele analyse, bleef Fbg niet behouden in het uiteindelijke voorspellende model. Dit suggereert dat de associatie met MCVT deels verklaard kan worden door andere inflammatoriese, stollings- en metabole variabelen die in het model zijn opgenomen. Hoewel een vermindering van Fbg traditioneel als een bloedingsdiathese kan worden geïnterpreteerd, duidt het in de klinische context van acuut orthopedisch trauma waarschijnlijk eerder op het begin van consumptiecoagulopathie²¹. Tijdens de hyperacute fase na een heupfractuur veroorzaakt de systemische afgifte van procoagulerende factoren de exogene stollingscascade. Als het fundamentele substraat voor fibrine-kruisbinding wordt Fbg in grote hoeveelheden verbruikt wanneer het wordt omgezet in onoplosbare fibrinepolymeren die zich afzetten in beschadigde of stilstaande veneuze lumenen^22,23. Dit fenomeen sluit aan bij eerder onderzoek naar trauma-geïnduceerde coagulopathie (TIC), waarbij een gelokaliseerde afname van circulerende Fbg dient als een surrogaatmarker voor uitgebreide focale trombotische activiteit²¹. Bovendien bevestigt de lichte verkorting van de APTT, waargenomen in het model, de pre-activatie van het endogene stollingspad, wat een systemische overgang weerspiegelt van homeostatische stabiliteit naar een protromberende toestand. De gelijktijdige verkorting van APTT en uitputting van Fbg creëren een samenhangende hypercoagulatie-consumptielogica: activatie van de endogene route versnelt de fibrineaanmaak, wat een compenserende daling van circulerende Fbg-reserves noodzakelijk maakt. Deze bevindingen suggereren dat het monitoren van de dynamische neerwaartse trend van stollingsparameters een superieure voorspellende waarde voor MCVT kan bieden dan uitsluitend te vertrouwen op conventionele hypercoagulatable drempels tijdens het vroege posttraumatische venster.

In de afgelopen jaren zijn voorspellende modellen voor veneuze trombose bij patiënten met heupfracturen onderzocht. Jiang et al. ontwikkelden een MCVT-nomogrammodel met gegevens van 388 oudere patiënten, waarbij een AUC van 0,805²⁴ werd behaald. Evenzo identificeerden Pan et al. geslacht, TFIA, ASA-kwaliteit, C-reactief eiwit en D-dimeer als voorspellers in een cohort van 419 patiënten, met een model AUC van 0,794²⁵. Een ander recent nomogram probeerde preoperatieve DVT te voorspellen door vijf risicofactoren te integreren in de domeinen van veneuze stase, stolling en immuunontsteking²⁶. Hoewel deze modellen zich richtten op stollingsparameters, demografie en voedingsstatus, werden hun voorspellende vensters vaak globaal gedefinieerd als de preoperatieve periode. In de klinische praktijk kan de operatie echter binnen 48 uur na trauma plaatsvinden of aanzienlijk vertraagd zijn door comorbiditeiten. Deze studie richtte zich specifiek op MCVT die binnen 48 uur na het letsel werd vastgesteld, wat mogelijk relevanter is voor het acute besluitvormingsvenster. De Caprini risicobeoordelingsschaal wordt veel gebruikt voor VTE-screening²⁷, maar de toepassing ervan in de spoedeisende situatie bij oudere heupfractuurpatiënten kan uitdagend zijn omdat deze talrijke factoren omvat die afhankelijk zijn van gedetailleerde medische geschiedenis. Daarentegen gebruikt het huidige nomogram routinematig beschikbare toelatingsvariabelen. Het model moet echter worden geïnterpreteerd als een intern gevalideerd risicoschattingsinstrument in plaats van als een definitieve gids voor behandeling. De RCS-analyse suggereerde een niet-lineaire associatie tussen TG- en MCVT-risico, met een verandering in helling rond het mediane TG-niveau. Dit patroon moet als verkennend worden beschouwd omdat het kan afhangen van splinespecificatie, knoopplaatsing en de verdeling van TG-waarden in de huidige dataset. Externe validatie is nodig voordat een TG-drempel kan worden aanbevolen voor klinische besluitvorming.

Rookgeschiedenis werd uitgesloten van de eerste gegevensverzameling, voornamelijk vanwege overwegingen van databetrouwbaarheid en specifieke populatiekenmerken. Gezien het demografische profiel van de cohort, die voornamelijk bestond uit oudere vrouwen met een uiterst lage prevalentie van actief roken, zou deze variabele onvoldoende statistische variantie hebben om betekenisvol bij te dragen aan het voorspellende model. Daarom gaf deze studie, ter ondersteuning van de objectiviteit en klinische bruikbaarheid van het nomogram, prioriteit aan gestandaardiseerde laboratoriumbiomarkers die bij opname werden verkregen. Deze objectieve indicatoren kunnen de acute pathofysiologische verschuiving naar een protrombotische toestand binnen het 48 uur post-letsel venster nauwkeuriger weerspiegelen dan zelfgerapporteerde chronische leefstijlfactoren. Sommige klinisch belangrijke variabelen, waaronder leeftijd, geslacht, breuktype, comorbiditeiten, D-dimeer en Fbg, werden niet behouden in het uiteindelijke model. Dit betekent niet noodzakelijk dat deze factoren klinisch irrelevant zijn. In plaats daarvan voegden ze na gestrafte selectie niet voldoende onafhankelijke voorspellende informatie toe buiten TFIA, TG, TC, APTT, NLR en PLR in deze dataset. In het bijzonder kunnen D-dimeer en Fbg deels overlappen met andere stollings- en ontstekingsgerelateerde variabelen. Gezien het beperkte aantal MCVT-evenementen werd een zuinig model gekozen om overfitting te verminderen.

Wat betreft modelconstructie leverde het beperkte aantal gebeurtenissen (n = 44) een conventionele voorspeller-gebaseerde EPV van ongeveer 7,3 en een parameter-gebaseerde EPV van ongeveer 6,3 op wanneer de TG-splinetermen afzonderlijk werden geteld. Hoewel het uiteindelijke model niet voldeed aan de traditionele EPV ≥10-heuristiek, is deze regel geen absoluut criterium. Deze studie gebruikte daarom interne bootstrap-validatie om optimisme en kalibratie te beoordelen. Desalniettemin kan het beperkte aantal evenementen het risico op overfitting nog steeds vergroten, en externe validatie is gerechtvaardigd. Ten eerste werd LASSO-regressie gebruikt, in plaats van uitsluitend te vertrouwen op traditionele stapgewijze selectie, om variabele screening te ondersteunen en de modelcomplexiteit te verminderen. Ten tweede suggereert eerder methodologisch onderzoek dat de regel van tien soms kan worden versoepeld in predictive modeling²⁸, mits modelprestaties en kalibratie zorgvuldig worden geëvalueerd. Ten derde toonde de interne validatie van 1.000 herhalingen van bootstrap beperkte optimisme in discriminatie en acceptabele algehele kalibratiemetrics, hoewel de significante Hosmer-Lemeshow-test aangeeft dat kalibratie voorzichtig geïnterpreteerd en opnieuw beoordeeld moet worden in externe cohorten.

Het model is bedoeld voor artsen en verpleegkundigen die betrokken zijn bij acute heupfractuurzorg. Gebruikers moeten zes routinematig beschikbare toelatingsvariabelen invoeren met de juiste eenheden; Er is geen statistische expertise vereist zodra het nomogram of de rekenmachine is geïmplementeerd, maar klinische interpretatie moet worden gemaakt door getrainde clinici. Om het model toe te passen, moeten clinici TFIA, TG, TC, APTT, NLR en PLR bij de toelating verzamelen. De lineaire voorspeller wordt berekend met behulp van de volledige regressievergelijking, en de voorspelde kans wordt verkregen als P = 1/[1+exp(-LP)]. De volledige modelspecificatie, inclusief de intercept, regressiecoëfficiënten, TG-splinecoëfficiënten en RCS-knooplocaties, is weergegeven in Tabel 1. De gedetailleerde definities van voorspellers zijn weergegeven in Tabel 5. De voorspelde kans moet alleen als een geschat risico worden geïnterpreteerd. Er is momenteel geen gevalideerde interventiedrempel beschikbaar. Voor patiënten die een hoog risico zullen hebben, kan het nomogram een potentieel belang hebben in het stimuleren van verhoogde klinische waakzaamheid in plaats van direct de behandeling te dicteren. Mogelijke beheersstrategieën omvatten vroege of herhaalde Doppler-echo beoordeling wanneer klinisch geïndiceerd, zorgvuldige herbeoordeling van zowel trombotische als bloedingsrisico's, het vermijden van onnodige vertraging van de operatie, vroege mobilisatie, voldoende hydratatie en tijdige start van richtlijn-gebaseerde VTE-profylaxe wanneer dat niet gecontra-indiceerd is. Omdat er in deze studie geen gevalideerde risicocategorieën of behandelingsdrempels zijn vastgesteld, moet het model worden beschouwd als een instrument voor risicobewustzijn en surveillanceplanning in plaats van als een op zichzelf staande basis voor antistollingsbeslissingen. Hoewel de kalibratiecurve en de Brier-score een acceptabele algehele kalibratie suggereerden, was de Hosmer-Lemeshow-test statistisch significant. Deze bevinding kan deels de groeperingsgevoeligheid van de test en de lage gebeurtenisfrequentie weerspiegelen, maar geeft ook aan dat kalibratie zorgvuldig moet worden geïnterpreteerd en externe validatie vereist.

Verschillende beperkingen moeten worden erkend. Ten eerste was dit een retrospectieve studie met één centrum en alleen interne validatie van bootstrap; Daarom vereisen de generaliseerbaarheid en klinische toepasbaarheid van het nomogram prospectieve multicenter externe validatie. Subgroep-specifieke prestaties en eerlijkheid konden niet formeel worden beoordeeld vanwege het beperkte aantal MCVT-evenementen. Ten tweede, omdat pre-letsel echogegevens niet beschikbaar waren, moet de uitkomst worden geïnterpreteerd als MCVT die binnen 48 uur na het letsel wordt vastgesteld, in plaats van als definitief nieuw beginnende trombose. Ten derde werden er geen gevalideerde risicocategorieën of interventiedrempels vastgesteld; Daarom zou het NOMOGRAM risicobewustzijn, nauwere monitoring en tijdige echo-evaluatie moeten ondersteunen, in plaats van te dienen als een op zichzelf staande basis voor antistollingsbeslissingen. Ten vierde werd inter-observer betrouwbaarheid voor echografie niet formeel beoordeeld, wat mogelijk diagnostische variabiliteit heeft veroorzaakt. Ten slotte kan het gebruik van univariabele screening vóór modelontwikkeling klinisch relevante variabelen hebben uitgesloten, zoals leeftijd, D-dimeer, Fbg, breuktype en comorbiditeiten. Toekomstige, extern gevalideerde studies zouden deze beperkingen moeten aanpakken.

Conclusie:

Deze studie ontwikkelde en valideerde intern een nomogram met zes gemakkelijk beschikbare biomarkers om het MCVT-risico vroeg te schatten bij patiënten met heupfracturen. Het model toonde goede discriminatieprestaties, acceptabele algehele kalibratie na interne validatie en mogelijk klinisch netto voordeel in interne bootstrap-validatie. Daarnaast biedt de niet-lineaire associatie tussen TG-niveaus en MCVT-risico extra inzicht in risicomodellering in deze populatie. Dit intern gevalideerde model kan helpen bij vroege risicostratificatie van patiënten met heupfracturen. Gezien het retrospectieve ontwerp met één centrum en het ontbreken van externe validatie, moeten de bevindingen echter als verkennend worden beschouwd. Verder zijn multicentere, prospectieve studies nodig om de generaliseerbaarheid van het model te evalueren en het potentiële klinische nut ervan te bepalen voordat het klinisch wordt geïmplementeerd.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Color Doppler echografiesysteem	Philips	EPIQ-5 met eL18-4	Detectie en diagnose van MCVT
Stollingsanalysator	Stago	STAR MAX (https://www.stago-cn.com)	APTT-meting
Hematologieanalysator	Cobas	8000 (https://www.cobase.com/)	Telling van bloedcellen, NLR, PLR
Laboratorium biochemische analysator	Sysmex	BC7500 (https://www.sysmex.com.cn/)	TG- en TC-meting
Microsoft Excel	Microsoft	2023 (https://www.microsoft.com)	Dataorganisatie
R software	R Foundation	https://www.r-project.org/	Statistische analyse
R-pakket glmnet	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/glmnet/index.html	LASSO-regressie
R-pakket rms	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/rms/index.html	RCS, nomogram, kalibratie
R-pakket pROC	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/pROC/index.html	ROC-analyse
R-pakket rmda / dcurves	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/dcurves/index.html	Beslissingscurveanalyse