Deze studie presenteert een retrospectieve klinische workflow om het risico op pulmonale hypertensie te schatten bij oudere patiënten die zijn opgenomen met een acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte, gebruikmakend van routinematig beschikbare klinische variabelen en een op een nomogram gebaseerd voorspellingsmodel.
Onderzoeksartikel
Routine-datanomogram voor het inschatten van het risico op pulmonale hypertensie bij oudere patiënten met een acute exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Pulmonale hypertensie is een klinisch belangrijke complicatie bij oudere patiënten die zijn opgenomen met een acute exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte, maar vroege risicoschatting blijft moeilijk in eerstelijnssettings en ziekenhuizen met beperkte middelen. Deze retrospectieve cohortstudie ontwikkelde en evalueerde intern een nomogram op basis van routinedata voor het schatten van het risico op pulmonale hypertensie. In totaal werden 230 oudere patiënten geanalyseerd die tussen mei 2023 en mei 2025 waren opgenomen met een acute exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte. Patiënten werden ingedeeld in groepen zonder pulmonale hypertensie en met pulmonale hypertensie op basis van transthoracale echocardiografische bevindingen. Demografische kenmerken, comorbiditeiten, indices van het volledig bloedbeeld, stollingsmarkers, ontstekingsmarkers en markers voor hartstress werden tussen de groepen vergeleken. Kandidaat-predictoren werden geselecteerd middels univariaat analyse, beoordeling van klinische relevantie, redundantieanalyse en multivariabele logistische regressie. Vier variabelen — de neutrofiel-lymfocytenratio, B-type natriuretisch peptide, D-dimeer en een voorgeschiedenis van astma — waren onafhankelijk geassocieerd met pulmonale hypertensie en werden opgenomen in het primaire nomogram. Het model vertoonde een goede discriminatie, met een area under the receiver operating characteristic curve van 0,82. Decision curve analysis wees op een potentieel netto voordeel bij drempelwaarschijnlijkheden van ongeveer 1% tot 70%. De kalibratiebevindingen vereisten een voorzichtige interpretatie vanwege een residuele kalibratieafwijking. Deze workflow biedt een praktische aanpak voor vroege risicostratificatie van pulmonale hypertensie bij oudere patiënten die zijn opgenomen met een acute exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte. Externe validatie en modelrekalibratie zijn echter vereist voordat brede klinische implementatie kan plaatsvinden.
Inleiding
Chronisch obstructieve longziekte is een veelvoorkomende chronische respiratoire aandoening die wordt gekenmerkt door een aanhoudende beperking van de luchtstroom, respiratoire symptomen en terugkerende episodes van klinische verslechtering. Het blijft een belangrijke factor bij morbiditeit, mortaliteit en de zorglast wereldwijd1. Acute exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte verwijst naar een acute verslechtering van de respiratoire symptomen, waaronder dyspneu, hoest en sputumproductie, en wordt vaak uitgelokt door infecties, blootstelling aan omgevingsfactoren of andere acute prikkels2. Bij oudere patiënten treden acute exacerbaties vaak op in aanwezigheid van multimorbiditeit, een verminderde cardiopulmonale reserve, systemische ontsteking en een verminderde fysiologische tolerantie, wat de vroege risicobeoordeling bemoeilijkt.
Pulmonale hypertensie is een belangrijke complicatie van chronisch obstructieve longziekte, vooral tijdens acute exacerbaties. De ontwikkeling ervan is geassocieerd met chronische hypoxie, pulmonale vasculaire remodellering, endotheliale dysfunctie, inflammatoire activatie en een verhoogde afterload van de rechterventrikel3. Verhoogde pulmonale arteriedruk is waargenomen bij patiënten met een acute exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte en kan het respiratoir falen, de belasting van het rechterhart, de ziekenhuislast en de overleving verslechteren4. Deze prognostische impact is bijzonder belangrijk bij oudere patiënten en patiënten met een gevorderde cardiopulmonale ziekte5,6. Vroege identificatie van patiënten met een verhoogd risico op pulmonale hypertensie kan daarom bijdragen aan nauwere monitoring, tijdige echocardiografische evaluatie en doorverwijzing voor verder cardiopulmonaal onderzoek.
Rechterhartkatheterisatie blijft de referentiestandaard voor het bevestigen van pulmonale hypertensie; echter, de invasiviteit, de kosten, de technische vereisten en de beperkte beschikbaarheid beperken het gebruik ervan als initiële screeningsprocedure in veel ziekenhuizen op primair en regionaal niveau7. Transthoracale echocardiografie wordt veelvuldig gebruikt als niet-invasieve beoordelingsmethode, maar de betrouwbaarheid ervan kan worden beïnvloed door hyperinflatie, slechte akoestische vensters en emfysemateuze veranderingen bij patiënten met chronisch obstructief longlijden8. Hoewel deze beperkingen de klinische waarde van echocardiografie niet verminderen, benadrukken ze de behoefte aan een eenvoudige workflow voor risicoschatting die kan worden toegepast vóór of naast een evaluatie op basis van beeldvorming.
routinematige klinische en laboratoriumvariabelen kunnen helpen om aan deze behoefte te voldoen. De neutrofiel-lymfocyt ratio wordt berekend op basis van de resultaten van het volledig bloedbeeld en weerspiegelt de balans tussen neutrofiel-gestuurde ontsteking en lymfocyt-gerelateerde immuunregulatie9. Deze ratio is geassocieerd met ziekteactiviteit en ongunstige uitkomsten bij pulmonale en cardiovasculaire aandoeningen10. B-type natriuretisch peptide is een gemakkelijk beschikbare marker voor myocardiale wandspanning, drukoverbelasting van de rechterventrikel en cardiopulmonale belasting11. D-dimeer weerspiegelt de activering van de stolling en secundaire fibrinolyse, en kan stijgen tijdens acute exacerbaties als gevolg van hypoxemie, infectie, endotheelschade en verminderde mobiliteit12. Echter is het onwaarschijnlijk dat één enkele biomarker het volledige risicoprofiel van pulmonale hypertensie bij oudere patiënten met een acute exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte kan vatten.
Een nomogram biedt een praktische manier om een multivariabel voorspellingsmodel om te zetten in een geïndividualiseerde risicoschatting. In vergelijking met het enkel rapporteren van regressiecoëfficiënten, maakt het de integratie van meerdere predictoren op patiëntniveau mogelijk in een klinisch interpreteerbaar hulpmiddel13. Eerdere klinische voorspellingsstudies hebben nomogram-gebaseerde modellen gebruikt om risicoschattingen aan het bed te ondersteunen, maar hun bruikbaarheid is afhankelijk van een transparante selectie van predictoren, passende kalibratie, validatie en een voorzichtige interpretatie14. De nieuwheid van de huidige studie ligt in het ontwikkelen van een workflow op basis van routinedata voor oudere patiënten die zijn opgenomen met een acute exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte, door inflammatoire, cardiale-stress, stollingsgerelateerde en luchtwegfenotype-informatie te integreren in een praktisch nomogram. De studie was erop gericht om klinische predictoren te identificeren die geassocieerd zijn met echocardiografisch gedefinieerde pulmonale hypertensie en om een intern gevalideerd model te construeren voor vroege risicostratificatie in plaats van een definitieve diagnose.
Protocol
Het studieprotocol is beoordeeld en goedgekeurd door de ethische commissie van het Santai County Hospital of Traditional Chinese Medicine in Mianyang, provincie Sichuan (goedkeuringsnummer 2025003). De studie is uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki. Voorafgaand aan de inclusie in de studie is schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van elke patiënt of van een eerstegraads familielid. Deze retrospectieve cohortstudie bekeek de klinische dossiers van oudere patiënten die tussen mei 2023 en mei 2025 waren opgenomen voor acute exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte (AECOPD) op de afdeling Respiratoire en Intensive Care Geneeskunde van het Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital. De studie was erop gericht om routinematig beschikbare klinische voorspellers van pulmonale hypertensie (PH) te identificeren en een nomogram te ontwikkelen voor geïndividualiseerde PH-risicoschatting. De laboratoriuminstrumenten, het echocardiografiesysteem, de bloedafnamebenodigdheden, de instrumenten voor data-extractie en de statistische software die in deze workflow zijn gebruikt, staan vermeld in de Tabel met Materialen.
1. Patiëntscreening en beoordeling van geschiktheid
Gehospitaliseerde patiënten met een ontslagdiagnose van AECOPD gedurende de studieperiode werden gescreend via het elektronisch medisch dossier van de kliniek. Elk dossier werd beoordeeld om te bevestigen dat de patiënt ten minste 60 jaar oud was en dat de diagnose chronisch obstructieve longziekte overeenkwam met de diagnostische criteria van de Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease uit 202115. AECOPD werd gedefinieerd als een acute verslechtering van de respiratoire symptomen die hospitalisatie en aanvullende behandeling vereiste. Voor patiënten met meer dan één AECOPD-opname tijdens de studieperiode werd alleen de eerste geschikte hospitalisatie meegenomen.
Patiënten werden geïncludeerd wanneer aan al de volgende criteria werd voldaan: een leeftijd van ten minste 60 jaar; hospitalisatie vanwege AECOPD tussen mei 2023 en mei 2025; beschikbare transthoracale echocardiografie tijdens de indexhospitalisatie; een beschikbare eerste nuchtere veneuze bloedafname na opname; en volledige klinische, laboratorium- en echocardiografische informatie die vereist was voor de modelconstructie. Patiënten werden geëxcludeerd indien zij leden aan ernstige leverinsufficiëntie, nierfalen in het eindstadium, een actieve maligniteit, pulmonale hypertensie die toeschrijfbaar was aan andere bekende oorzaken, primaire linkerhartziekte, bindweefselziekten zoals systemische sclerose, actieve pulmonale tuberculose, of wanneer cruciale variabelen ontbraken die vereist waren voor de uitkomstclassificatie of modelconstructie.
Voordat dossiers werden verwijderd vanwege onvolledige informatie, werden leeftijd, geslacht, rookgeschiedenis, drinkgeschiedenis, geschiedenis van drugallergie, hypertensie, diabetes mellitus, coronaire hartaandoening, astma, bronchiectasie, longinfectie, emfyseem, respiratoir falen, hartfalen, echocardiografische PH-status, indices van het volledig bloedbeeld, albumine, creatinine, hooggevoelig C-reactief proteïne, D-dimeer, fibrinogeen, B-type natriuretisch peptide en de neutrofiel-lymfocyt ratio gecontroleerd. Het aantal gescreende en uitgesloten dossiers, de redenen voor uitsluiting en de uiteindelijke geïncludeerde gevallen werden genoteerd om het stroomdiagram voor de selectie van patiënten op te stellen (Figuur 1).
Figuur 1: Patiëntscreening en cohortconstructie. Het stroomdiagram toont de identificatie van dossiers, de beoordeling van geschiktheid, de uitsluiting en de uiteindelijke groepering van oudere patiënten die waren opgenomen met AECOPD. Patiënten werden ingedeeld in de non-PH- of PH-groep op basis van transthoracale echocardiografische bevindingen. Afkortingen: AECOPD, acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte; PH, pulmonale hypertensie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
2. Klinische groepering en diagnostische definitie van pulmonale hypertensie
De geïncludeerde patiënten werden ingedeeld in een non-PH-groep of een PH-groep op basis van transthoracale echocardiografische bevindingen tijdens de ziekenhuisopname. Het diagnostisch kader was gebaseerd op de 2015-richtlijnen van de European Society of Cardiology/European Respiratory Society voor pulmonale hypertensie16. In deze retrospectieve dataset werd transthoracale echocardiografie in rust gebruikt als diagnostische basis. De onderzoeken werden uitgevoerd door getrainde echocardiografie-artsen met behulp van standaard parasternale, apicale en subcostale views. De interpreteerbaarheid van de echocardiografie werd beoordeeld vóór de groepsindeling, aangezien slechte akoestische vensters veel voorkomen bij patiënten met chronisch obstructieve longziekte. Een dossier werd als geschikt beschouwd voor PH-classificatie wanneer het Doppler-signaal van de tricuspidalisinsufficiëntie meetbaar was of wanneer de grootte van de rechterventrikel, de wanddikte en de systolische functie konden worden geëvalueerd op basis van interpreteerbare hartbeelden.
De systolische pulmonale arteriële druk werd geschat op basis van de piek-tricuspidalisregurgitatiesnelheid en de geschatte druk in de rechterboezem. De druk in de rechterboezem werd geschat aan hand van de diameter van de vena cava inferior en de inspiratoire collaps wanneer beide metingen beschikbaar waren. PH werd gedefinieerd als een geschatte systolische pulmonale arteriële druk van ten minste 40 mmHg. Wanneer de systolische pulmonale arteriële druk niet betrouwbaar kon worden geschat, vereiste de PH-classificatie indirect echocardiografisch bewijs van betrokkenheid van de rechterventrikel, waaronder vergroting van de rechterventrikel, hypertrofie van de rechterventrikel, systolische dysfunctie van de rechterventrikel, afvlakking van het interventriculaire septum of vergroting van de arteria pulmonalis. Echocardiografische verslagen met onduidelijke beelden, niet-traceerbare Doppler-signalen van tricuspidalisregurgitatie of inconsistente bevindingen in de rechterharthelft werden beoordeeld door een tweede echocardiograaf vóór de definitieve groepsindeling. Verslagen die na beoordeling oninterpreteerbaar bleven, werden uitgesloten van de definitieve analyse. In de uiteindelijke cohort voldeden 230 oudere patiënten aan de geschiktheidscriteria; 120 patiënten werden toegewezen aan de non-PH-groep en 110 patiënten werden toegewezen aan de PH-groep.
3. Extractie van demografische en klinische variabelen
Alle klinische gegevens werden opgehaald uit het elektronische medische dossier van de inpatient-afdeling met behulp van een gestandaardiseerd gegevensverzamelingsformulier. Geslacht, leeftijd, rookgeschiedenis, drinkgeschiedenis, geschiedenis van geneesmiddelenallergieën, hypertensie, diabetes mellitus, coronaire hartziekte, astma, bronchiectasie, longinfectie, emfyseem, respiratoir falen en hartfalen werden vastgelegd. Rookgeschiedenis werd gedefinieerd als een levenslange consumptie van ten minste 100 sigaretten, en drinkgeschiedenis werd gedefinieerd als regelmatige alcoholconsumptie van ten minste twee keer per week.
Longinfecties werden gediagnosticeerd door respiratoire symptomen, fysieke tekenen, bevindingen uit thoraxbeeldvorming en, indien beschikbaar, microbiologisch bewijs te integreren. Hartfalen werd gediagnosticeerd op basis van klinische manifestaties, fysieke tekenen, spiegels van B-type natriuretisch peptide en echocardiografische bevindingen. Informatie over comorbiditeit werd gecontroleerd aan de hand van ontslagdiagnoses, voortgangsverslagen, beeldvormingsrapporten, laboratoriumrapporten en consultatierapporten, indien beschikbaar.
4. Verzameling en verwerking van laboratoriumvariabelen
Het eerste nuchtere veneuze bloedmonster, afgenomen op de ochtend na opname in het ziekenhuis, werd gebruikt als bron voor de laboratoriumgegevens. Dit tijdstip kwam overeen met de eerste ochtendbloedafname na opname en vóór de routinematige aanpassing van de dagbehandeling, mits deze informatie beschikbaar was in het medisch dossier. Indices van het volledige bloedbeeld, biochemische indices, stollingsmarkers, ontstekingsmarkers en markers voor cardiale stress werden geëxtraheerd uit het laboratoriuminformatiesysteem van het ziekenhuis.
Het aantal neutrofielen, het aantal lymfocyten, het aantal bloedplaatjes, het gemiddelde plaatjesvolume en de variatiecoëfficiënt van de breedte van de rode bloedcelverdeling werden genoteerd op basis van het rapport van het volledig bloedbeeld. De neutrofiel-lymfocyt-ratio werd als volgt berekend:
Albumin, creatinine, D-dimeer, fibrinogeen, hooggevoelig C-reactief proteïne en B-type natriuretisch peptide werden genoteerd op basis van de betreffende laboratoriumrapporten. Er werden consistente meeteenheden gebruikt in de gehele dataset: albumin in g/L, creatinine in µmol/L, hooggevoelig C-reactief proteïne in mg/L, D-dimeer in µg/mL, fibrinogeen in g/L, neutrofielenaantal, lymfocytenaantal en bloedplaatjesaantal in ×109/L, gemiddeld bloedplaatjesvolume in fL en B-type natriuretisch peptide in pg/mL.
5. Opschoning en voorbereiding van gegevens
De dataset werd gecontroleerd voorafgaand aan de statistische analyse. Elk opgenomen record werd gecontroleerd op geschiktheid, groepsindeling, volledigheid van laboratoriumgegevens, interpreteerbaarheid van de echocardiografie en de beschikbaarheid van potentiële predictoren. Directe persoonlijke identificatiekenmerken werden verwijderd en elke patiënt kreeg een studienummer toegewezen. Dubbele records, herhaalde hospitalisaties, inconsistente groepslabels, onmogelijke data en onwaarschijnlijke laboratoriumwaarden werden gecontroleerd aan de hand van het oorspronkelijke elektronisch medisch dossier en het laboratoriumverslag. Er werd geen imputatie uitgevoerd voor belangrijke uitkomst- of predictormatige variabelen, aangezien het definitieve model gebaseerd was op een complete-case analyse.
Continue variabelen werden geëvalueerd op hun distributiekarakteristieken. Normaal verdeelde variabelen werden samengevat als gemiddelde ± standaarddeviatie; niet-normaal verdeelde variabelen als mediaan met interkwartielafstand; en categorische variabelen als aantallen en percentages. Voorafgaand aan de multivariabele modellering werden klinisch gerelateerde variabelen onderzocht op redundantie. Het aantal neutrofielen en het aantal lymfocyten werden samen met de neutrofiel-lymfocyt ratio geëvalueerd; pulmonale infectie werd geëvalueerd samen met het aantal neutrofielen, hooggevoelig C-reactief proteïne en de neutrofiel-lymfocyt ratio; hartfalen werd geëvalueerd samen met B-type natriuretisch peptide en echocardiografische bevindingen van het hart; D-dimeer en fibrinogeen werden geëvalueerd als stollingsgerelateerde variabelen; en het aantal bloedplaatjes, het gemiddelde bloedplaatjesvolume en de variatiecoëfficiënt van de breedte van de erytrocytendistributie werden geëvalueerd als hematologische variabelen.
6. Univariante vergelijking tussen groepen
Demografische kenmerken, comorbiditeiten, laboratoriumindicatoren en echocardiografische groeperingsvariabelen werden vergeleken tussen de non-PH- en PH-groepen. Voor normaal verdeelde continue variabelen werd een t-toets voor onafhankelijke steekproeven gebruikt. Voor niet-normaal verdeelde continue variabelen werd de Mann-Whitney U-toets gebruikt. Voor categorische variabelen werd de χ2-toets of de exacte toets van Fisher gebruikt, afhankelijk van de verwachte celaantallen. Een tweezijdige P-waarde kleiner dan 0,05 werd beschouwd als statistisch significant. Variabelen met significante verschillen tussen de groepen werden, samen met klinisch relevante predictoren, meegenomen voor multivariabele evaluatie.
7. Multivariabele logistische regressieanalyse
Binaire logistische regressie werd gebruikt om onafhankelijke predictoren te identificeren die geassocieerd zijn met PH bij oudere patiënten met AECOPD. De PH-status werd gebruikt als de afhankelijke variabele. Continue predictoren werden ingevoerd in hun oorspronkelijke meeteenheden, en categorische predictoren werden gecodeerd als binaire variabelen. Kandidaatvariabelen werden geselecteerd op basis van univariaat resultaten en klinische relevantie. Variabelen met P < 0.05 in de univariate vergelijking werden eerst geïdentificeerd en vervolgens beoordeeld op redundantie, interpreteerbaarheid en klinische overlap.
De initiële kandidaatvariabelen omvatten hooggevoelig C-reactief proteïne, D-dimeer, de variatiecoëfficiënt van de breedte van de rode bloedceldistributie, het aantal bloedplaatjes, het gemiddelde bloedplaatjesvolume, de neutrofiel-lymfocytenratio, B-type natriuretisch peptide, coronaire hartziekten en astma in de voorgeschiedenis. Het aantal neutrofielen en het aantal lymfocyten werden niet samen met de neutrofiel-lymfocytenratio ingevoerd, omdat zij componenten van deze ratio waren. Longinfecties en hartfalen werden geëvalueerd tijdens de redundantiebeoordeling. Om te onderzoeken of hun uitsluiting de interpretatie van het model beïnvloedde, werd een sensitiviteitsanalyse uitgevoerd door longinfecties en hartfalen toe te voegen aan de primaire set voorspellers. Regressieschattingen, discriminatie, kalibratie en het klinische netto voordeel werden vergeleken tussen het primaire model en het sensitiviteitsmodel.
Multicollineariteit tussen kandidaat-predictoren werd beoordeeld aan de hand van variantie-inflatiefactoren. Categorische variabelen werden gecodeerd vóór de berekening, en continue variabelen werden ingevoerd in dezelfde eenheden als gebruikt voor de regressiemodellering. Een variantie-inflatiefactor lager dan 5 werd beschouwd als een indicatie dat er geen sprake was van ernstige multicollineariteit. Regressiecoëfficiënten, standaardfouten, Wald χ2-waarden, odds ratio's, 95% betrouwbaarheidsintervallen, P-waarden en variantie-inflatiefactoren werden gerapporteerd voor de variabelen die waren opgenomen in het multivariabele model.
8. Constructie van het nomogram
Het nomogram werd opgesteld op basis van de onafhankelijke predictoren die waren behouden in het multivariabele logistische regressiemodel. De uiteindelijke predictoren waren D-dimeer, de neutrofiel-lymfocytenratio, B-type natriuretisch peptide en astma in de medische anamnese. Het logistische regressiemodel werd omgezet in een op punten gebaseerd nomogram met behulp van R-software en het rms-pakket. Er werd een datadistributie-object gegenereerd voor de modelleringsdataset, het logistische regressiemodel werd gefit en de regressiecoëfficiënten werden gebruikt om punten toe te kennen aan elke predictor. Voor elke patiënt werden de punten voor D-dimeer, de neutrofiel-lymfocytenratio, B-type natriuretisch peptide en astma in de anamnese opgeteld om een totaalscore te genereren, die vervolgens werd gekoppeld aan de geschatte waarschijnlijkheid van PH.
Het nomogram werd geïnterpreteerd aan de hand van standaard puntgebaseerde procedures die zijn beschreven in eerdere studies naar klinische predictiemodellen17,18. De D-dimeerwaarde, de neutrofiel-lymfocytenratio, de B-type natriuretisch peptide-waarde en de astmastatus van de patiënt werden op de overeenkomstige assen gelokaliseerd. Van elke predictorwaarde werd een verticale lijn getrokken naar de puntenschaal. De punten werden bij elkaar opgeteld om de totale score te verkrijgen, waarna een verticale lijn van de schaal voor de totale score naar de as voor de voorspelde waarschijnlijkheid werd getrokken om de geïndividualiseerde geschatte waarschijnlijkheid van PH te bepalen. De illustratieve patiënt in het manuscript is geselecteerd op basis van waarden binnen of nabij de geobserveerde klinische distributie van de cohort.
9. Evaluatie van modelprestaties
Modeldiscriminatie werd geëvalueerd met behulp van een receiver operating characteristic (ROC)-curve-analyse en de oppervlakte onder de curve (area under the curve). De oppervlakte onder de curve werd gerapporteerd met een 95% betrouwbaarheidsinterval. Het nomogram werd vergeleken met individuele predictoren en met een model waarin kwantitatieve laboratoriummarkers waren gecombineerd. De kalibratie werd beoordeeld door voorspelde waarschijnlijkheden te vergelijken met waargenomen PH-uitkomsten. Er werd een kalibratiecurve gegenereerd middels bootstrap-resampling. Het kalibratie-intercept, de kalibratieshelling, de gemiddelde absolute fout, de Brier-score en de Hosmer-Lemeshow-test werden gerapporteerd. Ook het bootstrap-gecorrigeerde kalibratie-intercept en de bootstrap-gecorrigeerde kalibratieshelling werden berekend. De Hosmer-Lemeshow-test werd geïnterpreteerd in samenhang met de kalibratiecurve en de kwantitatieve kalibratie-indices.
Het klinisch nut werd geëvalueerd met behulp van decision curve-analyse. Het netto voordeel werd uitgezet tegenover drempelwaarschijnlijkheden en vergeleken met referentiestrategieën voor 'iedereen behandelen' en 'niemand behandelen'. Het bereik van de drempelwaarschijnlijkheid waarin het model een hoger netto voordeel bood dan de referentiestrategieën werd vastgesteld.
10. Interne validatie en reproduceerbaarheid
Interne validatie werd uitgevoerd met bootstrap-resampling met 1.000 replicaat. In elk bootstrap-replicaat werd het model opnieuw gefit en getest om het optimisme in de modelprestaties te schatten. Optimisme-gecorrigeerde discriminatie- en kalibratie-indexen werden berekend en gerapporteerd samen met de schijnbare modelprestaties.
Statistische analyses werden uitgevoerd met standaard statistische software en R versie 4.5.2. R-pakketten werden gebruikt voor logistische regressiemodellering, de constructie van het nomogram, receiver operating characteristic curve-analyse, kalibratiebeoordeling, interne validatie en decision curve-analyse. Het nomogram werd geconstrueerd met het rms-pakket in R.
Resultaten
Patiëntscreening en cohortkenmerken
In totaal voldeden 230 oudere patiënten die gehospitaliseerd waren met een acute exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte (AECOPD) aan de selectiecriteria en werden zij opgenomen in de uiteindelijke analyse. Op basis van transthoracale echocardiografische beoordeling werden 120 patiënten toegewezen aan de groep zonder pulmonale hypertensie (non-PH) en 110 patiënten aan de groep met pulmonale hypertensie (PH) (Figuur 1). De algemene baseline-kenmerken waren grotendeels vergelijkbaar tussen de groepen. Er werden geen statistisch significante verschillen waargenomen in de geslachtverdeling, leeftijd, rookgeschiedenis, drinkgeschiedenis, geschiedenis van drugallergieën, hypertensie of diabetes mellitus (allemaal P > 0,05; Tabel 1). Coronaire hartaandoeningen kwamen vaker voor in de PH-groep dan in de non-PH-groep (13,64% vs. 4,17%, P = 0,017), evenals astma (29,09% vs. 15,00%, P = 0,011), pulmonale infectie (78,18% vs. 1,67%, P < 0,001) en hartfalen (65,45% vs. 15,00%, P < 0,001; Tabel 1).
De echocardiografische kwaliteit werd beoordeeld voorafgaand aan de groepsindeling. Van de uiteindelijk geïncludeerde patiënten was het Doppler-signaal van de tricuspidalisklepinsufficiëntie meetbaar bij 198 patiënten (86,1%). Bij de resterende 32 patiënten (13,9%) was de PH-classificatie gebaseerd op interpreteerbare structurele of functionele bevindingen van de rechterharthelft. Eenentwintig dossiers werden beoordeeld door een tweede echocardiografie-arts vanwege beperkte akoestische vensters of onvolledige signalen van de tricuspidalisklepinsufficiëntie; zes dossiers bleven niet-interpreteerbaar en werden uitgesloten vóór de definitieve samenstelling van de cohort.
| Variabele | Niet-PH-groep | PH-groep (n = 110) | Z/t/χ² | p-waarde |
| (n = 120) | ||||
| Man, n (%) | 83 (69.17) | 64 (58.18) | 3.003 | 0.099 |
| Leeftijd, jaren | 74.54 ± 7.92 | 74.68 ± 7.17 | -0.144 | 0.886 |
| Rookgeschiedenis, n (%) | 55 (45.83) | 47 (42.73) | 0.224 | 0.691 |
| Drinkhistorie, n (%) | 46 (38.33) | 37 (33.64) | 0.549 | 0.494 |
| Geschiedenis van geneesmiddelenallergie, n (%) | 6 (5.00) | 1 (0.91) | 3.255 | 0.122 |
| Hypertensie, n (%) | 42 (35.00) | 37 (33.64) | 0.047 | 0.89 |
| Diabetes mellitus, n (%) | 12 (10.00) | 21 (19.09) | 3.86 | 0.06 |
| Coronaire hartziekte, n (%) | 5 (4.17) | 15 (13.64) | 6.482 | 0.017 |
| Astma, n (%) | 18 (15.00) | 32 (29.09) | 6.698 | 0.011 |
| Bronchiëctasieën, n (%) | 14 (11.67) | 22 (20.00) | 3.019 | 0.102 |
| Longinfectie, n (%) | 2 (1.67) | 86 (78.18) | 142.241 | <0.001 |
| Emfyseem, n (%) | 3 (2.50) | 0 (0.00) | 2.786 | 0.248 |
| Respiratoire insufficiëntie, n (%) | 33 (27.50) | 41 (37.27) | 2.512 | 0.122 |
| Hartfalen, n (%) | 18 (15.00) | 72 (65.45) | 61.338 | <0.001 |
| Albumine, g/L | 36.38 ± 4.41 | 35.77 ± 4.09 | 1.084 | 0.279 |
| Creatinine, µmol/L | 68.75 (58.30, 83.05) | 66.75 (52.28, 82.03) | -0.951 | 0.341 |
| hs-CRP, mg/L | 8.15 (2.15, 48.58) | 12.60 (4.57, 90.03) | -2.11 | 0.035 |
| D-dimeer, µg/mL | 0.415 (0.27, 0.68) | 0.61 (0.37, 1.41) | -3.212 | 0.001 |
| Fibrinogeen, g/L | 3.97 (2.90, 4.88) | 4.04 (3.09, 5.04) | -0.94 | 0.347 |
| Neutrofielengetal, ×109/L | 5.51 (3.67, 7.58) | 7.31 (4.78, 12.61) | -3.533 | <0.001 |
| Lymfocytenaantal, ×109/L | 1.12 (0.79, 1.59) | 0.85 (0.59, 1.25) | -3.252 | 0.001 |
| RDW-CV, % | 13.60 (13.00, 14.30) | 14.10 (13.30, 14.92) | -2.637 | 0.008 |
| Trombocytentelling, ×109/L | 200.00 (163.00, 252.00) | 180.50 (143.00, 209.00) | -2.783 | 0.005 |
| Gemiddeld trombocytenvolume, fL | 10.00 (9.10, 11.47) | 10.75 (9.70, 11.72) | -2.793 | 0.005 |
| NLR | 4.49 (2.76, 9.30) | 8.54 (4.73, 15.57) | -4.357 | <0.001 |
| BNP, pg/mL | 59.75 (41.45, 89.40) | 135.50 (64.65, 632.00) | -6.5 | <0.001 |
Tabel 1: Vergelijking van klinische kenmerken tussen de non-PH- en PH-groepen. Deze tabel vat de baselinekenmerken, comorbiditeiten, ontstekingsmarkers, stollingsindicatoren, hematologische indices en markers voor hartstress samen bij oudere patiënten met AECOPD. Continue variabelen worden weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan met interkwartielafstand; categorische variabelen worden weergegeven als aantal en percentage. Afkortingen: AECOPD, acute exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte; PH, pulmonale hypertensie; hs-CRP, high-sensitivity C-reactief proteïne; RDW-CV, variatiecoëfficiënt van de breedte van de rode bloedceldistributie; NLR, neutrofiel-lymfocytenratio; BNP, B-type natriuretisch peptide.
Laboratoriumverschillen tussen de non-PH en PH groepen
De PH-groep vertoonde een hogere inflammatoire, stollingsgerelateerde, hematologische en cardiale stressbelasting (Tabel 1). Het mediaan hoog-sensitief C-reactief proteïne was hoger in de PH-groep dan in de non-PH-groep (12,60 mg/L vs. 8,15 mg/L, P = 0,035). De NLR was eveneens hoger in de PH-groep (8,54 vs. 4,49, P < 0,001), met een hoger neutrofielenaantal (7,31 × 109/L vs. 5,51 × 109/L, P < 0,001) en een lager lymfocytenaantal (0,85 × 109/L vs. 1,12 × 109/L, P = 0,001). D-dimeer was hoger in de PH-groep (0,61 µg/mL vs. 0,415 µg/mL, P = 0,001). Het aantal bloedplaatjes was lager in de PH-groep (180,50 × 109/L vs. 200,00 × 109/L, P = 0,005), terwijl het gemiddeld plaatjesvolume (10,75 fL vs. 10,00 fL, P = 0,005) en de variatiecoëfficiënt van de breedte van de rode bloedceldistributie (14,10% vs. 13,60%, P = 0,008) hoger waren. BNP verschilde ook duidelijk tussen de groepen, met een mediane waarde van 135,50 pg/mL in de PH-groep en 59,75 pg/mL in de non-PH-groep (P < 0,001). Albumine, creatinine en fibrinogeen verschilden niet significant tussen de groepen (alle P > 0,05; Tabel 1).
Selectie van predictoren en multivariabele logistische regressie
Dertien variabelen vertoonden significante verschillen tussen de groepen in de univariate analyse en werden samen met klinisch relevante predictoren beoordeeld. Het aantal neutrofielen en het aantal lymfocyten werden niet samen met de NLR opgenomen, omdat zij componenten van deze ratio zijn. Longinfectie en hartfalen werden geëvalueerd tijdens de redundantiebeoordeling vanwege hun respectievelijke overlap met ontstekingsmarkers en BNP. Negen variabelen werden opgenomen in het primaire multivariabele logistische regressiemodel: hooggevoelig C-reactief proteïne, D-dimeer, variatiecoëfficiënt van de breedte van de rode bloedceldistributie, aantal bloedplaatjes, gemiddeld bloedplaatjesvolume, NLR, BNP, coronaire hartziekte en astma in de anamnese. Alle variance inflation factors waren lager dan 5, wat duidt op de afwezigheid van ernstige multicollineariteit; de hoogste waarde was 2,16 voor BNP (Tabel 2).
In het primaire model bleven vier variabelen onafhankelijk geassocieerd met PH bij oudere patiënten met AECOPD (Tabel 2). D-dimeer was geassocieerd met een hogere kans op PH (OR = 1,251, 95% BI: 1,001–1,563, P = 0,049), evenzo waren dat NLR (OR = 1,043, 95% BI: 1,003–1,083, P = 0,033), BNP (OR = 1,003, 95% BI: 1,001–1,005, P < 0,001) en een voorgeschiedenis van astma (OR = 3,054, 95% BI: 1,489–6,267, P = 0,002). Hoogsensitief C-reactief proteïne, de variatiecoëfficiënt van de breedte van de rode bloedcelverdeling, het aantal bloedplaatjes, het gemiddelde bloedplaatjesvolume en coronaire hartziekten waren na correctie niet onafhankelijk geassocieerd met PH (alle P > 0,05; Tabel 2).
| Variabele | B | SE | Wald χ²2 | OR (95% BI) | p-waarde | VIF |
| hs-CRP | -0.002 | 0.002 | 1.099 | 0.998 (0.995, 1.002) | 0.295 | 1.22 |
| D-dimeer | 0.224 | 0.114 | 3.877 | 1.251 (1.001, 1.563) | 0.049 | 1.16 |
| RDW-CV | 0.088 | 0.124 | 0.504 | 1.092 (0.856, 1.393) | 0.478 | 1.31 |
| Trombocytenaantal | -0.003 | 0.002 | 1.281 | 0.997 (0.993, 1.002) | 0.258 | 1.44 |
| Gemiddeld trombocytenvolume | 0.096 | 0.088 | 1.197 | 1.101 (0.927, 1.309) | 0.274 | 1.37 |
| NLR | 0.042 | 0.02 | 4.545 | 1.043 (1.003, 1.083) | 0.033 | 1.53 |
| BNP | 0.003 | 0.001 | 13.58 | 1.003 (1.001, 1.005) | <0.001 | 2.16 |
| Coronaire hartziekte | 0.662 | 0.637 | 1.078 | 1.938 (0.556, 6.759) | 0.299 | 1.18 |
| Geschiedenis van astma | 1.117 | 0.367 | 9.271 | 3.054 (1.489, 6.267) | 0.002 | 1.11 |
| Constant | -3.285 | 2.13 | 2.378 | — | 0.123 | — |
Tabel 2: Primair multivariaat logistisch regressiemodel voor pulmonale hypertensie. Deze tabel presenteert regressiecoëfficiënten, standaardfouten, Wald χ2-waarden, odds ratio's, 95% betrouwbaarheidsintervallen, P-waarden en variantie-inflatiefactoren. D-dimeer, NLR, BNP en astma in de voorgeschiedenis bleven onafhankelijk geassocieerd met PH. Afkortingen: PH, pulmonale hypertensie; SE, standaardfout; OR, odds ratio; CI, betrouwbaarheidsinterval; VIF, variantie-inflatiefactor; NLR, neutrofiel-lymfocytenratio; BNP, B-type natriuretisch peptide.
Gevoeligheidsanalyse inclusief longinfectie en hartfalen
Er werd een sensitiviteitsmodel geconstrueerd door longinfectie en hartfalen toe te voegen aan de primaire set voorspellers (Tabel 3). Longinfectie bleef sterk geassocieerd met PH (OR = 24.80, 95% BI: 5.62–109.44, P < 0.001), en hartfalen was eveneens geassocieerd met PH (OR = 3.36, 95% BI: 1.52–7.43, P = 0.003). Nadat deze twee variabelen waren toegevoegd, werden de associaties van BNP en NLR verzwakt, maar bleven ze in dezelfde richting consistent. D-dimeer en een geschiedenis van astma behielden ook positieve associaties. Het sensitiviteitsmodel vertoonde een hogere schijnbare discriminatie dan het primaire model (AUC = 0.91, 95% BI: 0.87–0.95), maar het introduceerde aanzienlijke overlap met inflammatoire en cardiale diagnostische toestanden. Daarom werd het model met vier variabelen behouden als het primaire nomogram, terwijl het sensitiviteitsmodel werd gerapporteerd om de invloed van longinfectie en hartfalen op de interpretatie van het model te illustreren.
Constructie van het nomogram
Er werd een nomogram opgesteld met behulp van de vier onafhankelijke predictoren die behouden bleven in het primaire multivariabele logistische regressiemodel: D-dimeer, NLR, BNP en astma in de voorgeschiedenis (Figuur 2A). Elke predictor droeg een puntenwaarde bij op basis van het regressiegewicht, en de totale score werd gekoppeld aan de geïndividualiseerde voorspelde waarschijnlijkheid van PH. De illustratieve casus is herzien om waarden te vermijden die ver buiten de waargenomen klinische distributie liggen. In het herziene voorbeeld had een oudere patiënt die was opgenomen met AECOPD een D-dimeerspiegel van 0,90 µg/mL, een NLR van 10,0, een BNP-spiegel van 230 pg/mL en een voorgeschiedenis van astma. De geschatte totale score was 173 punten, wat op het nomogram overeenkomt met een PH-waarschijnlijkheid van 78,4% (Figuur 2B).
Figuur 2: Nomogram voor het schatten van het risico op pulmonale hypertensie bij oudere patiënten met AECOPD. (A) Het nomogram is opgesteld op basis van D-dimeer, NLR, BNP en astma-anamnese. Aan elke voorspeller is een puntenwaarde toegewezen, en de totale score is gekoppeld aan de voorspelde waarschijnlijkheid van PH. (B) Een herzien voorbeeld toonde D-dimeer = 0.90 µg/mL, NLR = 10.0, BNP = 230 pg/mL en astma-anamnese = Ja, wat overeenkomt met 173 punten en een geschatte PH-waarschijnlijkheid van 78.4%. Afkortingen: AECOPD, acute exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte; PH, pulmonale hypertensie; NLR, neutrofiel-lymfocytenratio; BNP, B-type natriuretisch peptide. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Discriminatie van het voorspellingsmodel
Het nomogram met vier variabelen behaalde een area under the receiver operating characteristic curve van 0,82, met een 95% betrouwbaarheidsinterval van 0,760–0,874 (Figuur 3A). Ter vergelijking had D-dimeer alleen een area under the curve van 0,623, NLR alleen een area under the curve van 0,666 en BNP alleen een area under the curve van 0,748. Een model waarin de drie kwantitatieve markers waren gecombineerd, leverde een area under the curve op van 0,793 (Figuur 3B). Hiermee vertoonde het nomogram een betere discriminatie dan elke individuele marker en een iets betere discriminatie dan het model met drie markers.
Figuur 3Receiver operating characteristic-curves voor het nomogram en de kwantitatieve predictoren. (AHet nomogram met vier variabelen behaalde een AUC van 0,82, met een 95% BI van 0,760–0,874.BDe AUC-waarden waren 0,623 voor D-dimeer, 0,666 voor NLR, 0,748 voor BNP en 0,793 voor het gecombineerde kwantitatieve marker-model. Afkortingen: ROC, receiver operating characteristic; AUC, oppervlak onder de curve; NLR, neutrofiel-lymfocytenratio; BNP, B-type natriuretisch peptide. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Kalibratie en interne validatie
Interne validatie werd uitgevoerd met bootstrap-resampling met 1.000 replica's. De kalibratieanalyse vergeleek de voorspelde PH-waarschijnlijkheden met de waargenomen PH-uitkomsten (Figuur 4). Het schijnbare kalibratie-intercept was 0,0000 en de schijnbare kalibratieslope was 1,0000. Na bootstrap-correctie was het kalibratie-intercept -0,08 en de kalibratieslope 0,86. De gemiddelde absolute kalibratiefout was 0,054 en de Brier-score was 0,1878. De Hosmer-Lemeshow-test was statistisch significant (P = 0,0005), wat wijst op een residuele kalibratieafwijking. Daarom werden de kalibratiebevindingen, ondanks de goede discriminatie, voorzichtig geïnterpreteerd, en kan recalibratie vereist zijn vóór gebruik in andere omgevingen.
Figuur 4: Kalibratiecurve van het nomogram voor de voorspelling van pulmonale hypertensie. De kalibratiecurve vergelijkt de voorspelde en geobserveerde PH-kansen. Schijnbare en bootstrap-gecorrigeerde curves werden gegenereerd met behulp van 1.000 bootstrap-resamples. De Brier-score was 0,1878 en de Hosmer-Lemeshow-test was significant (P = 0,0005), wat wijst op een resterende kalibratieafwijking. Afkortingen: PH, pulmonale hypertensie; HL, Hosmer-Lemeshow. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Klinisch nut beoordeeld door beslissingscurve-analyse
Beslissingscurve-analyse toonde aan dat de nomogramcurve boven beide referentiestrategieën ('behandel iedereen' en 'behandel niemand') bleef over een drempelwaarschijnlijkheidsbereik van ongeveer 1%–70% (Figuur 5). Deze bevinding suggereerde een potentieel netto voordeel bij het identificeren van oudere patiënten met AECOPD die mogelijk een nauwere echocardiografische beoordeling, cardiopulmonale monitoring of verdere diagnostische evaluatie behoeven. Omdat het model alleen intern was gevalideerd, werden de resultaten van de beslissingscurve geïnterpreteerd als voorlopig bewijs van klinisch nut in plaats van als bewijs van implementatievoordeel.
Figuur 5: Beslissingscurve-analyse van het nomogram voor de voorspelling van pulmonale hypertensie. De beslissingscurve-analyse toonde aan dat het nomogram een potentieel netto voordeel bood bij drempelwaarschijnlijkheden variërend van ongeveer 1%–70% in vergelijking met de strategieën 'iedereen behandelen' en 'niemand behandelen'. Afkortingen: DCA, beslissingscurve-analyse; PH, pulmonale hypertensie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Algemene modelbevindingen
Het risico op PH bij oudere patiënten die werden opgenomen met AECOPD was geassocieerd met informatie over inflammatie, coagulatie, cardiale stress en luchtwegaandoeningen. NLR, BNP, D-dimeer en een voorgeschiedenis van astma waren onafhankelijk geassocieerd met PH en werden geïntegreerd in een nomogram met een goede discriminatie. Sensitiviteitsanalyse toonde aan dat longinfecties en hartfalen sterk geassocieerd waren met PH, maar hun inclusie leidde tot een grotere overlap met inflammatoire markers en markers voor cardiale stress. De kalibratie was niet volledig optimaal, zeker gezien de significante Hosmer-Lemeshow-test. Deze bevindingen ondersteunen het nomogram als een intern gevalideerd instrument voor risicostratificatie dat externe validatie en mogelijke herkalibratie vereist voordat het op bredere klinische schaal kan worden toegepast.
DATABESCHIKBAARHEID:
De dataset die de resultaten van deze studie ondersteunt, is gedeponeerd in de Figshare-repository en is openbaar beschikbaar via: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32765667.v1 .
| Analysepunt | Primair Nomogram met Vier Variabelen | Gevoeligheidsmodel inclusief longinfectie en hartfalen |
| Inbegrepen predictoren | D-dimeer, NLR, BNP, astma-anamnese | D-dimeer, NLR, BNP, astma in de anamnese, longinfectie, hartfalen |
| Longinfectie OF (95% BI) | Niet inbegrepen | 24.80 (5.62, 109.44) |
| Hartfalen OF (95% BI) | Niet inbegrepen | 3.36 (1.52, 7.43) |
| D-dimeerrichtlijn | Positief | Positief |
| NLR-richting | Positief | Positief maar afgezwakt |
| BNP-richting | Positief | Positief maar verzwakt |
| Richting van de asthmegeschiedenis | Positief | Positief |
| AUC (95% BI) | 0.82 (0.760, 0.874) | 0.91 (0.87, 0.95) |
| Brier-score | 0.1878 | 0.146 |
| Schijnbaar kalibratie-intercept | 0 | 0 |
| Schijnbare kalibratierichting | 1 | 1 |
| Bootstrap-gecorrigeerde kalibratie-intercept | -0.08 | -0.05 |
| Bootstrap-gecorrigeerde kalibratieshelling | 0.86 | 0.89 |
| Gemiddelde absolute kalibratiefout | 0.054 | 0.041 |
| Hosmer-Lemeshow p-waarde | 0.0005 | 0.021 |
| Bereik van de drempelwaarde van de beslissingscurve met netto voordeel | Ongeveer 1%–70% | Ongeveer 2%–75% |
| Modelrol | Primair nomogram | Alleen sensitiviteitsanalyse |
Tabel 3: Gevoeligheidsanalyse en indicatoren voor interne validatie. Deze tabel vergelijkt het primaire nomogram met vier variabelen met het gevoeligheidsmodel waarin daarnaast longinfectie en hartfalen zijn opgenomen. Discriminatie, kalibratie, Hosmer-Lemeshow-testen, beslissingscurvebereik en bootstrap-gecorrigeerde indicatoren worden weergegeven. Afkortingen: AUC, oppervlak onder de receiver operating characteristic-curve; OR, odds ratio; CI, betrouwbaarheidsinterval; NLR, neutrofiel-lymfocytenratio; BNP, B-type natriuretisch peptide.
Discussie
In deze studie is een op routinedata gebaseerd nomogram ontwikkeld om het risico op pulmonale hypertensie (PH) te schatten bij oudere patiënten die zijn opgenomen met een acute exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte (AECOPD). Vier gemakkelijk verkrijgbare variabelen, namelijk de neutrofiel-lymfocytenratio (NLR), B-type natriuretisch peptide (BNP), D-dimeer en een voorgeschiedenis van astma, werden behouden in het primaire model. Het nomogram vertoonde een betere discriminatie dan enkele kwantitatieve markers en een potentieel netto voordeel over een breed drempelbereik. De kalibratie was echter niet volledig optimaal, zoals blijkt uit de significante Hosmer-Lemeshow-test en de bootstrap-gecorrigeerde kalibratieresultaten. Daarom moet het model worden geïnterpreteerd als een intern gevalideerd instrument voor risicostratificatie en niet als een diagnostisch alternatief of een direct inzetbaar klinisch instrument.
De geselecteerde predictoren zijn biologisch plausibel bij PH gerelateerd aan AECOPD. NLR weerspiegelt de balans tussen neutrofiel-gedreven ontsteking en lymfocyt-gerelateerde immuunregulatie. Bij acute exacerbaties van COPD is deze ratio beschreven als een klinisch toegankelijke marker voor de inflammatoire last en ziekteactiviteit19. Bij COPD gecompliceerd door PH is een hogere NLR ook geassocieerd met pulmonale vasculaire betrokkenheid en een slechtere klinische status20. BNP voegde een andere dimensie van risico-informatie toe. Bij patiënten met COPD kan een verhoogd natriuretisch peptide wijzen op drukoverbelasting van de rechterventrikel, co-existerende hartdisfunctie of bredere cardiopulmonale stress21. D-dimeer vertegenwoordigde de stollingsgerelateerde component van het model. Eerder onderzoek heeft verhoogde D-dimeer gelinkt aan mortaliteit na AECOPD, wat de waarde ervan als marker voor acuut systemisch risico ondersteunt22. Ontstekingsgebaseerde biomarkers, waaronder D-dimeer-gerelateerde en uit bloedtellingen afgeleide indices, zijn evenneens geëvalueerd voor het voorspellen van PH tijdens AECOPD23. Deze bevindingen ondersteunen de interpretatie dat het PH-risico in deze cohort werd gevormd door inflammatoire, cardiale stress, stollingsgerelateerde en luchtwegfenotype-informatie in plaats van door een enkele pathway.
De bredere literatuur ondersteunt verder de translationele relevantie van routinematige ontstekings- en stollingsgerelateerde markers. D-dimeer is bestudeerd als marker voor thrombo-inflammatoire ernst en ziekenhuistersterfte bij COVID-1924. Op NLR gebaseerde indices zijn eveneens geëvalueerd als voorspellers van progressie en sterfte bij kritiek zieke patiënten met COVID-1925. Variaties in fibrinogeen en D-dimeer zijn besproken in relatie tot stollingsstoornissen en besluitvorming over antistolling bij systemische virale ontsteking26. Deze studies bewijzen niet dat dezelfde mechanismen identiek werken bij PH gerelateerd aan AECOPD. Ze ondersteunen echter het bredere concept dat routinematige hematologische en stollingsindices klinisch relevante signalen van de gastheerrespons kunnen vastleggen bij zowel pulmonale als systemische inflammatoire aandoeningen.
Een voorgeschiedenis van astma was de enige comorbiditeit die in het primaire nomogram behouden bleef. Deze bevinding kan wijzen op een subgroep met overlappende ontsteking van de luchtwegen, remodeling, mucus hypersecretie en een grotere vatbaarheid voor exacerbaties. Bij oudere patiënten met COPD kan een voorgeschiedenis van astma wijzen op een complexer fenotype van de luchtwegziekte in plaats van een eenvoudige achtergrondaandoening. Het retrospectieve ontwerp kan een mechanisme van astma-COPD-overlap niet bevestigen, maar de associatie suggereert dat een voorgeschiedenis van astma in overweging moet worden gebracht bij het beoordelen van het risico op PH tijdens hospitalisatie voor AECOPD.
De studie verduidelijkt daarnaast de rol van longinfectie en hartfalen. Beide variabelen vertoonden sterke univariaat associaties met PH en bleven van invloed in de sensitiviteitsanalyse. Hun uitsluiting uit het primaire nomogram was niet bedoeld om hun klinische belang te ontkennen. Longinfectie overlapt namelijk gedeeltelijk met ontstekingsmarkers, en hartfalen overlapt gedeeltelijk met BNP en echocardiografische bevindingen van het hart. Het opnemen van deze variabelen verhoogde de schijnbare prestaties, maar leidde ook tot klinische redundantie. Het nomogram met vier variabelen werd daarom behouden als het primaire model om de nadruk te leggen op vroege, routinematig meetbare predictoren, terwijl het sensitiviteitsmodel werd gebruikt om aan te tonen hoe longinfectie en hartfalen de interpretatie van het model beïnvloedden.
De belangrijkste bijdrage van deze studie is praktisch in plaats van mechanistisch. Een op punten gebaseerd nomogram kan resultaten van multivariabele regressie vertalen naar een geïndividualiseerde visuele schatting van de waarschijnlijkheid van PH. Transparante rapportage is essentieel voor klinische voorspellingsmodellen, vooral wanneer een model wordt voorgesteld voor risicostratificatie in plaats van causale inferentie27. Het TRIPOD Explanation and Elaboration-document benadrukt daarnaast volledige rapportage van de selectie van predictoren, modelprestaties, validatie en klinische toepasbaarheid28. In recente klinische studies zijn op nomogrammen gebaseerde instrumenten gebruikt om geïndividualiseerde risicoschattingen aan het bed te ondersteunen in cardiovasculaire settings29. Vergelijkbare benaderingen voor risicovoorspelling zijn ook voorgesteld voor oudere patiënten die een niet-electieve operatie ondergaan, wat het groeiende belang van interpreteerbare klinische voorspellingsinstrumenten onderstreept30. In de huidige studie geven de significante Hosmer-Lemeshow-test en de bootstrap-gecorrigeerde kalibratieshellig aan dat voorspelde waarschijnlijkheden mogelijk opnieuw gekalibreerd moeten worden voordat ze buiten de afleidingssetting worden gebruikt. Daarom kan het nomogram helpen bij het identificeren van patiënten die een nauwere echocardiografische beoordeling of cardiopulmonale monitoring behoeven, maar het mag de beoordeling op basis van richtlijnen of een rechterhartcatheterisatie niet vervangen wanneer een definitieve diagnose vereist is.
Er moeten enkele beperkingen worden erkend. Ten eerste was dit een retrospectieve studie in één centrum, waardoor selectiebias, ontbrekende informatie en centrumspecifieke diagnostische praktijken de resultaten kunnen hebben beïnvloed. Ten tweede werd PH gedefinieerd op basis van transthoracale echocardiografie in plaats van een rechterhartkatheterisatie. Hoewel echocardiografie op grote schaal in de routinepraktijk wordt gebruikt, kunnen beperkingen in het akoestische venster bij COPD leiden tot fouten in de drukschatting of een onjuiste classificatie van de uitkomsten. Ten derde is het model slechts intern gevalideerd; er was geen extern cohort beschikbaar. Ten vierde werden longfunctie-indices, arteriële bloedgasparameters, medicatieblootstelling, exacerbatiegeschiedenis, uit beeldvorming afgeleide variabelen, behandelrespons en langetermijnuitkomsten niet volledig meegenomen. Ten vijfde wijst het significante resultaat van de Hosmer-Lemeshow-test op een resterende afwijking in de kalibratie; daarom moeten absolute voorspelde waarschijnlijkheden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Alternatieve onderzoeksopzetten zouden de hypothese verder kunnen toetsen. Een prospectieve multicenter cohortstudie zou de bloedafname, de kwaliteitscontrole van de echocardiografie en de definities van de predictoren kunnen standaardiseren. Een studie naar diagnostische accuratesse, waarbij rechterhartkatheterisatie wordt gebruikt bij een representatieve subset, zou de omvang van de misclassificatie van uitkomsten kunnen verduidelijken. Time-to-event-studies zouden kunnen onderzoeken of dezelfde variabelen mortaliteit, heropname, PH-progressie of rechterhartfalen voorspellen. Vergelijkende modellering zou daarnaast kunnen testen of het toevoegen van longfunctie, bloedgasanalyse, computertomografie of echocardiografische parameters van het rechterhart de voorspellingswaarde verbetert ten opzichte van de vier routinevariabelen.
Toekomstig werk dient zich te richten op externe validatie, herkalibratie en klinische bruikbaarheid. Het model moet worden getest in ziekenhuizen met variërende patiëntenpopulaties, laboratoriumplatforms en echocardiografische workflows. Indien de prestaties stabiel blijven, zou de workflow kunnen bijdragen aan een vroege triage van oudere patiënten met AECOPD die mogelijk intensievere cardiopulmonale monitoring of een specialistische evaluatie behoeven. In dit stadium biedt het nomogram een praktische en reproduceerbare methode voor risicoschatting, maar een bredere implementatie vereist prospectieve validatie en een beoordeling of modelgestuurde beslissingen het patiëntenbeheer verbeteren.
Openbaarmakingen
De auteurs verklaren dat er geen concurrerende financiële belangen of andere belangenverstrengelingen zijn met betrekking tot dit werk.
Auteursbijdragen
Mingfeng Wu: Studieontwerp, supervisie en implementatie, opstellen en herzien van het manuscript, en coördinatie van teamverantwoordelijkheden; Li Zhang: Gegevensverzameling en -organisatie, statistische analyse en opstellen van het manuscript; Xiong Wang: Gegevensverzameling en opstellen van het manuscript; Shaohua Xu: Statistische analyse en herziening van het manuscript; Li Xie: Herziening van het manuscript.
Dankbetuigingen
Deze studie werd ondersteund door de wetenschappelijke onderzoeksprojecten van het provinciale bestuur van Sichuan voor traditionele Chinese geneeskunde, waaronder Praktische verkenning van het construeren van een voorspellingsmodel voor pulmonale hypertensie bij oudere patiënten met chronisch obstructieve longziekte op basis van de NLR-ratio (Subsidienummer 25MSZX321) en de constructie van een laboratoriumdienstmodel voor medische gemeenschappen op districtsniveau en beleidsonderzoek gestuurd door "drone-levering + AI-ondersteunde diagnostiek" (Subsidienummer 25MSZX322). De auteurs danken het Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital voor de ondersteuning van deze studie.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Geautomatiseerde klinische chemie-analyseapparaat | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-480 | Gebruikt voor het meten van serumalbumine, creatinine en hooggevoelig C-reactief proteïne bij routinematige klinische laboratoriumtesten. |
| Geautomatiseerde stollingsanalyseapparaat | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | C3510 | Gebruikt voor het meten van D-dimeer en fibrinogeen bij routinematige stollingstesten. |
| Geautomatiseerde hematologie-analyseapparaat | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-5380 | Gebruikt voor het meten van het aantal neutrofielen, het aantal lymfocyten, het aantal bloedplaatjes, het gemiddelde bloedplaatjesvolume en de variatiecoëfficiënt van de breedte van de redcell-distributie. |
| Chemiluminescentie immunoassay-analyseapparaat | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-1200i | Gebruikt voor het meten van B-type natriuretisch peptide bij routinematige klinische laboratoriumtesten. |
| Reagentia, calibratoren en controles voor chemiluminescentie immunoassay | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | CL-series reagent system | Gebruikt voor chemiluminescentie immunoassay-testen en kwaliteitscontrole. |
| Klinische chemie reagentia, calibratoren en controles | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BS-series reagent system | Gebruikt voor routinematige klinische chemische assays uitgevoerd op het BS-series analyseapparaat. |
| Stollingscalibratoren en controles | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | Product-specific* | Gebruikt voor kwaliteitscontrole en kalibratie van stollingassays. |
| dcurves pakket | CRAN | dcurves | Gebruikt voor het uitvoeren van decision curve analysis en het berekenen van het klinische netto voordeel over drempelwaarschijnlijkheden. |
| EDTA veneuze bloedafnamebuis | BD | Vacutainer K2EDTA tube (REF 367856) | Gebruikt voor volledig bloedbeeldtesten. |
| Elektronisch patiëntendossiersysteem | Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital | Niet van toepassing | Gebruikt voor het ophalen van demografische kenmerken van patiënten, opnamegegevens, ontslagdiagnoses, comorbiditeiten, voortgangsverslagen, beeldvormingsrapporten, consultatiegegevens en klinische uitkomsten. |
| Hematologie reagentia, calibratoren en controles | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. | BC-series reagent system | Gebruikt voor routinematig volledig bloedbeeldonderzoek en kwaliteitscontrole van het analyseapparaat. |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp. | Version 26.0 | Gebruikt voor beschrijvende statistiek, groepvergelijkingen en voorlopige logistische regressieanalyse. |
| Laboratoriuminformatiesysteem | Santai County Traditional Chinese Medicine Hospital | Niet van toepassing | Gebruikt voor het ophalen van indices van het volledig bloedbeeld, biochemische indices, stollingsmarkers, ontstekingsmarkers en hartstressmarkers. |
| pROC pakket | CRAN | pROC | Gebruikt voor receiver operating characteristic curve analyse en schatting van de area-under-the-curve. |
| R statistische software | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.5.2 | Gebruikt voor logistische regressiemodellering, constructie van nomogrammen, receiver operating characteristic curve analyse, kalibratiebeoordeling, bootstrap interne validatie en decision curve analysis. |
| ResourceSelection pakket | CRAN | ResourceSelection | Gebruikt voor het uitvoeren van de Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test. |
| rms pakket | CRAN (Frank E. Harrell Jr.) | rms | Gebruikt voor regressiemodellering, constructie van nomogrammen, kalibratiebeoordeling en interne validatie. |
| Sereumscheidende veneuze bloedafnamebuis | BD | Vacutainer SST tube (REF 367820) | Gebruikt voor serum biochemisch en ontstekingsmarkeronderzoek. |
| Natriumcitraat veneuze bloedafnamebuis | BD | Vacutainer citrate tube (REF 363080) | Gebruikt voor stollingstesten, waaronder D-dimeer en fibrinogeen. |
| Gestandaardiseerd formulier voor extractie van klinische gegevens | Gemaakt door het onderzoeksteam | Niet van toepassing | Gebruikt voor het extraheren van vooraf gedefinieerde demografische, klinische, laboratorium- en echocardiografische variabelen uit retrospectieve dossiers. |
| Transthoracaal echocardiographiesysteem | GE HealthCare | Vivid E95 | Gebruikt voor het schatten van de systolische druk in de longslagader en het evalueren van de grootte van de rechterventrikel, wanddikte en systolische functie. |
Referenties
- Adeloye D, et al. Global, regional, and national prevalence of, and risk factors for, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in 2019: a systematic review and modelling analysis. Lancet Respir Med. 2022;10:447-58.
- Chronic Obstructive Pulmonary Disease Group of Chinese Thoracic Society, Chronic Obstructive Pulmonary Disease Committee of Chinese Association of Chest Physician. Guidelines for the diagnosis and management of chronic obstructive pulmonary disease, revised version 2021. Chin J Tuberc Respir Dis. 2021;44:170-205.
- Johnson S, et al. Pulmonary hypertension: a contemporary review. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208:528-48.
- Munshi RF, Pellegrini JR Jr, Patel P, Anjum F. Impact of pulmonary hypertension in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and its effect on healthcare utilization. Pulm Circ. 2021;11(3):20458940211046838.
- Prins KW, et al. Disproportionate right ventricular dysfunction and poor survival in group 3 pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197:1496-9.
- Andersen KH, et al. Prevalence, predictors, and survival in pulmonary hypertension related to end-stage chronic obstructive pulmonary disease. J Heart Lung Transplant. 2012;31:373-80.
- Chen Y, et al. Right heart catheterization-related complications: a review of the literature and best practices. Cardiol Rev. 2020;28:36-41.
- Younis M, et al. Echocardiography and pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease undergoing lung transplantation evaluation. Am J Med Sci. 2024;367:95-104.
- Pascual-González Y, López-Sánchez M, Dorca J, Santos S. Defining the role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in COPD: a systematic literature review. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:3651-62.
- Lee SJ, et al. Usefulness of neutrophil to lymphocyte ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a prospective observational study. Korean J Intern Med. 2016;31:891-8.
- Leuchte HH, et al. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:744-50.
- Husebø GR, et al. Coagulation markers as predictors for clinical events in COPD. Respirology. 2021;26:342-51.
- Iasonos A, Schrag D, Raj GV, Panageas KS. How to build and interpret a nomogram for cancer prognosis. J Clin Oncol. 2008;26:1364-70.
- Balachandran VP, Gonen M, Smith JJ, DeMatteo RP. Nomograms in oncology: more than meets the eye. Lancet Oncol. 2015;16(4):e173-e180.
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 2021 Report. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; Fontana; 2021.
- Galiè N, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016;37:67-119.
- Wu Z, Zhan S, Wang D, Tang C. A novel nomogram for predicting the risk of acute heart failure in intensive care unit patients with COPD. Chronic Obstr Pulm Dis. 2025;12(2):117-126.
- Cheng H, et al. A risk nomogram for predicting prolonged intensive care unit stays in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Front Med. 2023;10:1177786.
- Zinellu A, et al. Clinical significance of the neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in acute exacerbations of COPD: present evidence and future perspectives. Eur Respir Rev. 2022;31(166):220095.
- Jiang T, et al. Value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertension. J Int Med Res. 2023;51(1):3000605231200266.
- Hawkins NM, et al. B-type natriuretic peptides in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. BMC Pulm Med. 2017;17:11.
- Hu G, et al. Prognostic role of D-dimer for in-hospital and 1-year mortality in exacerbations of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:2729-36.
- Zuo H, et al. Predictive value of novel inflammation-based biomarkers for pulmonary hypertension in the acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Anal Cell Pathol (Amst). 2019;2019:5189165.
- Hayiroglu MI, Cicek V, Kilic S, Cinar T. Mean serum D-dimer level to predict in-hospital mortality in COVID-19 patients. Rev Assoc Med Bras (1992). 2021;67:1108-13.
- Guney BC, et al. Evaluation of N/LP ratio as a predictor of disease progression and mortality in COVID-19 patients admitted to the intensive care unit. Medeni Med J. 2021;36:241-8.
- Hayiroglu MI, Cinar T, Tekkesin AI. Fibrinogen and D-dimer variances and anticoagulation recommendations in COVID-19: current literature review. Rev Assoc Med Bras (1992). 2020;66:842-8.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162:55-63.
- Moons KGM, et al. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: explanation and elaboration. Ann Intern Med. 2015;162(1):W1-W73.
- Kalenderoglu K, et al. Heart rate variability nomogram predicts atrial fibrillation in patients with moderate to high burden of premature ventricular complexes. Medicina (Kaunas). 2026;62:243.
- Cicek V, et al. A new risk prediction model for the assessment of myocardial injury in elderly patients undergoing non-elective surgery. J Cardiovasc Dev Dis. 2025;12(1):6.