Predictoren van tubaire ruptuur bij buitenbaarmoederlijke zwangerschap: Een retrospectieve analyse van klinische en laboratoriumfactoren

Samenvatting

Deze retrospectieve studie analyseerde 150 patiënten met een tubaire zwangerschap om predictoren voor tubaire ruptuur te identificeren. Een voorgeschiedenis van bekkenontsteking (PID), serum humaan choriongonadotropine (β-hCG) > 3.000 IU/L, een neutrofiel-lymfocyt ratio (NLR) ≥ 4 en de ultrasonografische detectie van een dooierzak waren onafhankelijke risicofactoren.

Samenvatting

Tubuisscheuring is een belangrijke oorzaak van intra-abdominale bloedingen en maternaal overlijden in de vroege zwangerschap. Vroege identificatie van hoogrisicopatiënten is klinisch van groot belang; echter blijven gestandaardiseerde voorspellende instrumenten die multidimensionale indicatoren integreren beperkt, in het bijzonder bij Chinese populaties. Het doel van deze studie was om klinische, laboratorium- en echografische voorspellers van tubuisscheuring bij een buitenbaarmoederlijke zwangerschap te onderzoeken en bewijs te leveren voor een vroege risicobeoordeling. Deze retrospectieve studie omvatte 150 patiënten met een tubuliszwangerschap die tussen januari 2023 en december 2025 chirurgisch of medicamenteus in ons ziekenhuis werden behandeld. Op basis van intraoperatieve bevindingen of echografische diagnose werden patiënten ingedeeld in een groep met scheuring (n = 51) en een groep zonder scheuring (n = 99). Klinische kenmerken, laboratoriumindicatoren [serum humaan choriongonadotropine (β-hCG), progesteron, hemoglobine en de neutrofiel-lymfocytenratio (NLR)] en echografische kenmerken werden geanalyseerd. Univariabele en multivariabele logistische regressieanalyses werden uitgevoerd om onafhankelijke risicofactoren voor tubuisscheuring te identificeren. Patiënten in de groep met scheuring hadden significant hogere percentages voorgeschiedenis van bekkenontsteking (PID) en matige tot ernstige buikpijn (P < 0,05). De serum β-hCG- en NLR-waarden waren significant verhoogd in de groep met scheuring (P < 0,05). Echografische bevindingen lieten een grotere diameter van de adnexale massa, een grotere diepte van het bekkenvocht en een hoger percentage foetale hartactiviteit zien bij gevallen met scheuring (P < 0,05). De multivariabele logistische regressie identificeerde een voorgeschiedenis van PID (odds ratio [OR] = 2,983, 95% betrouwbaarheidsinterval [CI]: 1,306–6,811, P = 0,009), serum β-hCG > 3.000 IU/L (OR = 4,119, 95% CI: 1,661–10,214, P = 0,002), NLR ≥ 4 (OR = 3,597, 95% CI: 1,613–8,023, P = 0,002) en de echografische detectie van een dooierzak (OR = 2,506, 95% CI: 1,015–6,190, P = 0,046) als onafhankelijke risicofactoren voor tubuisscheuring. Deze factoren kunnen helpen bij de vroege klinische risicostratificatie en besluitvorming.

Inleiding

Een buitenbaarmoederlijke zwangerschap verwijst naar de implantatie en ontwikkeling van een bevruchte eicel buiten de baarmoederholte, waarbij ongeveer 95% in de eileiders plaatsvindt¹. Buitenbaarmoederlijke zwangerschap is een veelvoorkomende oorzaak van acute abdominale spoedgevallen in de obstetrie en gynaecologie, met een incidentie van ongeveer 1%–2% bij vrouwen in de reproductieve leeftijd². Ondanks het wijdverbreide gebruik van hoge-resolutie transvaginale echografie (TVUS) en dynamische monitoring van serum humaan choriongonadotropine (β-hCG) in recente jaren, waardoor vroege diagnose en conservatieve behandeling (zoals methotrexaat of afwachtend beleid) voor de meeste buitenbaarmoederlijke zwangerschappen mogelijk zijn geworden, blijft tubaire ruptuur de meest ernstige en fatale complicatie van een buitenbaarmoederlijke zwangerschap^3,4,5.

Wanneer de wand van de eileider scheurt als gevolg van de invasie van trofoblasten en de groei van embryo's, kan dit leiden tot ernstige intra-abdominale bloedingen, hemorragische shock en zelfs het overlijden van de moeder. Volgens statistieken is het overlijden door het scheuren van een buitenbaarmoederlijke zwangerschap verantwoordelijk voor 6% tot 13% van alle moedersterfgevallen in de vroege zwangerschap⁶. Daarom is het in het klinische beheer van een buitenbaarmoederlijke zwangerschap een grote uitdaging voor spoedeisende afdelingen voor gynaecologie en obstetrie om patiënten met een hoog risico op ruptuur nauwkeurig en snel te identificeren voordat de scheuring plaatsvindt. Een nauwkeurige voorspelling kan artsen helpen bepalen of een spoedoperatie noodzakelijk is, terwijl onnodige overbehandeling van patiënten met een laag risico wordt vermeden en de fertiliteit behouden blijft⁷. Eerdere studies hebben aangetoond dat het optreden van een ruptuur bij een buitenbaarmoederlijke zwangerschap een complex pathofysiologisch proces is waarbij meerdere factoren betrokken zijn, waaronder de anatomische kenmerken van de implantatieplaats van de bevruchte eicel, het invasieve vermogen van trofoblasten, de lokale micro-omgeving van het lichaam van de patiënt en de systemische immuun-inflammatoire respons^8,9.

De traditionele risicofactoren voor ruptuur omvatten voornamelijk langdurige amenorroe, een voorgeschiedenis van buitenbaarse zwangerschap, hoge serum β-hCG-gehaltes en echografische bevindingen van grote adnexale massa's of de aanwezigheid van foetale polen en hartslagen. De sensitiviteit en specificiteit van een enkele indicator bij het voorspellen van een tubaire ruptuur zijn echter vaak beperkt. Momenteel hebben veel studies de voorspellende factoren voor tubaire ruptuur onderzocht, maar de resultaten zijn niet geheel consistent. Sommige studies suggereren dat serum β-hCG-gehaltes geassocieerd zijn met het risico op ruptuur¹⁰, terwijl anderen een dergelijke associatie niet hebben gevonden. Daarnaast worden klinische en echografische kenmerken zoals buikpijn, ophoping van pelvisch vocht en de grootte van de massa beschouwd als potentiële voorspellende factoren¹¹. In recente jaren is ook ontdekt dat sommige ontstekingsindicatoren, zoals de neutrofiel-lymfocyt ratio (NLR) en de bloedplaatjes-lymfocyt ratio, geassocieerd zijn met tubaire ruptuur¹².

In recente jaren heeft het gebruik van indicatoren voor de systemische ontstekingsreactie om acute abdominale aandoeningen en obstetrische complicaties te voorspellen veel aandacht getrokken. Hiervan is door meerdere studies bevestigd dat de NLR, als een aspecifieke systemische immuun-ontstekingsmarker, nauw verbonden is met de pathologische progressie van een buitenbaarmoedse zwangerschap vanwege de eenvoudige verkrijgbaarheid, de lage kosten en het vermogen om de ontstekingsstatus van het lichaam gevoelig te reflecteren¹³. De invasie van trofoblasten in de spierlaag van de eileider kan lokale ontstekingsreacties en weefselnecrose veroorzaken. Cytokinevrijgave als gevolg van deze lokale beschadiging kan leiden tot een toename van circulerende neutrofielen en een afname van lymfocyten. Er zijn echter nog weinig grootschalige en systematische studies naar de integrale waarde van laboratoriumindicatoren zoals de NLR in combinatie met traditionele echografie en klinische kenmerken bij het voorspellen van het scheuren van een buitenbaarmoedse zwangerschap, met name bij Chinese populaties, en de bestaande onderzoeksconclusies zijn nog steeds controversieel^14,15,16.

Hoewel verschillende studies risicofactoren voor tubaire ruptuur hebben onderzocht, waren velen beperkt door kleine steekproefgroottes, de evaluatie van slechts één biomarker of beperkte bewijsvoering uit Chinese populaties. De neutrofiel-lymfocytenratio (NLR) is een gemakkelijk verkrijgbare inflammatoire biomarker die nog niet systematisch is geëvalueerd in combinatie met klinische symptomen en echografieparameters in Chinese cohorten. Daarom zijn in deze studie retrospectief klinische, laboratorium- en echografische gegevens geanalyseerd van 150 patiënten met een tubaire zwangerschap die tussen januari 2023 en december 2025 in ons ziekenhuis zijn behandeld. Het doel was om factoren te identificeren die geassocieerd zijn met tubaire ruptuur middels multivariabele logistieke regressie en om bewijslast te leveren ter ondersteuning van vroege risicobeoordeling en klinische besluitvorming.

Protocol

Het studieprotocol is goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Jinhua Municipal Central Hospital (2026, ethische goedkeuring nr. 277). Vanwege het retrospectieve ontwerp van de studie is de vereiste voor geïnformeerde toestemming komen te vervallen. De gegevensverzameling en retrospectieve analyse werden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki¹⁷. De studie maakte gebruik van gedeïdentificeerde medische dossiers en er was geen direct contact met deelnemers.

Onderzoekssubjecten
Identificatie en screening van patiënten
In deze retrospectieve studie werd het elektronisch medisch dossier-systeem van het ziekenhuis doorzocht naar dossiers gecodeerd als buiszwangerschap (International Classification of Diseases, 10e revisie [ICD-10] code O00.1) van januari 2023 tot december 2025. De initiële zoekopdracht identificeerde 187 potentieel geschikte dossiers. Twee getrainde beoordelaars screenden alle dossiers onafhankelijk aan de hand van de inclusie- en exclusiecriteria, en onenigheden werden opgelost door een senior behandelend arts. In totaal voldeden 150 patiënten aan alle criteria en werden zij geïncludeerd (Figuur 1).

Classificatie in geruptureerde en niet-geruptureerde groepen
Patiënten werden geclassificeerd met directe intraoperatieve visualisatie als de primaire referentiestandaard voor chirurgisch behandelde gevallen. Voor chirurgisch behandelde patiënten werd ruptuur gedefinieerd als een zichtbaar full-thickness defect in de tubale wand met actieve bloeding of hemoperitoneum geschat op ≥500 mL waarbij hemostase vereist was. Een niet-geruptureerde tube werd gedefinieerd als een intacte tube zonder wanddefect, ongeacht dilatatie of congestie. Voor patiënten die aanvankelijk conservatief werden behandeld, werd ruptuur alleen toegewezen wanneer echografie een slecht gedefinieerde massa liet zien met een groot volume vrij vocht (>3 cm diepte), hemodynamische instabiliteit (shockindex ≥ 1,0) en een daaropvolgende spoedoperatie. Patiënten werden als niet-geruptureerd geclassificeerd wanneer de massa intact bleef zonder progressieve vochtaccumulatie en zij een behandeling met methotrexate of afwachtend beleid ondergingen, gevolgd door een daling van β-hCG naar niet-zwangerschapsniveaus zonder chirurgische ingreep. Wanneer chirurgische bevindingen en echografische resultaten tegenstrijdig waren, kregen de intraoperatieve bevindingen voorrang. Twee senior behandelend artsen beoordeelden ambigue gevallen.

Inclusiecriteria
Patiënten werden geïncludeerd indien een tubaire zwangerschap was bevestigd via postoperatief pathologisch onderzoek of door een combinatie van klinische bevindingen, serum β-hCG-resultaten en transvaginale echografie (TVUS). Een volledige klinische anamnese en verslagen van het lichamelijk onderzoek bij opname waren vereist. Een volledig bloedbeeld, stollingsfuncties en metingen van serum β-hCG en progesteron, verkregen binnen 24 h na opname, waren vereist. Een gynaecologisch transvaginaal of transabdominaal echografisch onderzoek, uitgevoerd binnen 24 h na opname, was vereist.

Voor conservatief behandelde patiënten werd een tubaire zwangerschap bevestigd aan de hand van alle drie de volgende criteria: serum β-hCG boven de institutionele discriminatiezone (>1.500 IU/L) met een suboptimale stijging (<66% na 48 h); TVUS die een adnexale massa aantoonde, duidelijk onderscheiden van de eierstok, zonder intra-uteriene vruchtzak; en klinische symptomen die consistent waren met een buitenbaarmoederschap. Patiënten met β-hCG < 1.500 IU/L werden gediagnosticeerd op basis van seriële β-hCG-metingen die een abnormale kinetiek vertoonden, samen met echografische bevindingen die wezen op een buitenbaarmoederschap, waaronder een adnexale massa, een lege uterus en/of vrij vocht.

Exclusiecriteria
Patiënten met cervicale, ovariale, abdominale, rudimentaire hoorn-, heterotope of andere niet-tubaire ectopische zwangerschappen werden uitgesloten. Patiënten werden uitgesloten indien zij gelijktijdige aandoeningen hadden die de ontstekingsmarkers of het bloedingsrisico konden beïnvloeden, waaronder leverfunctiestoornissen (alanine-aminotransferase of aspartaat-aminotransferase >3 keer de bovengrens van de normaalwaarde), nierfunctiestoornissen (creatinine >2,0 mg/dL), hartfalen klasse III of IV volgens de New York Heart Association, actieve maligniteit of een hematologische stoornis (hemoglobine <7 g/dL of aantal bloedplaatjes <50 × 10⁹/L). Patiënten met acute of chronische infectieziekten, zoals pneumonie of acute gastro-enteritis, of auto-immuunziekten die het aantal witte bloedcellen in het perifeer bloed konden beïnvloeden, werden uitgesloten. Patiënten die binnen 2 weken vóór opname immunosuppressiva, glucocorticoiden of een bloedtransfusie hadden ontvangen, werden uitgesloten. Patiënten bij wie enige cruciale variabele ontbrak die nodig was voor de analyse, waaronder de visuele analogeschaalscore bij opname, serum β-hCG, volledig bloedbeeldmaten (aantal witte bloedcellen, absoluut aantal neutrofielen en absoluut aantal lymfocyten) of echografische metingen (diameter van de adnexale massa en diepte van het bekkenvocht), werden uitgesloten vóór de groepsindeling.

Gegevensverzameling en definities van indicatoren
Demografische kenmerken en medische geschiedenis
De geregistreerde variabelen waren leeftijd, body mass index (BMI), duur van de amenorroe, pariteit, voorgeschiedenis van bekkenontsteking (PID), voorgeschiedenis van buitenbaarmoederlijke zwangerschap, voorgeschiedenis van bekken- of buikoperaties, gebruik van assistieve reproductietechnologie voor de conceptie en roken. De PID-geschiedenis werd gedefinieerd als een gedocumenteerde klinische diagnose in het medisch dossier, in plaats van enkel op basis van zelfrapportage door de patiënt. Roken werd gedefinieerd als elk gebruik van tabak binnen 3 maanden voor opname, ongeacht de dagelijkse hoeveelheid.

Klinische manifestaties
De ernst van de buikpijn werd beoordeeld met de visuele analoge schaal (VAS)^18,19, waarbij een score >5 wees op matige tot ernstige pijn²⁰. De opnameverpleegkundige legde de VAS-score binnen 2 u na aankomst vast met een horizontale lijn van 10 cm, waarbij 0 stond voor geen pijn en 10 voor de ergst denkbare pijn. Vaginale bloedingen werden bij het opnameonderzoek geregistreerd als aanwezig of afwezig; aanwezige bloedingen werden gedefinieerd als actieve bloedingen waargenomen tijdens speculumonderzoek of door de patiënt gemeld vaginaal bloedverlies in de voorafgaande 24 u, inclusief minimale spotting. De shockindex (SI) werd berekend als de hartslag gedeeld door de systolische bloeddruk, op basis van de eerste gedocumenteerde vitale functies bij opname. Omdat een SI ≥ 0,81 geassocieerd is met ruptuur²¹, werd het aantal patiënten met een SI > 0,8 in elke groep geregistreerd.

Laboratoriumtests
De resultaten van de veneuze bloedtesten bij het bezoek aan de spoedeisende hulp of bij de eerste opname werden geëxtraheerd. Perifere veneuze bloedmonsters werden verzameld binnen 30 min na opname. Parameters voor het volledig bloedbeeld werden gemeten in met dipotassium ethylenediaminetetraacetate (K₂-EDTA) anticoaguleerde buisjes met behulp van een automatische hematologie-analyser. Serummonsters voor de analyse van β-hCG en progesteron werden verkregen in scheidingsbuisjes, 30 min op kamertemperatuur bewaard om stolling mogelijk te maken en vervolgens gecentrifugeerd bij 1500 × g gedurende 10 min onder omgevingscondities. Serum β-hCG en progesteron werden gemeten met een elektrochemiluminescentie-immunoassay-analyser. De geregistreerde variabelen omvatten serum β-hCG, serum progesteron, hemoglobinen (Hb), het totale aantal witte bloedcellen (WBC), het absolute aantal neutrofielen (NEU), het absolute aantal lymfocyten (LYM) en de NLR, berekend als NEU/LYM. Dagelijkse kalibratie en interne kwaliteitscontroles op drie niveaus werden bij elke batch uitgevoerd voor beide analyzers. De totale variatiecoëfficiënten waren ≤4,2% voor β-hCG en ≤5,1% voor progesteron tijdens de studieperiode. Het meetbereik van de β-hCG-assay was 0,100–10.000 IU/L; monsters boven 10.000 IU/L werden automatisch verdund en opnieuw geanalyseerd. De laboratoriumreferentiewaarden waren Hb 110–150 g/L, WBC 3,5–9,5 × 10⁹/L, NEU 1,8–6,3 × 10⁹/L, LYM 1,1–3,2 × 10⁹/L, β-hCG < 5 IU/L bij niet-zwangere patiënten en progesteron 0,2–1,5 ng/mL in de folliculaire fase. Eerdere studies rapporteerden een verhoogd risico op tubaire ruptuur bij een serum β-hCG > 3.000 IU/L²² en een NLR ≥ 4²³; daarom werden deze drempelwaarden voor beide groepen vastgelegd.

Monitoring van serum β-hCG
Serum β-hCG werd bij opname gemeten bij alle patiënten met een vermoedelijke buitenbaarmoedelijke zwangerschap. Bij patiënten die afwachtend werden behandeld of methotrexate kregen, werden seriële metingen verricht op dag 4 en 7 en daarna wekelijks totdat de concentratie daalde tot <5 IU/L, volgens het institutionele protocol. Een daling van < 15% tussen dag 4 en 7, of een plateau of stijging, leidde tot een herbeoordeling en overweging van een chirurgische ingreep. Voor patiënten die direct een operatie ondergingen, werd alleen de baseline β-hCG-waarde in de analyse gebruikt. Alle metingen werden uitgevoerd met dezelfde electrochemiluminescentie-immunoassay-analyzer met een bereik van 0,100–10.000 IU/L; monsters boven 10.000 IU/L werden automatisch verdund en opnieuw geanalyseerd.

Ultrasound imaging kenmerken
Het eerste gynaecologische echografieverslag dat bij opname werd verkregen, werd beoordeeld. De vastgelegde parameters waren de maximale diameter van de adnexale massa, de diepte van het vrije bekkenvocht, de detectie van een dooierzak en de detectie van een foetale pool met hartactiviteit. De maximale diameter van de adnexale massa werd genoteerd als de grootste lineaire dimensie over drie orthogonale vlakken. De diepte van het bekkenvocht werd gemeten als de maximale anteroposterieure diameter van een anechoïsche of echogene vochtcollectie in de pouch van Douglas op een sagittaal beeld. De detectie van de dooierzak en de foetale hartactiviteit werden genoteerd als binaire variabelen. Foetale hartactiviteit werd gedefinieerd als zichtbare pulsatie > 100 beats/min, bevestigd via motion-mode of color Doppler. Alle beelden werden opgeslagen in het picture archiving and communication system. Een willekeurige steekproef van 20% werd offline opnieuw gemeten door een tweede geblindeerde beoordelaar; de intraclass correlatiecoëfficiënt was >0,90.

Gegevensextractie en kwaliteitscontrole
Twee getrainde reviewers extraheerden onafhankelijk gegevens met behulp van een gestandaardiseerd casusrapportformulier en waren tijdens de extractie blind voor de uitkomstgroep. De reviewers voltooiden een training van 2 u waarin het invullen van het formulier, variabeledefinities en het navigeren door brondocumenten aan bod kwamen. De overeenstemming tussen reviewers werd beoordeeld in een willekeurige steekproef van 10% (κ ≥ 0,90 voor alle categorische variabelen). Tegenstrijdige invoeringen werden opgelost door inspectie van de brongegevens, met arbitrage door een senior behandelend arts wanneer onenigheid aanhield; minder dan 5% van de variabelen vereiste arbitrage.

Statistische analyse
Distributieaannames voor continue variabelen werden geëvalueerd met de Kolmogorov-Smirnov-toets. Variabelen met een normale verdeling werden samengevat als gemiddelde ± standaarddeviatie en tussen groepen vergeleken met een t-toets voor onafhankelijke steekproeven. Variabelen die niet normaal verdeeld waren, werden uitgedrukt als mediaan (eerste kwartiel [Q1], derde kwartiel [Q3]) en geanalyseerd met de Mann-Whitney U-toets. Categorische variabelen werden weergegeven als n (%) en beoordeeld met ofwel de chi-kwadraattoets of de exacte toets van Fisher, afhankelijk van de cel-frequenties. Potentiële predictoren voor tubaire ruptuur werden onderzocht met univariate en multivariabele logistische regressie. Statistische significantie werd gedefinieerd als een tweezijdige P-waarde < 0,05.

Omdat patiënten met ontbrekende belangrijke variabelen werden uitgesloten volgens de exclusiecriteria, was imputatie niet nodig (complete-case analyse). Kandidaatpredictoren met P < 0,05 in de univariate analyse werden opgenomen in het multivariabele logistische regressiemodel. De variance inflation factor (VIF) werd berekend om multicollineariteit te evalueren, waarbij waarden lager dan 5 werden geïnterpreteerd als een indicatie dat er geen betekenisvolle collineariteit bestond tussen de predictoren.

Resultaten

Baselinekenmerken
Deze studie omvatte 150 patiënten met een tubaire zwangerschap, waaronder 51 (34,0%) in de geruptureerde groep en 99 (66,0%) in de niet-geruptureerde groep. Zoals weergegeven in Tabel 1, waren er geen statistisch significante verschillen tussen de groepen wat betreft leeftijd, BMI, aantal zwangerschappen, pariteit, duur van de amenorroe, voorgeschiedenis van buitenbaarmoederlijke zwangerschap, voorgeschiedenis van bekken- of buikchirurgie, gebruik van assistieve rep...

Discussie

Multivariate analyse in deze studie toonde aan dat serum β-hCG > 3.000 IU/L een onafhankelijke risicofactor is voor ruptuur van een tubaire zwangerschap. β-hCG wordt uitgescheiden door embryonale syncytiotrofoblasten en de serumconcentratie kan de proliferatieactiviteit en het metabole niveau van trofoblasten weerspiegelen²⁴. Bij een normale intra-uteriene zwangerschap ondergaat het endometrium een voldoende decidualisatiereactie, waarbij fysieke en immuunbarrières worden gevormd om de overmati...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Geautomatiseerde hematologie-analyzer	Sysmex Corporation, Kobe, Japan	XN-9000	Gebruikt voor metingen van het volledig bloedbeeld
Electrochemiluminescentie-immunoassay-analyzer	Roche Diagnostics, Mannheim, Duitsland	Cobas e601	Gebruikt voor metingen van serum β-hCG en progesteron
K2-EDTA vacuüm bloedafnamebuis	Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA	Vacutainer K2-EDTA	Gebruikt voor afname van het volledig bloedbeeld
Software voor steekproefomvangsberekening	Heinrich Heine University, Düsseldorf, Duitsland	G*Power, versie 3.1.9.7; RRID: SCR_013726	Gebruikt voor de schatting van de steekproefomvang
Serumscheidingsbuis	Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA	Vacutainer SST	Gebruikt voor afname van serum β-hCG en progesteron
Statistische software	IBM Corp., Armonk, NY, USA	SPSS Statistics, versie 25.0; RRID: SCR_002865	Gebruikt voor statistische analyses
Echografie-systeem	GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA	Voluson E8	Uitgerust met RIC5-9-D transvaginale probe (5-9 MHz) en C1-5-D transabdominale convexe probe (3.5-5 MHz)