Een abonnement op JoVE is vereist om deze inhoud te bekijken. Log in of start vandaag met uw gratis proefperiode.
Reviewartikel
Deze review heeft tot doel de huidige diagnostische strategieën en therapeutische interventies voor cryptogene stroke (CS) geassocieerd met een patent foramen ovale (PFO) samen te vatten. We evalueren uitgebreid de onderliggende pathogene mechanismen, klinische assessment-instrumenten en de voortdurende controverses met betrekking tot interventionele sluiting versus antithrombotische therapie, waarbij we mechanisme-gebaseerde hypothesen voorstellen om toekomstig klinisch onderzoek te sturen.
Patent foramen ovale (PFO) is een belangrijke oorzaak van cryptogene beroerte (CS), en de pathogene mechanismen omvatten paradoxale embolie, in situ trombus, hemodynamische veranderingen veroorzaakt door atriumremodellering en anatomische kenmerken met een hoog risico, zoals een aneurysma van het atriumseptum. Klinische beoordeling vereist een multidisciplinaire evaluatie van anatomische risicokenmerken, kenmerken van stroke-beeldvorming en de Risk of Paradoxical Embolism (RoPE)-score om behandelplannen vast te stellen. Momenteel worden interventionele sluiting en orale antithrombotische therapie aanbevolen, maar de bepaling van interventie-indicaties en de keuze tussen anticoagulantia en antiplateletmiddelen blijven controversieel. Vanuit het perspectief van pathologische mechanismen kunnen patiënten met PFO-gerelateerde CS veneuze embolieën hebben veroorzaakt door rechts-links-shunting, en anticoagulantietherapie kan preciezer interveniëren in de kettingreactie van embolie door de vorming van veneuze trombussen te remmen en de oplossing van in situ trombussen te bevorderen. Op basis van het PICO-principe vat deze review momenteel gepubliceerde studies over PFO samen, waaronder klinische trials, richtlijnuitingen en standpunt papers. Het vat de diagnose en behandeling van PFO samen en stelt mechanisme-gebaseerde hypothesen voor ter validatie in toekomstige grootschalige klinische studies.
Gedurende de foetale periode is het foramen ovale een fysiologische opening in het atriumseptum van het hart. Bij de meeste mensen naderen het primaire en secundaire septum elkaar en fuseren ze ongeveer 2 maanden na de geboorte, waardoor het foramen ovale sluit. Als het primaire en secundaire septum op 3-jarige leeftijd niet zijn gefuseerd en er een opening tussen is gebleven, wordt dit een open foramen ovale (PFO) genoemd. De prevalentie van PFO in de algemene populatie varieert van 14,7% tot 31,3%, waarbij ongeveer 25% van de volwassenen PFO heeft1.
Een PFO is gewoonlijk asymptomatisch, maar kan leiden tot een paradoxale embolie en daarmee bijdragen aan een cryptogeen infarct (CS). Hoewel PFO historisch gezien vooral bij jonge volwassenen als risicofactor werd erkend, is het belangrijk op te merken dat het risico op veneuze trombose — de voorwaarde voor een paradoxale embolie — exponentieel toeneemt met de leeftijd en comorbiditeit. Bijgevolg vormt een PFO een geringe risicofactor bij jongere individuen, maar kan het een belangrijke risicofactor voor CS vormen bij oudere patiënten en personen met significante onderliggende aandoeningen. In een klinische serie uit 2004 van 402 opeenvolgende patiënten met een ischemisch cardio-embolisch infarct werden een patent foramen ovale en een atriumseptumaneurysma als cardiale bron van embolie geïdentificeerd bij slechts twee patiënten2.
Door verder onderzoek naar PFO is vastgesteld dat dit geassocieerd is met diverse aandoeningen zoals migraine, syncope en acuut myocardinfarct3, en dat er een bijzonder nauwe relatie bestaat met de pathogenese van CS. In 2021 gaven Pristipino et al. evidence-based aanbevelingen voor decompressieziekte, migraine, arterieel hypoxiesyndroom en bepaalde klinische hoogrisicocondities bij patiënten met PFO4. Patiënten bij wie na standaardbeoordeling CS is vastgesteld, zijn verantwoordelijk voor ongeveer 30% tot 40% van de ischemische beroertes5. Toenemend bewijs suggereert dat PFO een potentiële risicofactor kan vormen voor ischemische beroerte6. Het effectief voorkomen of behandelen van PFO-gerelateerde CS en het identificeren van PFO's die waarschijnlijk CS veroorzaken, zijn kwesties die aandacht behoeven. Dit artikel biedt een systematisch overzicht van de pathofysiologische basis, de diagnostische criteria en de therapeutische vooruitgang bij PFO-geassocieerde CS, waarbij de potentiële voordelen van anticoagulantietherapie en de mechanistische rationale worden benadrukt. Door uiteenlopende aanbevelingen uit internationale richtlijnen te vergelijken, biedt deze review evidence-based aanbevelingen voor de klinische besluitvorming.
Relevante studies werden geïdentificeerd via zoekopdrachten in elektronische databases, waaronder PubMed, Embase en de Cochrane Library, volgens het PICO-principe. De zoektermen omvatten "patent foramen ovale," "cryptogene stroke," "PFO-sluiting," "anticoagulatie," "antiplatelettherapie," "risicostratificatie," "richtlijnen" en "position statement." De voor inclusie in aanmerking komende studietypes bestonden uit gerandomiseerde gecontroleerde trials, observationele studies, meta-analyses, klinische richtlijnen, expertconsensusverklaringen en position papers met betrekking tot de diagnose en behandeling van PFO. Studies werden uitgesloten indien het ging om casusrapporten zonder generaliseerbare klinische gegevens, niet-Engelstalige en niet-Chinese publicaties zonder beschikbare vertalingen, of studies die PFO behandelden in klinische contexten die niet gerelateerd waren aan een beroerte of systemische embolie. De status van de PFO-diagnose en -behandeling werd samengevat met een focus op pathogenese en pathofysiologie.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Mechanisme waardoor PFO leidt tot CS
Gedurende de embryonale periode, voordat de pulmonale circulatie is gevormd, dient het foramen ovale als de enige klep tussen de rechter- en linkerboezem van het menselijk hart, waardoor continue communicatie via het rechts-naar-linksCIRCULATIEpad mogelijk is. Postnataal verandert de vestiging van de pulmonale circulatie de interatriale drukgradiënt: de druk in de linkerboezem stijgt, terwijl de druk in de rechterboezem gelijktijdig daalt. Beide hemodynamische veranderingen werken samen om de klep van het foramen ovale passief tegen het interatriale septum te drukken, wat resulteert in functionele sluiting. De huidige inzichten suggereren dat ischemische beroertes geassocieerd met PFO gemedieerd kunnen worden door drie onderliggende mechanismen: paradoxale embolie, in situ trombose en hemodynamische factoren7.
Paradoxale embolie vormt een primair mechanisme ten grondslag aan ischemische beroertes bij PFO-patiënten, waarbij de incidentie positief correleert met de PFO-diameter. Hoe groter de PFO-diameter, hoe groter het embolische materiaal dat kan passeren, wat resulteert in een hogere incidentie van paradoxale embolie8. Het uitblijven van de normale postnatale fusie tussen het septum primum en het septum secundum laat een open kanaal achter met een breedte van 1–6 mm en een lengte van ongeveer 7 mm. Wanneer de druk in de rechterboezem hoger is dan de druk in de linkerboezem, wordt het septum primum aan de linkerzijde dunner en door de drukgradiënt opengeduwd, waardoor er een rechts-linksshunt (RLS) ontstaat. Dit vormt de pathologische basis voor paradoxale embolie. Dergelijke paradoxale embolie is een potentiële risicofactor voor migraine en ischemische beroertes. Met name handelingen zoals het uitvoeren van Valsalva-manoeuvres, hoesten of ontlasten, die de intra-abdominale druk kunnen verhogen, kunnen de RLS verergeren en verder diverse symptomen veroorzaken9. Emboli afkomstig uit de veneuze circulatie of de rechterboezem kunnen de pulmonale vasculatuur omzeilen en via het foramen ovale direct toegang krijgen tot het arteriële systeem. Hun daaropvolgende migratie naar de cerebrale circulatie induceert een beroerte, een fenomeen dat paradoxale cerebrale embolie wordt genoemd10.
Abnormale embolie treedt niet alleen op door de aanwezigheid van een PFO, maar ook door de aanwezigheid van een trombus. Een hypercoagulabele toestand van het bloed leidt gemakkelijk tot veneuze trombose en in situ trombusvorming ter plaatse van de PFO11. In situ trombose—de ontwikkeling van een bloedstolsel direct binnen het foramen ovale—is voorgesteld als een potentieel mechanisme, maar dit komt in de klinische praktijk uiterst zelden voor, indien het überhaupt voorkomt, en de bijdrage hiervan aan systemische embolie wordt als verwaarloosbaar beschouwd in vergelijking met paradoxale embolie. Desondanks blijft een hypercoagulabele toestand, die frequent wordt waargenomen bij beroertepatiënten met een PFO en vaak wordt gedreven door mutaties in het protrombinegen, een belangrijke bijdragende factor aan het totale trombo-embolische risico12. Daarnaast is de reden waarom paradoxale embolie zelden voorkomt bij patiënten met een normaal gesloten foramen ovale dat longweefsels, zoals pulmonale epitheelcellen en pulmonale vasculaire endotheelcellen, weefselplasminogeenactivator (t-PA) produceren13,14, een serineprotease dat plasminogeen splitst in plasmine en daarmee de oplossing van trombi bevordert.
Tijdens een normale longcirculatie wordt veneus bloed via de pulmonalisklep naar de longen gepompt en komt het in de longslagader terecht. Het door longweefsel geproduceerde t-PA kan kleine trombi in het veneuze bloed oplossen, waardoor het risico op een beroerte door veneuze trombose wordt verminderd. Na oxygenatie in de longen brengt de pulmonale veneuze terugstroom zuurstofrijk bloed naar het linkeratrium. Van daaruit stroomt het naar de linkerventrikel, van waaruit het door de systemische vasculatuur wordt gepompt15. Bij de aanwezigheid van een PFO die leidt tot RLS, omzeilt een fractie van het veneuze bloed of het bloed uit het rechteratrium de longcirculatie en wordt deze direct naar het arteriële systeem geschunt. Het bloed komt niet in contact met t-PA uit het longweefsel, wat betekent dat bestaande trombi niet worden opgelost en herhaaldelijk door de bloedbaan kunnen circuleren, wat een van de risicofactoren voor een beroerte is. Bovendien heeft een PFO het potentieel om de elektrofysiologische eigenschappen van het linkeratrium te wijzigen. Studies hebben bevestigd dat myocardcellen bij patiënten met een abnormaal interatriaal septum kwetsbaarder zijn dan die zonder dergelijke abnormaliteiten16, waardoor patiënten met een PFO vatbaarder zijn voor aritmieën. Als er atriumfibrillatie optreedt, verzwakken de atriale contracties, wat leidt tot bloedstase en het risico op trombusvorming verhoogt.
Ten slotte interacteert de atriale structuur met de hemodynamiek. Veranderingen in de atriale structuur leiden tot veranderingen in de hemodynamiek, die deze veranderingen verder verergeren. Normaal gesproken vindt rechts-links shunting via een PFO slechts intermitterend plaats onder specifieke triggercondities. Als er sprake is van linkeratriumvergroting (LAE), kan dit overgaan in een persistente bidirectionele shunt, wat leidt tot hemodynamische stoornissen in het linkeratrium en de vorming van trombi bevordert17.
In vergelijking met gezonde individuen hebben patiënten met een PFO langere bloedretentietijden in het linkeratrium. Patiënten met een PFO in combinatie met een beroerte hebben nog langere bloedretentietijden dan asymptomatische patiënten. Dit kan worden toegeschreven aan de PFO, die een vortex van bloed genereert die via het foramen ovale het linkeratrium binnengaat, waardoor het normaal gesproken geordende vortexsysteem van de linker- en rechterlongaders wordt verstoord en de bloedretentietijd wordt verlengd. Dit zou ook een potentieel mechanisme kunnen zijn waardoor PFO leidt tot CS.
Op basis van de pathofysiologische mechanismen en theoretische grondslagen van PFO die leiden tot CS, stelt deze review voor dat tromboseprofylaxe bij dergelijke patiënten mogelijk meer baat heeft bij anticoagulantietherapie dan bij antiplaatjestherapie. Dit standpunt is gebaseerd op richtinggevende gerandomiseerde studies en vergelijkende analyses waarin PFO-sluiting, anticoagulantie en antiplaatjestherapie werden geëvalueerd voor de preventie van recidiverend infarct18,19.
Klinische diagnose van PFO
Huidig onderzoek wijst uit dat de lengte van het PFO-kanaal varieert van 3–18 mm (gemiddeld 8 mm), terwijl de diameter 1–19 mm bedraagt (gemiddeld 4,9 mm), waarbij beide afmetingen een leeftijdsafhankelijke toename vertonen20. Door de bredere toegang tot diagnostische technologieën wordt PFO in klinische omgevingen nauwkeuriger en sneller gediagnosticeerd. De huidige diagnose van PFO berust primair op beeldvormingstechnieken, in het bijzonder echocardiografie, waarmee structurele afwijkingen in het hart effectief kunnen worden geïdentificeerd en beoordeeld en hemodynamische kenmerken kunnen worden geobserveerd, wat cruciale diagnostische informatie voor artsen verschaft. Er zijn verschillende belangrijkste diagnostische methoden.
Contrast-enhanced Transcranial Doppler (c-TCD) is een niet-invasieve diagnostische modaliteit die gebruikmaakt van intraveneus toegediende contrastmiddelen om de ultrasone detectie van cerebrale hemodynamiek via de transcraniale akoestische vensters te verbeteren. Het is zeer veilig en kan indirect het bestaan en de grootte van een PFO bevestigen door te monitoren of het contrastmiddel uiteindelijk in de cerebrale bloedstroom verschijnt na injectie in de vene21. cTCD heeft een hoge sensitiviteit bij het detecteren van PFO, vooral tijdens Valsalva-manoeuvres. Het is een veilige onderzoeksmethode, maar het kan geen anatomische details van de PFO verschaffen en is in zekere mate afhankelijk van de vaardigheden van de operateur.
Transthoracale echocardiografie (TTE) is een techniek die gebruikmaakt van echografie om het hart via de borstwand te onderzoeken, waarbij de hartstructuur en -functie worden beoordeeld. Hoewel het kan worden gebruikt om een PFO te detecteren, is de sensitiviteit laag. Contrastversterkte TTE (cTTE), waarbij de cardiale echografie wordt verbeterd door het injecteren van echocontrastmiddelen, kan de sensitiviteit van PFO-detectie verhogen. De meeste ziekenhuizen op secundair niveau en hoger kunnen deze procedure uitvoeren, waardoor deze breed toepasbaar is. Het is een relatief eenvoudige en veilige methode voor het diagnosticeren van PFO, die bijzonder geschikt is voor de initiële screening op PFO22. Het is echter moeilijk om hiermee verdere nauwkeurige beoordelingen uit te voeren, kleinere PFO's te detecteren en de anatomische details van de PFO te evalueren.
Verbeterde transoesofageale echocardiografie (Contrast-versterkte TEE, cTEE) is een semi-invasieve techniek waarbij een echografieprobe in de slokdarm wordt geplaatst om de hartstructuur en -functie te beoordelen. Vanwege de nabijheid van het hart levert het duidelijkere beelden op dan TTE, waardoor het een belangrijke referentie is voor het identificeren van een PFO. Het kan de locatie, grootte en andere anatomische kenmerken van een PFO duidelijk weergeven, wat niet alleen nuttig is voor de diagnose van een PFO, maar ook voor het begeleiden van de sluiting van de PFO23. Beperkingen zijn echter onder meer het invasieve karakter van het onderzoek, het ongemak voor de patiënt en de noodzaak van professionele uitvoering en interpretatie.
Contrast-echocardiografie van het rechterhart (RHCE), waarmee dynamisch kan worden weergegeven of er RLS optreedt bij aangeboren hartafwijkingen na toediening van een contrastmiddel, evalueert effectief of er RLS optreedt en de mate van de shunt bij patiënten met PFO onder stress; het is een non-invasief onderzoek, maar het vereist een intraveneuze injectie van een contrastmiddel en stelt hoge technische eisen aan de operateur24.
Cardiovasculaire magnetische resonantie (CMR) is een geavanceerde beeldvormingsmethode waarmee de hartstructuur en -functie non-invasief kunnen worden beoordeeld, waardoor het gebruik van contrastmiddelen overbodig is. CMR kan kamergrootten, myocardiale beweging en hemodynamiek beoordelen25. CMR-apparatuur is echter duur en beperkt beschikbaar, en is gecontra-indiceerd bij sommige patiënten met metalen implantaten. De voor- en nadelen van diverse diagnostische methoden worden weergegeven in Tabel 1. Samenvattend vereist de diagnose van PFO een combinatie van een medische anamnese en echocardiografisch onderzoek. Bij het evalueren van de relatie tussen PFO en CS moeten multidisciplinaire teams (waaronder neurologen, cardiologen en beeldvormingsexperts) vaak overleggen om de correlatie daartussen vast te stellen.
Klinische evaluatie van PFO die CS veroorzaakt
Volgens de Global Burden of Disease-studie uit 2019 waren potentieel modificeerbare risicofactoren verantwoordelijk voor 87,9% van de disability-adjusted life years (DALYs) die toe te schrijven zijn aan ischemische beroertes26. Deze potentieel modificeerbare risicofactoren kunnen via primaire preventie worden verminderd, waardoor de DALYs geassocieerd met ischemische beroertes afnemen. De tijdige herkenning en stratificatie van patiëntspecifieke risicofactoren vormen de basis voor de primaire preventie van ischemische beroertes. Momenteel kan tot de helft van de CS-gevallen gerelateerd zijn aan PFO27. Gegevens uit vier grote trials (RESPECT, CLOSE, DEFENSE-PFO, REDUCE) in 2021 gaven aan dat voor patiënten ≤60 jaar met een cryptogene beroerte PFO-sluiting kan worden overwogen om recidieven te voorkomen, mits er een uitgebreide evaluatie is uitgevoerd en de procedurele voordelen en risico's — in het bijzonder atriumfibrilleren (AF) — grondig zijn besproken28. Echter, sluiting of medicamenteuze behandeling van een PFO die niet gerelateerd is aan het optreden van de beroerte, kan erin falen de recurrencie van beroertes te verminderen en kan patiënten blootstellen aan onnodige risico's. Het is van cruciaal belang om een causaal verband vast te stellen tussen de PFO van de patiënt en de indexberoerte, en om hoogrisico-PFO-fenotypes te identificeren om daaropvolgende therapeutische strategieën te bepalen.
Voor patiënten met een PFO kunnen beeldvormingskenmerken van de geassocieerde cryptogene beroerte de klinische beoordeling sturen. Bij patiënten met een CS die een PFO hebben, suggereren studies dat de volgende beeldvormingskenmerken worden waargenomen: meerdere kleine corticale infarcten op T2WI of DWI, minder laesies in subcorticale/cortico-subcorticale regio's en een overwegend betrokkenheid van de posterieure circulatie29.
Bovendien omvat een hoogrisico-PFO-anatomie een atriumseptumaneurysma (ASA), een prominente klep van Eustachius of het net van Chiari, en een grote PFO (afstand primair-secundair septum ≥ 2 mm tijdens Valsalva)30RLS in rust, een hoog volume RLS (≥ 20 microbellen), een lang PFO-kanaal (≥ 10 mm) en een overmatige septummobiliteit. Deze worden beschouwd als anatomische kenmerken met een hoog risico op een beroerte bij PFO-patiënten. De aanwezigheid van deze factoren verhoogt het risico op een recidiverende beroerte31,32.
Kent ontwikkelde in 2013 de Risk of Paradoxical Embolism (RoPE)-schaal33, die zes factoren omvat: leeftijd, voorgeschiedenis van hypertensie, voorgeschiedenis van diabetes, voorgeschiedenis van een beroerte of transient ischemische attack (TIA), rookstatus en de aanwezigheid van een corticaal infarct op beeldvorming. De totale score varieert van 0 tot 10 punten en kan de associatie tussen PFO en CS voorspellen vóór een TEE. He et al. stelden in 2018 de PFO-beoordelingsformule (Hr-PFOJ) voor, die gebaseerd is op het klinische beeld, neuro-imagingkenmerken en laboratoriumtestresultaten. Deze formule evalueert op uitgebreide wijze de patiëntgeschiedenis, het infarctpatroon, de plaatjesfunctie, de stollingsfunctie en de hemodynamiek om de correlatie tussen een beroerte en PFO te beoordelen. Deze formule is completer dan de RoPE-schaal en heeft een hogere sensitiviteit en specificiteit bij het voorspellen van PFO-gerelateerde beroertes. Over het algemeen wordt, na beoordeling, transcatheter PFO-sluiting aanbevolen als de PFO-diameter ≥ 2 mm is. Echter, op basis van deze schalen hebben sommige patiënten met PFO een kleinere opening dan de huidige behandelgrens voor interventionele sluiting, maar lopen zij nog steeds het risico op een ischemische beroerte.
Voor dergelijke patiënten moet bijzondere aandacht worden besteed, gezien het hoge risico op recidiverende CS. Preventie voordat CS optreedt is cruciaal. Er zijn ook studies die aantonen dat hyperhomocysteïnemie (Hcy) de vasculaire endotheelfunctie kan verslechteren en kan leiden tot een hypercoagulabele toestand van het bloed, waardoor het risico op trombose toeneemt34. Bij PFO-patiënten verhogen verhoogde Hcy-spiegels het risico op CS en dienen ze als leidraad voor de klinische evaluatie. Dergelijke patiënten moeten daarom ook zorgvuldig worden gescreend. In 2024 stelden Chiriac et al. een nieuw algoritme voor risicostratificatie voor34. Eerst werd de RoPE-score gebruikt voor een voorlopige screening. Voor patiënten met een hoog risico bij de voorlopige screening werden gedetailleerdere evaluaties uitgevoerd, waaronder beeldvorming zoals cTEE of CMR om de anatomische kenmerken van het PFO te beoordelen. Bloedindicatoren, zoals Hcy-spiegels, werden bepaald. Patiënten werden op basis van een uitgebreide beoordeling gestratificeerd in hoog-, midden- en laag-risicogroepen om het klinische beheer van PFO te optimaliseren.
Op basis van de bovenstaande overwegingen kunnen clinici aan de hand van beschikbare schalen de waarschijnlijkheid inschatten dat een PFO een CS veroorzaakt. Desondanks blijven personen met kleine atriumseptumdefecten (<2 mm), die niet in aanmerking komen voor een PFO-sluiting, vatbaar voor CS. Deze review suggereert dat een persistente PFO een onafhankelijke risicofactor voor CS kan zijn. Deze patiënten dienen naarmate ze ouder worden regelmatig het ziekenhuis te bezoeken om te evalueren of verdere interventionele sluiting of medicatie noodzakelijk is om CS te voorkomen.
Behandelstrategieën voor PFO
Omdat RLS veroorzaakt door PFO kan leiden tot CS, worden interventionele sluiting en medicamenteuze therapie momenteel in de klinische praktijk gebruikt om trombi te elimineren of CS te voorkomen. In een langetermijnfollow-upstudie over een periode van maximaal 15 jaar volgden Wahl et al.35 308 patiënten met cryptogeen stroke en gelijktijdige PFO. Hun bevindingen toonden aan dat de incidentie van recidiverende stroke, TIA of perifere embolie significant was verminderd in de cohort met PFO-sluiting (11%) vergeleken met de groep die enkel medische therapie ontving (21%). Opvallend is dat patiënten die ondergingen aan PFO-sluiting bij een follow-up na 10 jaar ook een significante vermindering van de algemene mortaliteit vertoonden vergeleken met patiënten die enkel medicamenteuze behandeling kregen, wat het duurzame beschermende effect van interventionele sluiting onderstreept. Aanvullende trials die interventionele PFO-sluiting vergeleken met antiaggregatieve therapie voor de preventie van recidiverende stroke hebben een lagere recidivekans van ischemische stroke laten zien na interventionele sluiting dan na enkel medicamenteuze behandeling18. Niet alle PFO-patiënten zouden echter een interventionele behandeling moeten ondergaan, aangezien dit medische middelen kan verspillen en de zorgkosten voor de patiënt kan verhogen.
Ten eerste kunnen clinici beoordelen of een PFO de belangrijkste oorzaak is van de cryptogene beroerte (CS) en beslissen of een interventionele sluiting van de PFO moet worden uitgevoerd. Hoewel risicoscores zoals RoPE en PASCAL kunnen helpen bij het identificeren van patiënten die waarschijnlijk het meeste baat hebben bij de ingreep, mogen deze niet worden gebruikt als absolute selectiecriteria die patiënten de toegang tot interventionele sluiting ontzeggen wanneer een causaal verband tussen de PFO en het indexevent aannemelijk is. Recente bewijzen suggereren inderdaad dat interventionele sluiting van de PFO veilig is, met een zeer laag procedureel risico36, en overwegd kan worden bij geselecteerde patiënten bij wie de PFO mogelijk heeft bijgedragen aan het event, evenals bij individuen met een aantoonbaar hoogrisico-PFO-anatomie na een individuele evaluatie. De faalratio van interventionele PFO-sluiting is relatief laag. Het succespercentage van de meeste procedures ligt boven de 90%. De belangrijkste redenen voor interventioneel falen zijn complicaties gerelateerd aan de occluder en individuele verschillen tussen patiënten. Vooral bij oudere patiënten of patiënten met ernstige aandoeningen moet de postprocedurele zorg worden geïntensiveerd. De meest recente Europese richtlijnen36 suggereren bovendien het gelijktijdig gebruik van zowel de RoPE-score als het PASCAL-classificatiesysteem; deze strategie helpt om het causale verband tussen PFO en CS nauwkeuriger te evalueren en de meest geschikte patiënten voor PFO-sluiting te identificeren. Wat betreft minimaal invasieve alternatieven is het NobleStitch hechtingsgemedieerde percutane sluitingssysteem al meer dan 15 jaar beschikbaar. Hoewel dit de noodzaak van een permanent metalen implantaat elimineert, heeft klinische ervaring beperkingen aan het licht gebracht, waaronder een relatief hoog percentage resterende rechts-linksshunt, procedurele complicaties zoals septumscheuringen, en langetermijnresultaten die inferieur blijven aan die van gevestigde device-gebaseerde sluitingssystemen37. De rol hiervan in de klinische praktijk blijft daarom beperkt en vereist verdere evaluatie voordat een bredere adoptie kan worden aanbevolen.
Wat betreft patiënten met een cryptogene stroke (CS) geassocieerd met een PFO, blijft de optimale farmacotherapie een punt van discussie. De belangrijkste opties zijn antiplateletmiddelen en anticoagulantia. De richtlijnen uit 201838 merken op dat voor patiënten jonger dan 60 jaar bij wie de CS als gerelateerd aan een PFO wordt beschouwd, anticoagulantietherapie zwak wordt aanbevolen vergeleken met het alleen gebruiken van antiplatelettherapie. In de expertconsensus van 201939 wordt gesteld dat vitamine K-antagonisten voor anticoagulatie overwogen moeten worden wanneer patiënten contra-indicaties hebben voor of interventionele sluiting weigeren en geen hoog bloedingsrisico hebben. In een Europees position paper uit 2019 over het management van PFO-patiënten benadrukten Pristipino et al.40 een afweging: orale anticoagulantia presteren beter dan antiplateletmiddelen bij de preventie van beroertes, maar verhogen de kans op ernstige bloedingen significant. Deze conclusies zijn echter gebaseerd op bewijsmateriaal met een extreem hoge onzekerheid.
In de studie van Shariat41 werd een follow-up van 18 maanden uitgevoerd bij patiënten die willekeurig waren toegewezen aan het ontvangen van respectievelijk aspirine of warfarine, waarbij uiteindelijk geen verschil werd gevonden in de recidieffrequentie van ischemische events, mortaliteit en bijwerkingen tussen PFO-patiënten die aspirine en warfarine gebruikten. In de AAN van 202042 werd daarnaast vermeld dat voor patiënten met CS vergezeld van PFO, anticoagulatietherapie een vergelijkbare effectiviteit kan vertonen als antiplatelettherapie bij het voorkomen van een recidiverende beroerte. Bovendien wijzen recente vergelijkende studies tussen nieuwe orale anticoagulantia (NOAC's) en antiplateletmiddelen erop dat voor patiënten met een cryptogene embolische beroerte en gelijktijdige PFO, de frequentie van recidiverende beroertes vergelijkbaar is, ongeacht of zij behandeld worden met dabigatran of aspirine43. Europese richtlijnen bevelen aan dat voor patiënten zonder andere duidelijke oorzaken van een beroerte naast PFO, de vergelijkende effectiviteit en veiligheid van anticoagulatie versus antiplatelettherapie onbeslist blijven.
Hoewel huidige richtlijnen en sommige studies suggereren dat anticoagulatietherapie en antiplatelettherapie niet significant verschillen wat betreft de incidentie van cardiovasculaire ziekten bij CS-patiënten met PFO, is de veronderstelde embolische bron vanuit pathofysiologisch perspectief vaak veneuze trombose in plaats van plateletrijke arteriële trombose. Anticoagulatietherapie kan daarom een sterkere mechanistische rationale hebben dan antiplatelettherapie. Recente studies hebben aangetoond dat bij CS-patiënten de groep met orale warfarin-anticoagulatie lagere mortaliteits- en recidieveniveaus van cerebrale infarcten vertoonde dan patiënten die oraal aspirine innamen. Het gebruik van anticoagulantia verhoogt echter ook het risico op bloedingen. De studie van Chen et al.44 omvatte 375 CS-patiënten met PFO die willekeurig werden toegewezen aan dabigatran of aspirine. Na twee jaar follow-up bleek dabigatran effectiever in het voorkomen van CS in combinatie met PFO, zonder het risico op bloedingscomplicaties te verhogen. Er zijn ook rapporten die aangeven dat NOAC-behandeling voor CS net zo effectief kan zijn als warfarin en het voorkomen van intracraniale bloedingen kan verminderen. Met het toegenomen gebruik van NOAC's zoals rivaroxaban, apixaban en dabigatran in de klinische praktijk, die hebben geholpen het bloedingsrisico te verlagen, heeft de rol van anticoagulatietherapie steeds meer aandacht gekregen.
Bewijs van na 2022 heeft de rol van NOAC's in specifieke PFO-subgroepen verder onderzocht. De ATTICUS-gerandomiseerde trial was ontworpen om apixaban versus aspirine te evalueren bij patiënten met een embolische beroerte van onbekende bron en aanvullende cardio-embolische risicofactoren45. Verdere studies zijn nodig om vast te stellen of patiënten met een hoogrisico-PFO-anatomie, zoals een grote shunt of een gelijktijdig atriumseptumaneurysma, meer baat hebben bij NOAC-therapie dan patiënten met anatomische kenmerken met een laag risico. Desondanks moeten het optimale NOAC-middel en de behandelduur voor PFO-gerelateerde CS nog worden bepaald in prospectieve gerandomiseerde trials die specifiek zijn ontworpen voor deze subgroep. Wat betreft veiligheidsuitkomsten worden antiplateletmiddelen over het algemeen geassocieerd met het laagste bloedingsrisico, terwijl interventionele sluiting en anticoagulantia verschillende procedure-gerelateerde en bloedingsgerelateerde risico's met zich meebrengen. Daarom kan, bij het voorkomen van CS veroorzaakt door PFO, het relatief hoge bloedingsrisico het gebruik van anticoagulantia beperken.
Aangezien individuele verschillen, genetische aanleg en comorbiditeiten allemaal van invloed kunnen zijn op de stollingsbalans, dienen clinici de trombotische en bloedingsrisico's van patiënten uitgebreid te beoordelen en te helpen bij het opstellen van veilige en effectieve anticoagulatieplannen. Dit omvat het aanpassen van doses en het intensiveren van follow-ups om bloedingsincidenten zoveel mogelijk te vermijden46. De follow-up moet meerdere aspecten beslaan, waaronder de voortgang van de behandeling van de patiënt, een dynamische beoordeling van trombotische en bloedingsrisico's, monitoring van bijwerkingen, therapietrouw en belangrijke indicatoren zoals stollingsproeven en de lever- en nierfunctie. Indien er toch bloedingsincidenten optreden, dient er symptomatische behandeling te worden toegediend op basis van de ernst van de bloeding, met uitgebreide, verfijnde en dynamische behandelrichtlijnen om de veiligheid en effectiviteit van de anticoagulatietherapie te waarborgen.
Daarnaast analyseerden Ghannam et al.47 zeven gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met 14.804 patiënten, waarvan 7.406 anticoagulantiatherapie en 7.398 antiaggregante therapie ontvingen. Voor de secundaire preventie van beroertes bij patiënten met embolische beroertes van onbekende oorsprong (ESUS) presteerde empirische anticoagulatie niet beter dan antiaggregante therapie met betrekking tot de percentages recurrente ischemische beroertes, majeure bloedingen of mortaliteit, wat de noodzaak van gepersonaliseerde therapeutische strategieën benadrukt. Bovendien was het risico op recidief van ischemische beroertes vergelijkbaar tussen de twee farmacologische schema's in alle subgroepen gestratificeerd naar leeftijd (< 75 vs. ≥ 75), geslacht, LAE en atriumcardiomyopathie. Er werd echter een duidelijk voordeel waargenomen bij patiënten met zowel ESUS als PFO; in deze medisch behandelde cohort bood anticoagulatie een groter voordeel dan antiaggregante middelen bij het verminderen van ischemische beroertes.
Op basis van de bovenstaande resultaten van de RCT en meta-analyse, dienen PFO-patiënten die een CS hebben doorgemaakt, gezien de hoge recidiefkans van CS, actief te worden geëvalueerd voor interventionele sluiting of anticoagulerende en antiplateletmiddelen voor secundaire preventie. Met het toenemende gebruik en onderzoek naar NOAC's kunnen bloedingsincidenten tijdens anticoagulatie beter worden vermeden en beheerst, waardoor anticoagulatiebehandeling een potentiële optie blijft voor geselecteerde PFO-patiënten. Deze review adviseert geïndividualiseerde behandelkeuzes voor stroke-patiënten met PFO. Recente meta-analyses met betrekking tot de behandeling van PFO zijn samengevat in Tabel 2.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Bij patiënten met een PFO vereist de beoordeling van het risico op CS de integratie van anatomische kenmerken, beeldvormingskenmerken en de RoPE-schaal, waarbij interventionele sluiting of farmacologische therapie prompt moet worden geïnitieerd. Patiënten die CS hebben doorgemaakt, moeten de mogelijkheid van een paradoxale embolie veroorzaakt door PFO in overweging nemen. Na een multidisciplinaire evaluatie moeten patiënten die aan de criteria voldoen, prioriteit krijgen voor interventionele sluiting, terwijl anderen in ...
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
De auteurs hebben geen belangenconflicten te verklaren.
De auteurs danken de medische teams neurologie en cardiologie van The Fifth Affiliated Hospital of Dali University, Baoshan People's Hospital, voor hun hulp tijdens de voorbereiding van het manuscript. Dit werk werd ondersteund door het Special Research Project of the Center for Capacity Building and Continuing Education, National Health Commission (Grant No. GWJJZX20251005014).
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.
Toegang beperkt. Log in of start een proefperiode om deze inhoud te bekijken.