Dit protocol beschrijft een gestandaardiseerde workflow voor het evalueren van de relatie tussen opname-neutrofielen en sterfte na 14 dagen bij patiënten met traumatisch hersenletsel door geïntegreerde analyse van klinische kenmerken, laboratoriumparameters en kortetermijnuitkomsten.
Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.
Onderzoeksartikel
Niet-lineaire associatie tussen opname-neutrofielen en sterfte na 14 dagen bij patiënten met traumatisch hersenletsel: een retrospectieve cohortstudie
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Traumatisch hersenletsel (TBI) is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, en vroege risicobeoordeling blijft klinisch belangrijk omdat prognostische informatie vaak vereist is tijdens de spoedopnameperiode. Deze studie evalueerde de relatie tussen opname-neutrofielen en 14-daagse sterfte door alle oorzaken bij volwassen patiënten met TBI. We analyseerden een institutionele cohort van 1.361 volwassenen die tussen 2017 en 2023 met TBI waren opgenomen. De neutrofieltelling werd bepaald uit de eerste volledige bloeduittelling die werd uitgevoerd na spoedopname of ziekenhuisopname. Patiënten werden gecategoriseerd volgens neutrofieltelling tertiles, en 14-dagen sterfte door alle oorzaken werd gedefinieerd als de primaire uitkomst. De relatie tussen neutrofieltelling en mortaliteit werd beoordeeld met univariabele en multivariabele logistische regressiemodellen. Potentiële niet-lineaire relaties en drempeleffecten werden onderzocht met behulp van gegeneraliseerde additieve modellen en tweedelige lineaire regressie-analyses. De veertien dagen durende sterfte steeg in de tertielen van neutrofielen, van 0,66% in de lage tertielen tot 1,32% in de middentertielen en 5,73% in de hoge tertielen. In het volledig aangepaste model was elke stijging van 1 × 109/L in neutrofieltelling geassocieerd met een hogere kans op 14-daagse sterfte (odds ratio [OR] = 1,093, 95% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 1,003–1,190, P = 0,041). Drempelanalyse identificeerde een niet-lineaire associatie met een geschatte inflectiepunt van 3,81 × 109/L. Onder deze drempel was de associatie omgekeerd, terwijl daarboven de associatie positief was. Deze bevindingen tonen een verband aan tussen opname-neutrofielen-telling en 14-daagse sterfte door alle oorzaken bij patiënten met TBI en suggereren dat opname-neutrofiel-telling kan dienen als een gemakkelijk beschikbare marker voor vroege risicostratificatie. De drempelbevinding moet als verkennend worden geïnterpreteerd.
Inleiding
Traumatisch hersenletsel (TBI) wordt gedefinieerd als een verstoring van de hersenfunctie, of ander bewijs van hersenpathologie, veroorzaakt door een externe fysieke kracht1. Het blijft een belangrijke zorg in de volksgezondheid. Er zijn jaarlijks meer dan 50 miljoen mensen die aan TBI lijden, en de situatie in China is ook ernstig. Alleen al in China werden tussen 2001 en 2016 meer dan 120.000 acute TBI-gevallen geregistreerd, waarbij verkeersongevallen en vallen de meest voorkomendeoorzaken zijn. Aangezien TBI kan leiden tot vroegtijdig overlijden, langdurige invaliditeit en aanzienlijke familie- en sociale kosten, zijn eenvoudige en betrouwbare prognostische indicatoren nog steeds klinisch relevant3.
Secundair letsel na TBI heeft een nauwe associatie met ontsteking4. De eerste mechanische aanval kan gevolgd worden door een reeks biologische reacties zoals immuunactivatie, schade aan de bloed-hersenbarrière, rekrutering van leukocyten, cytokines, oxidatieve stress en microvasculaire disfunctie. Deze processen zijn ook niet geïsoleerd. Al deze factoren kunnen bijdragen aan neuronale schade en de klinische uitkomsten beïnvloeden. Het gebruik van perifere bloedindicatoren heeft in deze context waarde, omdat ze goedkoop, snel toegankelijk zijn en regelmatig worden gemeten bij noodonderzoeken. Er zijn rapporten die aangeven dat hematologische ontstekingsmarkers, vooral de neutrofiel-lymfocytenverhouding en de plaatjes-lymfocytenverhouding, geassocieerd zijn met de prognose bij patiënten met TBI. Dit suggereert dat systemische ontstekingstoestand praktische informatie kan bieden voor vroege risicobeoordeling.
Neutrofielen kunnen worden beschouwd als een van de eerste immuuncellen die na trauma werden gerekruteerd. Historisch gezien werden ze vooral gezien als kortlevende pro-inflammatoire cellen, hoewel dit perspectief nu als verouderd moet worden beschouwd. Neutrofielen spelen een rol bij fagocytose, degranulatie, cytokineafgifte, endotheelinteracties en de vorming van extracellulaire neutrofielvallen 5,6,7. Na een verwonding aan het centrale zenuwstelsel kunnen ze zich naar het beschadigde gebied bewegen als reactie op ontstekingsprikkels en deelnemen aan de acute immuunreactie. Deze vroege reactie kan beschermend zijn. Toch kunnen ze bij overmatige of langdurige activatie van neutrofilen ook weefselschade veroorzaken via proteolytische enzymen, reactieve zuurstofsoorten en ontstekingsmediatoren8. Om deze reden kan het opname-aantal neutrofielen niet alleen systemische ontsteking weerspiegelen, maar ook de intensiteit van acute fysiologische stress na TBI.
Hoewel ontstekingsverhoudingen en diverse hematologische indices zijn onderzocht in de context van TBI, is de relatie tussen het absolute neutrofielaantal en kortetermijnsterfte nog niet opgehelderd. Het verschil is belangrijk in klinisch werk. Neutrofieltelling is een directe en gemakkelijk te interpreteren parameter in vergelijking met samengestelde verhoudingen, omdat deze direct wordt gemeten tijdens een routinematige volledige bloedtelling 9,10. Het is ook heel gemakkelijk om binnen korte tijd te verkrijgen, vooral wanneer de behandelaar haast heeft en niet over voldoende tijd en middelen beschikt. Het vaststellen of zo'n eenvoudige maatstaf correleert met vroege dood kan helpen het bewustzijn van het kortetermijnrisico bij patiënten met TBI11 te vergroten.
Met behulp van institutionele cohortgegevens van opgenomen patiënten met TBI evalueerden we de relatie tussen het aantal opnameneutrofilen en de sterfte na 14 dagen. We onderzochten ook of deze associatie bleef bestaan na aanpassing voor demografische, klinische, stollings- en biochemische variabelen, en of er een niet-lineair patroon aanwezig was. Het doel was om klinisch interpreteerbaar bewijs te leveren over de waarde van het opname-aantal neutrofielen voor vroege uitkomstbeoordeling na TBI.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Protocol
Deze studie gebruikte geanonimiseerde klinische dossiers van Kunshan No.2 Volksziekenhuis en werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het ziekenhuis (goedkeuringsnr. ksehllsp2024-005). De studie volgde de principes van de Verklaring van Helsinki. Omdat patiëntinformatie vóór de analyse werd geanonimiseerd, werd de vereiste voor schriftelijke geïnformeerde toestemming door de ethische commissie opgeheven. De workflow voor patiëntscreening, groeperen en hoofdanalyse zijn weergegeven in Figuur 1. De laboratoriumapparatuur, databasesystemen en statistische software die in deze studie zijn gebruikt, staan vermeld in de Materiaalkundige Tabelle.
Figuur 1. Stroomdiagram van patiëntscreening en groepering. In totaal werden tussen 2017 en 2023 2.555 opgenomen patiënten met vermoedelijke of bevestigde TBI-gerelateerde diagnostische dossiers aanvankelijk geïdentificeerd via het elektronische medische dossiersysteem van het ziekenhuis. Na uitsluiting van patiënten van <18 jaar, herhaalde opnames, niet-traumatisch hersenletsel of onduidelijke diagnose, ontbrekende opname van neutrofielen, ontbrekende belangrijke klinische of laboratoriumvariabelen, of ontbrekende sterftestatus na 14 dagen, werden 1.361 patiënten opgenomen in de eindanalyse. Patiënten werden vervolgens gegroepeerd volgens opname neutrofielen-tertielen: laag tertiel, n = 454; middentertiel, n = 453; en hoog tertiel, n = 454. De primaire uitkomst was 14-daagse sterfte door alle oorzaken, inclusief 35 sterfgevallen en 1.326 overlevenden. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Studieontwerp en patiëntencohort
We analyseerden een cohort patiënten met één centrum die tussen januari 2017 en december 2023 met TBI waren opgenomen. Potentieel in aanmerking komende patiënten werden geïdentificeerd via het elektronische medische dossiersysteem van het ziekenhuis. De screening was gebaseerd op ontslagdiagnosegegevens met diagnostische termen gerelateerd aan TBI, en de diagnose werd verder geverifieerd met ziekenhuisopnames en neuroimaging-bevindingen. De TBI-gerelateerde diagnostische termen waren gebaseerd op de codes van de International Classification of Diseases, 10th Revision (ICD-10): S06.0 (hersenschudding), S06.1 (traumatisch cerebraal oedeem), S06.3 (focale hersenletsel), S06.4 (epidurale bloeding), S06.5 (traumatische subdurale bloeding), S06.6 (traumatische subarachnoïdale bloeding), S06.8 (intracraniaal letsel met langdurige coma) en S06.9 (intracraniaal letsel, niet gespecificeerd). Een bevestigde primaire TBI-diagnose werd gedefinieerd als de aanwezigheid van een of meer van deze ICD-10-codes als primaire ontslagdiagnose, ondersteund door compatibele bevindingen op craniale computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). In totaal werden 2.555 opgenomen patiënten met vermoedelijke of bevestigde TBI beoordeeld op geschiktheid.
Voor patiënten met meer dan één ziekenhuisopname tijdens de studieperiode werd alleen de eerste in aanmerking komende opname behouden als index voor ziekenhuisopname. Deze stap werd gebruikt om dubbele patiëntendossiers te voorkomen. Patiënten werden opgenomen als zij ≥18 jaar oud waren, een bevestigde diagnose van primaire TBI hadden, een beschikbaar opname-neutrofielaantal hadden, de klinische en laboratoriumvariabelen hadden die voor de analyse vereist waren, en een bevestigde overlevingsstatus van 14 dagen na opname hadden. De vereiste basisvariabelen voor opname waren leeftijd, geslacht, diagnostische categorie, operatiestatus (craniotomie of decompressieve cranectomie), protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), fibrinogeen (FIB), bloedplaatjesaantal (PLT), albumine (ALB), totaalcholesterol (TC), high-density lipoproteïnecholesterol (HDL), low-density lipoproteïnecholesterol (LDL) en nuchtere bloedglucose (FBG).
Patiënten werden uitgesloten als zij jonger waren dan 18 jaar, herhaalde opnames hadden, niet-traumatisch hersenletsel of een onduidelijke diagnose hadden, geen opname-neutrofielen hadden, belangrijke klinische of laboratoriumvariabelen bij de basislijn misten, of een ontbrekende sterftestatus van 14 dagen hadden. Extreme neutrofielentellingen werden vastgesteld via bereikcontroles en vervolgens verifiërd aan de hand van de originele laboratoriumgegevens. De range-check-criteria voor extreme neutrofielentellingen werden gedefinieerd als waarden onder 0,5 × 109/L of boven 40,0 × 109/L. Waarden werden alleen uitgesloten wanneer werd bevestigd dat ze werden veroorzaakt door fouten in gegevensinvoer, laboratoriumrapporten of klinisch onwaarschijnlijke meetfouten. Klinisch onwaarschijnlijke meetfouten werden gedefinieerd als neutrofieltellingen die ofwel (1) niet compatibel waren met het gelijktijdige aantal witte bloedcellen en differentiële telling van de patiënt (bijvoorbeeld een neutrofieltelling die het totale aantal witte bloedcellen overschrijdt) of (2) werden geregistreerd als niet-numerieke waarden of tijdelijke tekens in de ruwe elektronische medische dossier-export. Uiteindelijk werden 1.361 patiënten opgenomen in de uiteindelijke analytische cohort.
Patiënten werden geclassificeerd volgens de primaire TBI-diagnostische categorie die tijdens de ziekenhuisopname werd geregistreerd. De diagnostische categorieën waren traumatische intracraniële bloeding, traumatisch hersenstamletsel en een eenvoudige schedelbreuk. Wanneer meer dan één TBI-gerelateerde diagnose werd vastgesteld, werd de diagnostische categorie toegewezen volgens de primaire ontslagdiagnose. De primaire ontslagdiagnose werd gedefinieerd als de eerste diagnose op de ontslagsamenvatting en werd door de behandelend neurochirurg toegekend op basis van de meest klinisch significante aandoening die de langste opnameduur of het grootste gebruik van gezondheidsmiddelen tijdens de opname vereiste.
De opgenomen patiënten werden vervolgens gegroepeerd volgens opname neutrofielen tertilen. Het lage tertiel was 1,650–7,057 × 109/L, het middentertiel was 7,057–10,947 × 109/L, en het hoge tertiel was 10,947–32,440 × 109/L. De tertiele cutoffs werden bepaald door opname-neutrofieltellingen in oplopende volgorde te sorteren en de cohort te verdelen in drie groepen van ongeveer gelijke grootte (n = 454, 453 en 454, respectievelijk). De term "tertiles" werd door het hele manuscript gebruikt omdat de cohort in drie groepen was verdeeld.
Blootstelling, uitkomsten en klinische gegevensverzameling
De belangrijkste blootstelling was het absolute aantal neutrofielen, gemeten bij opname. Toelatingslaboratoriale waarden werden gedefinieerd als de eerste beschikbare laboratoriumresultaten die werden verkregen tijdens de eerste evaluatie van de spoedeisende hulp of toelatingsbeoordeling. Bloedmonsters werden meestal direct na opname afgenomen en de testresultaten werden meestal binnen 2 uur gerapporteerd. Het toegestane tijdsvenster voor het definiëren van opnamelabwaarden was binnen 6 uur na aankomst op de spoedeisende hulp of ziekenhuisopname. Als er tijdens deze eerste beoordelingsperiode meer dan één resultaat beschikbaar was, werd het vroegste resultaat gebruikt voor de analyse. Het aantal neutrofilen werd geregistreerd in eenheden van ×109/L en werd zowel als continue variabele als volgens tertielgroepen geanalyseerd.
De primaire uitkomst was 14 dagen sterfte door alle oorzaken na de indexopname. Overlijden binnen 14 dagen werd gecodeerd als 1, en overleving langer dan 14 dagen als 0. De sterfte na veertien dagen werd vastgesteld aan de hand van opname-sterftedossiers, ontslaggegevens en het ziekenhuiscontrolesysteem. Als er afwijkingen waren tussen sterftegegevensbronnen (bijvoorbeeld een patiënt die bij ontslag als levend werd geregistreerd maar binnen 14 dagen in het follow-up systeem als overleden werd geregistreerd), werd het follow-up systeemrecord beschouwd als referentiestandaard omdat het de sterfte na ontslag vastlegde. Patiënten van wie de 14-dagen overlevingsstatus niet kon worden bevestigd, werden niet opgenomen in de eindanalyse.
Demografische en klinische variabelen werden geëxtraheerd uit het elektronische medische dossiersysteem. Deze variabelen omvatten leeftijd, geslacht, diagnostische categorie, operatiestatus en tracheostomiestatus. Glasgow Coma Scale (GCS)-score, pupilrespons, Marshall CT-classificatie en extracraniële letsellast werden niet meegenomen in de analyse omdat deze variabelen niet consequent werden geregistreerd in het elektronische medische dossiersysteem tijdens de studieperiode (2017–2023), vooral bij patiënten met milde TBI of degenen die niet op de intensive care waren opgenomen. Daarom konden deze variabelen niet betrouwbaar worden afgenomen voor het merendeel van de cohort. De operatie werd gedefinieerd als het verwijderen van een kraniotomie of decompressieve kraniektomie uitgevoerd tijdens de indexopname. Tracheostomie werd gecodeerd als ja of nee, afhankelijk van of de procedure tijdens dezelfde ziekenhuisopname was uitgevoerd.
Toelatingslaboratoriumvariabelen werden genomen uit de eerste beschikbare laboratoriumbeoordeling tijdens de eerste nood- of opnamebeoordeling. De stollings- en hematologische variabelen omvatten PT, APTT, internationale genormaliseerde ratio (INR), FIB, D-dimeer, PLT, hemoglobine (Hb) en neutrofieltelling. Biochemische variabelen omvatten ALB, TC, triglyceriden (TG's), HDL, LDL, apolipoproteïne A-I (Apo A-I), apolipoproteïne B (Apo B), cystatine C (CYS), alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), creatinine (Cr), ureastikstof in het bloed (BUN), urinezuur (UA) en FBG.
Alle bloedmonsters werden getest in het klinische laboratorium van het ziekenhuis volgens standaardprocedures. Volledige bloedtelling werd uitgevoerd met een geautomatiseerde hematologie-analyzer, stollingstesten met een geautomatiseerde stollingsanalyzer en biochemische tests met een geautomatiseerde biochemische analyzer. Alle tests werden uitgevoerd door getrainde laboratoriumtechnici, met routinematige interne kwaliteitscontrole onder het klinische laboratoriumkwaliteitscontroleprogramma.
Datapreprocessing en baseline-vergelijking
Voor statistische analyse werd de geëxtraheerde dataset gecontroleerd op herhaalde opnames, ontbrekende waarden, dubbele gegevens, inconsistente eenheden en klinisch onwaarschijnlijke waarden. Herhaalde opnames werden verwijderd en alleen de eerste in aanmerking komende ziekenhuisopname werd behouden. De laboratoriumunits werden gedurende de studieperiode geharmoniseerd. Specifiek werden neutrofielen en bloedplaatjes gestandaardiseerd naar ×109/L, hemoglobine naar g/L, PT en APTT naar seconden, INR werd als eenheidsloze maat behouden, FIB naar g/L, D-dimeer naar mg/L, ALB, Apo A-I, en Apo B naar g/L, TC, TGs, HDL, LDL, en nuchtere bloedglucose (FBG) naar mmol/L, CYS naar mg/L, ALT en AST naar U/L, creatininine (Cr) en urinezuur (UA) tot μmol/L, en BUN naar mmol/L. Onwaarschijnlijke waarden werden beoordeeld aan de hand van de originele medische dossiers of laboratoriumrapporten en bevestigd met behulp van de brongegevens. Klinisch onwaarschijnlijke waarden werden gedefinieerd als waarden buiten biologisch plausibele bereiken voor de overeenkomstige laboratoriumparameter (bijv. PT van <5 s of >120 s, FIB van <0,1 g/L of >20 g/L, FBG van <1,0 mmol/L of >50 mmol/L, of ALT/AST van >10.000 U/L). Aanvullende onwaarschijnlijke waarden waren onder andere logische inconsistenties, zoals een neutrofieltelling die het totale aantal witte bloedcellen overschreed.
De hoofdanalyse gebruikte complete casussen. Patiënten werden uitgesloten van de uiteindelijke analytische cohort als zij ontbrekende opnameneutrofielen, ontbrekende 14-dagen sterftestatus of ontbrekende covariaten hadden die nodig waren voor de hoofdgecorrigeerde analyse. De covariaten die nodig waren voor het volledig aangepaste model (Model 4) waren leeftijd, diagnostische categorie, operatiestatus, APTT, FIB, PLT, LDL, HDL en INR. Na cohortselectie waren alle variabelen die in de sequentiële regressiemodellen waren opgenomen beschikbaar voor de 1.361 patiënten die in de eindanalyse waren opgenomen.
Categorische variabelen werden als volgt gecodeerd: geslacht als man of vrouw, operatie en tracheostomie als ja of nee, diagnostische categorie als traumatische intracraniële bloeding, traumatisch hersenstamletsel of eenvoudige schedelbreuk, en 14-daagse sterfte als dood of overleving.
Continue variabelen werden samengevat als gemiddelde ± standaarddeviatie in de hoofdbeschrijvende tabellen. Categorische variabelen werden samengevat als frequenties en percentages. Er werden tussengroepsvergelijkingen uitgevoerd met behulp van variantie- of niet-parametrische ranggebaseerde tests, indien van toepassing. Eenrichtingsvariantie (ANOVA) werd gebruikt voor continue variabelen die voldeden aan de aannames van normaliteit en homogeniteit van variantie, zoals beoordeeld met respectievelijk de Shapiro–Wilk-test (P > 0,05) en de Levene-test (P > 0,05). De Kruskal–Wallis-test werd gebruikt voor continue variabelen die niet aan deze aannames voldeden. Voor categorische variabelen werd Pearsons chi-kwadraattest of Fishers exacte test gebruikt volgens de verwachte celtellingen. De exacte test van Fisher werd toegepast wanneer het verwachte aantal cellen in de contingentabele minder dan 5 was. In de basistabel werd de P-waarde gebruikt als primaire basis voor vergelijkingen tussen groepen. P-waarde* werd alleen behouden als aanvullende referentie voor de bijbehorende niet-parametrische of small-cell alternatieve test waar van toepassing; statistische significantie in het Resultatengedeelte werd beoordeeld op basis van de P-waarde, en deze P-waarden werden niet aangepast voor meervoudige vergelijkingen.
Om de basislijnverschillen gemakkelijker te interpreteren te maken, werden beschrijvende multipanelgrafieken gegenereerd voor geselecteerde klinische en laboratoriumvariabelen, waaronder leeftijd, D-dimeer, nuchtere bloedsuiker, fibrinogeen, protrombinetijd, diagnostische samenstelling, operatie, tracheostomie en sterfte na 14 dagen. Deze variabelen werden geselecteerd voor visualisatie omdat ze klinisch relevante kenmerken vertegenwoordigden en aanzienlijke verschillen vertoonden tussen neutrofiele tertielen in de basislijnanalyses. Deze grafieken werden gebruikt om de klinische en laboratoriumprofielen van patiënten in de laag-, midden- en hoge neutrofiele tertielgroepen te illustreren.
Statistische analyse en visualisatie
Univariabele logistische regressie werd voor het eerst gebruikt om associaties te evalueren tussen kandidaatvariabelen en 14-daagse sterfte. Odds ratios (OR's), 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) en P-waarden werden gerapporteerd. Variabelen werden overwogen voor multivariabele aanpassing als ze klinisch relevant waren, een verband vertoonden met 14-daagse sterfte in univariabele analyse, of de OR voor neutrofilentelling met ≥10% veranderden bij toevoeging aan of verwijdering uit het model. Klinische relevantie werd a priori bepaald op basis van vastgestelde prognostische factoren voor traumatisch hersenletsel en bekende pathofysiologische mechanismen die in de literatuur zijn gerapporteerd, waaronder leeftijd, stollingsparameters, glucose en lipidengerelateerde variabelen. De drempel voor het identificeren van variabelen die geassocieerd zijn met 14-daagse sterfte in univariabele analyse werd vastgesteld op P < 0,10 om te voorkomen dat potentieel belangrijke confounders uit de multivariabele modellen worden uitgesloten.
De relatie tussen het aantal opnameneutrofielen en de sterfte na 14 dagen werd vervolgens onderzocht met behulp van multivariabele logistische regressie. Het aantal neutrofielen werd geanalyseerd als een continue variabele per toename van 1 ×109/L. Er werden vier sequentiële modellen gebouwd. Model 1 was niet afgesteld. Model 2 was aangepast voor leeftijd, diagnose en operatie. Model 3 werd aangepast voor leeftijd, diagnose, operatie, APTT, FIB, PLT en LDL. Model 4 was aangepast voor leeftijd, diagnose, operatie, APTT, FIB, PLT, LDL, HDL en INR. Variantie-inflatiefactoren (VIF's) werden gebruikt om potentiële multicollineariteit tussen covariaten te beoordelen voordat de multivariabele modellen werden gepast. Een VIF-drempel van 5 werd gebruikt om mogelijk problematische multicollineariteit te identificeren.
Om te onderzoeken of de associatie niet-lineair was, werden gegeneraliseerde additieve modellen gebruikt om de blootstelling-responsrelatie tussen neutrofielenaantal en 14-daagse sterfte te evalueren. Een kubische regressie-spline werd gebruikt als gladmakingsfunctie met een basisdimensie (k) van 4. De gladmakingsparameter werd geschat met behulp van restricted maximum likelihood (REML). Er werd een aangepaste gladmakingscurve gegenereerd om de associatie tussen het aantal opnameneutrofilen en de voorspelde kans op 14-daagse sterfte te visualiseren, waarbij correctie voor covariaten werd opgenomen in het volledig aangepaste model. Wanneer de kromme een niet-lineair patroon suggereerde, werd tweedelige lineaire regressie gebruikt om het kantelpunt te schatten. Het kantelpunt (K) werd vastgesteld met een recursief algoritme dat kandidaat-breekpunten evalueerde over het bereik van het 5e tot 95e percentiel van neutrofieltellingen. Het breekpunt dat geassocieerd is met de beste modelpasvorm, zoals bepaald door het Akaike Information Criterion, werd gekozen als het definitieve kantelpunt. Het eenlijnslineaire model en het tweedelige model werden vergeleken met behulp van de likelihood ratio-test. Drempeleffecten werden gerapporteerd onder en boven het geschatte kantelpunt.
Drempeleffecten werden gevisualiseerd met behulp van een bosplot die de geschatte OR's onder en boven het modelspecifieke inflectiepunt K toont. De K-waarden waren respectievelijk 18,54, 3,82, 3,86 en 3,81 ×109/L in modellen 1–4. Voor categorische variabelen met zeer weinig of geen uitkomstgebeurtenissen in een subgroep werden de bijbehorende OR's als potentieel instabiel beschouwd en voorzichtig geïnterpreteerd. OR-schattingen werden als onstabiel geclassificeerd als de subgroep minder dan vijf uitkomstgebeurtenissen bevatte of als de breedte van het 95% betrouwbaarheidsinterval meer dan 10,0 overschreed.
Er werden cijfers gegenereerd om het screeningsproces van patiënten, basislijnprofielen van klinische en laboratoriumprofielen over neutrofiele tertielen, 14-daagse sterftecijfers over de tertielen, regressieschattingen van de sequentiële modellen, drempeleffecten en aangepaste gladmakingscurves weer te geven. Statistische analyses werden uitgevoerd met R-versie 4.5.2 en het online platform EmpowerStats. Figuren werden gegenereerd met behulp van de R-pakketten ggplot2, patchwork, pdftools, png en scales. Een tweezijdige P-waarde van <0,05 werd als statistisch significant beschouwd.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Resultaten
Patiëntscreening en basiskenmerken
In totaal werden tussen 2017 en 2023 2.555 opgenomen patiënten met vermoedelijke of bevestigde TBI-gerelateerde diagnostische dossiers aanvankelijk gescreend via het elektronische medische dossiersysteem van het ziekenhuis. Na het uitsluiten van patiënten van <18 jaar, herhaalde opnames, niet-traumatisch hersenletsel of onduidelijke diagnose, ontbrekend aantal opnameneutrofielen, ontbrekende belangrijke klini...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Discussie
Met klinische gegevens van 1.361 opgenomen patiënten met TBI ontdekten we dat het aantal opnameneutrofilen geassocieerd was met sterfte na 14 dagen. Het sterftecijfer nam toe bij neutrofiele tertielen, en dit patroon bleef duidelijk na correctie voor demografische, klinische, stollings- en biochemische variabelen. In het volledig aangepaste model was elke toename van 1 ×109/L in neutrofieltelling geassocieerd met een hogere kans op sterfte na 14 dagen. De gladmakingscurve- en ...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Openbaarmakingen
Belangenconflict:
De auteurs verklaren geen concurrerende belangen.
Dankbetuigingen
Niet van toepassing.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Automated biochemical analyzer | Beckman Coulter, Inc. | AU5800 klinische chemie-analyzer | Gebaten voor biochemisch onderzoek, inclusief ALB, TC, TGs, HDL, LDL, Apo A-I, Apo B, CYS, ALT, AST, Cr, BUN, UA en FBG. |
| Automated coagulation analyzer | Sysmex Corporation | CS-5100 stollingsanalyzer | Gebaten voor stollingsonderzoek, inclusief PT, APTT, INR, FIB en D-dimer. |
| Automated hematology analyzer | Sysmex Corporation | XN-1000 hematologie-analyzer | Gebaten voor volledige bloedtelling, inclusief neutrofielentelling, bloedplaatjestelling en hemoglobine. |
| Electronic medical record system | Kunshan No. 2 People’s Hospital | Institutioneel elektronisch medisch recordplatform; niet commercieel gecatalogiseerd | Gebaten om gehospitaliseerde patiënten met vermoedelijke of bevestigde traumatische hersenletsel te identificeren en om demografische en klinische variabelen te extraheren. |
| EmpowerStats | X&Y Solutions, Inc. | Online statistisch platform (toegankelijk op 25 april 2026) | Gebaten voor multivariabele logistische regressie, gegeneraliseerd additief modelleren, gladde curvegeneratie en drempelanalyse. |
| Follow-up record system | Kunshan No. 2 People’s Hospital | Institutioneel follow-up recordplatform; niet commercieel gecatalogiseerd | Gebaten om de 14-daagse overlevingsstatus na de eerste opname te bepalen en te verifiëren. |
| ggplot2 R-pakket | R-pakket | Versie gebruikt in analyse | Gebaten voor statistisch plotten en figuurgeneratie. |
| Laboratory information system | Kunshan No. 2 People’s Hospital | Institutioneel laboratoriuminformatieplatform; niet commercieel gecatalogiseerd | Gebaten om opnamelaboratoriumtestresultaten op te halen. |
| patchwork R-pakket | R-pakket | Versie gebruikt in analyse | Gebaten om multi-paneelfiguren samen te stellen. |
| pdftools R-pakket | R-pakket | Versie gebruikt in analyse | Gebaten voor PDF-verwerking tijdens figuurvoorbereiding. |
| png R-pakket | R-pakket | Versie gebruikt in analyse | Gebaten voor afbeeldingsverwerking tijdens figuurvoorbereiding. |
| R statistisch software | R Foundation for Statistical Computing | Versie 4.5.2 | Gebaten voor gegevensvoorverwerking, statistische analyse en figuurgeneratie. |
| scales R-pakket | R-pakket | Versie gebruikt in analyse | Gebaten voor asformatering en percentage-schaling in figuren. |
Referenties
- Menon DK, Schwab K, Wright DW, Maas AI. Position Statement: Definition of Traumatic Brain Injury. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 2010;91(11):1637-1640.
- Dams-O’Connor K, et al. Traumatic brain injury as a chronic disease: insights from the United States Traumatic Brain Injury Model Systems Research Program. The Lancet Neurology. 2023;22(6):517-528.
- Feng JF, et al. Traumatic brain injury in China: an update on epidemiology, care pathways, and clinical research. The Lancet Neurology. 2026;25(4):396-405.
- Theus MH. Neuroinflammation and acquired traumatic CNS injury: a mini review. Frontiers in Neurology. 2024;15:1334847.
- He W, et al. Neutrophil heterogeneity and plasticity: unveiling the multifaceted roles in health and disease. MedComm. 2025;6(2):e70063.
- Dejas L, Santoni K, Meunier E, Lamkanfi M. Regulated cell death in neutrophils: From apoptosis to NETosis and pyroptosis. Seminars in Immunology. 2023;70:101849.
- Shafqat A, et al. Neutrophil extracellular traps in central nervous system pathologies: A mini review. Frontiers in Medicine. 2023;10:1083242.
- Shi G, et al. Inhibition of neutrophil extracellular trap formation ameliorates neuroinflammation and neuronal apoptosis via STING-dependent IRE1α/ASK1/JNK signaling pathway in mice with traumatic brain injury. Journal of Neuroinflammation. 2023;20(1):222.
- Nguyen A, et al. Neutrophil to Lymphocyte Ratio as a Predictor of Postoperative Outcomes in Traumatic Brain Injury: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diseases. 2023;11(1):51.
- Arslan K, Sahin AS. Prognostic value of systemic immune-inflammation index, neutrophil-lymphocyte ratio, and thrombocyte-lymphocyte ratio in critically ill patients with moderate to severe traumatic brain injury. Medicine. 2024;103(29):e39007.
- Li Y, et al. Neutrophil-albumin ratio serves as a superior prognostic biomarker for traumatic brain injury. Scientific Reports. 2024;14(1):27563.
- Bouras M, Asehnoune K, Roquilly A. Immune modulation after traumatic brain injury. Frontiers in Medicine. 2022;9:995044.
- Wofford KL, et al. Peripheral immune cell dysregulation following diffuse traumatic brain injury in pigs. Journal of Neuroinflammation. 2024;21(1):324.
- Zhang F, et al. Neutrophil diversity and function in health and disease. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2024;9(1):343.
- Wang H, et al. Neutrophil extracellular traps in homeostasis and disease. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2024;9(1):235.
- Malik S, et al. Inflammatory cytokines associated with mild traumatic brain injury and clinical outcomes: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Neurology. 2023;14:1123407.
- Huang H, et al. Plasma profiles of inflammatory cytokines in children with moderate to severe traumatic brain injury: a prospective cohort study. European Journal of Pediatrics. 2024;183(8):3359-3368.
- Xu H, et al. Systemic Immune-Inflammation Index Predicts the Prognosis of Traumatic Brain Injury. World Neurosurgery. 2024;183:e22-e27.
- Ma P, et al. Utility of systemic immune-inflammation index, neutrophil-to-lymphocyte ratio, and platelet-to-lymphocyte ratio as a predictive biomarker in pediatric traumatic brain injury. Surgical Neurology International. 2024;15.
- Chen L, et al. Systemic immune inflammation index and peripheral blood carbon dioxide concentration at admission predict poor prognosis in patients with severe traumatic brain injury. Frontiers in Immunology. 2022;13:1034916.
- Menon DK, et al. Clinical Assessment on Days 1-14 for the Characterization of Traumatic Brain Injury: Recommendations from the 2024 NINDS Traumatic Brain Injury Classification and Nomenclature Initiative Clinical/Symptoms Working Group. Journal of Neurotrauma. 2025;42(13-14):1038-1055.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.