Machine learning-model voor het voorspellen van risicofactoranalyse en een mortaliteitsvoorspellingsmodel voor acute cholangitis gecompliceerd door sepsis

Samenvatting

Hier beschrijven we een interpreteerbare machine-learning-workflow voor drie uitkomstspecifieke taken bij acute cholangitis: sepsisvoorspelling op de algemene afdeling, voorspelling van in-hospital mortaliteit op de algemene afdeling en voorspelling van 28-daagse mortaliteit op de IC. De workflow integreert kenmerkselectie, modelvergelijking, SHAP-interpretatie, regressieanalyses en de constructie van nomogrammen.

Samenvatting

Deze studie onderzocht factoren die geassocieerd zijn met sepsis bij acute cholangitis en ontwikkelde uitkomstspecifieke modellen voor sepsis en mortaliteit. We analyseerden retrospectief gegevens van 1.999 patiënten verspreid over twee centra, waaronder 1.561 patiënten die waren opgenomen op algemene afdelingen en 438 op de ICU. Voor elke voorspellende taak werden de gegevens in een verhouding van 7:3 verdeeld in trainings- en interne validatiecohorten. Er werden modellen ontwikkeld en vergeleken op basis van logistische regressie (LR), random forest (RF), support vector machine (SVM) en Extreme Gradient Boosting (XGBoost), waarbij Shapley Additive Explanations (SHAP) werden gebruikt voor interpretatie. Sepsis kwam voor bij 544 patiënten op de algemene afdeling (34,85%) en 299 ICU-patiënten (68,3%). LR behaalde de hoogste AUC bij interne validatie voor de voorspelling van sepsis op de algemene afdeling (0,826; trainings-AUC, 0,893). Sepsis was geassocieerd met een slechtere overleving tijdens ziekenhuisopname in het cohort van de algemene afdeling en een slechtere 28-dagen overleving in het ICU-cohort. Het nomogram voor 28-dagen mortaliteit op de ICU omvatte de Acute Physiology Score III (APS III), hemoglobine (Hb), alanine-aminotransferase (ALT), lactaat (Lac), totaal bilirubine (TBil), albumine, sepsisstatus en nierschade, en leverde een AUC van 0,840 op. Het nomogram voor mortaliteit tijdens ziekenhuisopname op de algemene afdeling omvatte albumine, nierschade, sepsisstatus, bloedureumstikstof (BUN), TBil en aspartaat-aminotransferase (AST), wat resulteerde in een AUC van 0,904. De intern gevalideerde modellen vertoonden een preliminaire discriminerende capaciteit voor uitkomstspecifieke risicostratificatie. Prospectieve multicentrische externe validatie is vereist voordat klinische implementatie kan plaatsvinden.

Inleiding

Acute cholangitis is een potentieel levensbedreigende infectie van de galwegen die wordt veroorzaakt door galwegobstructie en bacteriële proliferatie¹. Voor het eerst beschreven door Charcot in 1877 als "leverkoorts," is de klassieke presentatie de trias van Charcot: koorts, pijn in het rechter bovenkwadrant van de buik en geelzucht. Ernstige ziekte kan zich manifesteren als de pentade van Reynolds, waarbij hypotensie en een veranderde mentale status worden toegevoegd². Veelvoorkomende oorzaken zijn choledocholithiasis, galwegstricturen, galwegtumoren en parasitaire obstructie; choledocholithiasis is verantwoordelijk voor ongeveer de helft van de gevallen¹. Galwegobstructie veroorzaakt galstase en een verhoogde intraductale druk, wat de galwegepitheliale barrière kan beschadigen, bacteriële translocatie kan bevorderen en ontsteking kan uitlokken³. De totale mortaliteit varieert van ongeveer 2,7% tot 10%, maar kan bij ernstige ziekte oplopen tot 50%⁴. Bij ernstige acute cholangitis kunnen bacteriën en endotoxinen in de bloedcirculatie terechtkomen, wat systemische inflammatie en sepsis teweegbrengt.

Sepsis wordt gekenmerkt door levensbedreigende orgaandysfunctie veroorzaakt door een ontregelde gastheerrespons op een infectie en kan progresseren naar multiorgaanfalen⁵. Wereldwijd treden jaarlijks naar schatting 48,9 miljoen gevallen van sepsis op, en sepsisgerelateerde sterfgevallen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 19,7% van alle sterfgevallen⁶. Ondanks vorderingen in de spoed- en intensivezorg blijft de mortaliteit bij sepsis aanzienlijk⁷. De Tokyo Guidelines 2018 (TG18) worden op grote schaal gebruikt om de ernst van acute cholangitis te diagnosticeren en te graderen². Het identificeren van concomitante sepsis en het voorspellen van nadelige uitkomsten blijven echter uitdagend¹⁴. Verbeterde benaderingen voor risicostratificatie kunnen daarom helpen bij het identificeren van patiënten die een nauwere beoordeling behoeven.

Eerdere studies hebben hematologische indices en maten van de lever- en nierfunctie geïdentificeerd als potentiële markers voor de ernst en prognose van acute cholangitis⁸. De Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-score wordt op grote schaal gebruikt om orgaandysfunctie te kwantificeren en heeft een prognostische waarde bij sepsis⁹. De Acute Physiology Score III (APS III), het acute fysiologische component van APACHE III, vat fysiologische stoornissen samen en draagt bij aan de beoordeling van het mortaliteitsrisico bij ICU-patiënten¹⁰. Comorbiditeiten zoals cardiovasculaire aandoeningen, diabetes en chronische leverziekten kunnen het risico op nadelige uitkomsten verder verhogen¹¹. Desalniettemin blijft het bewijs beperkt wat betreft uitkomstspecifieke voorspellingsmodellen voor sepsis en mortaliteit bij acute cholangitis.

Machine learning wordt in toenemende mate toegepast op gestructureerde klinische gegevens om complexe patronen te identificeren en risicoschattingen te ondersteunen^12,13. Daarom hebben we interpreteerbare machine-learningmodellen ontwikkeld en intern gevalideerd voor drie verschillende taken: sepsisvoorspelling op de algemene afdeling, voorspelling van ziekenhuisterfte op de algemene afdeling en voorspelling van 28-daagse mortaliteit op de IC. We hebben LR, RF, SVM en XGBoost vergeleken en SHAP gebruikt om het belang van kenmerken te kwantificeren en individuele voorspellingen toe te lichten. Het doel was om de uitkomstspecifieke voorspellende prestaties en de interpreteerbaarheid van de modellen te evalueren, in plaats van een klinisch beslissingsondersteunend systeem vast te stellen. Prospectieve multicentrische externe validatie is vereist voordat deze modellen in overweging kunnen worden genomen voor routinematig klinisch gebruik.

Protocol

Deze studie is uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki. Goedkeuring is verleend door de ethische commissie van het Binhai County People's Hospital (goedkeuringsnummer 2024-BHKYLL-055).

Methodologie

Patiënten

We hebben retrospectief 1.999 volwassenen geïncludeerd die tussen januari 2020 en augustus 2024 in twee centra waren gediagnosticeerd met acute cholangitis: het Binhai County People's Hospital en het Huai'an Second People's Hospital. Van deze patiënten werden er 1.561 behandeld op algemene afdelingen en 438 werden opgenomen op de ICU. Het studieprotocol is goedgekeurd door de ethische commissie van het Binhai County People's Hospital (goedkeuringsnummer 2024-BHKYLL-055). Van elke deelnemer of een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger is schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen.

Patiënten kwamen in aanmerking indien zij (1) een door een arts bevestigde diagnose van acute cholangitis hadden, (2) 18 jaar of ouder waren, en (3) beschikten over volledige medische dossiers en follow-upgegevens voor de relevante uitkomst.

Patiënten werden uitgesloten indien zij (1) een gelijktijdige maligniteit hadden waarvan werd verwacht dat deze de overleving aanzienlijk zou beïnvloeden, (2) niet in staat waren om geïnformeerde toestemming te geven, of (3) verloren waren voor follow-up.

Verzameling van klinische gegevens en follow-up

Klinische kenmerken en laboratoriumgegevens werden retrospectief geëxtraheerd uit de medische dossiers van het Binhai County People's Hospital en het Huai'an Second People's Hospital. Demografische variabelen en variabelen uit de medische voorgeschiedenis omvatten geslacht, leeftijd, hart- en vaatziekten, diabetes, hepatitis, cirrose, hyperlipidemie en beroerte. De eerste beschikbare laboratoriummetingen na opname op de algemene afdeling of de IC omvatten het aantal witte bloedcellen (WBC), het aantal bloedplaatjes (PLT), hemoglobine (Hb), albumine, natrium, kalium, chloride, lactaat (Lac), totaal bilirubine (TBil), alanine aminotransferase (ALT), aspartaat aminotransferase (AST), creatinine (CR) en bloedureumstikstof (BUN). Geregistreerde interventies omvatten het plaatsen van een galwegstent, endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP) en percutane drainage. Maten voor de ernst van de ziekte omvatten de SOFA-score, APS III en de behoefte aan mechanische ventilatie. Bloedmonsters werden verwerkt met behulp van gestandaardiseerde geautomatiseerde laboratoriumprocedures. Patiënten die levend werden ontslagen, werden gevolgd via poliklinische bezoeken of telefonisch contact wanneer follow-up vereist was. De sepsisstatus werd gedurende de ziekenhuisopname beoordeeld volgens de Sepsis-3-criteria; de sepsisgroep omvatte daarom patiënten met sepsis bij opname en patiënten die later sepsis ontwikkelden. Omdat het exacte tijdstip van het ontstaan van sepsis niet beschikbaar was en de duur van de ziekenhuisopname werd behouden in het uiteindelijke sepsismodel voor de algemene afdeling, kon er voor dat model geen uniform prospectief landmark voor voorspelling op het tijdstip van opname worden vastgesteld. Het moet daarom worden geïnterpreteerd als een retrospectief model voor risicostratificatie in het ziekenhuis.

Resultaat

In de studie werden drie verwante maar verschillende predictietaken geëvalueerd. De primaire uitkomstmaat was de sepsisstatus tijdens ziekenhuisopname bij patiënten op de algemene afdeling met acute cholangitis, vastgesteld op basis van de Sepsis-3 criteria. De secundaire uitkomstmaten waren de mortaliteit door alle oorzaken tijdens ziekenhuisopname in de cohort van de algemene afdeling, gedefinieerd als overlijden vóór ontslag, en de 28-daagse mortaliteit door alle oorzaken in de ICU-cohort, gedefinieerd als overlijden binnen 28 dagen na opname op de ICU.

Statistische analyse

De distributie van elke continue variabele werd beoordeeld met de Shapiro-Wilk-test. Normaal verdeelde variabelen werden weergegeven als het gemiddelde ± standaarddeviatie en werden vergeleken met de t-test voor onafhankelijke steekproeven van Student; de t-test van Welch werd gebruikt wanneer niet aan de aanname van homogeniteit van variantie werd voldaan. Niet-normaal verdeelde variabelen werden weergegeven als de mediaan en het interkwartielbereik (IQR) en werden vergeleken met de Wilcoxon-rangsomtoets. Categorische variabelen werden weergegeven als aantallen en percentages en vergeleken met de chi-kwadraat- of de exacte toets van Fisher, afhankelijk van wat van toepassing was. Alle toetsen waren tweezijdig en P < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant.

Patiënten werden gestratificeerd op basis van de aanwezigheid of afwezigheid van sepsis. In de cohort van de algemene afdeling werd multivariabele logistieke regressie gebruikt om factoren te identificeren die geassocieerd waren met sepsis; de resultaten worden gerapporteerd als odds ratio's (OR's) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's). Kaplan-Meier-curven en log-rank-toetsen werden gebruikt om de overleving in het ziekenhuis in de cohort van de algemene afdeling en de 28-dagen overleving in de IC-cohort te vergelijken tussen patiënten met en zonder sepsis. Cox proportional hazards-modellen werden afzonderlijk gefit voor de twee cohorten, en de resultaten worden gerapporteerd als hazard ratio's (HR's) met 95% BI's.

Er werden vier progressief aangepaste Cox-modellen opgesteld. Model 1 was niet aangepast. Model 2 werd aangepast voor leeftijd en geslacht. Model 3 werd aanvullend aangepast voor hypertensie, diabetes, hartfalen, beroerte en nierbeschadiging. In de cohort van de algemene afdeling werd Model 4 verder aangepast voor WBC, Hb, PLT, albumine, CR, BUN, AST, ALT, natrium, kalium, chloride en Lac. In de ICU-cohort bevatte Model 4 bovendien APS III en SOFA, omdat deze ernstscores alleen beschikbaar waren voor ICU-patiënten.

Voor elke voorspellingsopgave werd een vaste random seed van 500 gebruikt om de bijbehorende complete-case dataset in een verhouding van 7:3 te verdelen in trainings- en interne validatiecohorten. Alle procedures voor kenmerkselectie werden uitsluitend uitgevoerd in het trainingscohort; het interne validatiecohort werd niet gebruikt voor de selectie van predictoren. Binnen het trainingscohort werden LASSO-regressie met 10-voudige kruisvalidatie en het Boruta-algoritme gebruikt om kandidaat-predictoren te identificeren. Voor LASSO werden predictoren met niet-nulcoëfficiënten bij lambda.min behouden. Boruta werd onafhankelijk uitgevoerd voor maximaal 5.000 iteraties. De resulterende kandidaat-predictoren werden consequent gebruikt om vier modellen per opgave te ontwikkelen: LR, RF, SVM en XGBoost. Binaire klinische variabelen werden gecodeerd als 0 of 1. Voor het fitten van LR, RF of XGBoost werd geen handmatige normalisatie of transformatie toegepast. De schaling voor LASSO en SVM volgde de standaardinstellingen van de respectievelijke software-implementaties, en preprocessing-parameters afgeleid uit het trainingscohort werden ongewijzigd toegepast op het interne validatiecohort. Er werd geen gebruik gemaakt van oversampling, undersampling, synthetic minority oversampling technique of handmatig gespecificeerde class weighting. Het best presterende model werd gedefinieerd als het model met de hoogste algehele interne validatieprestatie onder de vier vooraf gespecificeerde implementaties, in plaats van een volledig geoptimaliseerde versie van elk algoritme. De gefitte modellen van het trainingscohort werden vervolgens geëvalueerd in het interne validatiecohort. De volledige workflow wordt weergegeven in Aanvullende Figuur 1, en implementatiedetails worden vermeld in Aanvullende Tabel 1.

De modelprestaties werden geëvalueerd aan de hand van de oppervlakte onder de receiver operating characteristic-curve (AUC), sensitiviteit, specificiteit, recall, F1-score en nauwkeurigheid. De AUC vat het onderscheidend vermogen samen over alle mogelijke classificatiedrempels, waarbij 0,5 duidt op geen onderscheid en 1,0 op een perfect onderscheid. Bij de geselecteerde drempel waren true positives (TP) en true negatives (TN) correct geclassificeerde positieve en negatieve gevallen, terwijl false positives (FP) en false negatives (FN) onjuist geclassificeerde gevallen waren. Sensitiviteit, wat bij binaire classificatie gelijkstaat aan recall, werd berekend als TP/(TP + FN); specificiteit als TN/(TN + FP); precisie als TP/(TP + FP); F1-score als 2 × precisie × recall/(precisie + recall); en nauwkeurigheid als (TP + TN)/(TP + TN + FP + FN). De positieve klassen waren sepsis (gecodeerd als 1) voor het sepsisvoorspellingsmodel voor de algemene afdeling, overlijden in het ziekenhuis (gecodeerd als 1) voor het model voor ziekenhuismortaliteit op de algemene afdeling, en overlijden binnen 28 dagen (gecodeerd als 1) voor het ICU-model voor 28-daagse mortaliteit. De overeenkomstige negatieve klassen waren respectievelijk de afwezigheid van sepsis, ontslag in leven en overleving na 28 dagen (allemaal gecodeerd als 0).

Vier supervised machine-learning-algoritmen werden geselecteerd om complementaire strategieën voor gestructureerde klinische data te vertegenwoordigen. LR diende als interpreteerbaar referentiemodel voor additieve lineaire associaties. RF vertegenwoordigde een bagging-gebaseerd ensemble dat in staat is om niet-lineaire relaties en interacties te modelleren terwijl de variantie wordt verminderd. SVM vertegenwoordigde een margin-gebaseerde classifier die in staat is om niet-lineaire beslissingsgrenzen in middelgrote datasets te accommoderen. XGBoost vertegenwoordigde een geregulariseerd boosting-algoritme dat in staat is om interacties van hogere orde en niet-lineaire patronen vast te leggen. Alle algoritmen maakten gebruik van dezelfde set kandidaat-predictoren en werden geëvalueerd in dezelfde trainings- en interne validatiecohorten voor elke predictietaak.

SHAP-analyse werd uitgevoerd voor het best presterende model voor elke uitkomst om de globale kenmerkbelangrijkheid te kwantificeren en individuele voorspellingen te verklaren. De ontwikkeling van het nomogram volgde uitkomstspecifieke procedures. Voor de uitkomst sepsis op de algemene afdeling werden kandidaatvoorspellers ingevoerd in een multivariabel logistisch regressiemodel, waarbij variabelen die statistisch significant bleven bij P < 0.05 werden opgenomen in het definitieve nomogram. Voor de twee mortaliteitsuitkomsten was de inclusie van voorspellers gebaseerd op de globale SHAP-kenmerkbelangrijkheid van de overeenkomstige best presterende modellen, zonder aanvullende eliminatie op basis van de P-waarde.

Tijdens de retrospectieve database-assemblage werden records waarbij klinische, laboratorium- of uitkomstgegevens ontbraken die vereist waren voor de betreffende analyse, uitgesloten voordat ze in de uiteindelijke analytische dataset werden opgenomen. Er is geen gedetailleerd screeningslogboek voor de pre-entry bijgehouden; daarom konden het aantal uitgesloten records vanwege ontbrekende gegevens en de oorspronkelijke patronen van ontbrekende gegevens op variabelenniveau niet worden gereconstrueerd. De gefinaliseerde cohort van de algemene afdeling (n = 1.561) en de ICU-cohort (n = 438) bevatten geen ontbrekende waarden voor de variabelen die in de overeenkomstige analyses zijn gebruikt (0% ontbrekend), en er is geen statistische imputatie uitgevoerd. Alle 1.561 patiënten van de algemene afdeling werden opgenomen in de analyses voor sepsis en ziekenhuissterfte, en alle 438 ICU-patiënten werden opgenomen in de analyse van de 28-dagensterfte. De volledigheid op variabelenniveau in de gefinaliseerde datasets staat vermeld in Aanvullende Tabel 2.

Machine-learning-analyses werden uitgevoerd met behulp van het machine-learning-analyseplatform. Conventionele statistische analyses werden uitgevoerd met een open-source statistische computeromgeving en statistische software. Alle statistische toetsen waren tweezijdig, en P < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant.

Resultaten

Basiskenmerken van de studiecohorten

De studie omvatte 1.999 patiënten die waren opgenomen met acute cholangitis: 1.561 in de cohort van de algemene afdeling en 438 in de ICU-cohort. In de cohort van de algemene afdeling ontwikkelden of hadden 544 patiënten sepsis en 1.017 niet; in de ICU-cohort hadden 299 patiënten sepsis en 139 niet. De baselinekenmerken, gestratificeerd naar sepsisstatus, worden gepresenteerd in Tabel 1. In de cohort van de algemene afdelin...

Discussie

Acute cholangitis is een potentieel levensbedreigende infectie van de galwegen. Hoewel milde ziektevormen vaak goed reageren op een behandeling, kan de gerapporteerde mortaliteit in ernstige gevallen oplopen tot 50%^1,5. De mortaliteit kan naderen tot 40% wanneer er septische shock optreedt¹⁴. Sepsis geeft aan dat de infectie niet langer beperkt is tot de galwegen en zich snel kan ontwikkelen tot systemische ontsteking en multiorgaanfalen. ...

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Boruta (R package)		[versie/CRAN]	Algoritme voor kenmerkselectie uitgevoerd binnen de trainingscohort
glmnet / LASSO (R package)		[versie/CRAN]	LASSO-regressie met 10-voudige kruisvalidering voor kenmerkselectie
R	R Foundation for Statistical Computing	versie 4.3.2	Open-source omgeving voor statistische berekeningen
SHAP-implementatie		[versie]	Shapley Additive Explanations voor modelinterpretatie
Stata	StataCorp	versie 17.0	Statistische software voor conventionele analyses
XGBoost-implementatie		[versie]	Extreme Gradient Boosting-model
Xsmart Analysis platform		[versie]	Machine-learning analyseplatform