Hier beschrijven we een interpreteerbare machine-learning-workflow voor drie uitkomstspecifieke taken bij acute cholangitis: sepsisvoorspelling op de algemene afdeling, voorspelling van in-hospital mortaliteit op de algemene afdeling en voorspelling van 28-daagse mortaliteit op de IC. De workflow integreert kenmerkselectie, modelvergelijking, SHAP-interpretatie, regressieanalyses en de constructie van nomogrammen.
Onderzoeksartikel
Machine learning-model voor het voorspellen van risicofactoranalyse en een mortaliteitsvoorspellingsmodel voor acute cholangitis gecompliceerd door sepsis
* These authors contributed equally
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Deze studie onderzocht factoren die geassocieerd zijn met sepsis bij acute cholangitis en ontwikkelde uitkomstspecifieke modellen voor sepsis en mortaliteit. We analyseerden retrospectief gegevens van 1.999 patiënten verspreid over twee centra, waaronder 1.561 patiënten die waren opgenomen op algemene afdelingen en 438 op de ICU. Voor elke voorspellende taak werden de gegevens in een verhouding van 7:3 verdeeld in trainings- en interne validatiecohorten. Er werden modellen ontwikkeld en vergeleken op basis van logistische regressie (LR), random forest (RF), support vector machine (SVM) en Extreme Gradient Boosting (XGBoost), waarbij Shapley Additive Explanations (SHAP) werden gebruikt voor interpretatie. Sepsis kwam voor bij 544 patiënten op de algemene afdeling (34,85%) en 299 ICU-patiënten (68,3%). LR behaalde de hoogste AUC bij interne validatie voor de voorspelling van sepsis op de algemene afdeling (0,826; trainings-AUC, 0,893). Sepsis was geassocieerd met een slechtere overleving tijdens ziekenhuisopname in het cohort van de algemene afdeling en een slechtere 28-dagen overleving in het ICU-cohort. Het nomogram voor 28-dagen mortaliteit op de ICU omvatte de Acute Physiology Score III (APS III), hemoglobine (Hb), alanine-aminotransferase (ALT), lactaat (Lac), totaal bilirubine (TBil), albumine, sepsisstatus en nierschade, en leverde een AUC van 0,840 op. Het nomogram voor mortaliteit tijdens ziekenhuisopname op de algemene afdeling omvatte albumine, nierschade, sepsisstatus, bloedureumstikstof (BUN), TBil en aspartaat-aminotransferase (AST), wat resulteerde in een AUC van 0,904. De intern gevalideerde modellen vertoonden een preliminaire discriminerende capaciteit voor uitkomstspecifieke risicostratificatie. Prospectieve multicentrische externe validatie is vereist voordat klinische implementatie kan plaatsvinden.
Inleiding
Acute cholangitis is een potentieel levensbedreigende infectie van de galwegen die wordt veroorzaakt door galwegobstructie en bacteriële proliferatie1. Voor het eerst beschreven door Charcot in 1877 als "leverkoorts," is de klassieke presentatie de trias van Charcot: koorts, pijn in het rechter bovenkwadrant van de buik en geelzucht. Ernstige ziekte kan zich manifesteren als de pentade van Reynolds, waarbij hypotensie en een veranderde mentale status worden toegevoegd2. Veelvoorkomende oorzaken zijn choledocholithiasis, galwegstricturen, galwegtumoren en parasitaire obstructie; choledocholithiasis is verantwoordelijk voor ongeveer de helft van de gevallen1. Galwegobstructie veroorzaakt galstase en een verhoogde intraductale druk, wat de galwegepitheliale barrière kan beschadigen, bacteriële translocatie kan bevorderen en ontsteking kan uitlokken3. De totale mortaliteit varieert van ongeveer 2,7% tot 10%, maar kan bij ernstige ziekte oplopen tot 50%4. Bij ernstige acute cholangitis kunnen bacteriën en endotoxinen in de bloedcirculatie terechtkomen, wat systemische inflammatie en sepsis teweegbrengt.
Sepsis wordt gekenmerkt door levensbedreigende orgaandysfunctie veroorzaakt door een ontregelde gastheerrespons op een infectie en kan progresseren naar multiorgaanfalen5. Wereldwijd treden jaarlijks naar schatting 48,9 miljoen gevallen van sepsis op, en sepsisgerelateerde sterfgevallen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 19,7% van alle sterfgevallen6. Ondanks vorderingen in de spoed- en intensivezorg blijft de mortaliteit bij sepsis aanzienlijk7. De Tokyo Guidelines 2018 (TG18) worden op grote schaal gebruikt om de ernst van acute cholangitis te diagnosticeren en te graderen2. Het identificeren van concomitante sepsis en het voorspellen van nadelige uitkomsten blijven echter uitdagend14. Verbeterde benaderingen voor risicostratificatie kunnen daarom helpen bij het identificeren van patiënten die een nauwere beoordeling behoeven.
Eerdere studies hebben hematologische indices en maten van de lever- en nierfunctie geïdentificeerd als potentiële markers voor de ernst en prognose van acute cholangitis8. De Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-score wordt op grote schaal gebruikt om orgaandysfunctie te kwantificeren en heeft een prognostische waarde bij sepsis9. De Acute Physiology Score III (APS III), het acute fysiologische component van APACHE III, vat fysiologische stoornissen samen en draagt bij aan de beoordeling van het mortaliteitsrisico bij ICU-patiënten10. Comorbiditeiten zoals cardiovasculaire aandoeningen, diabetes en chronische leverziekten kunnen het risico op nadelige uitkomsten verder verhogen11. Desalniettemin blijft het bewijs beperkt wat betreft uitkomstspecifieke voorspellingsmodellen voor sepsis en mortaliteit bij acute cholangitis.
Machine learning wordt in toenemende mate toegepast op gestructureerde klinische gegevens om complexe patronen te identificeren en risicoschattingen te ondersteunen12,13. Daarom hebben we interpreteerbare machine-learningmodellen ontwikkeld en intern gevalideerd voor drie verschillende taken: sepsisvoorspelling op de algemene afdeling, voorspelling van ziekenhuisterfte op de algemene afdeling en voorspelling van 28-daagse mortaliteit op de IC. We hebben LR, RF, SVM en XGBoost vergeleken en SHAP gebruikt om het belang van kenmerken te kwantificeren en individuele voorspellingen toe te lichten. Het doel was om de uitkomstspecifieke voorspellende prestaties en de interpreteerbaarheid van de modellen te evalueren, in plaats van een klinisch beslissingsondersteunend systeem vast te stellen. Prospectieve multicentrische externe validatie is vereist voordat deze modellen in overweging kunnen worden genomen voor routinematig klinisch gebruik.
Protocol
Deze studie is uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki. Goedkeuring is verleend door de ethische commissie van het Binhai County People's Hospital (goedkeuringsnummer 2024-BHKYLL-055).
Methodologie
Patiënten
We hebben retrospectief 1.999 volwassenen geïncludeerd die tussen januari 2020 en augustus 2024 in twee centra waren gediagnosticeerd met acute cholangitis: het Binhai County People's Hospital en het Huai'an Second People's Hospital. Van deze patiënten werden er 1.561 behandeld op algemene afdelingen en 438 werden opgenomen op de ICU. Het studieprotocol is goedgekeurd door de ethische commissie van het Binhai County People's Hospital (goedkeuringsnummer 2024-BHKYLL-055). Van elke deelnemer of een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger is schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen.
Patiënten kwamen in aanmerking indien zij (1) een door een arts bevestigde diagnose van acute cholangitis hadden, (2) 18 jaar of ouder waren, en (3) beschikten over volledige medische dossiers en follow-upgegevens voor de relevante uitkomst.
Patiënten werden uitgesloten indien zij (1) een gelijktijdige maligniteit hadden waarvan werd verwacht dat deze de overleving aanzienlijk zou beïnvloeden, (2) niet in staat waren om geïnformeerde toestemming te geven, of (3) verloren waren voor follow-up.
Verzameling van klinische gegevens en follow-up
Klinische kenmerken en laboratoriumgegevens werden retrospectief geëxtraheerd uit de medische dossiers van het Binhai County People's Hospital en het Huai'an Second People's Hospital. Demografische variabelen en variabelen uit de medische voorgeschiedenis omvatten geslacht, leeftijd, hart- en vaatziekten, diabetes, hepatitis, cirrose, hyperlipidemie en beroerte. De eerste beschikbare laboratoriummetingen na opname op de algemene afdeling of de IC omvatten het aantal witte bloedcellen (WBC), het aantal bloedplaatjes (PLT), hemoglobine (Hb), albumine, natrium, kalium, chloride, lactaat (Lac), totaal bilirubine (TBil), alanine aminotransferase (ALT), aspartaat aminotransferase (AST), creatinine (CR) en bloedureumstikstof (BUN). Geregistreerde interventies omvatten het plaatsen van een galwegstent, endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP) en percutane drainage. Maten voor de ernst van de ziekte omvatten de SOFA-score, APS III en de behoefte aan mechanische ventilatie. Bloedmonsters werden verwerkt met behulp van gestandaardiseerde geautomatiseerde laboratoriumprocedures. Patiënten die levend werden ontslagen, werden gevolgd via poliklinische bezoeken of telefonisch contact wanneer follow-up vereist was. De sepsisstatus werd gedurende de ziekenhuisopname beoordeeld volgens de Sepsis-3-criteria; de sepsisgroep omvatte daarom patiënten met sepsis bij opname en patiënten die later sepsis ontwikkelden. Omdat het exacte tijdstip van het ontstaan van sepsis niet beschikbaar was en de duur van de ziekenhuisopname werd behouden in het uiteindelijke sepsismodel voor de algemene afdeling, kon er voor dat model geen uniform prospectief landmark voor voorspelling op het tijdstip van opname worden vastgesteld. Het moet daarom worden geïnterpreteerd als een retrospectief model voor risicostratificatie in het ziekenhuis.
Resultaat
In de studie werden drie verwante maar verschillende predictietaken geëvalueerd. De primaire uitkomstmaat was de sepsisstatus tijdens ziekenhuisopname bij patiënten op de algemene afdeling met acute cholangitis, vastgesteld op basis van de Sepsis-3 criteria. De secundaire uitkomstmaten waren de mortaliteit door alle oorzaken tijdens ziekenhuisopname in de cohort van de algemene afdeling, gedefinieerd als overlijden vóór ontslag, en de 28-daagse mortaliteit door alle oorzaken in de ICU-cohort, gedefinieerd als overlijden binnen 28 dagen na opname op de ICU.
Statistische analyse
De distributie van elke continue variabele werd beoordeeld met de Shapiro-Wilk-test. Normaal verdeelde variabelen werden weergegeven als het gemiddelde ± standaarddeviatie en werden vergeleken met de t-test voor onafhankelijke steekproeven van Student; de t-test van Welch werd gebruikt wanneer niet aan de aanname van homogeniteit van variantie werd voldaan. Niet-normaal verdeelde variabelen werden weergegeven als de mediaan en het interkwartielbereik (IQR) en werden vergeleken met de Wilcoxon-rangsomtoets. Categorische variabelen werden weergegeven als aantallen en percentages en vergeleken met de chi-kwadraat- of de exacte toets van Fisher, afhankelijk van wat van toepassing was. Alle toetsen waren tweezijdig en P < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant.
Patiënten werden gestratificeerd op basis van de aanwezigheid of afwezigheid van sepsis. In de cohort van de algemene afdeling werd multivariabele logistieke regressie gebruikt om factoren te identificeren die geassocieerd waren met sepsis; de resultaten worden gerapporteerd als odds ratio's (OR's) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's). Kaplan-Meier-curven en log-rank-toetsen werden gebruikt om de overleving in het ziekenhuis in de cohort van de algemene afdeling en de 28-dagen overleving in de IC-cohort te vergelijken tussen patiënten met en zonder sepsis. Cox proportional hazards-modellen werden afzonderlijk gefit voor de twee cohorten, en de resultaten worden gerapporteerd als hazard ratio's (HR's) met 95% BI's.
Er werden vier progressief aangepaste Cox-modellen opgesteld. Model 1 was niet aangepast. Model 2 werd aangepast voor leeftijd en geslacht. Model 3 werd aanvullend aangepast voor hypertensie, diabetes, hartfalen, beroerte en nierbeschadiging. In de cohort van de algemene afdeling werd Model 4 verder aangepast voor WBC, Hb, PLT, albumine, CR, BUN, AST, ALT, natrium, kalium, chloride en Lac. In de ICU-cohort bevatte Model 4 bovendien APS III en SOFA, omdat deze ernstscores alleen beschikbaar waren voor ICU-patiënten.
Voor elke voorspellingsopgave werd een vaste random seed van 500 gebruikt om de bijbehorende complete-case dataset in een verhouding van 7:3 te verdelen in trainings- en interne validatiecohorten. Alle procedures voor kenmerkselectie werden uitsluitend uitgevoerd in het trainingscohort; het interne validatiecohort werd niet gebruikt voor de selectie van predictoren. Binnen het trainingscohort werden LASSO-regressie met 10-voudige kruisvalidatie en het Boruta-algoritme gebruikt om kandidaat-predictoren te identificeren. Voor LASSO werden predictoren met niet-nulcoëfficiënten bij lambda.min behouden. Boruta werd onafhankelijk uitgevoerd voor maximaal 5.000 iteraties. De resulterende kandidaat-predictoren werden consequent gebruikt om vier modellen per opgave te ontwikkelen: LR, RF, SVM en XGBoost. Binaire klinische variabelen werden gecodeerd als 0 of 1. Voor het fitten van LR, RF of XGBoost werd geen handmatige normalisatie of transformatie toegepast. De schaling voor LASSO en SVM volgde de standaardinstellingen van de respectievelijke software-implementaties, en preprocessing-parameters afgeleid uit het trainingscohort werden ongewijzigd toegepast op het interne validatiecohort. Er werd geen gebruik gemaakt van oversampling, undersampling, synthetic minority oversampling technique of handmatig gespecificeerde class weighting. Het best presterende model werd gedefinieerd als het model met de hoogste algehele interne validatieprestatie onder de vier vooraf gespecificeerde implementaties, in plaats van een volledig geoptimaliseerde versie van elk algoritme. De gefitte modellen van het trainingscohort werden vervolgens geëvalueerd in het interne validatiecohort. De volledige workflow wordt weergegeven in Aanvullende Figuur 1, en implementatiedetails worden vermeld in Aanvullende Tabel 1.
De modelprestaties werden geëvalueerd aan de hand van de oppervlakte onder de receiver operating characteristic-curve (AUC), sensitiviteit, specificiteit, recall, F1-score en nauwkeurigheid. De AUC vat het onderscheidend vermogen samen over alle mogelijke classificatiedrempels, waarbij 0,5 duidt op geen onderscheid en 1,0 op een perfect onderscheid. Bij de geselecteerde drempel waren true positives (TP) en true negatives (TN) correct geclassificeerde positieve en negatieve gevallen, terwijl false positives (FP) en false negatives (FN) onjuist geclassificeerde gevallen waren. Sensitiviteit, wat bij binaire classificatie gelijkstaat aan recall, werd berekend als TP/(TP + FN); specificiteit als TN/(TN + FP); precisie als TP/(TP + FP); F1-score als 2 × precisie × recall/(precisie + recall); en nauwkeurigheid als (TP + TN)/(TP + TN + FP + FN). De positieve klassen waren sepsis (gecodeerd als 1) voor het sepsisvoorspellingsmodel voor de algemene afdeling, overlijden in het ziekenhuis (gecodeerd als 1) voor het model voor ziekenhuismortaliteit op de algemene afdeling, en overlijden binnen 28 dagen (gecodeerd als 1) voor het ICU-model voor 28-daagse mortaliteit. De overeenkomstige negatieve klassen waren respectievelijk de afwezigheid van sepsis, ontslag in leven en overleving na 28 dagen (allemaal gecodeerd als 0).
Vier supervised machine-learning-algoritmen werden geselecteerd om complementaire strategieën voor gestructureerde klinische data te vertegenwoordigen. LR diende als interpreteerbaar referentiemodel voor additieve lineaire associaties. RF vertegenwoordigde een bagging-gebaseerd ensemble dat in staat is om niet-lineaire relaties en interacties te modelleren terwijl de variantie wordt verminderd. SVM vertegenwoordigde een margin-gebaseerde classifier die in staat is om niet-lineaire beslissingsgrenzen in middelgrote datasets te accommoderen. XGBoost vertegenwoordigde een geregulariseerd boosting-algoritme dat in staat is om interacties van hogere orde en niet-lineaire patronen vast te leggen. Alle algoritmen maakten gebruik van dezelfde set kandidaat-predictoren en werden geëvalueerd in dezelfde trainings- en interne validatiecohorten voor elke predictietaak.
SHAP-analyse werd uitgevoerd voor het best presterende model voor elke uitkomst om de globale kenmerkbelangrijkheid te kwantificeren en individuele voorspellingen te verklaren. De ontwikkeling van het nomogram volgde uitkomstspecifieke procedures. Voor de uitkomst sepsis op de algemene afdeling werden kandidaatvoorspellers ingevoerd in een multivariabel logistisch regressiemodel, waarbij variabelen die statistisch significant bleven bij P < 0.05 werden opgenomen in het definitieve nomogram. Voor de twee mortaliteitsuitkomsten was de inclusie van voorspellers gebaseerd op de globale SHAP-kenmerkbelangrijkheid van de overeenkomstige best presterende modellen, zonder aanvullende eliminatie op basis van de P-waarde.
Tijdens de retrospectieve database-assemblage werden records waarbij klinische, laboratorium- of uitkomstgegevens ontbraken die vereist waren voor de betreffende analyse, uitgesloten voordat ze in de uiteindelijke analytische dataset werden opgenomen. Er is geen gedetailleerd screeningslogboek voor de pre-entry bijgehouden; daarom konden het aantal uitgesloten records vanwege ontbrekende gegevens en de oorspronkelijke patronen van ontbrekende gegevens op variabelenniveau niet worden gereconstrueerd. De gefinaliseerde cohort van de algemene afdeling (n = 1.561) en de ICU-cohort (n = 438) bevatten geen ontbrekende waarden voor de variabelen die in de overeenkomstige analyses zijn gebruikt (0% ontbrekend), en er is geen statistische imputatie uitgevoerd. Alle 1.561 patiënten van de algemene afdeling werden opgenomen in de analyses voor sepsis en ziekenhuissterfte, en alle 438 ICU-patiënten werden opgenomen in de analyse van de 28-dagensterfte. De volledigheid op variabelenniveau in de gefinaliseerde datasets staat vermeld in Aanvullende Tabel 2.
Machine-learning-analyses werden uitgevoerd met behulp van het machine-learning-analyseplatform. Conventionele statistische analyses werden uitgevoerd met een open-source statistische computeromgeving en statistische software. Alle statistische toetsen waren tweezijdig, en P < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant.
Resultaten
Basiskenmerken van de studiecohorten
De studie omvatte 1.999 patiënten die waren opgenomen met acute cholangitis: 1.561 in de cohort van de algemene afdeling en 438 in de ICU-cohort. In de cohort van de algemene afdeling ontwikkelden of hadden 544 patiënten sepsis en 1.017 niet; in de ICU-cohort hadden 299 patiënten sepsis en 139 niet. De baselinekenmerken, gestratificeerd naar sepsisstatus, worden gepresenteerd in Tabel 1. In de cohort van de algemene afdeling waren patiënten met sepsis ouder en hadden zij hogere waarden voor kalium, AST, CR en BUN dan patiënten zonder sepsis (allemaal P < 0,05), terwijl Hb, PLT en albumine lager waren (allemaal P < 0,05). Diabetes, hartfalen, hyperlipidemie, nierschade en een langer ziekenhuisverblijf kwamen vaker voor of waren groter bij patiënten met sepsis (allemaal P < 0,05); beroertes, hypertensie en hepatitis verschilden niet significant tussen de groepen. In de ICU-cohort hadden patiënten met sepsis hogere waarden voor kalium, TBil, AST, CR en BUN en een lager albuminegehalte dan patiënten zonder sepsis (allemaal P < 0,05). Nierschade en een langer ICU-verblijf waren ook geassocieerd met de sepsisstatus (P < 0,05), terwijl de overige geëvalueerde comorbiditeiten niet significant verschilden. De SOFA- en APS III-scores waren hoger bij ICU-patiënten met sepsis dan bij patiënten zonder sepsis (beide P < 0,05).
Kenmerkselectie voor sepsispredictie op algemene afdelingen
De dataset van de algemene afdeling werd verdeeld in een trainingscohort van 1.092 patiënten en een intern validatiecohort van 469 patiënten. Voor de sepsisuitkomst bestond het trainingscohort uit 380 patiënten met sepsis en 712 zonder sepsis, en het intern validatiecohort uit 164 patiënten met sepsis en 305 zonder sepsis. Voor de mortaliteit in het ziekenhuis op de algemene afdeling bestond het trainingscohort uit 56 sterfgevallen en 1.036 overlevers, en het intern validatiecohort uit 24 sterfgevallen en 445 overlevers. Het ICU-trainingscohort omvatte 306 patiënten (76 sterfgevallen binnen 28 dagen en 230 overlevers), en het intern validatiecohort omvatte 132 patiënten (33 sterfgevallen en 99 overlevers op 28 dagen). Voor de sepsisvoorspelling op de algemene afdeling werden aanvankelijk 27 variabelen overwogen. Boruta classificeerde variabelen als bevestigd belangrijk, voorlopig of verworpen (Figuur 1A). Elf variabelen werden als belangrijk geclassificeerd: albumine, nierschade, ziekenhuisverblijfsduur, CR, WBC, PLT, hartfalen, leeftijd en Hb. LASSO-regressie met 10-voudige kruisvalidatie behield 19 kandidaatkenmerken (Figuren 1B,C). De resultaten van de kenmerkselectie en de klinische relevantie werden vervolgens samen overwogen, wat leidde tot 11 kandidaatpredictoren: BUN, CR, WBC, PLT, leeftijd, hartfalen, albumine, nierschade, ziekenhuisverblijfsduur, Hb en cirrose.
Modelvergelijking en SHAP-interpretatie voor sepsisvoorspelling op de algemene afdeling
LR, RF, SVM en XGBoost werden vergeleken voor de taak van sepsisvoorspelling op de algemene afdeling met behulp van dezelfde trainings- en interne validatiecohorten (Figuur 2). De AUC's van de trainingscohort waren 0,893 voor LR, 0,853 voor RF, 0,718 voor SVM en 0,767 voor XGBoost; de overeenkomstige AUC's voor de interne validatie waren respectievelijk 0,826, 0,787, 0,647 en 0,737 (Figuur 2A,B). LR behaalde de hoogste AUC bij de interne validatie en de beste algehele prestaties van de vier geëvalueerde modellen en werd daarom geselecteerd voor verdere interpretatie. Gedetailleerde prestatiematen zijn opgenomen in Aanvullende Tabel 3. Binnen het geëvalueerde bereik van drempelwaarschijnlijkheden wees de decision-curve analyse op een groter netto voordeel voor LR (Figuur 2D), en de kalibratieplot toonde overeenstemming tussen de voorspelde en waargenomen sepsisprobabiliteiten (Figuur 2E). Deze bevindingen zijn gebaseerd op interne validatie en stellen nog geen gereedheid vast voor routinematige klinische implementatie.
SHAP-analyse werd gebruikt om het geselecteerde LR-model te interpreteren. Figuur 2C,F tonen de globale bijdragen van de predictoren, waarbij de predictoren zijn geordend op basis van hun totale invloed op de schattingen van het model. In aflopende volgorde van belang waren de predictoren BUN, CR, WBC, PLT, leeftijd, hartfalen, albumine, nierschade, verblijfsduur in het ziekenhuis, Hb en cirrose. Figuur 2G biedt een force plot op patiëntniveau. Rode kenmerken verhoogden de geschatte waarschijnlijkheid van sepsis, terwijl blauwe kenmerken deze verlaagden. De term f(x) vertegenwoordigt de modeloutput voor het individu ten opzichte van de baseline-verwachting.
Constructie van het nomogram voor sepsis op de algemene afdeling
Kandidaat-predictoren die na kenmerkselectie behouden bleven, werden ingevoerd in een multivariabel logistisch regressiemodel (Tabel 2). Variabelen die significant bleven bij P < 0,05 werden opgenomen in het uiteindelijke nomogram (Figuur 3A): nierschade, hartfalen, WBC, PLT, albumine en de duur van het ziekenhuisverblijf. Het nomogram leverde een AUC van 0,791 op (Figuur 3B), en de kalibratieplot toonde overeenstemming tussen de voorspelde en waargenomen sepsis-probabiliteiten (Figuur 3C).
Samenhang tussen sepsis en overlevingsuitkomsten
Kaplan-Meier-curves werden gebruikt om de overleving te vergelijken op basis van de sepsisstatus (Figuur 4). In de IC-cohort hadden patiënten met sepsis een slechtere 28-dagenoverleving dan patiënten zonder sepsis (Figuur 4A; log-rank P < 0,001). In de cohort van de algemene afdeling hadden patiënten met sepsis een slechtere overleving tijdens het ziekenhuisverblijf dan patiënten zonder sepsis (Figuur 4B; log-rank P < 0,001).
Vier progressief aangepaste Cox proportional hazards-modellen werden gebruikt om de associatie tussen sepsis en mortaliteit te evalueren (Tabel 3). In de cohort van de algemene afdeling was sepsis geassocieerd met ziekenhuissterfte in het niet-aangepaste model (Model 1: HR, 4,48; 95% CI, 2,53-7,95; P < 0,001). De associatie bleef bestaan na correctie voor leeftijd en geslacht (Model 2: HR, 4,11; 95% CI, 2,31-7,32; P < 0,001), aanvullende comorbiditeiten (Model 3: HR, 3,51; 95% CI, 1,94-6,35; P < 0,001) en laboratoriumvariabelen (Model 4: HR, 2,18; 95% CI, 1,15-4,15; P = 0,018). In de ICU-cohort was sepsis geassocieerd met 28-dagenmortaliteit in Model 1 (HR, 5,94; 95% CI, 3,00-11,76; P < 0,001), Model 2 (HR, 5,89; 95% CI, 2,98-11,67; P < 0,001), Model 3 (HR, 4,81; 95% CI, 2,41-9,61; P < 0,001) en Model 4 (HR, 4,54; 95% CI, 2,22-9,29; P < 0,001). Deze bevindingen waren consistent met de Kaplan-Meier-analyses.
Kenmerkselectie voor de mortaliteitsmodellen
Boruta en LASSO werden gebruikt om kandidaat-predictoren te selecteren voor mortaliteit tijdens ziekenhuisopname op de algemene afdeling en 28-dagen mortaliteit op de IC (Figuur 5). Voor de 28-daagse mortaliteit op de IC identificeerde Boruta 10 belangrijke variabelen, waaronder APS III, TBil, PLT, ALT, sepsisstatus en Hb (Figuur 5A). LASSO met 10-voudige kruisvalidatie behield 15 kandidaatkenmerken (Figuren 5B,C). Rekening houdend met zowel de procedures voor kenmerkselectie als de klinische relevantie, werden acht predictoren behouden: APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, sepsisstatus, nierinsufficiëntie en albumine. Voor de mortaliteit in het ziekenhuis op de algemene afdeling werden zes predictoren behouden: albumine, nierinsufficiëntie, sepsisstatus, BUN, TBil en AST (Figuren 5D–F).
Modelvergelijking en SHAP-interpretatie voor de mortaliteitsuitkomsten
LR, RF, SVM en XGBoost werden vergeleken voor de 28-daagse mortaliteit op de ICU met behulp van de overeenkomstige trainings- en interne validatiecohorten (Figuur 6). De AUC's van de trainingscohort waren 0,831 voor LR, 0,883 voor RF, 0,481 voor SVM en 0,862 voor XGBoost; de overeenkomstige AUC's van de interne validatie waren respectievelijk 0,773, 0,810, 0,322 en 0,805 (Figuren 6A,B). RF werd geselecteerd als het best presterende model op basis van de validatie-AUC en de algemene prestatiegegevens. Gedetailleerde resultaten zijn opgenomen in Aanvullende tabel 4Binnen het geëvalueerde bereik van drempelwaarde-waarschijnlijkheid gaf de decision-curve-analyse een potentieel netto voordeel aan voor RF (Figuur 6D), terwijl kalibratie slechts een matige overeenstemming liet zien tussen de voorspelde en waargenomen sterftekansen na 28 dagen (Figuur 6E). Mondiale SHAP-analyses rangschikten de predictoren als volgt: APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, albumine, sepsisstatus en nierinsufficiëntie (Figuren 6C,F). Figuur 6G geeft een representatieve uitleg op patiëntniveau.
Voor de mortaliteit tijdens ziekenhuisopname op de algemene afdeling waren de AUC's van de trainingscohort 0,951 voor LR, 0,873 voor RF, 0,641 voor SVM en 0,902 voor XGBoost; de overeenkomstige AUC's voor de interne validatie waren respectievelijk 0,900, 0,829, 0,564 en 0,871 (Figuren 7A,B). LR behaalde de hoogste AUC bij de interne validatie en werd geselecteerd als het best presterende model. Gedetailleerde resultaten worden gegeven in Aanvullende Tabel 4Binnen het geëvalueerde bereik van drempelwaarde-waarschijnlijkheid wees een decision-curve-analyse op een potentieel netto voordeel voor LR (Figuur 7D), en kalibratie toonde een matige overeenstemming aan tussen de voorspelde en waargenomen kansen op mortaliteit tijdens ziekenhuisopname (Figuur 7E). Mondiale SHAP-analyses rangschikten de predictoren als volgt: albumine, nierschade, sepsisstatus, BUN, TBil en AST (Figuren 7C,F). Figuur 7G geeft een representatieve uitleg op patiëntniveau.
Constructie van de nomogrammen voor de 28-daagse mortaliteit op de IC en de in-hospital mortaliteit op de algemene afdeling
Er werden afzonderlijke nomogrammen opgesteld met behulp van predictoren die waren geprioriteerd op basis van de globale SHAP-kenmerkbelangrijkheid in de best presterende mortaliteitsmodellen (Figuur 8). Het nomogram voor de 28-dagenmortaliteit op de ICU omvatte APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, albumine, sepsisstatus en nierschade (Figuur 8A). Dit leverde een AUC van 0,840 op (Figuur 8B), en de kalibratie toonde overeenstemming tussen de voorspelde en waargenomen overlevingskansen na 28 dagen binnen de onderzoekscohort (Figuur 8C). Het nomogram voor de mortaliteit tijdens ziekenhuisopname op de algemene afdeling omvatte albumine, nierschade, sepsisstatus, BUN, TBil en AST (Figuur 8D). Dit leverde een AUC van 0,904 op (Figuur 8E), en de kalibratie toonde overeenstemming tussen de voorspelde en waargenomen mortaliteitskansen tijdens ziekenhuisopname binnen de onderzoekscohort (Figuur 8F). Omdat deze schattingen uitsluitend zijn afgeleid van interne validatie, moeten ze als voorlopig worden beschouwd en vereisen ze bevestiging in onafhankelijke externe cohorten.
Beoordeling van de modelcomplexiteit ten opzichte van de uitkomstgebeurtenissen
De modelcomplexiteit werd beoordeeld door het aantal uitkomstgebeurtenissen in elke trainingscohort te vergelijken met het aantal predictoren in het bijbehorende definitieve nomogram. Het sepsisvoorspellingsmodel voor de algemene afdeling omvatte 380 sepsisgebeurtenissen en zes predictoren (63,3 gebeurtenissen per predictor). Het model voor in-hospital mortaliteit op de algemene afdeling omvatte 56 sterfgevallen en zes predictoren (9,3 gebeurtenissen per predictor), en het model voor 28-daagse mortaliteit op de ICU omvatte 76 sterfgevallen en acht predictoren (9,5 gebeurtenissen per predictor). De ondersteuning door gebeurtenissen was dus aanzienlijk voor het sepsismodel, maar beperkter voor de twee mortaliteitsmodellen, die dicht bij de algemeen geciteerde vuistregel van ongeveer 10 gebeurtenissen per predictor lagen.
DATABESCHIKBAARHEID:
Alle geanonimiseerde gegevens op patiëntniveau die in deze studie zijn gebruikt, zijn openbaar beschikbaar in de aanvullende bestanden die bij dit artikel zijn gevoegd. Aanvullende Tabel 5 bevat de gegevens van de cohort van de algemene afdeling, en Aanvullende Tabel 6 bevat de gegevens van de cohort van de intensive care afdeling. Voorafgaand aan de indiening zijn alle direct identificeerbare persoonlijke informatie en andere potentieel herleidbare informatie verwijderd.
Figuur 1: Kenmerkselectie voor het sepsis-voorspellingsmodel op de algemene afdeling bij patiënten met acute cholangitis. (A) Boruta-kenmerkselectieanalyse; (B,C) LASSO-coëfficiëntpad- en 10-voudige kruisvalideringsanalyses. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: Vergelijking en interpretatie van machine-learningmodellen voor de voorspelling van sepsis op de algemene afdeling bij patiënten met acute cholangitis. (A,B) ROC-curves voor de kandidaat machine-learningmodellen in de trainings- en interne validatiecohorten; (C,F) globale SHAP-analyses van de bijdragen van predictoren; (D) decision-curve analyse; (E) kalibratiecurves; (G) individuele SHAP-uitleg voor een representatieve patiënt. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3: Constructie en evaluatie van het nomogram voor de voorspelling van sepsis op de algemene afdeling. (A) Nomogram; (B) ROC-curve; (C) kalibratiecurve. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4: Kaplan–Meier overlevingscurves voor patiënten met acute cholangitis, gestratificeerd naar sepsisstatus. (A) Vergelijking van de 28-daagse overleving tussen patiënten met en zonder sepsis in de IC-cohort; (B) vergelijking van de overleving tijdens ziekenhuisopname tussen patiënten met en zonder sepsis in de cohort van de algemene afdeling. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 5: Kenmerkselectie voor de modellen voor 28-daagse mortaliteit op de IC en mortaliteit tijdens ziekenhuisopname op de algemene afdeling. (A) Boruta kenmerkselectie-analyse voor 28-daagse mortaliteit op de IC; (B,C) LASSO coëfficiëntpad- en 10-voudige kruisvalidatie-analyses voor 28-daagse mortaliteit op de IC; (D) Boruta kenmerkselectie-analyse voor mortaliteit tijdens ziekenhuisopname op de algemene afdeling; (E,F) LASSO coëfficiëntpad- en 10-voudige kruisvalidatie-analyses voor mortaliteit tijdens ziekenhuisopname op de algemene afdeling. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 6: Vergelijking en interpretatie van machine-learningmodellen voor 28-daagse ICU-mortaliteit bij patiënten met acute cholangitis. (A,B) ROC-curves voor de kandidaat machine-learningmodellen in de trainings- en interne validatiecohorten; (C,F) globale SHAP-analyses van de bijdragen van predictoren; (D) decision-curve-analyse; (E) kalibratiecurves; (G) individuele SHAP-uitleg voor een representatieve patiënt. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 7: Vergelijking en interpretatie van machine-learningmodellen voor mortaliteit tijdens opname op de algemene afdeling bij patiënten met acute cholangitis. (A,B) ROC-curves voor de kandidaat machine-learningmodellen in de trainings- en interne validatiecohorten; (C,F) globale SHAP-analyses van de bijdragen van predictoren; (D) besliscurve-analyse; (E) kalibratiecurves; (G) individuele SHAP-uitleg voor een representatieve patiënt. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 8: Constructie en evaluatie van de nomogrammen voor de 28-daagse mortaliteit op de IC en de mortaliteit tijdens ziekenhuisopname op de algemene afdeling. (A–C) Nomogram, ROC-curve en kalibratiecurve voor de 28-daagse mortaliteit op de IC; (D–F) nomogram, ROC-curve en kalibratiecurve voor de mortaliteit tijdens ziekenhuisopname op de algemene afdeling. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Tabel 1: Basiskenmerken van de geïncludeerde patiënten. Klinische en laboratoriumkenmerken worden afzonderlijk gepresenteerd voor de cohorten van de algemene afdeling en de IC, en worden vergeleken tussen patiënten met en zonder sepsis. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Tabel 2: Multifactoriële analyse van sepsis bij patiënten met cholangitis. Afkortingen: WBC: witte bloedcellen; PLT: bloedplaatjes. Getallen die p-waarden kleiner dan 0,05 aangeven, zijn vetgedrukt. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Tabel 3: De relatie tussen sepsis en de prognose van patiënten met cholangitis. Model 1 was niet gecorrigeerd. Model 2 was gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht. Model 3 was verder gecorrigeerd voor hypertensie, diabetes, hartfalen, beroerte en nierletsel. Voor de cohort op de algemene afdeling werd Model 4 aanvullend gecorrigeerd voor WBC, Hb, PLT, albumine, CR, BUN, AST, ALT, natrium, kalium, chloride en Lac. Voor de ICU-cohort werd Model 4 aanvullend gecorrigeerd voor APS III, SOFA, WBC, Hb, PLT, albumine, CR, BUN, AST, ALT, natrium, kalium, chloride en Lac. HR, hazard ratio; CI, betrouwbaarheidsinterval; APS III, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation III; SOFA, Sequential Organ Failure Assessment; WBC, aantal witte bloedcellen; Hb, hemoglobine; PLT, aantal bloedplaatjes; CR, creatinine; BUN, bloedureumstikstof; AST, aspartaataminotransferase; ALT, alanineaminotransferase; Lac, lactaat. Vetgedrukte waarden duiden op statistische significantie bij P < 0,05. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende figuur 1: Algemene workflow van de studie en machine learning. Patiënten met acute cholangitis werden verdeeld in cohorten voor de algemene afdeling en de IC, en er werden drie voorspellingsfasen gedefinieerd: sepsis op de algemene afdeling, ziekenhuisterfte op de algemene afdeling en 28-dagen sterfte op de IC. Voor elke taak werden de gegevens vóór de kenmerkselectie in een verhouding van 7:3 verdeeld in trainings- en interne validatiecohorten. LASSO en Boruta werden uitsluitend in het trainingscohort uitgevoerd, waarna LR, RF, SVM en XGBoost werden ontwikkeld en vergeleken. Het best presterende model werd geselecteerd op basis van de prestaties bij de interne validatie en geïnterpreteerd met behulp van SHAP. Het nomogram voor sepsis op de algemene afdeling maakte gebruik van variabelen die behouden bleven in de multivariabele logistische regressie, terwijl de nomogrammen voor sterfte voorspellende factoren gebruikten die prioriteit kregen op basis van de globale SHAP-kenmerkbelangrijkheid.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende Tabel 1: Gedetailleerde computationele implementatie, voorbehandelingsprocedures, instellingen voor kenmerkselectie en parameters van het machine learning-model.Afkortingen: AUC, area under the receiver operating characteristic curve; FN, fout-negatief; FP, fout-positief; ICU, intensive care unit; LASSO, least absolute shrinkage and selection operator; LR, logistische regressie; RF, random forest; SHAP, Shapley Additive Explanations; SMOTE, synthetic minority oversampling technique; SVM, support vector machine; TN, correct-negatief; TP, correct-positief; XGBoost, Extreme Gradient Boosting. Opmerking: De machine learning-analyses zijn oorspronkelijk uitgevoerd via een cloudplatform. Omdat het platform vervolgens is geüpgraded, waren de exacte historische buildnummers van de backend-pakketten niet langer toegankelijk; daarom konden de huidige Python-pakketversies niet retrospectief worden gerapporteerd als de versies die in de oorspronkelijke analyses zijn gebruikt. De getoonde algoritmewaarden vertegenwoordigen de gedocumenteerde vooraf ingestelde parameterinstellingen en geen uitkomstspecifieke hyperparameteroptimalisatie.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende tabel 2: Volledigheid van gegevens op variabelenniveau in de definitieve analytische datasets van de algemene afdeling en de ICU. De definitieve datasets bevatten geen missende waarden voor de variabelen die in dedes betreffende analyses zijn opgenomen, en er is geen statistische imputatie uitgevoerd. Records waarin vereiste gegevens ontbraken, werden uitgesloten tijdens de retrospectieve databaseassemblage; het exacte aantal uitsluitingen voorafgaand aan de invoer en de oorspronkelijke patronen van ontbrekende gegevens zijn niet bewaard gebleven.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende tabel 3: Prestaties van de kandidaat machine-learningmodellen voor sepsisvoorspelling op de algemene afdeling bij patiënten met acute cholangitis.Evaluatie van de effectiviteit van machine-learningmodellen bij het voorspellen van sepsis bij patiënten met acute cholangitis.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende tabel 4: Prestaties van de kandidaat machine-learningmodellen voor in-hospital mortaliteit op de algemene afdeling en 28-daagse mortaliteit op de IC bij patiënten met acute cholangitis.De prestaties van LR, RF, SVM en XGBoost zijn samengevat voor de trainings- en interne validatiecohorten met gebruik van AUC, sensitiviteit, specificiteit, recall, F1-score en nauwkeurigheid.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende Tabel 5: Geanonimiseerde gegevens op patiëntniveau voor de cohort van de algemene afdeling. De dataset bevat de klinische en laboratoriumvariabelen die zijn gebruikt in de analyses van sepsis en ziekenhuisterfte.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende tabel 6: Geanonimiseerde gegevens op patiëntniveau voor de IC-cohort.De dataset bevat de klinische en laboratoriumvariabelen die zijn gebruikt om de mortaliteit na 28 dagen te analyseren.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Discussie
Acute cholangitis is een potentieel levensbedreigende infectie van de galwegen. Hoewel milde ziektevormen vaak goed reageren op een behandeling, kan de gerapporteerde mortaliteit in ernstige gevallen oplopen tot 50%1,5. De mortaliteit kan naderen tot 40% wanneer er septische shock optreedt14. Sepsis geeft aan dat de infectie niet langer beperkt is tot de galwegen en zich snel kan ontwikkelen tot systemische ontsteking en multiorgaanfalen. Het identificeren van factoren die geassocieerd zijn met sepsis en ongunstige uitkomsten is daarom belangrijk, in het bijzonder bij patiënten die IC-zorg behoeven.
Van de 1.999 patiënten die aan deze studie deelnamen, hadden of ontwikkelden 843 (42,17%) sepsis. Het aandeel was 34,85% in de cohort van de algemene afdeling en 68,3% in de IC-cohort; het hogere aandeel op de IC weerspiegelt waarschijnlijk een grotere ernst van de ziekte bij aanvang. Patiënten met sepsis waren over het algemeen ouder, wat in overeenstemming is met eerdere bevindingen en mogelijk gerelateerd is aan leeftijdgebonden fysiologische achteruitgang, een verminderde immuunfunctie en een grotere last van comorbiditeiten.15 Liu et al.16 ontwikkelden een logistisch regressienomogram voor sepsis bij acute cholangitis op basis van leeftijd, duur van ventilatorondersteuning, diabetes, coagulopathie en systolische bloeddruk; de gerapporteerde AUC's waren 0,700 in de trainingscohort en 0,647 in de validatiecohort. In deze studie behaalde LR AUC's van 0,893 in de trainingscohort en 0,826 in de interne validatiecohort. Vervolgens werd een eenvoudiger nomogram voor sepsis op de algemene afdeling geconstrueerd op basis van nierschade, hartfalen, WBC, PLT, albumine en de duur van het ziekenhuisverblijf, wat resulteerde in een AUC van 0,791. Hoewel de interne validatie-AUC van ons best presterende machine-learningmodel numeriek hoger was dan die van het eerder gepubliceerde nomogram, is de vergelijking indirect omdat de populaties, predictoren, databronnen en validatieprocedures verschilden. Onafhankelijke externe validatie is vereist voordat de relatieve prestaties en de generaliseerbaarheid kunnen worden vastgesteld.
Sepsis bleef geassocieerd met mortaliteit na sequentiële correctie, wat de prognostische relevantie ervan bij acute cholangitis ondersteunt. Sepsis wordt gedefinieerd als levensbedreigende orgaandysfunctie veroorzaakt door een gedereguleerde gastheerrespons op een infectie17. Endotheliale, inflammatoire, oxidatieve en stollingsafwijkingen kunnen bijdragen aan orgaandysfunctie en nadelige uitkomsten18,19. Het nomogram voor de 28-daagse mortaliteit op de ICU omvatte APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, albumine, sepsisstatus en nierinsufficiëntie, met een AUC van 0,840. Het nomogram voor de in-hospital mortaliteit op de algemene afdeling omvatte albumine, nierinsufficiëntie, sepsisstatus, BUN, TBil en AST, met een AUC van 0,904. Schneider et al. rapporteerden een gemiddelde cross-gevalideerde AUC van 0,915 voor het model voor mortaliteitsrisico bij acute cholangitis. Deze waarde is numeriek vergelijkbaar met die van het nomogram voor de algemene afdeling, maar een directe vergelijking is ongepast omdat de modellen in verschillende cohorten zijn ontwikkeld en geëvalueerd.
APS III is het onderdeel voor acute fysiologie van APACHE III en vat de ernst van de fysiologische ontregeling bij kritiek zieke patiënten samen10. APS III en SOFA zijn geëvalueerd voor prognostische beoordeling bij kritieke ziekte en sepsis20,21,22. TG18 ondersteunt de diagnose en vroege beoordeling van de ernst bij acute cholangitis op basis van klinische en laboratoriumbevindingen, waaronder koorts, WBC-getal, bilirubine en albumine. Echter, criteria voor het systemisch inflammatoir respons syndroom kunnen aanvullende informatie bieden bij het screenen van patiënten met acute cholangitis op sepsis14. Een lager Hb is ook geassocieerd met mortaliteit bij oudere patiënten met acute cholangitis23. Lactaat is een klinisch belangrijke marker voor weefselhypoperfusie en orgaandysfunctie; tijdens sepsis kunnen verhoogde concentraties wijzen op een verminderde zuurstoftoevoer, een veranderd metabolisme en een verminderde klaring24,25.
Verhoogde bilirubine- en aminotransferaseconcentraties zijn eerder geassocieerd met vroege mortaliteit bij acute cholangitis26. Galwegobstructie veroorzaakt cholestase en een verhoogde intraductale druk. Reflux van bilirubine in de circulatie weerspiegelt een verminderde galuitscheiding, terwijl verhoogde aminotransferases kunnen wijzen op hepatocellulaire beschadiging veroorzaakt door galzuurtoxiciteit, inflammatie of secundaire hepatische ischemie.
Eerdere risicomodellen voor sepsis of mortaliteit bij acute cholangitis waren soms gebaseerd op beperkte sets voorspellers of variabelen die mogelijk niet direct beschikbaar zijn, zoals microbiologische kweekresultaten16,27. De uitkomstspecifieke modellen maakten voornamelijk gebruik van routinematig geregistreerde klinische en laboratoriumvariabelen; echter varieerden de timing en beschikbaarheid van deze variabelen per setting. APS III was alleen beschikbaar op de ICU, en de duur van het ziekenhuisverblijf was op het moment van opname niet bekend. Bijgevolg moet de praktische waarde van deze modellen prospectief worden geëvalueerd op duidelijk gedefinieerde voorspellingstijdstippen. Nierschade blijft klinisch relevant omdat het onafhankelijk geassocieerd is met mortaliteit door alle oorzaken bij acute cholangitis28.
We hebben gebruikgemaakt van een gefaseerd modelleringskader in plaats van te vertrouwen op een enkel algoritme. LASSO en Boruta dienden als complementaire methoden voor kenmerkselectie: LASSO vermindert de dimensionaliteit en collineariteit door krimp van coëfficiënten, terwijl Boruta is ontworpen om alle relevante predictoren te identificeren, inclusief variabelen die betrokken zijn bij niet-lineaire relaties of interacties. LR, RF, SVM en XGBoost werden vervolgens ontwikkeld met behulp van dezelfde kandidaat-predictoren en dezelfde split voor training en interne validatie. Bij de modelselectie lag de nadruk op de prestaties bij interne validatie in plaats van enkel op de trainingsprestaties, wat overfitting kan verminderen maar niet volledig kan elimineren. Kalibratie- en decision-curve-analyses werden tevens gebruikt om de overeenstemming tussen voorspelde en waargenomen risico's te beoordelen en om het potentiële netto voordeel over verschillende drempelwaarschijnlijkheden te evalueren.
Voor de voorspelling van sepsis op de algemene afdeling behaalde LR de hoogste AUC bij de interne validatie, wat suggereert dat complexere niet-lineaire algoritmen in deze dataset geen extra voorspellende waarde boden. Deze bevinding sluit niet-lineaire associaties niet uit, aangezien de prestaties van het algoritme afhankelijk zijn van de steekproefomvang, de distributie van de predictoren, de hyperparameterinstellingen en de kenmerken van de cohorte. SHAP werd toegepast op het best presterende model voor elke taak om de globale belangrijkheid van kenmerken te kwantificeren en schattingen op patiëntniveau toe te lichten. Het raamwerk bestond uit drie uitkomst- en setting-specifieke modellen: een model voor de voorspelling van sepsis op de algemene afdeling, een model voor mortaliteit tijdens ziekenhuisopname op de algemene afdeling en een model voor 28-daagse mortaliteit op de IC. Het sepsis-nomogram behield variabelen die significant waren in multivariabele logistische regressie, terwijl de mortaliteitsnomogrammen predictoren gebruikten die prioriteit kregen op basis van de globale SHAP-kenmerkbelangrijkheid, zonder aanvullende eliminatie op basis van de P-waarde. Deze aanpak zorgde ervoor dat de sets predictoren de beschikbare informatie in elke setting weerspiegelden en voorkom dat IC-specifieke maten, zoals APS III, werden toegepast op patiënten op de algemene afdeling. Desalniettemin zijn deze intern gevalideerde modellen onderzoeksinstrumenten voor risicostratificatie en mogen ze niet worden geïnterpreteerd als causale modellen of als vervanging voor het klinisch oordeel.
De drie modellen behandelen verschillende scenario's, uitkomsten en evaluatiepunten. Het sepsis-voorspellingsmodel voor de algemene afdeling bevat nierletsel, hartfalen, WBC, PLT, albumine en de verblijfsduur in het ziekenhuis. Omdat de verblijfsduur bij opname niet bekend is en het exacte beginmoment van de sepsis niet is geregistreerd, moet dit model worden geïnterpreteerd als een retrospectief model voor risicostratificatie tijdens de ziekenhuisopname in plaats van een voorspellingsinstrument bij opname. Het model voor in-hospital mortaliteit op de algemene afdeling bevat albumine, nierletsel, sepsisstatus, BUN, TBil en AST, en kan pas worden berekend nadat deze variabelen tijdens de hospitalisatie beschikbaar zijn. Het ICU 28-dagen mortaliteitsmodel bevat APS III, Hb, ALT, Lac, TBil, albumine, sepsisstatus en nierletsel, en kan worden beoordeeld na opname op de ICU zodra de vereiste informatie beschikbaar is. Nomogrammen zetten voorspellingswaarden om in geschatte waarschijnlijkheden voor de uitkomst, terwijl SHAP de bijdrage van individuele variabelen verklaart. Momenteel moeten deze intern gevalideerde modellen worden beschouwd als onderzoeksinstrumenten die continue risisschattingen geven in plaats van vaste behandelingsaanbevelingen. Ze zijn bedoeld als aanvulling op de Sepsis-3-criteria, de evaluatie op basis van TG18 en het klinisch oordeel, en vereisen prospectieve, multicentrische externe validatie voordat ze routinematig kunnen worden geïmplementeerd.
Deze studie kent verschillende beperkingen. Ten eerste kan het retrospectieve ontwerp leiden tot selectiebias, bias door ontbrekende gegevens, meetvariabiliteit en residuele confounding. De classificatie van sepsis was gebaseerd op bestaande medische dossiers, en onzekerheid over het tijdstip van ontstaan kan hebben geleid tot misclassificatie. Dossiers met onvolledige vereiste gegevens werden uitgesloten vóór de constructie van de analytische database, maar er is geen gedetailleerd logboek van de screening voorafgaand aan de invoer bijgehouden. We konden deze uitsluitingen daarom niet kwantificeren of de oorspronkelijke patronen van ontbrekende gegevens tussen de cohorten van de algemene afdeling en de ICU vergelijken. Hoewel de definitieve datasets geen ontbrekende waarden bevatten, kan selectie op basis van volledige gevallen bias hebben geïntroduceerd als de volledigheid van de gegevens geassocieerd was met de ernst van de ziekte of de uitkomsten. Laboratoriummetingen werden niet noodzakelijkerwijs op een uniform tijdstip afgenomen ten opzichte van de opname, het ontstaan van sepsis of de behandeling, en interventies zoals antimicrobiële therapie, galwegdrainage en orgaanondersteuning kunnen zowel de laboratoriumwaarden als de mortaliteit hebben beïnvloed. De mortaliteit in het ziekenhuis kan mogelijk ook beïnvloed zijn door ontslag- of verwijzingspraktijken, terwijl de vaststelling van de 28-dagenmortaliteit afhankelijk was van de volledigheid van de follow-up. Correctie voor gemeten covariabelen kon niet-gemeten of tijdsafhankelijke confounding niet elimineren; bijgevolg mogen de gerapporteerde associaties niet als causaal worden geïnterpreteerd.
Ten tweede, hoewel patiënten uit twee instellingen werden geworven, werd de prestatie van het model uitsluitend geëvalueerd met behulp van een willekeurige interne validatiesplitsing. De gerapporteerde prestaties kunnen daarom optimistisch zijn, en de generaliseerbaarheid naar andere instellingen en populaties blijft onzeker. Prospectieve multicentrische validatie met behulp van temporeel en geografisch onafhankelijke cohorten is vereist. Daarnaast was het exacte tijdstip van het begin van de sepsis niet beschikbaar, waardoor het niet mogelijk was om sepsis bij opname te onderscheiden van sepsis die zich tijdens de ziekenhuisopname ontwikkelde, en kon de verblijfsduur vóór en na de sepsis niet worden berekend. Omdat de ziekenhuisverblijfsduur als voorspeller werd meegenomen, moet het sepsisvoorspellingsmodel voor de algemene afdeling worden geïnterpreteerd als een retrospectief risicostratificatiemodel binnen het ziekenhuis, in plaats van een model voor het tijdstip van opname of een prospectief time-to-event model.
Ten derde zijn LR, RF, SVM en XGBoost gevestigde algoritmen, en deze studie heeft geen nieuwe architectuur of optimalisatieraamwerk geïntroduceerd. Ze zijn doelbewust geselecteerd om complementaire lineaire, op marges gebaseerde, bagging- en boosting-strategieën te vertegenwoordigen die geschikt zijn voor gestructureerde klinische gegevens. Het beperken van de analyse tot deze algoritmen kan niettemin de detectie van andere niet-lineaire patronen of interacties hebben beperkt. Toekomstige studies zouden interpreteerbare boosting-methoden, stacking-ensembles of andere algoritmen kunnen evalueren, waarbij verbeteringen worden beoordeeld op basis van externe discriminatie, kalibratie en netto voordeel in plaats van enkel de AUC.
Ten vierde maakten de kandidaat-algoritmen gebruik van vooraf gespecificeerde standaardhyperparameters, en er werd geen systematische optimalisatie van hyperparameters uitgevoerd. De waargenomen verschillen weerspiegelen daarom vergelijkingen tussen deze vooraf ingestelde implementaties en vertegenwoordigen mogelijk niet de best haalbare prestaties van elk algoritme. Toekomstige studies zouden geneste kruisvalidatie moeten combineren met grid-, random- of Bayesiaanse hyperparameteroptimalisatie en elke verbetering moeten bevestigen via externe validatie.
Tenvijfde, hoewel kenmerkselectie en interne validatie zijn gebruikt om de modelcomplexiteit te verminderen, bevatten de mortaliteitsmodellen voor de algemene afdeling en de IC respectievelijk slechts 9,3 en 9,5 trainingsgebeurtenissen per predictor. Deze ratio's liggen dicht bij de veelgeciteerde ondergrens voor regressiemodellering; daarom kunnen overfitting, onstabiele schattingen en onnauwkeurige validatieprestaties niet worden uitgesloten. Grotere onafhankelijke cohorten met meer mortaliteitsgebeurtenissen zijn vereist.
Ten slotte verbetert SHAP de interpreteerbaarheid van de voorspellingen van het gefitte model, maar het kan geen causale relaties tussen predictoren en uitkomsten vaststellen. De voorgestelde modellen moeten daarom worden beschouwd als intern gevalideerde instrumenten voor risicostratificatie in plaats van klinische beslissingssystemen. Hun klinische bruikbaarheid en generaliseerbaarheid vereisen evaluatie in prospectieve onafhankelijke cohorten.
Samenvattend was sepsis geassocieerd met een slechtere overleving tijdens ziekenhuisopname in de cohort van de algemene afdeling en een slechtere overleving na 28 dagen in de ICU-cohort onder patiënten met acute cholangitis. Er werden drie uitkomst- en setting-specifieke modellen ontwikkeld: een sepsis-voorspellingsmodel voor de algemene afdeling, een model voor mortaliteit tijdens ziekenhuisopname op de algemene afdeling en een 28-dagen mortaliteitsmodel voor de ICU. Deze modellen vertoonden een discriminerend vermogen tijdens interne validatie, en SHAP hielp bij het karakteriseren van de bijdragen van individuele predictoren aan de schattingen van het model. Gezien het beperkte aantal mortaliteitsgebeurtenissen, het retrospectieve ontwerp en het ontbreken van externe validatie, blijven de bevindingen echter preliminair en potentieel vatbaar voor overfitting. Prospectieve multicentrische externe validatie is vereist voordat routinematige klinische implementatie kan plaatsvinden.
Openbaarmakingen
De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende financiële of niet-financiële belangen hebben. ChatGPT (OpenAI) is tijdens de revisie van het manuscript gebruikt om te helpen bij de redactie van de taal, grammatica, helderheid en organisatie. Het is niet gebruikt om onderzoeksgegevens te genereren of te analyseren, of om onafhankelijk wetenschappelijke conclusies te trekken. Alle door AI ondersteunde inhoud is kritisch beoordeeld en geverifieerd door de auteurs, die de volledige verantwoordelijkheid dragen voor de nauwkeurigheid, integriteit en originaliteit van het manuscript. Toestemming voor deelname: Schriftelijke geïnformeerde toestemming is verkregen van alle deelnemers of hun wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers.
Dankbetuigingen
Bedankt aan alle medewerkers aan dit artikel voor hun data-analyse en het schrijven. Financiering: Dit werk werd ondersteund door het 2024 Collaborative Innovation Research Project van het Jiangsu Medical College tussen de School en de lokale overheid (202491011, 202491007). Changzhou Science and Technology Bureau (CJ20239026, CJ20244028).
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Boruta (R package) | [versie/CRAN] | Algoritme voor kenmerkselectie uitgevoerd binnen de trainingscohort | |
| glmnet / LASSO (R package) | [versie/CRAN] | LASSO-regressie met 10-voudige kruisvalidering voor kenmerkselectie | |
| R | R Foundation for Statistical Computing | versie 4.3.2 | Open-source omgeving voor statistische berekeningen |
| SHAP-implementatie | [versie] | Shapley Additive Explanations voor modelinterpretatie | |
| Stata | StataCorp | versie 17.0 | Statistische software voor conventionele analyses |
| XGBoost-implementatie | [versie] | Extreme Gradient Boosting-model | |
| Xsmart Analysis platform | [versie] | Machine-learning analyseplatform |
Referenties
- An Z, Braseth AL, Sahar N. Acute cholangitis: causes, diagnosis, and management. Gastroenterol Clin North Am. 2021;50:403–14.
- Gravito-Soares E, et al. Clinical applicability of Tokyo Guidelines 2018/2013 in diagnosis and severity evaluation of acute cholangitis and determination of a new severity model. Scand J Gastroenterol. 2018;53:329–34.
- Cianci P, Restini E. Management of cholelithiasis with choledocholithiasis: endoscopic and surgical approaches. World J Gastroenterol. 2021;27:4536–54.
- Lan Cheong Wah D, Christophi C, Muralidharan V. Acute cholangitis: current concepts. ANZ J Surg. 2017;87:554–59.
- Cecconi M, Evans L, Levy M, Rhodes A. Sepsis and septic shock. Lancet. 2018;392:75–87.
- Rudd KE, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 2020;395:200–11.
- Xie J, et al. The epidemiology of sepsis in Chinese ICUs: a national cross-sectional survey. Crit Care Med. 2020;48:e209–e218.
- Wilkins T, Agabin E, Varghese J, Talukder A. Gallbladder dysfunction: cholecystitis, choledocholithiasis, cholangitis, and biliary dyskinesia. Prim Care. 2017;44:575–97.
- Qiu X, Lei YP, Zhou RX. SIRS, SOFA, qSOFA, and NEWS in the diagnosis of sepsis and prediction of adverse outcomes: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2023;21:891–900.
- Knaus WA, et al. The APACHE III prognostic system: risk prediction of hospital mortality for critically ill hospitalized adults. Chest. 1991;100:1619–36.
- Pötter-Lang S, et al. Modern imaging of cholangitis. Br J Radiol. 2021;94:20210417. doi:10.1259/bjr.20210417.
- Banerjee S. Generating complex explanations for artificial intelligence models: an application to clinical data on severe mental illness. Life (Basel). 2024;14:807. doi:10.3390/life14070807.
- Karako K, Tang W. Applications of and issues with machine learning in medicine: bridging the gap with explainable AI. Biosci Trends. 2024;18:497–504.
- Beliaev AM, Zyul'korneeva S, Rowbotham D, Bergin CJ. Screening acute cholangitis patients for sepsis. ANZ J Surg. 2019;89:1457–61.
- Fathi M, Markazi-Moghaddam N, Ramezankhani A. A systematic review on risk factors associated with sepsis in patients admitted to intensive care units. Aust Crit Care. 2019;32:155–64.
- Liu Q, et al. A nomogram for predicting the risk of sepsis in patients with acute cholangitis. J Int Med Res. 2020;48:300060519866100. doi:10.1177/0300060519866100.
- Singer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315:801–10.
- Joffre J, Hellman J, Ince C, Ait-Oufella H. Endothelial responses in sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202:361–70.
- Mitchell E, Pearce MS, Roberts A. Gram-negative bloodstream infections and sepsis: risk factors, screening tools and surveillance. Br Med Bull. 2019;132:5–15.
- Fan S, Ma J. The value of five scoring systems in predicting the prognosis of patients with sepsis-associated acute respiratory failure. Sci Rep. 2024;14:4760. doi:10.1038/s41598-024-55257-5.
- Pérez-Fernández X, et al. Clinical variables associated with poor outcome from sepsis-associated acute kidney injury and the relationship with timing of initiation of renal replacement therapy. J Crit Care. 2017;40:154–60.
- Lambden S, Laterre PF, Levy MM, François B. The SOFA score—development, utility and challenges of accurate assessment in clinical trials. Crit Care. 2019;23:374. doi:10.1186/s13054-019-2663-7.
- Inan O, Sahiner ES, Ates I. Factors associated with clinical outcome in geriatric acute cholangitis patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023;27:3313–21.
- Bakker J, Postelnicu R, Mukherjee V. Lactate: where are we now? Crit Care Clin. 2020;36:115–24.
- Brooks GA. The science and translation of lactate shuttle theory. Cell Metab. 2018;27:757–85.
- Salek J, Livote E, Sideridis K, Bank S. Analysis of risk factors predictive of early mortality and urgent ERCP in acute cholangitis. J Clin Gastroenterol. 2009;43:171–75.
- Schneider J, et al. Mortality risk for acute cholangitis (MAC): a risk prediction model for in-hospital mortality in patients with acute cholangitis. BMC Gastroenterol. 2016;16:15. doi:10.1186/s12876-016-0428-1.
- Lee TW, et al. Incidence, risk factors, and prognosis of acute kidney injury in hospitalized patients with acute cholangitis. PLoS One. 2022;17:e0267023. doi:10.1371/journal.pone.0267023.