Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.

Onderzoeksartikel

ARHGAP22 als potentiële prognostische biomarker bij heldercellig niercelcarcinoom: inzichten in tumorimmuniteit en co-expressienetwerken

92 weergaven

⸱

DOI:

10.3791/72307

⸱

3 september 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University, 2Qilu Medical University, 3General Hospital of Fushun Mining Bureau of Liaoning Health Industry Group, 4Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University

* These authors contributed equally

In dit artikel

Samenvatting

Deze studie evalueert de expressie van ARHGAP22 in heldercellig niercelcarcinoom en de associaties hiervan met de prognose, clinicopathologische kenmerken, de immuunmicro-omgeving van de tumor en computationeel voorspelde druggevoeligheid.

Samenvatting

Heldercelnig niercelcarcinoom (ccRCC) is het meest voorkomende subtype van nierkanker en wordt gekenmerkt door aanzienlijke klinische heterogeniteit, wat de behoefte aan betrouwbare prognostische biomarkers benadrukt. Deze studie evalueerde het expressiepatroon, de prognostische relevantie en de immuungerelateerde associaties van ARHGAP22 in ccRCC met behulp van transcriptomische en klinische gegevens van de cohort The Cancer Genome Atlas Kidney Renal Clear Cell Carcinoma (TCGA-KIRC), samen met externe validatiegegevens en eiwitexpressie-informatie van de Human Protein Atlas (HPA). De expressie van ARHGAP22 werd vergeleken tussen tumorweefsel en aangrenzend normaal weefsel, en de associaties met de algehele overleving, clinicopathologische kenmerken, scores van de tumormicro-omgeving en geschatte fracties van immuuncellen werden beoordeeld. Co-expressie- en functionele verrijkingsanalyses werden even tevoren uitgevoerd om potentiële biologische associaties te karakteriseren. ARHGAP22 was significant upgereguleerd in ccRCC-weefsels op transcriptomisch niveau, waarbij overeenkomstige verschillen werden waargenomen in immunohistochemische beelden. Een hoge expressie van ARHGAP22 was geassocieerd met een kortere algehele overleving, gevorderde clinicopathologische kenmerken en hogere waarden voor de ImmuneScore, StromalScore en ESTIMATEScore. Analyse op basis van CIBERSORT toonde aan dat de groep met een hoge expressie, na correctie voor de false discovery rate, hogere geschatte fracties van M2-macrofagen en regulatoire T-cellen had en lagere geschatte fracties van naïeve B-cellen, rustende mestcellen en geactiveerde dendritische cellen. Functionele verrijkingsanalyses koppelden ARHGAP22-geassocieerde genen aan immuungerelateerde processen, celmigratie en chemokine- en cytokine-gemedieerde signaleringspaden. Deze bevindingen suggereren dat ARHGAP22 een potentiële prognostische en immuungerelateerde biomarker in ccRCC kan zijn, hoewel verdere onafhankelijke klinische en experimentele validatie vereist is.

Inleiding

Heldercelig niercelcarcinoom (ccRCC) is het meest voorkomende histologische subtype van niercelcarcinoom, goed voor ongeveer 70%–80% van de gevallen en een substantiële bijdrage leverend aan de sterfte gerelateerd aan nierkanker1˒2. De incidentie van niercelcarcinoom is de afgelopen jaren algemeen toegenomen, met duidelijke epidemiologische variatie tussen regio's. Gevestigde risicofactoren zijn onder meer roken, obesitas, hypertensie en chronische nierziekte3˒4. Heldercelig niercelcarcinoom wordt gekenmerkt door een uitgesproken agressiviteit en moleculaire heterogeniteit. Een deel van de patiënten presenteert zich bij diagnose met metastatische ziekte, en postoperatieve recidieven en progressie komen veelvuldig voor2˒5. Op moleculair niveau worden de inactivatie van von Hippel–Lindau (VHL) en de aanhoudende activering van hypoxia-inducible factor (HIF)-signalering erkend als sleutelgebeurtenissen in de pathogenese van ccRCC, welke gepaard gaan met uitgebreide genomische en epigenetische veranderingen6˒7. Hoewel doelgerichte therapieën en immunotherapieën de uitkomsten bij gevorderde ziekte hebben verbeterd, blijven behandelingsresponsen zeer heterogeen, wat de noodzaak voor betrouwbare prognostische en immuungerelateerde biomarkers onderstreept8,9,10.

Rho-guanosinetrifosfatases (Rho-GTPases) zijn moleculaire schakelaars die de remodellering van het cytoskelet, celpolariteit, adhesie, migratie en invasie reguleren en hebben veelzijdige rollen bij tumorigenese en kankerprogressie11˒12. Naast het reguleren van de proliferatie, apoptose en mobiliteit van tumorcellen, draagt Rho-GTPase-signalering bij aan angiogenese, ontstekingsreacties en de remodellering van de immuunmicro-omgeving van de tumor13,14,15. Het biologische belang van Rho-GTPase-signalering bij ccRCC heeft toenemende aandacht gekregen. Er is gerapporteerd dat Rac-signalering de groei en angiogene switch bij ccRCC bevordert, terwijl VHL/HIF-gedreven ccRCC mogelijk afhankelijk is van de Rho-GTPase/Rho-geassocieerde coiled-coil-bevattende proteïnekinase (ROCK)-route16˒17. Rho-GTPase-gerelateerde gensignaturen zijn ook geassocieerd met een slechte prognose, een immunosuppressieve status en differentiële reacties op immunotherapie bij ccRCC, wat suggereert dat deze route een belangrijke moleculaire schakel kan vormen tussen tumorprogressie en tumorimmuniteit18˒19.

ARHGAP22 behoort tot de Rho GTPase-activerend eiwitfamilie (RhoGAP) en de FilGAP-gerelateerde subfamilie en fungeert primair als een Rac-specifieke RhoGAP die betrokken is bij de antagonistische regulatie van de RhoA–Rac1-as20˒21. Het eiwit bevat een pleckstrinhomologiedomein (PH-domein) en een RhoGAP-domein en kan de Rac-activiteit reguleren via endosomale lokalisatie en transport naar het plasmamembraan, waardoor de vorming van lamellipodia, celspreiding en migratie worden beïnvloed20˒22˒23. Eerdere studies hebben ARHGAP22 geassocieerd met cytoskeletdynamiek, motiliteit van tumorcellen, de immuunmicro-omgeving van tumoren en potentiële rollen als biomarker bij verschillende maligniteiten20,23,24,25. Echter, het expressiepatroon, de prognostische significantie, immuunassociaties en potentiële therapeutische relevantie van ARHGAP22 bij ccRCC zijn nog onvoldoende gekarakteriseerd. De huidige studie evalueerde daarom of ARHGAP22-expressie geassocieerd is met clinicopathologische progressie, patiëntprognose, immuuninfiltratie, computationeel voorspelde druggevoeligheid en co-expressienetwerken bij ccRCC, met als doel de potentiële waarde ervan als prognostische en immuungerelateerde biomarker te beoordelen.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Protocol

Deze studie maakte gebruik van openbaar beschikbare, gede-identificeerde gegevens van TCGA, HPA en andere databases met open toegang en hield geen werving van nieuwe menselijke proefpersonen, dierproeven of identificeerbare privégegevens in. Daarom waren aanvullende institutionele ethische goedkeuring en geïnformeerde toestemming niet vereist. Gedetailleerde informatie over de in het protocol gebruikte hulpmiddelen wordt gegeven in de Tabel met materialen.

1. Publieke datasets en bio-informatica-analyse
Er is gebruikgemaakt van publiek beschikbare datasets en er is geen direct onderzoek uitgevoerd met menselijke deelnemers of dieren. Transcriptomische en klinische gegevens zijn verkregen uit het The Cancer Genome Atlas Kidney Renal Clear Cell Carcinoma (TCGA-KIRC) project, en proteïne-expressiegegevens zijn opgehaald uit de Human Protein Atlas. Deze computationele benadering maakte efficiënte screening van grootschalige transcriptomische en klinische datasets mogelijk, ondersteunde de preliminaire identificatie van kandidaat-biomarkers en vormde de basis voor daaropvolgende experimentele validatie. Alle computationele analyses zijn uitgevoerd met statistische software.

2. Dataverzameling en steekproefselectie
Het Genomic Data Commons Data Portal werd geraadpleegd en het TCGA-KIRC-project werd geselecteerd. Transcriptoomprofielgegevens en de bijbehorende klinische informatie voor heldercellig niercelcarcinoom (ccRCC) werden gedownload. Voor de daaropvolgende transcriptoomanalyses werden messenger RNA-expressiegegevens gebruikt die waren genormaliseerd naar transcripts per miljoen (TPM). De expressiewaarden van ARHGAP22 werden geëxtraheerd uit de TCGA-KIRC transcriptoommatrix en gekoppeld aan de overeenkomstige klinische dossiers met behulp van de TCGA-monsterbarcodes. Primaire tumorweefsels en aangrenzende normale nierweefsels met beschikbare ARHGAP22-expressiegegevens en klinische annotaties werden geïncludeerd. Monsters met ontbrekende ARHGAP22-expressiewaarden, onvolledige cruciale klinische- of overlevingsinformatie, dubbele records of overlevingstijden van minder dan 30 dagen werden uitgesloten. Na filtering bleven 533 tumorstalen en 72 aangrenzende normale weefselstalen over voor verdere analyses.

3. Pan-cancer expressieanalyse
De pan-cancer expressieanalyse van ARHGAP22 werd uitgevoerd met de Gene_DE-module van TIMER2.0 (http://timer.cistrome.org/; geraadpleegd op 12 april 2026). TCGA RNA-sequencingdata werden gebruikt om de expressie van ARHGAP22 tussen tumorweefsels en overeenkomstige normale weefsels over meerdere kankertypes heen te vergelijken. Expressiewaarden werden weergegeven als log2(TPM), en differentiële expressie werd geëvalueerd met de Wilcoxon rank-sum test die is geïmplementeerd in TIMER2.0. Een tweezijdige P-waarde van minder dan 0,05 werd beschouwd als statistisch significant.

4. Externe GEO-validatie
Externe validatie werd uitgevoerd met de Gene Expression Omnibus-dataset GSE167573 via het online platform BEST (https://rookieutopia.hiplot.com.cn/app_direct/BEST/; geraadpleegd op 9 juli 2026). De expressie van ARHGAP22 in ccRCC en normaal nierweefsel werd vergeleken met behulp van de genormaliseerde expressiegegevens van het platform en beoordeeld via een ongepaarde Student's t-toets. Voor de overlevingsanalyse werden patiënten verdeeld in groepen met een hoge en lage expressie met behulp van de optimale cutoff-methode van het platform, en werd de algehele overleving geëvalueerd middels een Kaplan-Meier-analyse met de log-rank toets. Een tweezijdige P-waarde van minder dan 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

5. ARHGAP22 expressieanalyse
TPM-genormaliseerde ARHGAP22 messenger RNA-expressiegegevens werden geëxtraheerd uit de TCGA-KIRC cohort en getransformeerd als log2(TPM + 1) voorafgaand aan de statistische analyse. De differentiële ARHGAP22-expressie tussen primaire tumorweefsels en aangrenzende normale nierweefsels werd geëvalueerd. De Wilcoxon rank-sum test werd gebruikt voor ongepaarde vergelijkingen tussen tumor- en normaal weefsel. Voor de gepaarde analyse werden gematchte tumor-normaal paren geïdentificeerd met behulp van TCGA patiënt-barcodes, en de Wilcoxon signed-rank test werd toegepast om de ARHGAP22-expressie tussen aangrenzende normale weefsels en de overeenkomstige tumorweefsels te vergelijken. Een tweezijdige P-waarde van minder dan 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

6. Overleving en receiver operating characteristic-analyse
Analyses van de overleving en tijdsonafhankelijke receiver operating characteristic (ROC) werden uitgevoerd met TCGA-KIRC tumorstalen met beschikbare klinische follow-upgegevens. De totale overlevingstijd werd omgerekend van dagen naar jaren. Patiënten werden ingedeeld in groepen met een hoge en lage ARHGAP22-expressie op basis van de mediane ARHGAP22-expressiewaarde, en dezelfde afkapwaarde werd consistent toegepast in alle analyses waarbij groepering op basis van expressie plaatsvond. Kaplan-Meier-curves werden gegenereerd met het survival-pakket en het survminer-pakket. Verschillen tussen groepen werden beoordeeld met de log-rank toets. Cox proportional hazards regressie werd gebruikt om hazard ratio's en 95% betrouwbaarheidsintervallen te schatten. Tijdsonafhankelijke ROC-curves werden gegenereerd met het timeROC-pakket. De oppervlakten onder de curve (AUC) na 1, 3 en 5 jaar werden berekend met de Aalen-wegingsmethode. Een tweezijdige P-waarde van minder dan 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

7. Clinicopathologische associatieanalyse
De associatie tussen de expressie van ARHGAP22 en clinicopathologische kenmerken werd geanalyseerd met behulp van TCGA-KIRC tumorstalen. Normale stalen werden uitgesloten. De leeftijd werd gecategoriseerd als 65 jaar of jonger en ouder dan 65 jaar. Stalen met onbekende of ontbrekende annotaties werden uitgesloten van de betreffende analyse. De Wilcoxon rank-sum test werd gebruikt voor vergelijkingen tussen twee groepen, en de Kruskal–Wallis test werd gebruikt voor vergelijkingen met drie of meer groepen. Violin plots werden gegenereerd met behulp van het ggpubr pakket; ggplot2 en scales. Voor heatmap-visualisatie werden patiënten ingedeeld in groepen met een hoge en lage ARHGAP22-expressie op basis van de mediaan. Associaties tussen expressiegroepen en clinicopathologische variabelen werden beoordeeld met chi-kwadraattoetsen. Heatmaps werden gegenereerd met ComplexHeatmap, na voorverwerking met limma. Een tweezijdige P-waarde van minder dan 0,05 werd beschouwd als statistisch significant.

8. Constructie van het nomogram
Een prognostisch nomogram werd geconstrueerd door de expressie van ARHGAP22 te integreren met beschikbare clinicopathologische kenmerken in een Cox proportional hazards regressiemodel. Het model werd gebruikt om de 1-, 3- en 5-jarige algehele overleving in de TCGA-KIRC cohort te schatten. Individuele risicoscores voor patiënten werden berekend met behulp van het gefitte Cox-model. Kalibratiecurves voor de 1-, 3- en 5-jarige algehele overleving werden gegenereerd met de Kaplan-Meier-methode met 1.000 bootstrap-resampling iteraties. De overeenstemming tussen de door het nomogram voorspelde overlevingskansen en de waargenomen overlevingsuitkomsten werd geëvalueerd. De Cox-regressie werd uitgevoerd met het survival-pakket. De visualisatie van het nomogram en de kalibratieanalyses werden uitgevoerd met regplot en rms. Een tweezijdige P-waarde van minder dan 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

9. Co-expressieanalyse
Transcriptomische gegevens van TCGA-KIRC tumorstalen werden gebruikt om co-expressierelaties tussen ARHGAP22 en alle andere genen te evalueren middels Pearson-correlatieanalyse. Genen met een absolute Pearson-correlatiecoëfficiënt groter dan 0,6 en een P-waarde van minder dan 0,001 werden gedefinieerd als significant co-expressieve genen. De significant co-expressieve genen werden gerangschikt op basis van de absolute waarde van de correlatiecoëfficiënt. De hoogst gerangschikte genen werden geselecteerd voor de constructie van een correlatiematrix, en er werd een chord-diagram gegenereerd om het ARHGAP22-geassocieerde co-expressienetwerk te visualiseren.

10. Analyses van differentieel tot expressie gekomen genen en functionele verrijking
De analyse van differentiële expressie tussen de groepen met een hoge en lage ARHGAP22-expressie werd uitgevoerd met de Wilcoxon rank-sum test met correctie voor de false discovery rate (FDR). Genen met een absolute log2-vouwverandering groter dan 1 en een FDR van minder dan 0,05 werden gedefinieerd als significant differentieel tot expressie gekomen genen. De resultaten werden gevisualiseerd met een volcano plot en een heatmap. Verrijkingsanalyses voor Gene Ontology en de Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes werden uitgevoerd met clusterProfiler. Gensymbolen werden omgezet naar Entrez-identificatoren met behulp van org.Hs.eg.db. Gene Ontology-termen en Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes-paden met zowel een nominale P-waarde van minder dan 0,05 als een FDR-gecorrigeerde P-waarde van minder dan 0,05 werden als significant verrijkt beschouwd. Gene Set Enrichment Analysis werd uitgevoerd met Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes-gensets uit het bestand c2.cp.kegg.v7.4.symbols.gmt van de Molecular Signatures Database. Genen werden gerangschikt op log2-vouwverandering, en gensets met een nominale P-waarde < 0,05 werden als significant verrijkt beschouwd.

11. Analyse van immuuninfiltratie en immuun-checkpoint
Analyses van immuuninfiltratie en immuun-checkpoint werden uitgevoerd met TCGA-KIRC tumorale monsters. StromalScore, ImmuneScore en ESTIMATEScore waarden werden berekend met het estimate pakket. Immuuncelfracties werden geschat met het CIBERSORT R-script, met 1.000 permutaties en kwantielnormalisatie. Monsters met een CIBERSORT deconvolution P-waarde van minder dan 0,05 werden behouden. Patiënten werden verdeeld in ARHGAP22-hoge en ARHGAP22-lage groepen op basis van het mediane ARHGAP22-expressieniveau. Verschillen in ESTIMATE-scores en immuuncelfracties tussen de twee groepen werden beoordeeld met de Wilcoxon rank-sum test. Correlaties tussen ARHGAP22-expressie en immuun-checkpoint-genen werden geëvalueerd met Pearson-correlatieanalyse. P-waarden van meerdere immuuncelvergelijkingen en immuun-checkpoint-correlatietests werden aangepast met de Benjamini–Hochberg FDR-methode, waarbij een FDR van minder dan 0,05 als statistisch significant werd beschouwd. FDR-significante immuun-checkpoint-genen werden gevisualiseerd met correlatie-heatmaps gegenereerd met corrplot. Datapreprocessing en visualisatie werden primair uitgevoerd met limma, ggpubr en corrplot.

12. Voorspelling van druggevoeligheid
TCGA-KIRC tumor-transcriptoomdata werden gebruikt nadat normale weefselmonsters waren uitgesloten. Computationeel voorspelde waarden voor de half-maximale inhiberende concentratie werden berekend met het oncoPredict-pakket en de referentiedataset gebaseerd op Genomics of Drug Sensitivity in Cancer 2. Patiënten werden verdeeld in ARHGAP22-hoge en ARHGAP22-lage groepen op basis van de mediaanwaarde van de ARHGAP22-expressie. De voorspelde waarden voor de half-maximale inhiberende concentratie werden tussen de groepen vergeleken met de Wilcoxon rank-sum test. P-waarden van meerdere drugvergelijkingen werden gecorrigeerd met de Benjamini–Hochberg-methode, en een FDR van minder dan 0,05 werd als statistisch significant beschouwd. De resultaten werden geïnterpreteerd als computationeel voorspelde schattingen van de druggevoeligheid in plaats van experimenteel gevalideerde of klinisch waargenomen drugresponsen.

13. Validatie via de Human Protein Atlas
De database van de Human Protein Atlas werd geraadpleegd en er werd gezocht naar ARHGAP22. De sectie Tissue werd beoordeeld om de expressie van het ARHGAP22-eiwit in normaal nierweefsel vast te stellen. Vervolgens werd de sectie Pathology geopend, waarbij heldercellig niercelcarcinoom werd geselecteerd en de expressie van het ARHGAP22-eiwit in tumorweefsel werd beoordeeld. Representatieve immunohistochemische beelden van normaal nierweefsel en ccRCC-weefsel werden opgehaald en geselecteerd voor opname in het manuscript om de expressie van het ARHGAP22-eiwit tussen normaal weefsel en tumorweefsel te vergelijken.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Resultaten

Pan-cancer expressieprofilering van ARHGAP22
Pan-cancer transcriptionele profilering toonde een uitgesproken heterogeniteit in de expressie van ARHGAP22 over verschillende tumortypen en overeenkomstige normale weefsels (Figuur 1). In verschillende solide tumoren werd een algemene trend waargenomen naar een verhoogde expressie van ARHGAP22. De expressie van ARHGAP22 was significant hoger in tumorweefsels dan in overeenkomstige normale weefsels bij invasief borstcarcinoom,...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Discussie

Niercelcarcinoom (RCC) is een van de meest voorkomende maligniteiten van het urinair systeem, waarbij heldercellig niercelcarcinoom (ccRCC) het dominante histologische subtype is en een belangrijke bijdrager aan de RCC-gerelateerde mortaliteit. De incidentie van RCC is de afgelopen jaren over het algemeen toegenomen, met opvallende geografische variatie. Vastgestelde risicofactoren zijn onder meer roken, obesitas, hypertensie en chronische nierziekte3˒4. Ondanks vorderingen...

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Openbaarmakingen

De auteurs verklaren geen belangenconflicten.

Dankbetuigingen

In deze studie zijn openbaar beschikbare gegevens van The Cancer Genome Atlas (TCGA) gebruikt. Het TCGA Research Network wordt erkend voor het genereren en verstrekken van deze bronnen.

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
circlize R packageVersion 0.4.16CRANGebruikt voor circos plots en chord-diagrammen.
clusterProfiler R packageVersion 4.12.0BioconductorGebruikt voor GO-, KEGG- en GSEA-verrijkingsanalyses.
ComplexHeatmap R packageVersion 2.20.0BioconductorGebruikt voor complexe heatmap-visualisatie en klinische annotatie-heatmaps.
e1071 R packageVersion 1.7.16CRANGebruikt voor support vector regressie in CIBERSORT-gerelateerde analyse.
enrichplot R packageVersion 1.24.0BioconductorGebruikt voor visualisatie van resultaten van functionele verrijking.
estimate R packageVersion 1.0.13R package/source packageGebruikt voor het berekenen van stroma-, immuun- en ESTIMATE-scores.
ggExtra R packageVersion 0.10.1CRANGebruikt voor scatterplots met marginale dichtheidsdistributies.
ggplot2 R packageVersion 3.5.1CRANGebruikt voor algemene datavisualisatie.
ggpubr R packageVersion 0.6.0CRANGebruikt voor boxplots, violin plots en statistische vergelijkingen.
ggrepel R packageVersion 0.9.5CRANGebruikt voor niet-overlappende tekstlabels in volcano plots.
limma R packageVersion 3.60.4BioconductorGebruikt voor preprocessing van expressiedata en analyse van differentiële expressie.
oncoPredict R packageVersion 1.2CRANGebruikt om druggevoeligheid te voorspellen op basis van transcriptomische data.
org.Hs.eg.db R packageVersion 3.19.1BioconductorGebruikt voor genannotatie en conversie tussen gensymbolen en Entrez ID's.
pheatmap R packageVersion 1.0.12CRANGebruikt voor heatmap-visualisatie.
preprocessCore R packageVersion 1.68.0BioconductorGebruikt voor kwantielnormalisatie in CIBERSORT-gerelateerde analyse.
R softwareVersion 4.4.0R Foundation for Statistical ComputingGebruikt voor statistische analyse en visualisatie.
RColorBrewer R packageVersion 1.1.3CRANGebruikt voor het genereren van kleurenpaletten bij visualisatie.
regplot R packageVersion 1.1CRANGebruikt voor nomogram-visualisatie.
reshape2 R packageVersion 1.4.4CRANGebruikt voor het herschikken van data vóór visualisatie.
rms R packageVersion 6.8.1CRANGebruikt voor constructie van prognostische modellen, kalibratieanalyse en nomogram-gerelateerde analyse.
scales R packageVersion 1.4.0CRANGebruikt voor schaal aanpassing en instellingen voor kleurtransparantie.
survival R packageVersion 3.5.8CRANGebruikt voor Cox-regressie en Kaplan-Meier overlevingsanalyse.
survminer R packageVersion 0.4.9CRANGebruikt voor visualisatie van Kaplan-Meier overlevingscurves.
timeROC R packageVersion 0.4CRANGebruikt voor tijdsonafhankelijke ROC-curve analyse.

Referenties

  1. Winter TD et al. Using Mendelian randomization to investigate etiologic heterogeneity across renal cell carcinoma subtypes. Int J Epidemiol. 2025;54(6):dyaf177. https://doi.org/10.1093/ije/dyaf177
  2. Hsieh JJ et al. Renal cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17009. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.9
  3. Capitanio U et al. Epidemiology of renal cell carcinoma. Eur Urol. 2019;75(1):74-84.
  4. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(1):7-33.
  5. Wiechno P et al. Contemporary treatment of metastatic renal cell carcinoma. Med Oncol. 2018;35(12):156. https://doi.org/10.1007/s12032-018-1217-1
  6. Chen W et al. Targeting renal cell carcinoma with a HIF-2 antagonist. Nature. 2016;539(7627):112-117.
  7. Rydzanicz M, Wrzesiński T, Bluyssen HA, Wesoły J. Genomics and epigenomics of clear cell renal cell carcinoma: recent developments and potential applications. Cancer Lett. 2013;341(2):111-126.
  8. Barata PC, Rini BI. Treatment of renal cell carcinoma: current status and future directions. CA Cancer J Clin. 2017;67(6):507-524.
  9. Chowdhury N, Drake CG. Kidney cancer: an overview of current therapeutic approaches. Urol Clin North Am. 2020;47(4):419-431.
  10. Gulati S, Vaishampayan U. Current state of systemic therapies for advanced renal cell carcinoma. Curr Oncol Rep. 2020;22(3):26. https://doi.org/10.1007/s11912-020-0892-1
  11. Haga RB, Ridley AJ. Rho GTPases: regulation and roles in cancer cell biology. Small GTPases. 2016;7(4):207-221.
  12. Sahai E, Marshall CJ. RHO-GTPases and cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2(2):133-142.
  13. Bustelo XR. RHO GTPases in cancer: known facts, open questions, and therapeutic challenges. Biochem Soc Trans. 2018;46(3):741-760.
  14. Crosas-Molist E et al. Rho GTPase signaling in cancer progression and dissemination. Physiol Rev. 2022;102(1):455-510.
  15. Li H, Peyrollier K, Kilic G, Brakebusch C. Rho GTPases and cancer. BioFactors. 2014;40(2):226-235.
  16. Goka ET, Chaturvedi P, Lopez DTM, Lippman ME. Rac signaling drives clear cell renal carcinoma tumor growth by priming the tumor microenvironment for an angiogenic switch. Mol Cancer Ther. 2020;19(7):1462-1473.
  17. Thompson JM, Landman J, Razorenova OV. Targeting the RhoGTPase/ROCK pathway for the treatment of VHL/HIF pathway-driven cancers. Small GTPases. 2020;11(1):32-38.
  18. Feng J et al. RhoJ promotes the progression of clear cell renal cell carcinoma via .the TNF-α/NF-κB axis. Transl Androl Urol. 2025;14(7):1849-1864.
  19. Guo K et al. Activation of RHO-GTPase gene pattern correlates with adverse clinical outcome and immune microenvironment in clear cell renal cell carcinoma. Clin Exp Med. 2025;25(1):67. https://doi.org/10.1007/s10238-025-01593-3
  20. Mori M, Saito K, Ohta Y. ARHGAP22 localizes at endosomes and regulates actin cytoskeleton. PLoS One. 2014;9(6):e100271. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0100271
  21. Nakamura F. FilGAP and its close relatives: a mediator of Rho-Rac antagonism that regulates cell morphology and migration. Biochem J. 2013;453(1):17-25.
  22. Hu SH et al. The weak complex between RhoGAP protein ARHGAP22 and signal regulatory protein 14-3-3 has 1:2 stoichiometry and a single peptide binding mode. PLoS One. 2012;7(8):e41731. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0041731
  23. Mori M et al. Endosomal localization of RacGAP protein ARHGAP22 regulates its GAP activity in human melanoma cells. Anticancer Res. 2022;42(12):5763-5771.
  24. El-Masry OS, Alamri AM, Alzahrani F, Alsamman K. ADAMTS14, ARHGAP22, and EPDR1 as potential novel targets in acute myeloid leukaemia. Heliyon. 2022;8(3):e09065. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2022.e09065
  25. Yang C et al. Transcriptomic analysis identified ARHGAP family as a novel biomarker associated with tumor-promoting immune infiltration and nanomechanical characteristics in bladder cancer. Front Cell Dev Biol. 2021;9:657219. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.657219
  26. Schiavoni V et al. Recent advances in the management of clear cell renal cell carcinoma: novel biomarkers and targeted therapies. Cancers (Basel). 2023;15(12):3207. https://doi.org/10.3390/cancers15123207
  27. Sanz-Moreno V et al. Rac activation and inactivation control plasticity of tumor cell movement. Cell. 2008;135(3):510-523.
  28. Sakaguchi T et al. Bromodomain protein BRD4 inhibitor JQ1 regulates potential prognostic molecules in advanced renal cell carcinoma. Oncotarget. 2018;9(33):23003-23017.
  29. Stránská J et al. Copy number variation and clinical response to chemotherapy and bevacizumab in Czech patients with metastatic colorectal cancer. Klin Onkol. 2024;37(4):277-285.
  30. Parihar JS, Tunuguntla HS. Role of chemokines in renal cell carcinoma. Rev Urol. 2014;16(3):118-121.
  31. Chen Z, Wu R, Ma J, Zheng J. C chemokines are prognostic biomarkers correlated with diverse immune cell infiltrations in clear cell renal cell carcinoma. Transl Cancer Res. 2022;11(8):2501-2522.
  32. Şenbabaoğlu Y et al. Tumor immune microenvironment characterization in clear cell renal cell carcinoma identifies prognostic and immunotherapeutically relevant messenger RNA signatures. Genome Biol. 2016;17(1):231. https://doi.org/10.1186/s13059-016-1092-z
  33. Song DM et al. LIG1 is a novel marker for bladder cancer prognosis: evidence based on experimental studies, machine learning, and single-cell sequencing. Front Immunol. 2024;15:1419126. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1419126
  34. Vuong L, Kotecha RR, Voss MH, Hakimi AA. Tumor microenvironment dynamics in clear-cell renal cell carcinoma. Cancer Discov. 2019;9(10):1349-1357.
  35. Burgers FH et al. Immunological features of clear-cell renal-cell carcinoma and resistance to immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Nephrol. 2025;21(10):687-701.
  36. Davidsson S et al. Infiltration of M2 macrophages and regulatory T cells plays a role in recurrence of renal cell carcinoma. Eur Urol Open Sci. 2020;20:62-71.
  37. Zhang X et al. Tumor-associated M2 macrophages in the immune microenvironment influence the progression of renal clear cell carcinoma by regulating M2 macrophage-associated genes. Front Oncol. 2023;13:1157861. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1157861
  38. Tronik-Le Roux D et al. Comprehensive landscape of immune checkpoints uncovered in clear cell renal cell carcinoma reveals new and emerging therapeutic targets. Cancer Immunol Immunother. 2020;69(7):1237-1252.
  39. Hong J et al. A zinc metabolism-related gene signature for predicting prognosis and characteristics of breast cancer. Front Immunol. 2023;14:1276280. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1276280
  40. Xu W et al. Prognostic immunophenotyping clusters of clear cell renal cell carcinoma defined by the unique tumor immune microenvironment. Front Cell Dev Biol. 2021;9:785410. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.785410
  41. Gu J et al. A novel immune-related gene signature for predicting immunotherapy outcomes and survival in clear cell renal cell carcinoma. Sci Rep. 2023;13(1):18922. https://doi.org/10.1038/s41598-023-45966-8

Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.

Herprints en machtigingen

Tags

Heldercellig niercelcarcinoomARHGAP22-expressieimmuuncelinfiltratieTCGA-KIRC-cohortfunctionele verrijkingtumormicro-omgevingeiwitexpressie
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.