Deze retrospectieve studie analyseerde 150 patiënten met een tubaire zwangerschap om predictoren voor tubaire ruptuur te identificeren. Een voorgeschiedenis van bekkenontsteking (PID), serum humaan choriongonadotropine (β-hCG) > 3.000 IU/L, een neutrofiel-lymfocyt ratio (NLR) ≥ 4 en de ultrasonografische detectie van een dooierzak waren onafhankelijke risicofactoren.
Onderzoeksartikel
Predictoren van tubaire ruptuur bij buitenbaarmoederlijke zwangerschap: Een retrospectieve analyse van klinische en laboratoriumfactoren
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Tubuisscheuring is een belangrijke oorzaak van intra-abdominale bloedingen en maternaal overlijden in de vroege zwangerschap. Vroege identificatie van hoogrisicopatiënten is klinisch van groot belang; echter blijven gestandaardiseerde voorspellende instrumenten die multidimensionale indicatoren integreren beperkt, in het bijzonder bij Chinese populaties. Het doel van deze studie was om klinische, laboratorium- en echografische voorspellers van tubuisscheuring bij een buitenbaarmoederlijke zwangerschap te onderzoeken en bewijs te leveren voor een vroege risicobeoordeling. Deze retrospectieve studie omvatte 150 patiënten met een tubuliszwangerschap die tussen januari 2023 en december 2025 chirurgisch of medicamenteus in ons ziekenhuis werden behandeld. Op basis van intraoperatieve bevindingen of echografische diagnose werden patiënten ingedeeld in een groep met scheuring (n = 51) en een groep zonder scheuring (n = 99). Klinische kenmerken, laboratoriumindicatoren [serum humaan choriongonadotropine (β-hCG), progesteron, hemoglobine en de neutrofiel-lymfocytenratio (NLR)] en echografische kenmerken werden geanalyseerd. Univariabele en multivariabele logistische regressieanalyses werden uitgevoerd om onafhankelijke risicofactoren voor tubuisscheuring te identificeren. Patiënten in de groep met scheuring hadden significant hogere percentages voorgeschiedenis van bekkenontsteking (PID) en matige tot ernstige buikpijn (P < 0,05). De serum β-hCG- en NLR-waarden waren significant verhoogd in de groep met scheuring (P < 0,05). Echografische bevindingen lieten een grotere diameter van de adnexale massa, een grotere diepte van het bekkenvocht en een hoger percentage foetale hartactiviteit zien bij gevallen met scheuring (P < 0,05). De multivariabele logistische regressie identificeerde een voorgeschiedenis van PID (odds ratio [OR] = 2,983, 95% betrouwbaarheidsinterval [CI]: 1,306–6,811, P = 0,009), serum β-hCG > 3.000 IU/L (OR = 4,119, 95% CI: 1,661–10,214, P = 0,002), NLR ≥ 4 (OR = 3,597, 95% CI: 1,613–8,023, P = 0,002) en de echografische detectie van een dooierzak (OR = 2,506, 95% CI: 1,015–6,190, P = 0,046) als onafhankelijke risicofactoren voor tubuisscheuring. Deze factoren kunnen helpen bij de vroege klinische risicostratificatie en besluitvorming.
Inleiding
Een buitenbaarmoederlijke zwangerschap verwijst naar de implantatie en ontwikkeling van een bevruchte eicel buiten de baarmoederholte, waarbij ongeveer 95% in de eileiders plaatsvindt1. Buitenbaarmoederlijke zwangerschap is een veelvoorkomende oorzaak van acute abdominale spoedgevallen in de obstetrie en gynaecologie, met een incidentie van ongeveer 1%–2% bij vrouwen in de reproductieve leeftijd2. Ondanks het wijdverbreide gebruik van hoge-resolutie transvaginale echografie (TVUS) en dynamische monitoring van serum humaan choriongonadotropine (β-hCG) in recente jaren, waardoor vroege diagnose en conservatieve behandeling (zoals methotrexaat of afwachtend beleid) voor de meeste buitenbaarmoederlijke zwangerschappen mogelijk zijn geworden, blijft tubaire ruptuur de meest ernstige en fatale complicatie van een buitenbaarmoederlijke zwangerschap3,4,5.
Wanneer de wand van de eileider scheurt als gevolg van de invasie van trofoblasten en de groei van embryo's, kan dit leiden tot ernstige intra-abdominale bloedingen, hemorragische shock en zelfs het overlijden van de moeder. Volgens statistieken is het overlijden door het scheuren van een buitenbaarmoederlijke zwangerschap verantwoordelijk voor 6% tot 13% van alle moedersterfgevallen in de vroege zwangerschap6. Daarom is het in het klinische beheer van een buitenbaarmoederlijke zwangerschap een grote uitdaging voor spoedeisende afdelingen voor gynaecologie en obstetrie om patiënten met een hoog risico op ruptuur nauwkeurig en snel te identificeren voordat de scheuring plaatsvindt. Een nauwkeurige voorspelling kan artsen helpen bepalen of een spoedoperatie noodzakelijk is, terwijl onnodige overbehandeling van patiënten met een laag risico wordt vermeden en de fertiliteit behouden blijft7. Eerdere studies hebben aangetoond dat het optreden van een ruptuur bij een buitenbaarmoederlijke zwangerschap een complex pathofysiologisch proces is waarbij meerdere factoren betrokken zijn, waaronder de anatomische kenmerken van de implantatieplaats van de bevruchte eicel, het invasieve vermogen van trofoblasten, de lokale micro-omgeving van het lichaam van de patiënt en de systemische immuun-inflammatoire respons8,9.
De traditionele risicofactoren voor ruptuur omvatten voornamelijk langdurige amenorroe, een voorgeschiedenis van buitenbaarse zwangerschap, hoge serum β-hCG-gehaltes en echografische bevindingen van grote adnexale massa's of de aanwezigheid van foetale polen en hartslagen. De sensitiviteit en specificiteit van een enkele indicator bij het voorspellen van een tubaire ruptuur zijn echter vaak beperkt. Momenteel hebben veel studies de voorspellende factoren voor tubaire ruptuur onderzocht, maar de resultaten zijn niet geheel consistent. Sommige studies suggereren dat serum β-hCG-gehaltes geassocieerd zijn met het risico op ruptuur10, terwijl anderen een dergelijke associatie niet hebben gevonden. Daarnaast worden klinische en echografische kenmerken zoals buikpijn, ophoping van pelvisch vocht en de grootte van de massa beschouwd als potentiële voorspellende factoren11. In recente jaren is ook ontdekt dat sommige ontstekingsindicatoren, zoals de neutrofiel-lymfocyt ratio (NLR) en de bloedplaatjes-lymfocyt ratio, geassocieerd zijn met tubaire ruptuur12.
In recente jaren heeft het gebruik van indicatoren voor de systemische ontstekingsreactie om acute abdominale aandoeningen en obstetrische complicaties te voorspellen veel aandacht getrokken. Hiervan is door meerdere studies bevestigd dat de NLR, als een aspecifieke systemische immuun-ontstekingsmarker, nauw verbonden is met de pathologische progressie van een buitenbaarmoedse zwangerschap vanwege de eenvoudige verkrijgbaarheid, de lage kosten en het vermogen om de ontstekingsstatus van het lichaam gevoelig te reflecteren13. De invasie van trofoblasten in de spierlaag van de eileider kan lokale ontstekingsreacties en weefselnecrose veroorzaken. Cytokinevrijgave als gevolg van deze lokale beschadiging kan leiden tot een toename van circulerende neutrofielen en een afname van lymfocyten. Er zijn echter nog weinig grootschalige en systematische studies naar de integrale waarde van laboratoriumindicatoren zoals de NLR in combinatie met traditionele echografie en klinische kenmerken bij het voorspellen van het scheuren van een buitenbaarmoedse zwangerschap, met name bij Chinese populaties, en de bestaande onderzoeksconclusies zijn nog steeds controversieel14,15,16.
Hoewel verschillende studies risicofactoren voor tubaire ruptuur hebben onderzocht, waren velen beperkt door kleine steekproefgroottes, de evaluatie van slechts één biomarker of beperkte bewijsvoering uit Chinese populaties. De neutrofiel-lymfocytenratio (NLR) is een gemakkelijk verkrijgbare inflammatoire biomarker die nog niet systematisch is geëvalueerd in combinatie met klinische symptomen en echografieparameters in Chinese cohorten. Daarom zijn in deze studie retrospectief klinische, laboratorium- en echografische gegevens geanalyseerd van 150 patiënten met een tubaire zwangerschap die tussen januari 2023 en december 2025 in ons ziekenhuis zijn behandeld. Het doel was om factoren te identificeren die geassocieerd zijn met tubaire ruptuur middels multivariabele logistieke regressie en om bewijslast te leveren ter ondersteuning van vroege risicobeoordeling en klinische besluitvorming.
Protocol
Het studieprotocol is goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Jinhua Municipal Central Hospital (2026, ethische goedkeuring nr. 277). Vanwege het retrospectieve ontwerp van de studie is de vereiste voor geïnformeerde toestemming komen te vervallen. De gegevensverzameling en retrospectieve analyse werden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki17. De studie maakte gebruik van gedeïdentificeerde medische dossiers en er was geen direct contact met deelnemers.
Onderzoekssubjecten
Identificatie en screening van patiënten
In deze retrospectieve studie werd het elektronisch medisch dossier-systeem van het ziekenhuis doorzocht naar dossiers gecodeerd als buiszwangerschap (International Classification of Diseases, 10e revisie [ICD-10] code O00.1) van januari 2023 tot december 2025. De initiële zoekopdracht identificeerde 187 potentieel geschikte dossiers. Twee getrainde beoordelaars screenden alle dossiers onafhankelijk aan de hand van de inclusie- en exclusiecriteria, en onenigheden werden opgelost door een senior behandelend arts. In totaal voldeden 150 patiënten aan alle criteria en werden zij geïncludeerd (Figuur 1).
Classificatie in geruptureerde en niet-geruptureerde groepen
Patiënten werden geclassificeerd met directe intraoperatieve visualisatie als de primaire referentiestandaard voor chirurgisch behandelde gevallen. Voor chirurgisch behandelde patiënten werd ruptuur gedefinieerd als een zichtbaar full-thickness defect in de tubale wand met actieve bloeding of hemoperitoneum geschat op ≥500 mL waarbij hemostase vereist was. Een niet-geruptureerde tube werd gedefinieerd als een intacte tube zonder wanddefect, ongeacht dilatatie of congestie. Voor patiënten die aanvankelijk conservatief werden behandeld, werd ruptuur alleen toegewezen wanneer echografie een slecht gedefinieerde massa liet zien met een groot volume vrij vocht (>3 cm diepte), hemodynamische instabiliteit (shockindex ≥ 1,0) en een daaropvolgende spoedoperatie. Patiënten werden als niet-geruptureerd geclassificeerd wanneer de massa intact bleef zonder progressieve vochtaccumulatie en zij een behandeling met methotrexate of afwachtend beleid ondergingen, gevolgd door een daling van β-hCG naar niet-zwangerschapsniveaus zonder chirurgische ingreep. Wanneer chirurgische bevindingen en echografische resultaten tegenstrijdig waren, kregen de intraoperatieve bevindingen voorrang. Twee senior behandelend artsen beoordeelden ambigue gevallen.
Inclusiecriteria
Patiënten werden geïncludeerd indien een tubaire zwangerschap was bevestigd via postoperatief pathologisch onderzoek of door een combinatie van klinische bevindingen, serum β-hCG-resultaten en transvaginale echografie (TVUS). Een volledige klinische anamnese en verslagen van het lichamelijk onderzoek bij opname waren vereist. Een volledig bloedbeeld, stollingsfuncties en metingen van serum β-hCG en progesteron, verkregen binnen 24 h na opname, waren vereist. Een gynaecologisch transvaginaal of transabdominaal echografisch onderzoek, uitgevoerd binnen 24 h na opname, was vereist.
Voor conservatief behandelde patiënten werd een tubaire zwangerschap bevestigd aan de hand van alle drie de volgende criteria: serum β-hCG boven de institutionele discriminatiezone (>1.500 IU/L) met een suboptimale stijging (<66% na 48 h); TVUS die een adnexale massa aantoonde, duidelijk onderscheiden van de eierstok, zonder intra-uteriene vruchtzak; en klinische symptomen die consistent waren met een buitenbaarmoederschap. Patiënten met β-hCG < 1.500 IU/L werden gediagnosticeerd op basis van seriële β-hCG-metingen die een abnormale kinetiek vertoonden, samen met echografische bevindingen die wezen op een buitenbaarmoederschap, waaronder een adnexale massa, een lege uterus en/of vrij vocht.
Exclusiecriteria
Patiënten met cervicale, ovariale, abdominale, rudimentaire hoorn-, heterotope of andere niet-tubaire ectopische zwangerschappen werden uitgesloten. Patiënten werden uitgesloten indien zij gelijktijdige aandoeningen hadden die de ontstekingsmarkers of het bloedingsrisico konden beïnvloeden, waaronder leverfunctiestoornissen (alanine-aminotransferase of aspartaat-aminotransferase >3 keer de bovengrens van de normaalwaarde), nierfunctiestoornissen (creatinine >2,0 mg/dL), hartfalen klasse III of IV volgens de New York Heart Association, actieve maligniteit of een hematologische stoornis (hemoglobine <7 g/dL of aantal bloedplaatjes <50 × 109/L). Patiënten met acute of chronische infectieziekten, zoals pneumonie of acute gastro-enteritis, of auto-immuunziekten die het aantal witte bloedcellen in het perifeer bloed konden beïnvloeden, werden uitgesloten. Patiënten die binnen 2 weken vóór opname immunosuppressiva, glucocorticoiden of een bloedtransfusie hadden ontvangen, werden uitgesloten. Patiënten bij wie enige cruciale variabele ontbrak die nodig was voor de analyse, waaronder de visuele analogeschaalscore bij opname, serum β-hCG, volledig bloedbeeldmaten (aantal witte bloedcellen, absoluut aantal neutrofielen en absoluut aantal lymfocyten) of echografische metingen (diameter van de adnexale massa en diepte van het bekkenvocht), werden uitgesloten vóór de groepsindeling.
Gegevensverzameling en definities van indicatoren
Demografische kenmerken en medische geschiedenis
De geregistreerde variabelen waren leeftijd, body mass index (BMI), duur van de amenorroe, pariteit, voorgeschiedenis van bekkenontsteking (PID), voorgeschiedenis van buitenbaarmoederlijke zwangerschap, voorgeschiedenis van bekken- of buikoperaties, gebruik van assistieve reproductietechnologie voor de conceptie en roken. De PID-geschiedenis werd gedefinieerd als een gedocumenteerde klinische diagnose in het medisch dossier, in plaats van enkel op basis van zelfrapportage door de patiënt. Roken werd gedefinieerd als elk gebruik van tabak binnen 3 maanden voor opname, ongeacht de dagelijkse hoeveelheid.
Klinische manifestaties
De ernst van de buikpijn werd beoordeeld met de visuele analoge schaal (VAS)18,19, waarbij een score >5 wees op matige tot ernstige pijn20. De opnameverpleegkundige legde de VAS-score binnen 2 u na aankomst vast met een horizontale lijn van 10 cm, waarbij 0 stond voor geen pijn en 10 voor de ergst denkbare pijn. Vaginale bloedingen werden bij het opnameonderzoek geregistreerd als aanwezig of afwezig; aanwezige bloedingen werden gedefinieerd als actieve bloedingen waargenomen tijdens speculumonderzoek of door de patiënt gemeld vaginaal bloedverlies in de voorafgaande 24 u, inclusief minimale spotting. De shockindex (SI) werd berekend als de hartslag gedeeld door de systolische bloeddruk, op basis van de eerste gedocumenteerde vitale functies bij opname. Omdat een SI ≥ 0,81 geassocieerd is met ruptuur21, werd het aantal patiënten met een SI > 0,8 in elke groep geregistreerd.
Laboratoriumtests
De resultaten van de veneuze bloedtesten bij het bezoek aan de spoedeisende hulp of bij de eerste opname werden geëxtraheerd. Perifere veneuze bloedmonsters werden verzameld binnen 30 min na opname. Parameters voor het volledig bloedbeeld werden gemeten in met dipotassium ethylenediaminetetraacetate (K₂-EDTA) anticoaguleerde buisjes met behulp van een automatische hematologie-analyser. Serummonsters voor de analyse van β-hCG en progesteron werden verkregen in scheidingsbuisjes, 30 min op kamertemperatuur bewaard om stolling mogelijk te maken en vervolgens gecentrifugeerd bij 1500 × g gedurende 10 min onder omgevingscondities. Serum β-hCG en progesteron werden gemeten met een elektrochemiluminescentie-immunoassay-analyser. De geregistreerde variabelen omvatten serum β-hCG, serum progesteron, hemoglobinen (Hb), het totale aantal witte bloedcellen (WBC), het absolute aantal neutrofielen (NEU), het absolute aantal lymfocyten (LYM) en de NLR, berekend als NEU/LYM. Dagelijkse kalibratie en interne kwaliteitscontroles op drie niveaus werden bij elke batch uitgevoerd voor beide analyzers. De totale variatiecoëfficiënten waren ≤4,2% voor β-hCG en ≤5,1% voor progesteron tijdens de studieperiode. Het meetbereik van de β-hCG-assay was 0,100–10.000 IU/L; monsters boven 10.000 IU/L werden automatisch verdund en opnieuw geanalyseerd. De laboratoriumreferentiewaarden waren Hb 110–150 g/L, WBC 3,5–9,5 × 109/L, NEU 1,8–6,3 × 109/L, LYM 1,1–3,2 × 109/L, β-hCG < 5 IU/L bij niet-zwangere patiënten en progesteron 0,2–1,5 ng/mL in de folliculaire fase. Eerdere studies rapporteerden een verhoogd risico op tubaire ruptuur bij een serum β-hCG > 3.000 IU/L22 en een NLR ≥ 423; daarom werden deze drempelwaarden voor beide groepen vastgelegd.
Monitoring van serum β-hCG
Serum β-hCG werd bij opname gemeten bij alle patiënten met een vermoedelijke buitenbaarmoedelijke zwangerschap. Bij patiënten die afwachtend werden behandeld of methotrexate kregen, werden seriële metingen verricht op dag 4 en 7 en daarna wekelijks totdat de concentratie daalde tot <5 IU/L, volgens het institutionele protocol. Een daling van < 15% tussen dag 4 en 7, of een plateau of stijging, leidde tot een herbeoordeling en overweging van een chirurgische ingreep. Voor patiënten die direct een operatie ondergingen, werd alleen de baseline β-hCG-waarde in de analyse gebruikt. Alle metingen werden uitgevoerd met dezelfde electrochemiluminescentie-immunoassay-analyzer met een bereik van 0,100–10.000 IU/L; monsters boven 10.000 IU/L werden automatisch verdund en opnieuw geanalyseerd.
Ultrasound imaging kenmerken
Het eerste gynaecologische echografieverslag dat bij opname werd verkregen, werd beoordeeld. De vastgelegde parameters waren de maximale diameter van de adnexale massa, de diepte van het vrije bekkenvocht, de detectie van een dooierzak en de detectie van een foetale pool met hartactiviteit. De maximale diameter van de adnexale massa werd genoteerd als de grootste lineaire dimensie over drie orthogonale vlakken. De diepte van het bekkenvocht werd gemeten als de maximale anteroposterieure diameter van een anechoïsche of echogene vochtcollectie in de pouch van Douglas op een sagittaal beeld. De detectie van de dooierzak en de foetale hartactiviteit werden genoteerd als binaire variabelen. Foetale hartactiviteit werd gedefinieerd als zichtbare pulsatie > 100 beats/min, bevestigd via motion-mode of color Doppler. Alle beelden werden opgeslagen in het picture archiving and communication system. Een willekeurige steekproef van 20% werd offline opnieuw gemeten door een tweede geblindeerde beoordelaar; de intraclass correlatiecoëfficiënt was >0,90.
Gegevensextractie en kwaliteitscontrole
Twee getrainde reviewers extraheerden onafhankelijk gegevens met behulp van een gestandaardiseerd casusrapportformulier en waren tijdens de extractie blind voor de uitkomstgroep. De reviewers voltooiden een training van 2 u waarin het invullen van het formulier, variabeledefinities en het navigeren door brondocumenten aan bod kwamen. De overeenstemming tussen reviewers werd beoordeeld in een willekeurige steekproef van 10% (κ ≥ 0,90 voor alle categorische variabelen). Tegenstrijdige invoeringen werden opgelost door inspectie van de brongegevens, met arbitrage door een senior behandelend arts wanneer onenigheid aanhield; minder dan 5% van de variabelen vereiste arbitrage.
Statistische analyse
Distributieaannames voor continue variabelen werden geëvalueerd met de Kolmogorov-Smirnov-toets. Variabelen met een normale verdeling werden samengevat als gemiddelde ± standaarddeviatie en tussen groepen vergeleken met een t-toets voor onafhankelijke steekproeven. Variabelen die niet normaal verdeeld waren, werden uitgedrukt als mediaan (eerste kwartiel [Q1], derde kwartiel [Q3]) en geanalyseerd met de Mann-Whitney U-toets. Categorische variabelen werden weergegeven als n (%) en beoordeeld met ofwel de chi-kwadraattoets of de exacte toets van Fisher, afhankelijk van de cel-frequenties. Potentiële predictoren voor tubaire ruptuur werden onderzocht met univariate en multivariabele logistische regressie. Statistische significantie werd gedefinieerd als een tweezijdige P-waarde < 0,05.
Omdat patiënten met ontbrekende belangrijke variabelen werden uitgesloten volgens de exclusiecriteria, was imputatie niet nodig (complete-case analyse). Kandidaatpredictoren met P < 0,05 in de univariate analyse werden opgenomen in het multivariabele logistische regressiemodel. De variance inflation factor (VIF) werd berekend om multicollineariteit te evalueren, waarbij waarden lager dan 5 werden geïnterpreteerd als een indicatie dat er geen betekenisvolle collineariteit bestond tussen de predictoren.
Resultaten
Baselinekenmerken
Deze studie omvatte 150 patiënten met een tubaire zwangerschap, waaronder 51 (34,0%) in de geruptureerde groep en 99 (66,0%) in de niet-geruptureerde groep. Zoals weergegeven in Tabel 1, waren er geen statistisch significante verschillen tussen de groepen wat betreft leeftijd, BMI, aantal zwangerschappen, pariteit, duur van de amenorroe, voorgeschiedenis van buitenbaarmoederlijke zwangerschap, voorgeschiedenis van bekken- of buikchirurgie, gebruik van assistieve reproductieve technologie of roken (P > 0,05). Echter was het aandeel patiënten met een voorgeschiedenis van PID significant hoger in de geruptureerde groep dan in de niet-geruptureerde groep (P = 0,036).
Klinische manifestaties en vitale functies
Zoals weergegeven in Tabel 2, kwam matige tot ernstige buikpijn (VAS-score > 5) vaker voor in de groep met ruptuur dan in de groep zonder ruptuur (58,8% vs. 40,4%, P = 0,032). De frequentie van vaginaal bloedverlies was vergelijkbaar tussen de twee groepen (P = 0,919), terwijl de shockindex bij opname significant verhoogd was bij patiënten met een tubaire ruptuur (P < 0,001).
Laboratoriumparameters
Zoals weergegeven in Tabel 3, was de gemiddelde serum β-hCG concentratie significant hoger in de geruptureerde groep dan in de niet-geruptureerde groep (P < 0.001). Het serumprogesteron was iets lager in de geruptureerde groep, maar het verschil was statistisch niet significant (P = 0.065). Hemoglobine was significant lager in de geruptureerde groep (P = 0.029). De geruptureerde groep had daarnaast een hoger aantal neutrofielen, een lager aantal lymfocyten en een hogere NLR dan de niet-geruptureerde groep (allemaal P < 0.05).
Kenmerken van echografische beeldvorming
Tabel 4 vergelijkt de transvaginale en transabdominale echografische bevindingen. De maximale diameter van de adnexale massa was groter in de geruptureerde groep dan in de niet-geruptureerde groep (P = 0.006). De diepte van het vrije bekkenvocht was eveneens groter in de geruptureerde groep (P = 0.002), en de detectie van de dooierzak en foetale hartactiviteit kwamen vaker voor in de geruptureerde groep (beide P < 0.05).
Voorspellende factoren voor tubaire ruptuur
Univariate logistische regressieanalyse
Tubaire ruptuur werd ingevoerd als de afhankelijke variabele (ruptuur = 1). Univariate logistische regressie identificeerde 11 variabelen die geassocieerd waren met ruptuur: geschiedenis van PID, matige tot ernstige buikpijn, SI > 0,8, β-hCG > 3.000 IU/L, WBC, LYM, NLR ≥ 4, maximale diameter van de adnexale massa, diepte van het bekkenvocht, detectie van de dooierzak en foetale hartactiviteit (Tabel 5; alle P < 0,05).
Multivariabele logistische regressieanalyse
Alle variabelen met P < 0,05 uit de enkelvoudige logistische regressieanalyse werden opgenomen in het multifactoriële logistische regressiemodel, en Backward: LR werd gebruikt om de volgende resultaten te verkrijgen (Tabel 6): PID-geschiedenis (OR = 2,983, 95% BI: 1,306–6,811, P = 0,009), β-hCG > 3.000 IU/L (OR = 4,119, 95% BI: 1,661–10,214, P = 0,002), NLR ≥ 4 (OR = 3,597, 95% BI: 1,613–8,023, P = 0,002), en echografische detectie van een dooierzak (OR = 2,506, 95% BI: 1,015–6,190, P = 0,046) waren onafhankelijke risicofactoren voor tubaire ruptuur (Tabel 6).
Verklaring betreffende databeschikbaarheid
De geanonimiseerde gegevens die de bevindingen van deze studie ondersteunen, zijn opgenomen in Aanvullend Bestand 1.
Figuur 1. Stroomdiagram van het onderzoek. In totaal werden er van januari 2023 tot december 2025 187 patiënten met een tubaire zwangerschap geïdentificeerd in het elektronisch medisch dossier. Na uitsluiting van 37 patiënten werden 150 patiënten geïncludeerd en ingedeeld in de geruptureerde (n = 51) en niet-geruptureerde (n = 99) groepen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Variabelen | Gescheurde groep (n=51) | Niet-geruptureerde groep (n=99) | χ²/t/Z | P |
| Leeftijd (jaar) | 29.4±3.2 | 28.7±4.8 | 1.126 | 0.262 |
| BMI (kg/m²) | 22.3±2.6 | 21.9±2.4 | 0.859 | 0.392 |
| Duur van de amenorroe (dagen) | 51.5±6.6 | 49.9±7.1 | 1.299 | 0.196 |
| Drachtduur (keer) | 2 (1, 3) | 2 (1, 2) | 0.801 | 0.423 |
| Aflevertijden (tijden) | 1 (0, 1) | 0 (0, 1) | 0.833 | 0.405 |
| Geschiedenis van PID | 22 (43.1) | 26 (26.3) | 4.405 | 0.036 |
| Voorgeschiedenis van buitenbaarmoederlijke zwangerschap | 8 (15.7) | 12 (12.1) | 0.37 | 0.543 |
| Voorgeschiedenis van bekken- en buikchirurgie | 10 (19.6) | 18 (18.2) | 0.045 | 0.832 |
| IVF-ET-conceptie | 5 (9.8) | 9 (9.1) | 0.024 | 0.878 |
| Rookgeschiedenis | 4 (7.8) | 6 (6.1) | 0.005 | 0.945 |
Tabel 1: Baselinekenmerken [gemiddelde ± SD, n (%), of mediaan (Q1, Q3)]. Continue gegevens worden samengevat als gemiddelde ± standaarddeviatie of als mediaan (eerste kwartiel [Q1], derde kwartiel [Q3]), terwijl categorische gegevens worden weergegeven als n (%). Vergelijkingen tussen groepen werden uitgevoerd met behulp van de onafhankelijke steekproeven- t-toets, Mann-Whitney U test, chi-kwadraattoets of de exacte toets van Fisher, afhankelijk van de toepasbaarheid. Afkortingen: SD = standaarddeviatie; Q1 = eerste kwartiel; Q3 = derde kwartiel; BMI = body mass index; PID = bekkenontstekingsziekte; IVF-ET = in vitro fertilisatie en embryotransfer.
| Variabelen | Geruptureerde groep (n=51) | Niet-geruptureerde groep (n=99) | χ²/t | P |
| Matige tot ernstige buikpijn (VAS>5) | 30 (58.8) | 40 (40.4) | 4.588 | 0.032 |
| Vaginaal bloedverlies | 38 (74.5) | 73 (73.7) | 0.01 | 0.919 |
| SBP (mmHg) | 105.1±7.8 | 108.6±6.8 | 2.766 | 0.006 |
| Slagen per minuut (keer) | 86.2±7.7 | 82.7±7.4 | 2.626 | 0.01 |
| SI | 0.824±0.095 | 0.765±0.083 | 3.916 | <0.001 |
| SI>0.8 | 29 (56.9) | 34 (34.3) | 7.007 | 0.008 |
Tabel 2: Klinische symptomen en vitale functies [gemiddelde ± SD of n (%)]. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± SD of n (%). Afkortingen: SD = standaarddeviatie; VAS = visuele analoge schaal; SBP = systolische bloeddruk; SI = shockindex.
| Variabelen | Geperforeerde groep (n=51) | Niet-geperforeerde groep (n=99) | χ²/t | P |
| β-hCG (IU/L) | 3818.1±766.6 | 3167.5±999.5 | 4.07 | <0.001 |
| β-hCG>3000 IU/L | 43 (84.3) | 55 (55.6) | 12.291 | <0.001 |
| Progesteron (ng/mL) | 12.5±4.8 | 14.2±5.6 | 1.862 | 0.065 |
| Hb (g/L) | 105.4±15.6 | 110.5±12.2 | 2.22 | 0.029 |
| WBC (×109/L) | 9.8±2.5 | 9.0±1.8 | 2.232 | 0.027 |
| NEU (×109/L) | 7.4±1.9 | 6.8±1.4 | 2.428 | 0.016 |
| LYM (×109/L) | 1.8±0.6 | 2.2±0.5 | 3.152 | 0.002 |
| NLR | 4.7±2.6 | 3.4±1.2 | 4.333 | <0.001 |
| NLR≥4 | 26 (51.0) | 22 (22.2) | 12.793 | <0.001 |
Tabel 3: Laboratoriumindicatoren [gemiddelde ± SD of n (%)]. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± SD of n (%). Afkortingen: SD = standaarddeviatie; β-hCG = bèta-humaan choriongonadotropine; Hb = hemoglobine; WBC = aantal witte bloedcellen; NEU = absoluut aantal neutrofielen; LYM = absoluut aantal lymfocyten; NLR = neutrofiel-lymfocyt ratio.
| Variabelen | Gerypte groep (n=51) | Groep zonder ruptuur (n=99) | χ²/t | P |
| Maximale diameter van de adnexale massa (cm) | 3.6±0.9 | 3.3±0.8 | 2.803 | 0.006 |
| Diepte van de bekkenvloeistof (cm) | 3.9±1.5 | 3.3±0.6 | 3.218 | 0.002 |
| Eierzak gedetecteerd | 16 (31.4) | 16 (16.2) | 4.641 | 0.031 |
| Foetale hartslag gedetecteerd | 9 (17.7) | 5 (5.1) | 4.911 | 0.027 |
Tabel 4: Kenmerken van echografische beeldvorming [gemiddelde ± SD of n (%)]. Continue gegevens worden gerapporteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie, terwijl categorische gegevens worden uitgedrukt als n (%). Afkorting: SD = standaarddeviatie.
| 95% BI voor OR | |||||||
| B | SE | Bos | P | OF | Verlagen | Bovenste | |
| Geschiedenis van PID | 0.756 | 0.363 | 4.328 | 0.037 | 2.130 | 1.045 | 4.343 |
| Matige tot ernstige buikpijn | 0.745 | 0.351 | 4.520 | 0.033 | 2.107 | 1.060 | 4.189 |
| SI>0.8 | 0.924 | 0.353 | 6.849 | 0.009 | 2.520 | 1.261 | 5.035 |
| β-hCG>3000 IU/L | 1.459 | 0.435 | 11.247 | 0.001 | 4.300 | 1.833 | 10.085 |
| leukocyten | 0.186 | 0.086 | 4.694 | 0.030 | 1.204 | 1.018 | 1.425 |
| LYM | -0.956 | 0.321 | 8.855 | 0.003 | 0.384 | 0.205 | 0.722 |
| NLR≥4 | 1.292 | 0.370 | 12.193 | <0.001 | 3.640 | 1.763 | 7.517 |
| Maximale diameter van de adnexale massa | 0.578 | 0.215 | 7.240 | 0.007 | 1.783 | 1.170 | 2.716 |
| Diepte van de bekkenvloeistof | 0.542 | 0.181 | 8.988 | 0.003 | 1.719 | 1.206 | 2.450 |
| Doorgeelzak gedetecteerd | 0.863 | 0.407 | 4.502 | 0.034 | 2.371 | 1.068 | 5.265 |
| Foetale hartslag gedetecteerd | 1.393 | 0.588 | 5.619 | 0.018 | 4.029 | 1.273 | 12.75 |
Tabel 5: Univariabele logistische regressieanalyse. Elke kandidaat-voorspeller werd afzonderlijk in het model ingevoerd. P < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant. Afkortingen: OR = odds ratio; CI = betrouwbaarheidsinterval.
| 95% BI voor OR | |||||||
| B | SE | Wald | P | OR | Ondergrens | Bovengrens | |
| PID-geschiedenis | 1.093 | 0.421 | 6.727 | 0.009 | 2.983 | 1.306 | 6.811 |
| β-hCG>3000 IU/L | 1.416 | 0.463 | 9.338 | 0.002 | 4.119 | 1.661 | 10.214 |
| NLR≥4 | 1.28 | 0.409 | 9.783 | 0.002 | 3.597 | 1.613 | 8.023 |
| Doorspouwzak gedetecteerd | 0.919 | 0.461 | 3.967 | 0.046 | 2.506 | 1.015 | 6.19 |
| Constante | -2.705 | 0.495 | 29.839 | <0.001 | 0.067 | - | - |
Tabel 6: Multivariabele logistieke regressieanalyse. Nagelkerke R2 = 0.273; χ2 = 5.218; df = 6; P = 0.516. Afkortingen: OR = odds ratio; CI = betrouwbaarheidsinterval; df = vrijheidsgraden.
Aanvullend bestand 1. Geanonimiseerde gegevens op patiëntniveau gebruikt in de analyses. Het spreadsheet bevat demografische, klinische, laboratorium- en echografische variabelen voor 150 patiënten met een buiszwangerschap. Groep werd gecodeerd als 1 = geruptureerd en 0 = niet-geruptureerd; binaire variabelen werden gecodeerd als 1 = ja/aanwezig en 0 = nee/afwezig. Afkortingen: BMI = body mass index; PID = bekkenontsteking; IVF-ET = in vitro fertilisatie en embryotransfer; SBP = systolische bloeddruk; SI = shockindex; β-hCG = humaan choriongonadotropine; Hb = hemoglobine; WBC = aantal witte bloedcellen; NEU = absoluut aantal neutrofielen; LYM = absoluut aantal lymfocyten; NLR = neutrofiel-lymfocyt ratio. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Discussie
Multivariate analyse in deze studie toonde aan dat serum β-hCG > 3.000 IU/L een onafhankelijke risicofactor is voor ruptuur van een tubaire zwangerschap. β-hCG wordt uitgescheiden door embryonale syncytiotrofoblasten en de serumconcentratie kan de proliferatieactiviteit en het metabole niveau van trofoblasten weerspiegelen24. Bij een normale intra-uteriene zwangerschap ondergaat het endometrium een voldoende decidualisatiereactie, waarbij fysieke en immuunbarrières worden gevormd om de overmatige invasie van trofoblasten te beperken. De mucosa van de eileider mist echter een volledige submucosale laag en deciduaal weefsel, waardoor de erosie door trofoblasten niet effectief kan worden tegengegaan9. Onderzoek heeft aangetoond dat hoge spiegels van β-hCG vaak gepaard gaan met een hoge expressie van matrixmetalloproteïnasen (MMP's, in het bijzonder MMP-2 en MMP-9). MMP's kunnen de extracellulaire matrix (ECM) van de wand van de eileider effectief afbreken, wat leidt tot ernstige schade aan de tubulaire muscularis en gladde spiervezels25. Wanneer β-hCG > 3.000 IU/L is, penetreren zeer actieve trofoblastcellen niet alleen snel de zwakke spierlaag van de eileiders, maar invaderen ze ook het vasculaire netwerk binnen de mesosalpinx. Lokale microbloedingen veroorzaakt door erosie van de vaatwand kunnen de intraluminale druk verder verhogen en bijdragen aan tubaire ruptuur26,27. Dit suggereert dat clinici het risico op ruptuur moeten overwegen bij patiënten met een buitenbaarmoederlijke zwangerschap en β-hCG > 3.000 IU/L, zelfs wanneer de massa op de echografie klein is, en zorgvuldig moeten beoordelen of afwachtend beleid of een medische behandeling geschikt is.
In deze studie werd een NLR ≥ 4 geïdentificeerd als een belangrijke hematologische indicator voor tubaire ruptuur. NLR, als een gemakkelijk verkrijgbare en goedkope systemische ontstekingsmarker, heeft de afgelopen jaren aanzienlijke aandacht gekregen bij de prognostische evaluatie van maligne tumoren, cardiovasculaire aandoeningen en acute buik28. NLR bleef behouden in het uiteindelijke multivariabele model, terwijl het aantal witte bloedcellen (WBC) en de shockindex dat niet deden. NLR kan de systemische immuun- en ontstekingsdisbalans uitgebreider weerspiegelen dan WBC alleen. Tijdens de ontwikkeling van een tubaire zwangerschap kunnen ectopische implantatie en groei van het embryo lokale ischemie, necrose en microvasculaire ruptuur in de eileiders veroorzaken. Deze necrotische weefsels komen in de bloedbaan terecht als damage-associated molecular patterns (DAMPs), wat sterke systemische acute-fase-reacties uitlokt29. Neutrofielen laten grote hoeveelheden elastase en reactieve zuurstofspecies (ROS) vrij, die niet alleen de weefselschade aan de wand van de eileider verergeren, maar ook de integriteit van de bloedvaten verzwakken30. Aan de andere kant, naarmate pijn, bloedingen en psychologische stress toenemen, wordt het sympathische zenuwstelsel van het lichaam geactiveerd en neemt de endogene cortisolsecretie toe, wat leidt tot versnelde apoptose van lymfocyten en een afname van het absolute aantal perifere bloedlymfocyten31,32. Daarom vertegenwoordigt een significante stijging van NLR ≥ 4 niet alleen ernstige weefselnecrose en inflammatoire cascadereacties in de lokale eileiders, maar weerspiegelt het ook de fysiologische stressrespons van het lichaam vóór of in de vroege stadia van ruptuur. Deze bevindingen ondersteunen de overweging om NLR als aanvullende indicator te gebruiken bij de spoedrisicoanalyse voor patiënten met een buitenbaarmoedelijke zwangerschap.
Multivariate analyse toonde aan dat een voorgeschiedenis van PID een onafhankelijke risicofactor was voor tubaire ruptuur (OR = 2,983, 95% BI: 1,306–6,811). Door PID veroorzaakt tubair letsel vormt een belangrijke pathologische basis voor buitenbaarse zwangerschap. Eerdere studies hebben aangetoond dat beschadiging van het tubaire slijmvlies, een verminderde ciliaire functie en luminale adhesies niet alleen het risico op ectopische implantatie verhogen, maar mogelijk ook de resistentie van de tubaire wand tegen trophoblastinvasie verzwakken. Sivalingam et al.33 rapporteerden dat een voorgeschiedenis van PID het risico op een tubaire zwangerschap verhoogde en geassocieerd was met tubaire ruptuur. Daarom kunnen patiënten met een voorgeschiedenis van PID een nauwere klinische beoordeling vereisen.
Multivariabele analyse in deze studie toonde aan dat echografische detectie van de dooierzak een onafhankelijke risicofactor was voor tubaire ruptuur (OR = 2,506). De verschijning van een dooierzak markeert een specifieke fase van embryonale ontwikkeling, wat wijst op voortdurende embryonale groei en trofoblastische proliferatie34. In de context van een tubaire zwangerschap gaat actieve embryonale ontwikkeling vaak gepaard met een grotere invasieve activiteit van trofoblasten, waardoor het risico op ruptuur van de tubaire wand toeneemt. In recente jaren is de rol van echografische beeldvorming bij de risicobeoordeling van buitenbaarmoederse zwangerschap steeds meer erkend35. Meerdere studies gepubliceerd tussen 2020 en 2025 hebben de associatie tussen verschillende echografische kenmerken en tubaire ruptuur onderzocht. Een prospectieve studie naar point-of-care echografie bij spoedgevallen toonde aan dat de detectie van vrij vocht in de pouch van Morison (de hepatorenale recess) een hoge positieve likelihood ratio heeft voor een buitenbaarmoederse zwangerschap die chirurgische interventie vereist (112, 95% CI: 15–831)36. Hoewel de steekproefomvang van de studie beperkt was (n = 242), benadrukten de resultaten de cruciale rol van echografie bij het snel identificeren van patiënten met een hoog risico op ruptuur. In deze studie was de diepte van het vrije bekkenvocht groter in de ruptuurgroep (P = 0,002), wat consistent is met de bovenstaande bevindingen. De detectie van de dooierzak is nauw verbonden met de foetale hartactiviteit. In deze studie was de detectiegraad van de foetale hartslag in de ruptuurgroep 17,7%, significant hoger dan de 5,1% in de niet-ruptuurgroep (P = 0,027). Foetale hartactiviteit duidt op voortdurende embryonale ontwikkeling en verhoogde trofoblastische activiteit, wat consistent is met het pathofysiologische mechanisme ten grondslag aan verhoogde β-hCG-spiegels37. Bij klinische besluitvorming kan de detectie van een dooierzak of foetale hartactiviteit aanleiding geven tot een nauwere beoordeling bij de keuze voor afwachtend, medisch of chirurgisch management38.
Er moet rekening worden gehouden met enkele beperkingen. Ten eerste was de analyse retrospectief en werd deze in één centrum uitgevoerd, waarbij de cohort slechts uit 150 patiënten bestond. Ten tweede liep de studieperiode van januari 2023 tot december 2025, waardoor de follow-up voor sommige patiënten mogelijk beperkt was. Ten derde werden de echografieën uitgevoerd door verschillende artsen; hoewel uniforme criteria werden gehanteerd, kan de operatorafhankelijkheid de consistentie hebben beïnvloed. Ten vierde kan de NLR beïnvloed worden door infectieuze of immunologische aandoeningen. Patiënten met acute infecties of auto-immuunziekten werden uitgesloten, maar subklinische inflammatie kon niet volledig worden gecontroleerd.
Toekomstige studies moeten deze bevindingen valideren in prospectieve, multicentrische cohorten om de generaliseerbaarheid van de geïdentificeerde predictoren te bevestigen. Alternatieve analytische benaderingen, zoals machine learning-algoritmen, zouden kunnen worden ingezet om multidimensionale predictoren te integreren en een nauwkeuriger instrument voor risicostratificatie te ontwikkelen zonder afhankelijk te zijn van vooraf bepaalde afkapwaarden voor continue variabelen. Daarnaast kunnen seriële metingen van serum β-hCG, NLR en echografische parameters in de tijd het dynamische proces dat leidt tot ruptuur beter in kaart brengen en de predictieve prestaties verbeteren. Studies naar biomarker-ontdekking waarbij inflammatoire cytokinen of markers voor remodeling van de extracellulaire matrix worden opgenomen (bijv. MMP-2, MMP-9), zouden de mechanismen die ten grondslag liggen aan het verlies van de integriteit van de tubale wand verder kunnen verduidelijken en nieuwe therapeutische targets kunnen identificeren om ruptuur te voorkomen. Concluderend identificeerde deze studie een geschiedenis van PID, serum β-hCG > 3.000 IU/L, NLR ≥ 4 en echografische detectie van een dooierzak als onafhankelijke risicofactoren voor tubale ruptuur. Deze bevindingen kunnen bijdragen aan de vroege identificatie van hoogrisicopatiënten en bij het nemen van behandelbeslissingen.
Openbaarmakingen
De auteurs hebben geen belangenverstrengeling om te verklaren.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Geautomatiseerde hematologie-analyzer | Sysmex Corporation, Kobe, Japan | XN-9000 | Gebruikt voor metingen van het volledig bloedbeeld |
| Electrochemiluminescentie-immunoassay-analyzer | Roche Diagnostics, Mannheim, Duitsland | Cobas e601 | Gebruikt voor metingen van serum β-hCG en progesteron |
| K2-EDTA vacuüm bloedafnamebuis | Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA | Vacutainer K2-EDTA | Gebruikt voor afname van het volledig bloedbeeld |
| Software voor steekproefomvangsberekening | Heinrich Heine University, Düsseldorf, Duitsland | G*Power, versie 3.1.9.7; RRID: SCR_013726 | Gebruikt voor de schatting van de steekproefomvang |
| Serumscheidingsbuis | Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA | Vacutainer SST | Gebruikt voor afname van serum β-hCG en progesteron |
| Statistische software | IBM Corp., Armonk, NY, USA | SPSS Statistics, versie 25.0; RRID: SCR_002865 | Gebruikt voor statistische analyses |
| Echografie-systeem | GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA | Voluson E8 | Uitgerust met RIC5-9-D transvaginale probe (5-9 MHz) en C1-5-D transabdominale convexe probe (3.5-5 MHz) |
Referenties
- Marion LL, Meeks GR. Ectopic pregnancy: history, incidence, epidemiology, and risk factors. Clin Obstet Gynecol. 2012;55(2):376-86.
- Taran FA et al. The diagnosis and treatment of ectopic pregnancy. Dtsch Arztebl Int. 2015;112(41):693-703; quiz 704-5.
- ACOG Practice Bulletin No. 193: tubal ectopic pregnancy. Obstet Gynecol. 2018;131(3):e91-103.
- Panelli DM, Phillips CH, Brady PC. Incidence, diagnosis and management of tubal and nontubal ectopic pregnancies: a review. Fertil Res Pract. 2015;1:15.
- Elson CJ et al. Diagnosis and management of ectopic pregnancy. BJOG. 2016;123(13):e15-55.
- Bobdiwala S et al. Diagnostic protocols for the management of pregnancy of unknown location: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2019;126(2):190-8.
- Hajenius PJ et al. Interventions for tubal ectopic pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(1):CD000324.
- Shaw JL, Dey SK, Critchley HOD, Horne AW. Current knowledge of the aetiology of human tubal ectopic pregnancy. Hum Reprod Update. 2010;16(4):432-44.
- Li C et al. Risk factors for ectopic pregnancy: a multi-center case-control study. BMC Pregnancy Childbirth. 2015;15:187.
- Goksedef BP et al. Risk factors for rupture in tubal ectopic pregnancy: definition of the clinical findings. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;154(1):96-9.
- Li PC, Lin WY, Ding DC. Risk factors and clinical characteristics associated with a ruptured ectopic pregnancy: a 19-year retrospective observational study. Medicine (Baltimore). 2022;101(24):e29514.
- Abdulla TN, Abid SJ, Khalid SJ. The value of white blood cells and platelets indices in prediction of tubal ectopic pregnancy rupture. J Nat Sci Biol Med. 2025;16(2):27-36.
- Dekel N et al. The role of inflammation for a successful implantation. Am J Reprod Immunol. 2014;72(2):141-7.
- Kirk E, Bottomley C, Bourne T. Diagnosing ectopic pregnancy and current concepts in the management of pregnancy of unknown location. Hum Reprod Update. 2014;20(2):250-61.
- Condous G et al. The accuracy of transvaginal ultrasonography for the diagnosis of ectopic pregnancy prior to surgery. Hum Reprod. 2005;20(5):1404-9.
- Brown DL, Doubilet PM. Transvaginal sonography for diagnosing ectopic pregnancy: positivity criteria and performance characteristics. J Ultrasound Med. 1994;13(4):259-66.
- Wen B et al. The 2024 revision of the Declaration of Helsinki: a modern ethical framework for medical research. Postgrad Med J. 2025;101(1194):371-82.
- Huskisson EC. Measurement of pain. Lancet. 1974;2(7889):1127-31.
- Aun C, Lam YM, Collett B. Evaluation of the use of visual analogue scale in Chinese patients. Pain. 1986;25(2):215-21.
- Cho S et al. Cut-off points between pain intensities of the postoperative pain using receiver operating characteristic curves. BMC Anesthesiol. 2021;21(1):29.
- Jaramillo SR et al. The utility of the shock index to predict a ruptured ectopic pregnancy [abstract]. Fertil Steril. 2010;94(4 Suppl):S219.
- Fukami T et al. Rupture risk factors of fallopian tubal pregnancy. Clin Exp Obstet Gynecol. 2016;43(6):800-2.
- Donmez EE et al. Importance of inflammatory markers in predicting rupture in ectopic pregnancies. Eurasian J Med Oncol. 2018;2(4):198-202.
- Barnhart KT et al. Effect of an active vs expectant management strategy on successful resolution of pregnancy among patients with a persisting pregnancy of unknown location: the ACT or NOT randomized clinical trial. JAMA. 2021;326(5):390-400.
- Xu P et al. Expression of matrix metalloproteinase-2, -9, and -14, tissue inhibitors of metalloproteinase-1, and matrix proteins in human placenta during the first trimester. Biol Reprod. 2000;62(4):988-94.
- Dinc K, Issın G. Novel marker to predict rupture risk in tubal ectopic pregnancies: the systemic immune-inflammation index. Ginekol Pol. 2023;94(4):320-5.
- Faraji Darkhaneh R, Asgharnia M, Farahmand Porkar N, Alipoor AA. Predictive value of maternal serum β-hCG concentration in the ruptured tubal ectopic pregnancy. Iran J Reprod Med. 2015;13(2):101-6.
- Forget P et al. What is the normal value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio? BMC Res Notes. 2017;10(1):12.
- Matias ML et al. Progesterone and vitamin D downregulate the activation of the NLRP1/NLRP3 inflammasomes and TLR4-MyD88-NF-κB pathway in monocytes from pregnant women with preeclampsia. J Reprod Immunol. 2021;144:103286.
- Xie T, Hou D, Wang J, Zhao S. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio as predictive markers in hepatoblastoma. Front Pediatr. 2023;11:904730.
- Smith LK, Cidlowski JA. Glucocorticoid-induced apoptosis of healthy and malignant lymphocytes. Prog Brain Res. 2010;182:1-30.
- Gambo Mustapha S, Nasir Hussain M. Cortisol signaling in stress-induced pathophysiology: molecular mechanism and therapeutic implication. Advances in Modern Biomedicine. 2025;1(4):1-14.
- Sivalingam VN et al. Diagnosis and management of ectopic pregnancy. J Fam Plann Reprod Health Care. 2011;37(4):231-40.
- Su N et al. Novel ultrasound classification of tubal ectopic pregnancy: exploring underlying connections among sonographic and serum markers. Insights Imaging. 2025;16(1):195.
- Jones DD, Kummer T, Schoen JC. Ruptured ectopic pregnancy with an intrauterine device: case report and sonographic considerations. Clin Pract Cases Emerg Med. 2020;4(4):559-63.
- Moore CL, Todd WM, O’Brien E, Lin H. Free fluid in Morison’s pouch on bedside ultrasound predicts need for operative intervention in suspected ectopic pregnancy. Acad Emerg Med. 2007;14(8):755-8.
- Obaid M et al. Treatment of left tubal pregnancy with foetal cardiac activity using a two-dose methotrexate regimen. Prz Menopauzalny. 2022;21(2):138-41.
- Hendriks E, Rosenberg R, Prine L. Ectopic pregnancy: diagnosis and management. Am Fam Physician. 2020;101(10):599-606.