Deze studie is goedgekeurd door de ethische commissie van de Tianjin Medical University (goedkeuringsnummer: 2024-025). Deze studie hield zich aan de principes van de Verklaring van Helsinki en de Maatregelen voor Ethische Beoordeling van Biomedisch Onderzoek met Mensen. Omdat dit een retrospectieve analyse was op basis van eerder gedeïdentificeerde klinische gegevens, werd het studieprotocol beoordeeld en goedgekeurd door de ethische commissie van het ziekenhuis, en werd de vereiste voor geïnformeerde toestemming opgeheven.
Studieontwerp
Deze enkel-centra, retrospectieve cohortstudie gebruikte praktijkgegevens uit de elektronische medische dossiers en het oftalmische beeldarchiveringssysteem van ons ziekenhuis om anti-VEGF-behandelpatronen en visuele uitkomsten te analyseren bij patiënten met retinale vasculaire aandoeningen. De studieperiode liep van januari 2022 tot januari 2024. Alle klinische gegevens werden verzameld via het ziekenhuisinformatiesysteem en de gespecialiseerde oogheelkundige database, inclusief demografische kenmerken van de patiënt, diagnostische informatie, behandelregimes, vervolggegevens en resultaten van het gezichtsscherpteonderzoek. De gedetailleerde studieworkflow is weergegeven in Figuur 1.
Cohortdefinitie en opvolgregels
Indexdatum: De datum van de eerste intravitreale anti-VEGF-injectie.
Minimale follow-up: Om in aanmerking te komen voor de primaire uitkomstanalyse, moesten patiënten ten minste één post-baseline BCVA-meting hebben na de indexdatum.
Tijdstip voor primaire uitkomstbeoordeling: Om de inherente variabiliteit in de praktijk in follow-up in balans te brengen, werd de primaire uitkomst (verandering van BCVA ten opzichte van de uitgangslijn) beoordeeld bij het laatst beschikbare follow-up bezoek binnen het studievenster (tot januari 2024). Deze aanpak weerspiegelt praktijk in de praktijk, maar introduceert variabiliteit in observatietijd.
Censuurregels: Patiënten werden gecensureerd op het moment van hun laatste geregistreerde kliniekbezoek, overlijden of het einde van de studieperiode (januari 2024), afhankelijk van wat het eerst plaatsvond. Patiënten die overstapten op een niet-anti-VEGF-therapie (bijvoorbeeld een corticosteroïde-implantaat) of tijdens de follow-up een vitrectomie ondergingen, werden gecensureerd op het moment van de overstap of operatie en werden niet opgenomen in de primaire uitkomstanalyse.
Classificatieregel van de Standaardbehandelgroep: Classificatie in de Standaardbehandelgroep vereiste dat de patiënt aan alle criteria voldeed (voltooiing van 3 laaddosissen, T&E-regime, geen interval >16 weken, duur ≥ 12 maanden) gedurende de gehele waarneembare follow-upperiode. Patiënten die nog niet 12 maanden follow-up hadden bereikt volgens de data-cut-off, werden geclassificeerd op basis van hun waargenomen patroon; als ze aan alle andere criteria voldeden maar wel <12 maanden follow-up hadden, werden ze niet als standaard geclassificeerd.
Rechtvaardiging voor de standaarddefinitie van de behandeling: De geselecteerde cutoffs waren gebaseerd op een combinatie van protocollen voor klinische onderzoeken en praktijkstandaarden uit de praktijk. Het maximale interval van 16 weken (4 maanden) komt overeen met de bovengrens van het goedgekeurde doseringsschema voor aflibercept en de treat-and-extend (T&E) uitbreidingsfase zoals aanbevolen in belangrijke richtlijnen21. De behandelduur van 12 maanden werd gekozen omdat deze de minimale periode vertegenwoordigt die nodig is om de initiële laadfase (3 maandelijkse injecties) te voltooien en stabiele ziektecontrole te bereiken onder een T&E-regime, zoals ondersteund door eerdere praktijkstudies 22,23,24. Deze drempels waren vooraf gedefinieerd in het studieprotocol en zijn niet afgeleid uit resultaatgedreven data-exploratie.
Kritische methodologische opmerking over groepsdefinitie: De definitie van de Standard Treatment Group vereist inherent dat patiënten minstens 12 maanden onder actieve behandeling en observatie blijven en gedurende die periode regelmatige injectieintervallen aanhouden. Deze groepering is dan ook deels afhankelijk van de behandelingstijd en de follow-upduur. Patiënten met kortere follow-up, degenen die vroegtijdig stopten, of die intervalverlenging ervoeren vóór het voltooien van 12 maanden, werden automatisch toegewezen aan de niet-standaard groep. Deze temporele conditionering kan een vorm van onsterfelijke-tijd of conditioneringsbias introduceren in vergelijkingen tussen groepen, aangezien de blootstelling (standaard versus niet-standaard) niet puur basislijngedefinieerd is, maar wordt vastgesteld gedurende de follow-upperiode. Daarom moeten groepsvergelijkingen primair worden geïnterpreteerd als beschrijvende associaties, en moet de onafhankelijke bijdrage van de groepsvariabele buiten de samenstellende componenten (bijv. injectieaantal, behandelingsduur) met voorzichtigheid worden geëvalueerd in het multivariabele model.
Inclusiecriteria
Patiënten kwamen in aanmerking voor opname als zij voldeden aan de diagnostische criteria voor een retinale vasculaire aandoening, wat werd bevestigd door fluoresceïne fundus angiografie (FFA), optische coherentietomografie (OCT) en klinisch onderzoek, waaronder diabetisch maculaoedeem (DME), retinale veneuze occlusie (RVO) (centraal of vertak), of andere ischemische retinopathieën (bijv. oculair ischemisch syndroom) zoals vastgesteld door een behandelend retinale specialist. Alle opgenomen patiënten moesten ten minste één intravitrealistische injectie van een anti-VEGF-middel hebben ontvangen, waaronder ranibizumab, aflibercept of conbercept. De studie was beperkt tot patiënten van 18 jaar of ouder. Bovendien waren volledige gegevens van best-gecorrigeerde visuele scherpte (BCVA) bij de aanvang en ten minste één follow-up bezoek verplicht voor deelname aan de studie.
Exclusiecriteria
Patiënten werden uitgesloten van de studie als zij zich presenteerden met andere oogziekten die het zicht ernstig konden beïnvloeden, zoals leeftijdsgebonden maculadegeneratie (AMD), ernstige staar, gevorderd glaucoom of optische atrofie. Ook degenen die een panretinale fotocoagulatie (PRP) of focale maculalaserbehandeling hadden ondergaan, waarbij de behandelperiode overviel met de follow-upperiode van deze studie, werden ook uitgesloten. Een voorgeschiedenis van intraoculaire chirurgie, waaronder staarextractie, vitrectomie of oogtrauma dat de nauwkeurigheid van de gezichtsscherptebeoordeling kon beïnvloeden, was een andere reden voor uitsluiting. Patiënten met een actieve ooginfectie of ontsteking, zoals infectieuze endoftalmitis of actieve uveïtis, werden niet opgenomen. Zwangere of lacterende personen werden uitgesloten, evenals degenen met ernstige systemische ziekten en een levensverwachting van minder dan een jaar, of degenen die niet konden meewerken aan gezichtsscherpteonderzoeken. Ten slotte werden patiënten met ernstig ontbrekende medische dossiergegevens uitgesloten van de analyse.
Berekening van steekproefgrootte
Gebaseerd op het verschil in verbeteringspercentages van het zicht tussen de standaardbehandelgroep (gedefinieerd als voltooiing van drie laaddoses, naleving van een behandel-en-verlengingsregime met intervallen ≤16 weken en behandelingsduur ≥12 maanden) en de niet-standaard behandelgroep (gedefinieerd als elke afwijking van deze criteria) in eerdere praktijkstudies (verwachte verbeteringspercentages van 65% en 35%) respectievelijk)25. Met α=0,05 en β=0,20 (80% statistische kracht) werd de formule voor steekproefgrootte gebruikt om twee verhoudingen te vergelijken. Er werd geschat dat er in elke groep minstens 52 patiënten nodig waren. Gezien een percentage ontbrekende gegevens van 20% werd een definitieve geplande inschrijving van minstens 130 patiënten vastgesteld. In totaal werden er daadwerkelijk 332 patiënten in deze studie opgenomen, waarmee aan de statistische eisen volded.
Behandelregimes en groepsdefinities
Soorten anti-VEGF-middelen en toewijzing van medicijngroepen
De anti-VEGF-middelen die in deze studie betrokken waren, omvatten: Ranibizumab: 0,5 mg/0,05 mL, toegediend via intravitreale injectie; Aflibercept: 2 mg/0,05 mL, toegediend via intravitreale injectie; Conbercept: 0,5 mg/0,05 mL, toegediend via intravitreale injectie. In deze cohort wisselde geen enkele patiënt tijdens de follow-up van anti-VEGF-middelen; Elke patiënt kreeg exclusief één middel. Daarom was de toewijzing van de geneesmiddelengroep voor subgroepanalyse gebaseerd op het stof dat gedurende de hele behandelperiode werd ontvangen.
Groeperingscriteria voor behandelpatronen
Op basis van therapietrouw en follow-up regelmaat werden patiënten in twee groepen verdeeld. Patiënten werden alleen in de standaardbehandelingsgroep geclassificeerd als aan alle volgende criteria werd voldaan: voltooiing van de eerste drie opeenvolgende maandelijkse laaddosisinjecties; het aannemen van een T&E-regime met intervallen die dynamisch werden aangepast op basis van activiteit van macula-oedeem/retinale ischemie (4–16 weken); geen injectieinterval > 16 weken (4 maanden); en de behandelduur ≥ 12 maanden. Patiënten werden geclassificeerd in de niet-standaard behandelgroep als aan een van de volgende criteria werd voldaan: onderbreking van de behandeling (geen injectie gedurende ≥6 opeenvolgende maanden, met als belangrijkste redenen financiële problemen, vervoersproblemen of subjectieve perceptie van ziekteverbetering); onvolledige laaddosis; onvoldoende injectiefrequentie (gemiddelde injectieinterval >16 weken); extreem lange follow-up interval (twee opeenvolgende follow-up intervallen >4 maanden onder het T&E-regime); of door de patiënt geïnitieerde zelfbeëindiging zonder beoordeling door de arts.
Klinische uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaat
Verandering in de best gecorrigeerde visuele scherpte (ΔBCVA): De verandering in BCVA (na LogMAR-transformatie) ten opzichte van de basislijn bij het laatst beschikbare vervolgbezoek. Voor de 96 patiënten met bilaterale ziekte (28,92%) werd de gemiddelde LogMAR-verandering over beide ogen gebruikt als visueel resultaat van de patiënt.
Secundaire uitkomstmaten
Verbeteringspercentage van het zicht: Andeel patiënten met een LogMAR-verbetering van ≥0,2 (gelijk aan een toename van ≥2 lijnen op de Snellen-grafiek). Zichtstabiliteitspercentage: Andeel patiënten met een absolute verandering in LogMAR van <0,1 (visuele fluctuatie binnen ±1 lijn). Slechtere snelheid van het gezichtsvermogen: Percentage patiënten met een LogMAR-toename van ≥0,1 (gezichtsverlies van ≥1 lijn). Anatomische verbetering: Vermindering van de dikte van het centrale subveld (CST) ten opzichte van de basislijn (alleen van toepassing op DME-patiënten). Behandellast: Totaal aantal injecties, gemiddeld injectieinterval. Veiligheidsindicatoren: Incidentie van endoftalmitis, incidentie van netvliesloslating, incidentie van verhoogde intraoculaire druk (>21 mmHg of een toename van >5 mmHg ten opzichte van de basislijn), en incidentie van andere ernstige bijwerkingen (SAE's).
Statistische analyse
Continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde ± SD; Categorische variabelen worden gepresenteerd als frequenties (%). Groepsvergelijkingen gebruikten de t-test of Mann-Whitney U-test voor continue variabelen en de chi-kwadraattest of Fisher's exacte test voor categorische variabelen. Multivariate logistische regressie identificeerde factoren die geassocieerd zijn met verbetering van het gezichtsvermogen (LogMAR-verbetering ≥0,2). Verkennende, gestratificeerde analyses op ziektetype en anti-VEGF-agent vatten de uitkomsten van de subgroepen samen; er werd geen formele interactietest uitgevoerd. Tweestaartige P<0,05 werd als significant beschouwd. We erkennen dat verschillende klinisch belangrijke confounders—waaronder maar niet beperkt tot ischemische versus niet-ischemische RVO, ernst van diabetische retinopathie, glycemische controle (HbA1c), nierfunctie, OCT-biomarkers (bijv. aanwezigheid van intraretinale vloeistof, subretinale vloeistof, hyperreflectieve foci), lensstatus/cataractprogressie, verzekerings-/betalingsstatus, reisafstand en door artsen aangegeven redenen voor het verlengen van injectieintervallen — niet consequent beschikbaar waren in deze retrospectieve dataset en kon niet in het model worden opgenomen. Gezien het observerende, retrospectieve ontwerp en het potentieel voor residuele verwarring, worden alle bevindingen gerapporteerd als associaties in plaats van causale effecten.