In deze retrospectieve cohort waren een hogere injectiefrequentie, een langere behandelduur en vroegere behandelingsstart elk onafhankelijk geassocieerd met betere visuele uitkomsten. Hoewel niet-standaard behandelpatronen gebruikelijk waren en geassocieerd met slechtere niet-aangepaste uitkomsten, behield de samengestelde standaardbehandelingsclassificatie geen onafhankelijke prognostische waarde na rekening te houden met deze specifieke behandelingsblootstellingsmetrics.
Onderzoeksartikel
Associatie tussen blootstelling aan antivasculaire endotheliale groeifactortherapie en visuele uitkomsten bij diabetisch maculaoedeem en retinale vene-occlusie
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Antivasculaire endotheliale groeifactor (anti-VEGF) therapie is de eerstelijnsbehandeling voor diabetisch maculaoedeem (DME) en retinale vene-occlusie (RVO), maar de praktijk in de praktijk wijkt vaak af van de bevindingen van klinische onderzoeken. Deze retrospectieve cohortstudie met één centrum gebruikte elektronische medische dossiers van ziekenhuizen om anti-VEGF-behandelpatronen en associaties met visuele uitkomsten te evalueren. We includeerden 332 volwassenen die tussen januari 2022 en januari 2024 minstens één intravitrealistische injectie van ranibizumab, aflibercept of conbercept ontvingen en ten minste één post-baseline best-gecorrigeerde visuele scherptemeting (BCVA) hadden gehad. De cohort omvatte 180 patiënten met DME, 138 met RVO en 14 met andere retinale vasculaire diagnoses. Standaardbehandeling vereiste drie maandelijkse laaddoseringen, een behandel-en-verlengingsregime met intervallen van 4–16 weken, geen interval >16 weken, en een behandelduur van ≥12 maanden; alle andere patronen werden als niet-standaard geclassificeerd. De primaire uitkomst was verandering in LogMAR BCVA bij de laatst beschikbare follow-up. De standaard- en niet-standaardgroepen omvatten respectievelijk 132 en 200 patiënten. Behandelingsonderbreking van ≥6 maanden kwam vaak voor in de niet-standaard groep (68,50%). Niet-gecorrigeerde visuele uitkomsten gaven de standaardgroep (mediaan ΔBCVA, −0,23 vs. −0,07 LogMAR; verbeteringspercentage, 68,18% vs. 35,00%; P<0.001). In aangepaste analyses waren de basislijn BCVA, het totale aantal injecties en de behandelingsduur positieve voorspellers van verbetering, terwijl de langere tijd tot de eerste injectie een negatieve voorspeller was; Standaard/niet-standaard groepering was niet significant (P=0,853). Veiligheidsgebeurtenissen kwamen zelden voor, waardoor de vergelijking van zeldzame gebeurtenissen beperkt werd. Niet-standaard behandelpatronen kwamen vaak voor en gingen gepaard met slechtere, niet-aangepaste visuele uitkomsten; Het optimaliseren van injectieblootstelling en het tijdstip van de behandeling kan de resultaten in de praktijk verbeteren.
Inleiding
Netvliesvaatziekten, met name diabetisch macula-oedeem (DME) en retinale veneocclusie (RVO), zijn de belangrijkste oorzaken van wereldwijde visuele beperking 1,2,3. Hun incidentie stijgt door de toenemende prevalentie van diabetes en de bevolking die4 jaar oud is, wat een zware last legt op deopenbare gezondheidssystemen. Het IDF meldt ~500 miljoen volwassenen met diabetes, waarvan een derde diabetische retinopathieheeft 6. Als belangrijkste oorzaak van gezichtsverlies treft DME tot 5% van de patiënten7. RVO, de op één na meest voorkomende retinale vasculaire aandoening na diabetische retinopathie, heeft een jaarlijkse incidentie van ~0,5%, die aanzienlijk stijgt vanafde leeftijd van 8,9 jaar. Een recent uitgebreid systematisch overzicht en meta-analyse bevestigt verder de aanzienlijke wereldwijde last van RVO en benadrukt de dringende noodzaak van geoptimaliseerde beheersstrategieën om de visuele impact te beperken10. Daarom is het verkennen van effectieve behandelstrategieën zowel klinisch als sociaal belangrijk.
Anti-VEGF-medicijnen binden specifiek aan de VEGF-A isoform, blokkeren de binding van VEGF aan zijn receptoren, waardoor neovascularisatie wordt geremd, de vasculaire permeabiliteit wordt verminderd en macula-oedeem wordt verlicht, wat uiteindelijkhet zicht verbetert en stabiliseert. Veelgebruikte anti-VEGF-geneesmiddelen in de klinische praktijk zijn onder andere ranibizumab, aflibercept, conbercept en de recent goedgekeurde faricimab. Hedendaagse meta-analyses en netwerkvergelijkingen hebben een uitgebreid vergelijkend landschap van deze middelen opgeleverd, waarmee de algehele effectiviteit van anti-VEGF-therapie wordt bevestigd en ook genuanceerde verschillen in behandellast en doseringsschema's worden benadrukt die bijzonder relevant zijn voor praktijk in de praktijk13. Talrijke RCT's hebben aangetoond dat anti-VEGF-therapie aanzienlijk superieur is aan conventionele laserfotocoagulatie en corticosteroïden in het verbeteren van de visuele scherpte bij DME en RVO, waardoor het volgens belangrijke internationale richtlijnen de aanbevolen eerstelijnsbehandelingis. Er bestaat echter een aanzienlijke kloof tussen de ideale behandeluitkomsten die in RCT's worden gerapporteerd en die waargenomen in de praktijk klinische praktijk. RCT's hanteren doorgaans strikte inclusie- en exclusiecriteria, en de studiepopulaties zijn vaak sterk geselecteerd, waarbij patiënten met ernstige systemische ziekten, slechte therapietrouw of een beperkte levensverwachtingworden uitgesloten. Tegelijkertijd hanteren RCT's gestandaardiseerde behandelprotocollen en strenge follow-up monitoring om ervoor te zorgen dat patiënten gestandaardiseerde zorg ontvangen. Daarentegen is de praktijk complexer en variabeler, met meer patiëntheterogeniteit, flexibelere behandelkeuzes, variabele naleving van follow-up en frequentere onderbrekingen en stopzetten van de behandeling. Dit benadrukt de noodzaak van diepgaande analyse van praktijkpraktijken behandelpatronen en de factoren die deze beïnvloeden om de klinische praktijk te optimaliseren en de patiëntuitkomsten te verbeteren.
Het behandelpatroon is een belangrijke factor in de effectiviteit van anti-VEGF, met drie hoofdregimes: vast, pro re nata (PRN) en treat-and-extend (T&E)17. Het vaste regime vereist dat patiënten regelmatig injecties krijgen op vooraf bepaalde tijdstipten. Hoewel dit continuïteit van de behandeling waarborgt, kan het leiden tot overbehandeling, stijgende zorgkosten en injectiegerelateerde risico's18. Het PRN-regime gebruikt indicatoren voor ziekteactiviteit, zoals veranderingen in de dikte van de centrale macula, op optische coherentietomografie, om te bepalen of er geïnjecteerd moet worden. Hoewel het theoretisch individuele behandeling mogelijk maakt, leidt het in de praktijk vaak tot onderbehandeling en grotere schommelingenin het zicht. Het T&E-regime combineert de voordelen van de voorgaande twee benaderingen. Na het voltooien van de initiële laaddosis past het het follow-up interval dynamisch aan op basis van de behandelingsrespons van de patiënt, waardoor zowel individuele therapie als continuïteit van zorg wordt gegarandeerd. In de afgelopen jaren is het geleidelijk het reguliere behandelmodel20 geworden. Hoe het T&E-regime in de praktijk wordt toegepast en of het de verwachte therapeutische resultaten bereikt, is echter momenteel niet voldoende lokale data-ondersteuning. Anti-VEGF-therapie vereist langdurige, herhaalde intravitreale injecties, en het behandelproces is belastend met aanzienlijke financiële kosten, wat vaak leidt tot suboptimale therapietrouw van de patiënt. Slechte therapietrouw beïnvloedt niet alleen direct de controle van maculaoedeem en het behoud van het gezichtsvermogen, maar kan ook leiden tot recidieven van de ziekte en onomkeerbare visuele beperking. Toch is er momenteel geen eenduidige definitie van therapietrouw, en verschillen de beoordelingscriteria aanzienlijk tussen verschillende studies, waardoor de vergelijkbaarheid van onderzoeksresultaten beperkt wordt.
In de afgelopen jaren, met de brede adoptie van elektronische medische dossiersystemen, krijgen praktijkgerichte studies steeds meer aandacht en zijn ze toegepast in de oogheelkunde. Op basis van gegevens die in routinematige klinische praktijk zijn gegenereerd, kunnen praktijkstudies behandelomstandigheden en uitkomsten weerspiegelen bij bredere patiëntenpopulaties, de beperkingen van RCT's in generaliseerbaarheid aanpakken en meer praktijkrelevant bewijs leveren ter ondersteuning van klinische besluitvorming. Echter, praktijkstudies naar anti-VEGF-therapie voor retinale vasculaire aandoeningen in China blijven relatief beperkt, met een bijzonder gebrek aan systematische analyses van de regelmatigheid van behandelpatroon, naleving en hun relatie tot visuele uitkomsten. De meeste bestaande studies hebben kleine steekproefgroottes, korte follow-upperiodes en maken voornamelijk gebruik van univariate analyses, waardoor er niet in slagen voldoende te controleren op confoundingfactoren.
Tegen deze achtergrond is het doel van deze studie om met gegevens uit het elektronische medische dossier van één centrum te werken om praktijkgerichte anti-VEGF-behandelpatronen in een groep Chinese patiënten met retinale vasculaire aandoeningen retrospectief te analyseren, met de nadruk op verbanden tussen behandelregelmatigheid, medicijnkeuze, basislijnkenmerken en visuele uitkomsten. De belangrijkste nieuwigheid van deze studie ligt in de systematische en kwantitatieve evaluatie van de regulariteit van de behandeling met behulp van een lokaal gedefinieerde set criteria en de identificatie van specifieke aanpasbare behandelgedragingen—buiten eenvoudige groepsclassificatie—die onafhankelijk geassocieerd zijn met visuele prognose in een Chinese klinische setting. Met deze studie hopen we bestaande problemen en tekortkomingen in de huidige lokale klinische praktijk te identificeren, belangrijke factoren te identificeren die de verbetering van het zicht beïnvloeden, en evidence-based ondersteuning te bieden om anti-VEGF-behandelstrategieën te optimaliseren, de behandelingsregelmaat te verbeteren en de langetermijnprognose van het visuele beeld bij patiënten te verbeteren. Daarnaast kunnen de bevindingen dienen als referentie voor het opzetten van een kwaliteitsevaluatiesysteem voor anti-VEGF-therapie, afgestemd op de Chinese context, en zo bijdragen aan de standaardisatie van de diagnose en behandeling van fundusziekten.
Protocol
Deze studie is goedgekeurd door de ethische commissie van de Tianjin Medical University (goedkeuringsnummer: 2024-025). Deze studie hield zich aan de principes van de Verklaring van Helsinki en de Maatregelen voor Ethische Beoordeling van Biomedisch Onderzoek met Mensen. Omdat dit een retrospectieve analyse was op basis van eerder gedeïdentificeerde klinische gegevens, werd het studieprotocol beoordeeld en goedgekeurd door de ethische commissie van het ziekenhuis, en werd de vereiste voor geïnformeerde toestemming opgeheven.
Studieontwerp
Deze enkel-centra, retrospectieve cohortstudie gebruikte praktijkgegevens uit de elektronische medische dossiers en het oftalmische beeldarchiveringssysteem van ons ziekenhuis om anti-VEGF-behandelpatronen en visuele uitkomsten te analyseren bij patiënten met retinale vasculaire aandoeningen. De studieperiode liep van januari 2022 tot januari 2024. Alle klinische gegevens werden verzameld via het ziekenhuisinformatiesysteem en de gespecialiseerde oogheelkundige database, inclusief demografische kenmerken van de patiënt, diagnostische informatie, behandelregimes, vervolggegevens en resultaten van het gezichtsscherpteonderzoek. De gedetailleerde studieworkflow is weergegeven in Figuur 1.
Cohortdefinitie en opvolgregels
Indexdatum: De datum van de eerste intravitreale anti-VEGF-injectie.
Minimale follow-up: Om in aanmerking te komen voor de primaire uitkomstanalyse, moesten patiënten ten minste één post-baseline BCVA-meting hebben na de indexdatum.
Tijdstip voor primaire uitkomstbeoordeling: Om de inherente variabiliteit in de praktijk in follow-up in balans te brengen, werd de primaire uitkomst (verandering van BCVA ten opzichte van de uitgangslijn) beoordeeld bij het laatst beschikbare follow-up bezoek binnen het studievenster (tot januari 2024). Deze aanpak weerspiegelt praktijk in de praktijk, maar introduceert variabiliteit in observatietijd.
Censuurregels: Patiënten werden gecensureerd op het moment van hun laatste geregistreerde kliniekbezoek, overlijden of het einde van de studieperiode (januari 2024), afhankelijk van wat het eerst plaatsvond. Patiënten die overstapten op een niet-anti-VEGF-therapie (bijvoorbeeld een corticosteroïde-implantaat) of tijdens de follow-up een vitrectomie ondergingen, werden gecensureerd op het moment van de overstap of operatie en werden niet opgenomen in de primaire uitkomstanalyse.
Classificatieregel van de Standaardbehandelgroep: Classificatie in de Standaardbehandelgroep vereiste dat de patiënt aan alle criteria voldeed (voltooiing van 3 laaddosissen, T&E-regime, geen interval >16 weken, duur ≥ 12 maanden) gedurende de gehele waarneembare follow-upperiode. Patiënten die nog niet 12 maanden follow-up hadden bereikt volgens de data-cut-off, werden geclassificeerd op basis van hun waargenomen patroon; als ze aan alle andere criteria voldeden maar wel <12 maanden follow-up hadden, werden ze niet als standaard geclassificeerd.
Rechtvaardiging voor de standaarddefinitie van de behandeling: De geselecteerde cutoffs waren gebaseerd op een combinatie van protocollen voor klinische onderzoeken en praktijkstandaarden uit de praktijk. Het maximale interval van 16 weken (4 maanden) komt overeen met de bovengrens van het goedgekeurde doseringsschema voor aflibercept en de treat-and-extend (T&E) uitbreidingsfase zoals aanbevolen in belangrijke richtlijnen21. De behandelduur van 12 maanden werd gekozen omdat deze de minimale periode vertegenwoordigt die nodig is om de initiële laadfase (3 maandelijkse injecties) te voltooien en stabiele ziektecontrole te bereiken onder een T&E-regime, zoals ondersteund door eerdere praktijkstudies 22,23,24. Deze drempels waren vooraf gedefinieerd in het studieprotocol en zijn niet afgeleid uit resultaatgedreven data-exploratie.
Kritische methodologische opmerking over groepsdefinitie: De definitie van de Standard Treatment Group vereist inherent dat patiënten minstens 12 maanden onder actieve behandeling en observatie blijven en gedurende die periode regelmatige injectieintervallen aanhouden. Deze groepering is dan ook deels afhankelijk van de behandelingstijd en de follow-upduur. Patiënten met kortere follow-up, degenen die vroegtijdig stopten, of die intervalverlenging ervoeren vóór het voltooien van 12 maanden, werden automatisch toegewezen aan de niet-standaard groep. Deze temporele conditionering kan een vorm van onsterfelijke-tijd of conditioneringsbias introduceren in vergelijkingen tussen groepen, aangezien de blootstelling (standaard versus niet-standaard) niet puur basislijngedefinieerd is, maar wordt vastgesteld gedurende de follow-upperiode. Daarom moeten groepsvergelijkingen primair worden geïnterpreteerd als beschrijvende associaties, en moet de onafhankelijke bijdrage van de groepsvariabele buiten de samenstellende componenten (bijv. injectieaantal, behandelingsduur) met voorzichtigheid worden geëvalueerd in het multivariabele model.
Inclusiecriteria
Patiënten kwamen in aanmerking voor opname als zij voldeden aan de diagnostische criteria voor een retinale vasculaire aandoening, wat werd bevestigd door fluoresceïne fundus angiografie (FFA), optische coherentietomografie (OCT) en klinisch onderzoek, waaronder diabetisch maculaoedeem (DME), retinale veneuze occlusie (RVO) (centraal of vertak), of andere ischemische retinopathieën (bijv. oculair ischemisch syndroom) zoals vastgesteld door een behandelend retinale specialist. Alle opgenomen patiënten moesten ten minste één intravitrealistische injectie van een anti-VEGF-middel hebben ontvangen, waaronder ranibizumab, aflibercept of conbercept. De studie was beperkt tot patiënten van 18 jaar of ouder. Bovendien waren volledige gegevens van best-gecorrigeerde visuele scherpte (BCVA) bij de aanvang en ten minste één follow-up bezoek verplicht voor deelname aan de studie.
Exclusiecriteria
Patiënten werden uitgesloten van de studie als zij zich presenteerden met andere oogziekten die het zicht ernstig konden beïnvloeden, zoals leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD), ernstige staar, gevorderd glaucoom of optische atrofie. Ook degenen die een panretinale fotocoagulatie (PRP) of focale maculalaserbehandeling hadden ondergaan, waarbij de behandelperiode overviel met de follow-upperiode van deze studie, werden ook uitgesloten. Een voorgeschiedenis van intraoculaire chirurgie, waaronder staarextractie, vitrectomie of oogtrauma dat de nauwkeurigheid van de gezichtsscherptebeoordeling kon beïnvloeden, was een andere reden voor uitsluiting. Patiënten met een actieve ooginfectie of ontsteking, zoals infectieuze endoftalmitis of actieve uveïtis, werden niet opgenomen. Zwangere of lacterende personen werden uitgesloten, evenals degenen met ernstige systemische ziekten en een levensverwachting van minder dan een jaar, of degenen die niet konden meewerken aan gezichtsscherpteonderzoeken. Ten slotte werden patiënten met ernstig ontbrekende medische dossiergegevens uitgesloten van de analyse.
Berekening van steekproefgrootte
Gebaseerd op het verschil in verbeteringspercentages van het zicht tussen de standaardbehandelgroep (gedefinieerd als voltooiing van drie laaddoses, naleving van een behandel-en-verlengingsregime met intervallen ≤16 weken en behandelingsduur ≥12 maanden) en de niet-standaard behandelgroep (gedefinieerd als elke afwijking van deze criteria) in eerdere praktijkstudies (verwachte verbeteringspercentages van 65% en 35%) respectievelijk)25. Met α=0,05 en β=0,20 (80% statistische kracht) werd de formule voor steekproefgrootte gebruikt om twee verhoudingen te vergelijken. Er werd geschat dat er in elke groep minstens 52 patiënten nodig waren. Gezien een percentage ontbrekende gegevens van 20% werd een definitieve geplande inschrijving van minstens 130 patiënten vastgesteld. In totaal werden er daadwerkelijk 332 patiënten in deze studie opgenomen, waarmee aan de statistische eisen volded.
Behandelregimes en groepsdefinities
Soorten anti-VEGF-middelen en toewijzing van medicijngroepen
De anti-VEGF-middelen die in deze studie betrokken waren, omvatten: Ranibizumab: 0,5 mg/0,05 mL, toegediend via intravitreale injectie; Aflibercept: 2 mg/0,05 mL, toegediend via intravitreale injectie; Conbercept: 0,5 mg/0,05 mL, toegediend via intravitreale injectie. In deze cohort wisselde geen enkele patiënt tijdens de follow-up van anti-VEGF-middelen; Elke patiënt kreeg exclusief één middel. Daarom was de toewijzing van de geneesmiddelengroep voor subgroepanalyse gebaseerd op het stof dat gedurende de hele behandelperiode werd ontvangen.
Groeperingscriteria voor behandelpatronen
Op basis van therapietrouw en follow-up regelmaat werden patiënten in twee groepen verdeeld. Patiënten werden alleen in de standaardbehandelingsgroep geclassificeerd als aan alle volgende criteria werd voldaan: voltooiing van de eerste drie opeenvolgende maandelijkse laaddosisinjecties; het aannemen van een T&E-regime met intervallen die dynamisch werden aangepast op basis van activiteit van macula-oedeem/retinale ischemie (4–16 weken); geen injectieinterval > 16 weken (4 maanden); en de behandelduur ≥ 12 maanden. Patiënten werden geclassificeerd in de niet-standaard behandelgroep als aan een van de volgende criteria werd voldaan: onderbreking van de behandeling (geen injectie gedurende ≥6 opeenvolgende maanden, met als belangrijkste redenen financiële problemen, vervoersproblemen of subjectieve perceptie van ziekteverbetering); onvolledige laaddosis; onvoldoende injectiefrequentie (gemiddelde injectieinterval >16 weken); extreem lange follow-up interval (twee opeenvolgende follow-up intervallen >4 maanden onder het T&E-regime); of door de patiënt geïnitieerde zelfbeëindiging zonder beoordeling door de arts.
Klinische uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaat
Verandering in de best gecorrigeerde visuele scherpte (ΔBCVA): De verandering in BCVA (na LogMAR-transformatie) ten opzichte van de basislijn bij het laatst beschikbare vervolgbezoek. Voor de 96 patiënten met bilaterale ziekte (28,92%) werd de gemiddelde LogMAR-verandering over beide ogen gebruikt als visueel resultaat van de patiënt.
Secundaire uitkomstmaten
Verbeteringspercentage van het zicht: Andeel patiënten met een LogMAR-verbetering van ≥0,2 (gelijk aan een toename van ≥2 lijnen op de Snellen-grafiek). Zichtstabiliteitspercentage: Andeel patiënten met een absolute verandering in LogMAR van <0,1 (visuele fluctuatie binnen ±1 lijn). Slechtere snelheid van het gezichtsvermogen: Percentage patiënten met een LogMAR-toename van ≥0,1 (gezichtsverlies van ≥1 lijn). Anatomische verbetering: Vermindering van de dikte van het centrale subveld (CST) ten opzichte van de basislijn (alleen van toepassing op DME-patiënten). Behandellast: Totaal aantal injecties, gemiddeld injectieinterval. Veiligheidsindicatoren: Incidentie van endoftalmitis, incidentie van netvliesloslating, incidentie van verhoogde intraoculaire druk (>21 mmHg of een toename van >5 mmHg ten opzichte van de basislijn), en incidentie van andere ernstige bijwerkingen (SAE's).
Statistische analyse
Continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde ± SD; Categorische variabelen worden gepresenteerd als frequenties (%). Groepsvergelijkingen gebruikten de t-test of Mann-Whitney U-test voor continue variabelen en de chi-kwadraattest of Fisher's exacte test voor categorische variabelen. Multivariate logistische regressie identificeerde factoren die geassocieerd zijn met verbetering van het gezichtsvermogen (LogMAR-verbetering ≥0,2). Verkennende, gestratificeerde analyses op ziektetype en anti-VEGF-agent vatten de uitkomsten van de subgroepen samen; er werd geen formele interactietest uitgevoerd. Tweestaartige P<0,05 werd als significant beschouwd. We erkennen dat verschillende klinisch belangrijke confounders—waaronder maar niet beperkt tot ischemische versus niet-ischemische RVO, ernst van diabetische retinopathie, glycemische controle (HbA1c), nierfunctie, OCT-biomarkers (bijv. aanwezigheid van intraretinale vloeistof, subretinale vloeistof, hyperreflectieve foci), lensstatus/cataractprogressie, verzekerings-/betalingsstatus, reisafstand en door artsen aangegeven redenen voor het verlengen van injectieintervallen — niet consequent beschikbaar waren in deze retrospectieve dataset en kon niet in het model worden opgenomen. Gezien het observerende, retrospectieve ontwerp en het potentieel voor residuele verwarring, worden alle bevindingen gerapporteerd als associaties in plaats van causale effecten.
Resultaten
Basiskenmerken van patiënten
In totaal werden 332 patiënten opgenomen. Van hen hadden 180 (54,22%) diabetisch macula-oedeem (DME), 138 (41,57%) hadden retinale vene-occlusie (RVO; bestaande uit 72 met centrale RVO en 66 met branch RVO), en 14 (4,22%) hadden andere diagnoses, waaronder retinale vasculitis en ischemische retinopathie. De gemeten basislijnkenmerken verschilden statistisch niet tussen de standaard- en niet-standaard behandelgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, getroffen zijde, ziektetypeverdeling, duur van diabetes, basis-BCVA, baseline CST, comorbiditeiten en anti-VEGF-medicijnselectie (allemaal P>0,05). Gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD's) voor alle basislijnvariabelen lagen onder 0,20, wat wijst op acceptabel evenwicht op de waargenomen covariaten. Restverwarring door niet-gemeten of onnauwkeurig gemeten factoren (bijv. ischemische status, glycemische controle, OCT-biomarkers, sociaaleconomische factoren) kan echter niet worden uitgesloten. Zie Tabel 1.
Analyse van behandelpatronen
Verdeling van niet-standaard behandelingstypes
Tabel 2 toont de verdeling van verschillende niet-standaard behandelgedragingen binnen de niet-standaard behandelgroep. Van de 200 patiënten met niet-standaard behandeling kwam onderbreking van de behandeling van ≥6 maanden het meest voor (137 gevallen, 68,50%), met als belangrijkste oorzaken financiële problemen (39,00%), vervoersproblemen (16,00%) en patiënten die subjectief ziekteverbetering waarnamen en vervolgens zelf stopten met de behandeling (13,50%). Daarnaast waren een onvolledige laaddosis (26,50%), onvoldoende injectiefrequentie (19,50%) en een te lang follow-up interval (12,50%) ook verantwoordelijk voor aanzienlijke aandelen. Bovendien vertoonde 15,50% van de patiënten meerdere niet-standaard gedragingen tegelijk.
Vergelijking van de behandellast
Tabel 3 vat de indicatoren van de behandellast samen. De standaardbehandelgroep had het ontwerp gemiddeld meer injecties (mediaan 8,00 vs. 5,00, P<0,001), een langere waargenomen behandelduur (19,00 vs. 11,00 maanden, P<0,001), kortere injectieintervallen (10,00 versus 18,00 weken, P<0,001) en een kortere tijd van diagnose tot eerste injectie (15,50 versus 26,00 dagen, P<0,001) vergeleken met de niet-standaard groep. Deze verschillen weerspiegelen grotendeels de definitiecriteria die worden gebruikt om patiënten aan elke groep toe te wijzen, in plaats van onafhankelijk bewijs van therapeutische superioriteit te vertegenwoordigen.
Analyse van visuele uitkomsten
Tabel 4 vat de primaire en secundaire visuele uitkomstmaten voor de twee groepen samen. De standaardbehandelgroep liet een grotere mediane verbetering in BCVA zien dan de niet-standaard behandelgroep (−0,23 vs. −0,07 LogMAR, P<0,001). Voor secundaire uitkomsten had de standaardbehandelgroep een hoger percentage van verbetering van het zicht (68,18% versus 35,00%) en een lager percentage verslechtering van het zicht (8,33% versus 27,00%) dan de niet-standaard behandelgroep (beide P<0,001). Het zichtstabiliteitspercentage was lager in de standaardbehandelgroep (23,48% versus 38,00%, P=0,006), wat overeenkomt met meer patiënten die de verbeteringsdrempel bereikten. Het aandeel patiënten dat een definitieve decimale BCVA van 0,3 of hoger behaalde, was hoger in de standaardbehandelgroep (59,09%) dan in de niet-standaard behandelgroep (41,00%, P=0,001).
Subgroepanalyses
Subgroepanalyse op ziektetype
Tabel 5 presenteert verkennende subgroepanalyses, gestratificeerd op ziektetype. Deze analyses waren niet vooraf gespecificeerd om formele interactietests op te nemen; daarom moeten de bevindingen worden geïnterpreteerd als hypothese-genererend. Vanwege beperkte steekproefgroottes binnen subgroepen, met name voor centrale retinale veneocclusie (CRVO), mag het ontbreken van een statistisch significant verschil in ΔBCVA niet worden overgeïnterpreteerd als bewijs van een gebrek aan effect. Er werden geen formele interactietests uitgevoerd om te beoordelen of de relatie tussen behandelingsregulariteit en uitkomsten verschilde per ziektetype of medicijnagent. Onder patiënten met DME had de standaardbehandelgroep een mediaan ΔBCVA van -0,24 LogMAR en een verbeteringspercentage van 70,27%, beide significant beter dan die in de niet-standaardbehandelgroep (-0,06 LogMAR, 33,02%; beide P<0,001). Vergelijkbare trends werden waargenomen bij patiënten met RVO, waarbij de standaardbehandelgroep een mediane ΔBCVA van -0,21 LogMAR had en een verbeteringspercentage van 65,38%, significant beter dan die in de niet-standaard behandelgroep (-0,08 LogMAR, 37,21%; P<0.001). Na verdere stratificatie van RVO in CRVO- en branchretinale vene-occlusie (BRVO) subgroepen, hoewel het verschil in ΔBCVA tussen de standaard- en niet-standaard behandelgroepen in de CRVO-subgroep geen statistische significantie bereikte (P=0,133), bleef het verbeteringspercentage van het zicht significant beter met standaardbehandeling (60,71% versus 31,82%, P=0,016). In de BRVO-subgroep toonde standaardbehandeling significante voordelen in zowel ΔBCVA als verbeteringspercentage (beide P<0,05). Formele interactietests voor het effect van de behandeling per ziektetype werden niet uitgevoerd vanwege beperkte steekproefgroottes in de subgroepen.
Subgroepanalyse door verschillende anti-VEGF-agenten
Tabel 6 presenteert verkennende subgroepanalyses door anti-VEGF-agent. Bij patiënten die ranibizumab, aflibercept of conbercept ontvingen, vertoonde de standaardbehandelgroep consequent een hogere mediane ΔBCVA en hogere verbeteringspercentages van het gezichtsvermogen vergeleken met de niet-standaard behandelgroep (alle P<0,05 voor verbeteringspercentages). Deze bevindingen van de subgroepen zijn beschrijvend en verkennend; Er werd geen formele interactietest uitgevoerd om te beoordelen of de relatie tussen behandelingsregulariteit en uitkomsten per type geneesmiddel verschilde.
Anatomische uitkomsten (bij DME-patiënten)
Tabel 7 vergelijkt anatomische uitkomsten onder DME-patiënten in de standaard- en niet-standaard behandelgroepen. De standaardbehandelgroep had een grotere mediane CST-reductie (−135,00 vs. −92,00 μm, P<0,001), een hoger CST-percentage <300 μm (56,76% vs. 28,30%, P<0,001) en een hogere CST-reductie ≥100 μm (70,27% vs. 39,62%, P<0,001).
Analyse van invloedende factoren
Univariate analyse
Tabel 8 presenteert de resultaten van univariate logistische regressieanalyse voor factoren die de verbetering van het zicht beïnvloeden (LogMAR-verbetering ≥ 0,2). Hogere baseline LogMAR BCVA-waarden (wat wijst op een slechtere basisgezichtsscherpte), standaardbehandeling, een hoger totaal aantal injecties en een langere behandelduur waren significant geassocieerd met een grotere kans op verbetering van het zicht (alle P<0,001). Daarentegen waren een langere gemiddelde injectieperiode en een langere tijd van diagnose tot eerste injectie significant geassocieerd met een lagere kans op verbetering van het zicht (beide P<0,001). Leeftijd, geslacht, ziektetype, basis-CST en medicijnkeuze vertoonden geen significante verbanden in deze univariate analyse.
Multivariate analyse
Tabel 9 toont de onafhankelijke factoren die de verbetering van het zicht beïnvloeden, geïdentificeerd door multivariate logistische regressieanalyse. Na controle voor andere variabelen in het model bleven hogere baseline LogMAR BCVA-waarden (OR=1,057, 95% BI: 1,043–1,074, P<0,001), het totale aantal injecties (OR=1,331, 95% BI: 1,179–1,514, P<0,001) en de behandelduur (OR=1,104, 95% BI: 1,042–1,173, P=0,001) positieve voorspellers van verbetering van het gezichtsvermogen, terwijl de tijd van diagnose tot eerste injectie (OR=0,957, 95% BI: 0,924–0,991, P=0,015) was een negatieve voorspeller. De groeperingsvariabele van de standaardbehandeling bereikte geen statistische significantie in het multivariate model (P=0,853). De Hosmer-Lemeshow goedheidstest leverde χ2=6,452 (P=0,597) op, wat aangaf dat het model een acceptabele kalibratie had.
Veiligheidsanalyse
Tabel 10 vergelijkt patiëntveiligheidsindicatoren tijdens anti-VEGF-therapie. In de standaard- versus niet-standaard behandelgroepen was de incidentie van endoftalmmitis 0,76% (1 geval) versus 0,50% (1 geval) (P=1,000); er was geen netvliesloslating of aanhoudende oculaire hypertensie. Glasvochtbloeding kwam alleen voor in de niet-standaard groep (1,00%, 2 gevallen, P=0,520). De progressie van de staar was vergelijkbaar (2,27% versus 2,50%, P=1,000). Het totale aantal ernstige bijwerkingen was 0,76% versus 1,50% (P=0,926). Veiligheidsgebeurtenissen kwamen zelden voor en vergelijkingen van zeldzame bijwerkingen moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Data Beschikbaarheidsverklaring:
De gedeidentificeerde datasets die tijdens de huidige studie zijn gegenereerd en geanalyseerd, zijn beschikbaar als aanvullend materiaal bij dit artikel.
Figuur 1. Onderzoeksproces. Stroomdiagram dat patiëntscreening, uitsluitingen, geschiktheid, groepering en analyse samenvat. Afkortingen: AMD = Leeftijdsgebonden maculadegeneratie; PRP = Panretinale fotocoagulatie; CST = Dikte van het centrale subveld; BCVA = Best gecorrigeerde visuele scherpte; VEGF = vasculaire endotheliale groeifactor. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Variabele | Totaal (n=332) | Standaardbehandelgroep (n=132) | Niet-standaard behandelgroep (n=200) | Statistieken | P | SMD |
| Demografische kenmerken | ||||||
| Leeftijd (jaren), gemiddelde±SD | 62.89±11.21 | 61,80±10,84 | 63,62±11,42 | t=-1,450 | 0.148 | 0.164 |
| Geslacht, n (%) | χ2=0,645 | 0.422 | 0.090 | |||
| Mannelijk | 190 (57.23) | 72 (54.55) | 118 (59.00) | |||
| Vrouwelijk | 142 (42.77) | 60 (45.45) | 82 (41.00) | |||
| Getroffen zijde, n (%) | χ2=0,205 | 0.651 | 0.051 | |||
| Unilateraal | 236 (71.08) | 92 (69.70) | 144 (72.00) | |||
| Bilateraal | 96 (28.92) | 40 (30.30) | 56 (28.00) | |||
| Ziektekenmerken | ||||||
| DME, n (%) | 180 (54.22) | 74 (56.06) | 106 (53.00) | χ2=0,300 | 0.584 | 0.061 |
| RVO, n (%) | 138 (41.57) | 52 (39.39) | 86 (43.00) | χ2=0,426 | 0.514 | 0.073 |
| CRVO, n (%) | 72 (21.69) | 28 (21.21) | 44 (22.00) | χ2=0.029 | 0.865 | 0.019 |
| BRVO, n (%) | 66 (19.88) | 24 (18.18) | 42 (21.00) | χ2=0,397 | 0.529 | 0.071 |
| Overig, n (%) | 14 (4.22) | 6 (4.55) | 8 (4.00) | χ2=0.059 | 0.809 | 0.027 |
| Duur van diabetes (jaren), M (Q1, Q3)* | 12.00 (9.00, 16.00) | 12.00 (10.00, 14.00) | 12.00 (9.00, 17.00) | Z=-0,460 | 0.645 | 0.101 |
| Basislijn BCVA (LogMAR), M (Q1, Q3) | 0.71 (0.52, 0.88) | 0.70 (0.50, 0.86) | 0.72 (0.54, 0.90) | Z=-1,209 | 0.227 | 0.134 |
| Baseline CST (μm), gemiddelde±SD | 422.14±102.99 | 412.55±98.34 | 428.47±105.71 | t=-1,381 | 0.168 | 0.156 |
| Comorbiditeiten | ||||||
| Hypertensie, n (%) | 213 (64.16) | 77 (58.33) | 136 (68.00) | χ2=3.231 | 0.072 | 0.199 |
| Diabetische nierziekte, n (%)* | 92 (51.11) | 34 (45.95) | 58 (54.72) | χ2=1,342 | 0.247 | 0.176 |
| Hart- en vaatziekten, n (%) | 76 (22.89) | 28 (21.21) | 48 (24.00) | χ2=0,350 | 0.554 | 0.067 |
| Medicijnselectie | ||||||
| Ranibizumab, n (%) | 118 (35.54) | 48 (36.36) | 70 (35.00) | χ2=0,065 | 0.799 | 0.028 |
| Aflibercept, n (%) | 100 (30.12) | 38 (28.79) | 62 (31.00) | χ2=0.185 | 0.667 | 0.048 |
| Conbercept, n (%) | 114 (34.34) | 46 (34.85) | 68 (34.00) | χ2=0,025 | 0.873 | 0.018 |
Tabel 1: Vergelijking van basislijnkenmerken. Basislijn-demografische en klinische variabelen worden getoond voor de totale cohort en per behandelgroep. Opmerking: *Alleen bij DME-patiënten
| Niet-standaard types | n | Samenstellenverhouding (%) |
| Behandelingsonderbreking ≥6 maanden | 137 | 68.50 |
| Financiële problemen | 78 | 39.00 |
| Vervoersongemak | 32 | 16.00 |
| Subjectieve waarneming van ziekteverbetering | 27 | 13.50 |
| Laaddosis onvolledig | 53 | 26.50 |
| Onvoldoende injectiefrequentie | 39 | 19.50 |
| Overmatig follow-up interval | 25 | 12.50 |
| Co-existentie van meerdere niet-standaard gedragingen | 31 | 15.50 |
Tabel 2: Verdeling van niet-standaard behandelingstypen in de niet-standaard behandelgroep (n = 200). Tellingen en componentenratio's worden getoond voor behandelingsonderbrekingen en andere niet-standaard behandelgedragingen.
| Variabele | Standaardbehandelgroep (n=132) | Niet-standaard behandelgroep (n=200) | Statistieken | P |
| Totaal aantal injecties (keren) | 8.00 (6.00, 10.00) | 5.00 (3.00, 6.00) | Z=9,712 | <0,001 |
| Behandelingsduur (maanden) | 19.00 (16.00, 21.25) | 11.00 (8.00, 16.25) | Z=9,364 | <0,001 |
| Gemiddelde injectieinterval (weken) | 10.00 (8.75, 12.00) | 18.00 (13.00, 23.00) | Z=-12,102 | <0,001 |
| Tijd van diagnose tot eerste injectie (dagen) | 15.50 (11.00, 20.00) | 26.00 (19.00, 33.00) | Z=-9,966 | <0,001 |
Tabel 3: Vergelijking van indicatoren van de behandellast, M (Q1, Q3). Het aantal injecties, de behandelingsduur, het injectieinterval en de tijd tot de eerste injectie worden tussen de groepen vergeleken.
| Variabele | Standaardbehandelgroep (n=132) | Niet-standaard behandelgroep (n=200) | Statistieken | P |
| Primaire uitkomst | ||||
| ΔBCVA (LogMAR) | -0.23 (-0.31, -0.07) | -0.07 (-0.23, 0.11) | Z=-5,253 | <0,001 |
| Secundaire uitkomsten | ||||
| Verbeteringssnelheid van het gezichtsvermogen | 90 (68.18) | 70 (35.00) | χ2=35.067 | <0,001 |
| Zichtstabiliteitsgraad | 31 (23.48) | 76 (38.00) | χ2=7,670 | 0.006 |
| Slechterende snelheid van het zicht | 11 (8.33) | 54 (27.00) | χ2=17.597 | <0,001 |
| Definitieve BCVA ≥ 0.3 | 78 (59.09) | 82 (41.00) | χ2=10.424 | 0.001 |
Tabel 4: Vergelijking van visuele uitkomstindicatoren. Primaire en secundaire BCVA-uitkomsten worden tussen groepen vergeleken. Afkorting: BCVA = Best-gecorrigeerde visuele scherpte.
| Ziektetype | Groep | n | ΔBCVA (LogMAR) | Statistieken | Visuele verbeteringspercentage, n (%) | Statistieken |
| DME | Standaardbehandelgroep | 74 | -0.24 (-0.31, -0.08) | Z=-4,633; P<0,001 | 52 (70.27) | χ²=24.215; P<0,001 |
| Niet-standaard behandelgroep | 106 | -0.06 (-0.23, 0.11) | 35 (33.02) | |||
| RVO | Standaardbehandelgroep | 52 | -0.21 (-0.28, -0.04) | Z=-2,393; P=0,017 | 34 (65.38) | χ²=10.310; P<0,001 |
| Niet-standaard behandelgroep | 86 | -0.08 (-0.23, 0.09) | 32 (37.21) | |||
| CRVO | Standaardbehandelgroep | 28 | -0.21 (-0.23, -0.04) | Z=-1,503; P=0,133 | 17 (60.71) | χ²=5.827; P=0,016 |
| Niet-standaard behandelgroep | 44 | -0.07 (-0.22, 0.09) | 14 (31.82) | |||
| BRVO | Standaardbehandelgroep | 24 | -0.25 (-0.32, -0.04) | Z=-2,176; P=0,030 | 17 (70.83) | χ²=4.799; P=0,028 |
| Niet-standaard behandelgroep | 42 | -0.08 (-0.26, 0.08) | 18 (42.86) |
Tabel 5: Vergelijking van visuele uitkomsten in ziekte-specifieke subgroepen. Verkennende subgroepuitkomsten worden getoond voor DME, RVO, CRVO en BRVO. Afkortingen: BRVO = Tak retinale vene-occlusie; CRVO = Centrale retinale vene-occlusie; DME = Diabetisch macula-oedeem; RVO = Netvliesvenocclusie.
| Medicijntype | Groep | n | ΔBCVA (LogMAR) | Statistieken | Visuele verbeteringspercentage, n (%) | Statistieken |
| Ranibizumab | Standaardbehandelgroep | 48 | -0.23 (-0.31, -0.09) | Z=-4,134; P<0,001 | 34 (70.83) | χ²=15.218; P<0,001 |
| Niet-standaard behandelgroep | 70 | 0.00 (-0.24, 0.11) | 24 (34.29) | |||
| Aflibercept | Standaardbehandelgroep | 38 | -0.23 (-0.28, -0.06) | Z=-2,285; P=0,022 | 26 (68.42) | χ²=10.240; P<0,001 |
| Niet-standaard behandelgroep | 62 | -0.07 (-0.23, 0.09) | 22 (35.48) | |||
| Conbercept | Standaardbehandelgroep | 46 | -0.21 (-0.31, 0.05) | Z=-2,521; P=0,012 | 30 (65.22) | χ²=9.855; P=0,002 |
| Niet-standaard behandelgroep | 68 | -0.08 (-0.24, 0.09) | 24 (35.29) |
Tabel 6: Vergelijking van visuele uitkomsten in geneesmiddelspecifieke subgroepen. Verkennende subgroepuitkomsten worden getoond door anti-VEGF-agent. Afkorting: VEGF = vasculaire endotheliale groeifactor.
| Variabele | Standaardbehandelgroep (DME-patiënten, n=74) | Niet-standaard behandelgroep (DME-patiënten, n=106) | Statistieken | P |
| ΔCST (μm) | -135.00 (-168.00, -92.75) | -92.00 (-116.00, -50.50) | Z=-4,847 | <0,001 |
| CST <300 μm | 42 (56.76) | 30 (28.30) | χ2=14.702 | <0,001 |
| CST-reductie ≥100 μm | 52 (70.27) | 42 (39.62) | χ2=16.405 | <0,001 |
Tabel 7: Vergelijking van anatomische uitkomsten bij DME-patiënten. CST-reductie en CST-responsdrempels worden vergeleken tussen behandelgroepen onder DME-patiënten. Afkortingen: CST = Centrale subvelddikte; DME = Diabetisch macula-oedeem.
| Variabele | β | S.E | OF(95%BI) | P |
| Leeftijd | -0.012 | 0.01 | 0.988 (0.969, 1.007) | 0.215 |
| Geslacht (Man vs. Vrouw) | -0.077 | 0.222 | 0.926 (0.599, 1.431) | 0.728 |
| Ziektetype (DME vs. Overig) | 0.256 | 0.221 | 1.291 (0.838, 1.995) | 0.247 |
| Baseline BCVA (LogMAR) | 0.04 | 0.005 | 1.041 (1.030, 1.053) | <0,001 |
| Baseline CST (μm) | -0.001 | 0.001 | 0.999 (0.997, 1.001) | 0.395 |
| Aflibercept versus Ranibizumab | -0.228 | 0.272 | 0.796 (0.466, 1.357) | 0.402 |
| Conbercept vs. Ranibizumab | -0.208 | 0.263 | 0.812 (0.484, 1.359) | 0.428 |
| Standaardbehandeling | 1.381 | 0.238 | 3.980 (2.508, 6.398) | <0,001 |
| Totaal aantal injecties (keren) | 0.286 | 0.044 | 1.331 (1.226, 1.455) | <0,001 |
| Behandelduur (maanden) | 0.144 | 0.022 | 1.155 (1.108, 1.208) | <0,001 |
| Gemiddelde injectieinterval (weken) | -0.071 | 0.018 | 0.932 (0.899, 0.964) | <0,001 |
| Tijd van diagnose tot eerste injectie (dagen) | -0.059 | 0.012 | 0.943 (0.920, 0.964) | <0,001 |
Tabel 8: Univariate logistische regressieanalyse van factoren die de verbetering van het zicht beïnvloeden. Odds ratio's worden getoond voor basislijnvariabelen, medicijnkeuze, behandelpatroon en behandeling-blootstellingsmetrics.
| Variabele | β | S.E | OF(95%BI) | P |
| Intercept | -4.637 | 1.396 | 0.001 | |
| Leeftijd | -0.019 | 0.014 | 0.981 (0.954, 1.009) | 0.191 |
| Geslacht (Man vs. Vrouw) | -0.033 | 0.305 | 0.967 (0.531, 1.760) | 0.913 |
| Ziektetype (DME vs. Overig) | 0.336 | 0.317 | 1.399 (0.754, 2.622) | 0.289 |
| Baseline BCVA (LogMAR) | 0.056 | 0.007 | 1.057 (1.043, 1.074) | <0,001 |
| Baseline CST (μm) | -0.001 | 0.002 | 1.000 (0.997, 1.002) | 0.745 |
| Aflibercept versus Ranibizumab | -0.579 | 0.372 | 0.560 (0.267, 1.155) | 0.119 |
| Conbercept vs. Ranibizumab | -0.369 | 0.370 | 0.692 (0.332, 1.422) | 0.318 |
| Standaardbehandeling | 0.091 | 0.491 | 1.095 (0.415, 2.861) | 0.853 |
| Totaal aantal injecties (keren) | 0.285 | 0.064 | 1.331 (1.179, 1.514) | <0,001 |
| Behandelduur (maanden) | 0.099 | 0.030 | 1.104 (1.042, 1.173) | 0.001 |
| Gemiddelde injectieinterval (weken) | -0.009 | 0.031 | 0.991 (0.932, 1.051) | 0.760 |
| Tijd van diagnose tot eerste injectie (dagen) | -0.044 | 0.018 | 0.957 (0.924, 0.991) | 0.015 |
Tabel 9: Multivariate logistische regressieanalyse van factoren die de verbetering van het zicht beïnvloeden. Aangepaste odds ratio's worden getoond voor variabelen die zijn opgenomen in het definitieve logistische regressiemodel.
| Bijwerkingen | Standaardbehandelgroep (n=132) | Niet-standaard behandelgroep (n=200) | Statistieken | P |
| Endoftalmmitis | 1 (0.76) | 1 (0.50) | - | 1.000 |
| Netvliesloslating | 0 (0.00) | 0 (0.00) | - | - |
| Persistente oculaire hypertensie | 0 (0.00) | 0 (0.00) | - | - |
| Glasvochtbloeding | 0 (0.00) | 2 (1.00) | - | 0.520 |
| Staarprogressie | 3 (2.27) | 5 (2.50) | χ2=0,000 | 1.000 |
| Ernstige bijwerkers | 1 (0.76) | 3 (1.50) | χ2=0.009 | 0.926 |
Tabel 10: Vergelijking van veiligheidsindicatoren [n (%)]. Het aantal bijwerkingen en percentages op patiëntniveau wordt per behandelgroep weergegeven.
Discussie
In deze enkel-centrum, praktijkgroep, karakteriseerden we systematisch anti-VEGF-behandelpatronen bij patiënten met retinale vasculaire aandoeningen en onderzochten we hun associaties met visuele uitkomsten. De belangrijkste bevindingen zijn drieledig. Ten eerste was niet-standaard therapie gebruikelijk, met 60,24% van de cohort, waarbij een onderbreking van ≥6 maanden de meest voorkomende manifestatie was. Ten tweede hadden patiënten in de standaardbehandelingsgroep significant betere niet-aangepaste visuele uitkomsten dan die in de niet-standaard groep. Ten derde was in multivariabele analyse de samengestelde groepvariabele zelf niet onafhankelijk geassocieerd met verbetering van het zicht; in plaats daarvan waren de specifieke behandelingsblootstellingsstatistieken—totaal aantal injecties, behandelingsduur en vroege behandelingsstart—de belangrijkste onafhankelijke voorspellers. Deze resultaten benadrukken dat het schijnbare voordeel van het classificeren als "standaard" grotendeels wordt gemedieerd door aanpasbaar behandelgedrag, in plaats van door het label zelf.
De behandeling van diabetische retinopathie en de complicaties daarvan, waaronder DME, is geëvolueerd tot een complex therapeutisch landschap waarin behandelpatronen een significante invloed hebben op langetermijnvisuele uitkomsten26. De hoge frequentie van niet-standaard therapieën die hier wordt waargenomen (60,24%) is vergelijkbaar met de percentages die in andere praktijkstudies uit verschillende zorginstellingen zijn gerapporteerd. Zo vonden Licht et al. een verlies-naar-follow-up percentage van 52,8% onder patiënten die intravitreale injecties kregen in Duitsland, waarbij subjectieve perceptie van verbetering en transportproblemen de belangrijkste oorzakenwaren 25. Evenzo rapporteerden Abualhasan et al. een niet-nalevingspercentage van 59,8% in een Palestijnse cohort, gedreven door financiële beperkingen en mobiliteitsproblemen27. De overeenstemming tussen deze geografisch en economisch diverse populaties suggereert dat onderbreking van de behandeling en onregelmatige follow-up een bredere reëel uitdaging kunnen vormen bij anti-VEGF-levering, hoewel directe kruisvergelijkingen beperkt zijn door verschillen in definities en zorgsystemen.
De negatieve associatie tussen behandelingsonregelmatigheid en visuele uitkomsten was duidelijk in onze niet-gecorrigeerde vergelijkingen. De niet-standaard groep had een mediaan ΔBCVA van slechts −0,07 LogMAR en een verslechteringspercentage van 27,00%, tegenover −0,23 LogMAR en 8,33% in de standaardgroep. Deze cijfers komen overeen met eerder onderzoek, zoals dat van Shellvarajah et al., die een verschil van 17 letters vonden tussen adherente en niet-adherente nAMD-patiënten na 12 maandenen 28 jaar. Het is echter cruciaal om dergelijke groepsverschillen met voorzichtigheid te interpreteren. Omdat de standaardgroepsdefinitie van nature vereiste dat patiënten minstens 12 maanden met regelmatige intervallen op behandeling bleven, wordt deze classificatie deels vastgesteld na het begin van de follow-up. Bijgevolg is de niet-aangepaste vergelijking tussen groepen vatbaar voor conditionering of onsterfelijkheids-tijdsbias, en moet niet worden gezien als bewijs dat het samengestelde "standaard" label direct betere uitkomsten veroorzaakt.
De multivariabele analyse biedt een verfijnder beeld. Na correctie voor de basislijn BCVA, injectieaantal, behandelingsduur en tijd tot eerste injectie, was de standaard/niet-standaard groeperingsvariabele niet langer significant (P=0,853). Daarentegen bleven elke extra injectie (OR=1,331), langere behandelduur (OR=1,104) en kortere vertraging van diagnose tot behandeling (OR=0,957 per dag) onafhankelijke voorspellers van verbetering van het gezichtsvermogen. Vanuit mechanistisch oogpunt ondersteunen frequentere injecties de onderdrukking van VEGF, waardoor de maculastructuur wordt gestabiliseerd en recidiverend oedeem29 wordt voorkomen; een langere behandelduur zorgt voor duurzame ziektebestrijding en vermindert het risico op onomkeerbare netvliesbeschadiging30; en eerdere interventie beperkt de duur van macula-oedeem, waarvan bekend is dat het photoreceptorletselveroorzaakt 31,32. Onze bevindingen sluiten aan bij bredere therapeutische strategieën voor macula-oedeem, waarbij consistente VEGF-onderdrukking cruciaal is voor zowel functionele als anatomische verbeteringen33. Deze bevindingen suggereren dat klinische inspanningen zich moeten richten op het optimaliseren van deze specifieke, bruikbare behandelparameters in plaats van op het bereiken van een samengestelde categorisatie op zich.
Exploratieve ziekte-specifieke subgroepanalyses toonden associaties tussen standaardbehandeling en betere visuele uitkomsten in DME en RVO, hoewel het effect minder uitgesproken leek in de CRVO-subgroep, waar het verschil in ΔBCVA geen statistische significantie bereikte. Dit kan de ernstiger ischemie en ontstekingscomponent in CRVO weerspiegelen, wat de respons op anti-VEGF monotherapiekan verminderen, of simpelweg een beperkte statistische kracht door kleine steekproefgroottes. Evenzo toonden geneesmiddelspecifieke subgroepanalyses een grotere visuele verbetering in de standaardbehandelingsgroep binnen elke anti-VEGF-subgroep. Deze resultaten moeten niet worden geïnterpreteerd als bewijs van uniforme behandelingseffecten of therapeutische equivalentie, omdat er geen interactietests of directe vergelijkingen zijn uitgevoerd. De anatomische gegevens bij DME-patiënten ondersteunden de functionele resultaten: de standaardbehandelgroep had een grotere CST-reductie (−135 vs. −92 μm) en een hoger percentage CST <300 μm (56,76% vs. 28,30%). Veiligheidsincidenten waren zeldzaam en vergelijkbaar tussen groepen; echter, de lage incidentpercentages en rapportage op patiëntniveau beperken elke betekenisvolle vergelijking van zeldzame complicaties.
Verschillende beperkingen moeten worden erkend. Ten eerste was dit een retrospectieve studie met één centrum, en de bevindingen zijn mogelijk niet generaliseerbaar naar andere bevolkingsgroepen, zorgsystemen of geografische regio's. Ten tweede, ondanks correctie voor gemeten covariaten, kunnen residuele verwarring door niet-gemeten of onnauwkeurig gemeten factoren—waaronder ischemische status, glycemische controle (HbA1c), nierfunctie, OCT-biomarkers (bijv. intraretinale vloeistof, subretinale vloeistof, hyperreflectieve foci), lensstatus, sociaaleconomische variabelen (verzekeringstype, reisafstand) en door artsen aangewezen redenen voor het verlengen van intervallen niet worden uitgesloten. Het is vermeldenswaard dat de aanpak van bilaterale ziekten methodologische overweging rechtvaardigt. Voor de 96 patiënten (28,92%) met bilaterale betrokkenheid gebruikten we het gemiddelde van de LogMAR-veranderingswaarden van beide ogen als patiëntniveau-uitkomst. Hoewel deze benadering vaak wordt toegepast in oogheelkundige praktijkstudies om per patiënt één samenvattende meting te genereren, houdt het geen rekening met inter-oogcorrelaties binnen de patiënt en kan het klinisch betekenisvolle inter-oogasymmetrie verhullen.
Ten derde was de definitie van de standaardbehandelgroep afhankelijk van de behandelduur en de regulariteit van de follow-up; Patiënten die vroegtijdig stopten of langere intervallen hadden voordat ze 12 maanden hadden voltooid, werden automatisch toegewezen aan de niet-standaard groep. Dit introduceert een vorm van conditionering of onsterfelijk-tijdsbias, waardoor groepsvergelijkingen deels worden verstoord door de mogelijkheid om in de studie te blijven. Ten vierde is er een inherente circulariteit tussen de groeperingsdefinitie en de behandel-lastvariabelen (bijv. injectiegetal, behandelingsduur) die in het multivariabele model worden gebruikt, wat het effect van de groeperingsvariabele kan overaanpassen en verhullen; Omgekeerd moet de niet-significantie van de groepsvariabele niet worden geïnterpreteerd als bewijs dat de regulariteit van de behandeling irrelevant is, maar eerder dat het effect wordt gemedieerd door deze specifieke blootstellingsmetrics. Ten vijfde was de follow-upduur variabel, en werd de primaire uitkomst beoordeeld bij het laatst beschikbare bezoek in plaats van op een vast tijdstip, wat heterogeniteit in observatievensters introduceerde. Ten zesde wisselde geen enkele patiënt in deze cohort van anti-VEGF-middelen, dus het omgaan met medicijnwisseling was niet van toepassing; Dit beperkt echter ook de generaliseerbaarheid naar klinische omgevingen waar overgangen plaatsvinden. Ten zevende zijn de veiligheidsvergelijkingen onderbekrachtigd door zeldzame gebeurtenissen, en geen inferentiestatistieken mogen overgeïnterpreteerd worden. Ten slotte kan de studie geen causale effecten vaststellen; Alle bevindingen zijn associaties, en elke causale taal is expliciet vermeden.
Concluderend waren in deze enkel-centrum cohort niet-standaard behandelpatronen frequent, en waren lagere injectiefrequenties, kortere behandelduur en vertraagde behandelingsstart elk onafhankelijk geassocieerd met slechtere visuele uitkomsten. De samengestelde classificatie van "standaardbehandeling" toonde geen onafhankelijke prognostische waarde na rekening te houden met deze specifieke blootstellingsmetrieken. Deze bevindingen onderstrepen dat het optimaliseren van aanpasbaar behandelgedrag—met name het zorgen voor een adequate injectiefrequentie, het handhaven van de behandelduur en het minimaliseren van de tijd tot de eerste injectie—klinisch relevanter kan zijn dan streven naar een categorisch label. De resultaten tonen niet aan dat standaardbehandeling op zich tot beter zicht leidt, noch evalueren ze direct de effectiviteit van gezondheidsbeleidsinterventies. Toekomstig onderzoek zou prospectieve, multicenter-ontwerpen moeten gebruiken met gestandaardiseerde definities en langere follow-up om deze associaties te valideren. Daarnaast zijn onderzoeken naar de effectiviteit van gerichte therapieprogramma's, patiënteneducatie en financiële ondersteuningsregelingen—evenals de praktische impact van nieuwere middelen met langere doseringsintervallen—gerechtvaardigd om deze observatiebevindingen om te zetten in verbeteringen in de praktijk.
Openbaarmakingen
De auteurs hoeven geen belangenconflicten aan te geven.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Aflibercept (Eylea) | Bayer | 61755-005-02 | Anti-VEGF-middel toegediend door intravitreale injectie. |
| Alternatief SD-OCT-systeem | Carl Zeiss Meditec AG | Cirrus HD-OCT 5000 | Alternatief spectraal domein OCT-systeem gebruikt voor analyse van retinale dikte en retinale beeldvorming. |
| Best-Corrected Visual Acuity (BCVA) Beoordeling | Precision Vision, La Salle, IL, USA | Herziene 2000 ETDRS-kaarten | ETDRS-kaarten gebruikt voor gestandaardiseerde BCVA-beoordeling. |
| Conbercept (Langmu) | Chengdu Kanghong Biotech | S20130002 | Anti-VEGF-middel toegediend door intravitreale injectie. |
| Fundus Fluorescein Angiografie (FFA) Systeem | Heidelberg Engineering GmbH | 222611 / FDA 510(k): K101223 | Systeem gebruikt voor fluoresceïne angiografie en retinale beeldvorming. |
| Ranibizumab (Lucentis) | Novartis | 50242-080-03 | Anti-VEGF-middel toegediend door intravitreale injectie. |
| Slit-Lamp Biomicroscoop | Haag-Streit AG, Bern, Zwitserland | BQ 900 | Slit-lamp biomicroscoop gebruikt voor anterior en posterior segment onderzoek. |
| Spectraal domein Optische Coherentie Tomografie (SD-OCT) Systeem | Heidelberg Engineering, Duitsland | 222611 | Gebruikt om centrale subveld dikte (CST) te meten en maculair oedeem morfologie te beoordelen. |
| SPSS Statistics Software | IBM Corp. | Versie 26.0 | Gebruikt voor statistische analyses, inclusief t-testen, Mann-Whitney U-testen, chi-square testen, Fisher's exacte testen, en logistieke regressie. |
Referenties
- Aldokhail LS et al. Outcomes of anti-VEGF therapy in eyes with diabetic macular edema, vein occlusion-related macular edema, and neovascular age-related macular degeneration: a systematic review. Clin Ophthalmol. 2024;18:3837-51.
- Tatsumi T. Current treatments for diabetic macular edema. Int J Mol Sci. 2023;24(11):9591.
- Nichani PAH et al. Efficacy and safety of intravitreal faricimab in neovascular age-related macular degeneration, diabetic macular edema, and retinal vein occlusion: a meta-analysis. Ophthalmologica. 2024;247(5-6):355-72.
- Cakir L. Polypharmacy in type 2 diabetes mellitus and related conditions: a double-edged sword: a narrative review. Adv Clin Pharmacol Ther. 2025;2(2):39-46.
- Meng Y et al. Global, regional, and national burden of blindness due to diabetic retinopathy, 1990-2021. Ophthalmol Ther. 2025;14(10):2599-615.
- Wong TY, Tan TE. The diabetic retinopathy “pandemic” and evolving global strategies: the 2023 Friedenwald Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023;64(15):47.
- Owens DR et al. IDF Diabetes Atlas: a worldwide review of studies utilizing retinal photography to screen for diabetic retinopathy from 2017 to 2024 inclusive. Diabetes Res Clin Pract. 2025;226:112346.
- Voigt AM et al. Incidence of retinal vein occlusion and its association with mortality: results from the Gutenberg Health Study. Ophthalmology. 2025;132(8):869-77.
- Sun MS, Cui HP, Tang JC. Global trends in retinal vein occlusion studies from 2004 to 2023: a bibliometric analysis. Int J Ophthalmol. 2025;18(9):1759-69.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Effectiveness and safety of anti-vascular endothelial growth factor therapies for macular edema in retinal vein occlusion: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Surv Ophthalmol. 2025;70(6):1067-89.
- Koksaldi S, Karti O, Saatci AO. Anti-vascular endothelial growth factor therapies in ophthalmology. Med Hypothesis Discov Innov Ophthalmol. 2025;14(3):107-35.
- Lombardo M et al. Aflibercept, ranibizumab, and bevacizumab for macular neovascularization secondary to age-related macular degeneration: a retrospective OCT-angiography study. Int J Retina Vitreous. 2025;11:111.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Comparative effectiveness and safety landscape of anti-VEGF therapies for neovascular age-related macular degeneration: insights from a systematic review and network meta-analysis. Biomed Pharmacother. 2026;196:118881.
- Tang HX et al. Comparing the efficacy of dexamethasone implant and anti-VEGF for the treatment of macular edema: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2024;19(7):e0305573.
- Figueira J et al. Guidelines for the management of center-involving diabetic macular edema: treatment options and patient monitorization. Clin Ophthalmol. 2021;15:3221-30.
- Schmaling KB, Kaplan RM. Bias in randomized controlled trials. In: Schmaling KB, Kaplan RM, editors. Rethinking clinical research: methodology and ethics. Cambridge University Press; Cambridge; 2025. p. 97-116.
- Lorenz K et al. Treatment regimens with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: real-world results from the PACIFIC study. Clin Ophthalmol. 2025;19:2927-37.
- Lertxundi U, Hernandez R, Medrano J. The impact of the ambiguous definition of “month” on pharmacotherapy. Med Hypotheses. 2019;129:109258.
- Scott IU et al. SCORE2 report 17: macular thickness fluctuations in anti-VEGF-treated patients with central or hemiretinal vein occlusion. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2022;260(5):1491-500.
- Nichani PAH et al. Treat-and-extend dosing of intravitreal anti-VEGF agents in neovascular age-related macular degeneration: a meta-analysis. Eye (Lond). 2023;37(14):2855-63.
- Chaikitmongkol V et al. Treat-and-extend regimens for the management of neovascular age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy: consensus and recommendations from the Asia-Pacific Vitreo-retina Society. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2021;10(6):507-18.
- Grimaldi G et al. One-year real-world outcomes of aflibercept 8 mg in treatment-naïve neovascular age-related macular degeneration: a Swiss Retina Research Network report. Ophthalmol Ther. 2026;15(3):1069-82.
- Parca O, Cetin EN. Comparison of ranibizumab, aflibercept, and dexamethasone implant monotherapy in treatment-naive eyes with diabetic macular edema: a 12-month real-life experience. Indian J Ophthalmol. 2024;72(Suppl 3):S453-8.
- Campos Polo R, Rubio Sánchez C, García Guisado DM, Díaz Luque MJ. Aflibercept for clinically significant diabetic macular edema: 12-month results in daily clinical practice. Clin Ophthalmol. 2018;12:99-104.
- Licht A et al. Lost to follow-up while undergoing intravitreal injection therapy: barriers to adherence in a real-world setting. Int J Retina Vitreous. 2026;12:39.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Which treatment modality offers the best outcomes for diabetic retinopathy? A systematic review and network meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2025;227:112379.
- Abualhasan H et al. Predictive factors for adherence to intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy in Palestinian patients with diabetic retinopathy, retinal vein occlusion, and age-related macular degeneration: a retrospective cohort study. BMC Ophthalmol. 2025;25:268.
- Shellvarajah M et al. Adherence to anti-VEGF treatment in patients with neovascular age-related macular degeneration: a real-world study. Ophthalmol Ther. 2025;14(6):1261-9.
- Korobelnik JF et al. Sustained disease control with aflibercept 8 mg: a new benchmark in the management of retinal neovascular diseases. Eye (Lond). 2024;38(17):3218-21.
- Teo KYC et al. Treatment regimens for optimising outcomes in patients with neovascular age-related macular degeneration. Eye (Lond). 2025;39(5):860-9.
- Wirkkala J, Kubin AM, Ohtonen P, Hautala N. Real-world outcomes of early and deferred anti-VEGF treatment in diabetic macular oedema in patients with type 1 diabetes. Ann Med. 2025;57(1):2530218.
- Deng Y et al. Delayed anti-vascular endothelial growth factor therapy in patients with type 2 diabetes mellitus and branch retinal vein occlusion-associated macular edema negatively affects visual outcomes. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1710295.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Are statins a promising therapeutic strategy for macular edema? Insights from a systematic review and meta-analysis. Int J Retina Vitreous. 2025;11:122.
- Munk MR et al. Integrated assessment of OCT, multimodal imaging, and cytokine markers for predicting treatment responses in retinal vein occlusion associated macular edema: a comparative review of anti-VEGF and steroid therapies. Diagnostics (Basel). 2024;14(17):1983.
- Spooner K, Fraser-Bell S, Hong T, Chang A. Optical-coherence tomography angiography and ultrawide-field angiography findings in eyes with refractory macular edema secondary to retinal vein occlusion switched to aflibercept: a subanalysis from a 48-week prospective study. Taiwan J Ophthalmol. 2021;11(4):352-8.