We hebben een systematische review en een stadium-gestratificeerde meta-analyse uitgevoerd waarbij het ziektestadium vooraf was vastgesteld als de belangrijkste effectmodificator. De analyse vond geen significant gepoold cognitief voordeel over alle ziektestadia heen, terwijl studies in een vroeg stadium richtinggevend gunstige cognitieve, functionele en structurele signalen vertoonden die onafhankelijke replicatie vereisen.
Onderzoeksartikel
Stadiumafhankelijke cognitieve effecten van een multinutriënteninterventie bij de ziekte van Alzheimer: een stadium-gestratificeerde meta-analyse
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Een specifieke multinutriënteninterventie biedt precursoren en cofactoren voor de synthese van synaptische membranen. Gerandomiseerde studies over het gehele spectrum van de ziekte van Alzheimer (AD) hebben tegenstrijdige resultaten gerapporteerd. We hebben een systematische review en een stadium-gestratificeerde meta-analyse uitgevoerd van gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies. MEDLINE, Embase, CENTRAL, Web of Science, Scopus, ClinicalTrials.gov en het International Clinical Trials Registry Platform van de WHO zijn doorzocht tot 28 februari 2026. Het ziektestadium was vooraf vastgelegd als effectmodificator. Gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD's; Hedges' g) werden gesynthetiseerd met behulp van restricted maximum likelihood random-effects modellen. Vier studies voldeden aan de inclusiecriteria; drie droegen bij aan de kwantitatieve synthese (geanalyseerde n = 906). Souvenir I werd behouden voor kwalitatieve synthese omdat de specifieke co-primaire uitkomten en rapportage geen compatibele SMD toelieten voor de vooraf vastgestelde gepoolde analyse. Het exploratieve gepoolde cognitieve effect was klein en niet significant (SMD = 0,08; 95% BI, -0,09 tot 0,26; p = 0,35; I2 = 41,8%). Voor door biomarkers bevestigde prodromale AD vertoonde het primaire samengestelde eindpunt van 5 items van de neuropsychologische testbatterij (NTB) na 24 maanden een klein, niet-significant effect (SMD = 0,16; 95% BI, -0,08 tot 0,41; p van oorspronkelijke studie = 0,166). Het primaire NTB-geheugeneindpunt bij milde, drug-naïeve AD vertoonde een klein effect (SMD = 0,21; 95% BI, -0,06 tot 0,49; p van oorspronkelijk longitudinaal model = 0,023), terwijl het primaire eindpunt van de Alzheimer's disease assessment scale-cognitive subscale (ADAS-Cog) bij behandelde milde tot matige AD geen voordeel vertoonde (SMD = -0,06; 95% BI, -0,25 tot 0,13; p = 0,513). Na 36 maanden rapporteerde de LipiDiDiet-extensie significante verschillen in het NTB 5-item samengestelde eindpunt, de clinical dementia rating – sum of boxes (CDR-SB), het geheugen en de hersenvolume-uitkomten. De interventie werd goed getolereerd. Het bewijs is consistent met een potentieel signaal in een vroeg stadium, maar de kleine bewijslast, het gebrek aan replicatie over de stadia heen en de sponsoring door de fabrikant rechtvaardigen een voorzichtige interpretatie.
Inleiding
De ziekte van Alzheimer (AD) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening en de belangrijkste oorzaak van dementie. Het wordt steeds vaker geconceptualiseerd als een biologisch continuüm dat varieert van de preklinische fase, prodromale AD of milde cognitieve stoornissen als gevolg van AD, tot dementie met een toenemende functionele afhankelijkheid1,2. Dit kader heeft de therapeutische ontwikkeling verschoven naar vroegtijdige interventie, wanneer neurale netwerken en synaptische integriteit mogelijk beter te behouden zijn.
Synaptische dysfunctie en synaptisch verlies zijn nauw geassocieerd met cognitieve beperkingen bij de ziekte van Alzheimer en kunnen voorafgaan aan geavanceerde neurodegeneratie3,4,5. Een specifieke multinutriëntenformulering bestaande uit docosahexaëenzuur, eicosapentaeenzuur, uridine-monofosfaat, choline, fosfolipiden, B-vitamines, antioxidante vitamines, folaat en selenium is ontwikkeld om substraten en cofactoren te leveren voor de synthese van fosfolipiden in het neuronale membraan6,7,8,9. Preklinische bevindingen ondersteunen de biologische plausibiliteit, maar de klinische relevantie hangt af van de vraag of deze effecten resulteren in een reproduceerbaar cognitief of functioneel voordeel.
Het gerandomiseerde klinische programma leverde verschillende resultaten op over diverse ziektestadia, durations en uitkomstmaten. In Souvenir I, een 12-weekse studie bij 225 drug-naïeve deelnemers met milde AD-dementie, verbeterde de vertraagde verbale recall, terwijl de co-primaire uitkomst van de gemodificeerde 13-item Alzheimer's Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale (ADAS-Cog) dat niet deed10. Souvenir II rekruteerde 259 deelnemers met zeer milde, drug-naïeve AD-dementie voor 24 weken; de vooraf vastgestelde primaire uitkomst was de z-score van het geheugendomein van de neuropsychologische testbatterij (NTB), die een significant verschil in het longitudinale model vertoonde (p = 0,023), terwijl de gestandaardiseerde schatting van het eindpunt klein bleef11. S-Connect rekruteerde 527 deelnemers met mild-tot-matige AD-dementie die een symptomatische basisterapie ontvingen. Het 24-weekse ontwerp beoordeelde primair de kortstondige symptomatische add-on effecten, en de primaire 11-item ADAS-Cog uitkomst was neutraal12. De ADAS-Cog kan bovendien minder responsief zijn bij mildere ziektevormen dan geheugengerichte NTB-maten of gecombineerde cognitief-functionele instrumenten, wat een directe vergelijking tussen studies bemoeilijkt.
LipiDiDiet breidde de evaluatie uit naar prodromale AD die door biomarkers was bevestigd. Het vooraf vastgestelde samengestelde primaire eindpunt van 5 NTB-items was niet significant na 24 maanden (p = 0,166), terwijl de resultaten voor CDR-SB en het hippocampusvolume in het voordeel van de interventie waren13. Na 36 maanden werden longitudinale verschillen gerapporteerd voor het samengestelde NTB-eindpunt van 5 items, het NTB-geheugendomein, CDR-SB en verschillende maten voor het hersenvolume14. Deze resultaten bewijzen geen stadiumafhankelijke effectiviteit, maar zij ondersteunen het onderzoek naar het ziektestadium in combinatie met de behandelduur, de medicamenteuze context en de gevoeligheid van het eindpunt.
Eerdere reviews combineerden studies die verschilden in ziektestadium, duur en selectie van uitkomsten15. Het samenvoegen over deze dimensies kan klinisch relevante variatie maskeren en kan leiden tot een samenvattende schatting die moeilijk te interpreteren is. Daarom hebben wij een systematische review en een op stadium gestratificeerde meta-analyse uitgevoerd, waarbij het ziektestadium vooraf was vastgesteld als de belangrijkste effectmodificator. Cognitieve uitkomsten waren de primaire focus; geheugenspecifieke, cognitief-functionele, volumetrische, veiligheids- en tolerantie-uitkomsten werden gesynthetiseerd wanneer compatibele gegevens beschikbaar waren.
Protocol
Ethische goedkeuring was niet vereist omdat de studie bestond uit een secundaire analyse van gepubliceerde gerandomiseerde gecontroleerde trials en er geen nieuwe gegevens op deelnemerniveau zijn verzameld.
Studieopzet en registratie
Er is een systematische review en een stadium-gestratificeerde meta-analyse uitgevoerd van gerandomiseerde gecontroleerde trials die de gespecificeerde multinutriënteninterventie evalueerden bij prodromale AD, milde AD-dementie en milde tot matige AD-dementie. De review volgde de PRISMA 2020-richtlijnen voor rapportage16 en werd prospectief geregistreerd in PROSPERO (CRD42026129924) voorafgaand aan de data-extractie. Eventuele protocolafwijkingen werden gedocumenteerd.
Doelen en effectmodificatoren definiëren
Cognitieve uitkomsten werden aangewezen als het primaire uitkomstdomein. Het ziektestadium werd vooraf gespecificeerd als de belangrijkste effectmodifier. Secundaire doelstellingen werden gedefinieerd voor uitkomsten met betrekking tot specifiek geheugen, cognitieve functionering, neuroimaging, veiligheid, tolerantie, risico op bias en bewijskracht.
Pas de geschiktheidscriteria toe
Parallel-groep gerandomiseerde gecontroleerde studies die de multinutriëntenformulering vergeleken met een isocalorisch placebo of standaardzorg werden geïncludeerd. Voor crossover-designs werden alleen gegevens uit de eerste periode gebruikt. Niet-gerandomiseerde, ongecontroleerde, observationele studies, studies die uitsluitend gericht waren op ernstige ziekte van Alzheimer en methodologisch onvoldoende conferentierapporten werden uitgesloten. De review was beperkt tot Engelstalige rapporten.
Deelnemers classificeren op basis van ziektestadium
Prodromale AD werd geclassificeerd op basis van milde cognitieve stoornissen plus biomarkerbewijs van AD-pathologie. Milde AD-dementie werd geclassificeerd op basis van de diagnose van de studie, de cognitieve ernst bij aanvang en een behandelingscontext zonder eerdere blootstelling aan medicatie. Milde tot matige AD-dementie werd geclassificeerd op basis van de diagnose van de studie, een geschatte MMSE-range van 14–24 en achtergrondbehandeling met symptomatische farmacotherapie. De overlap en het gebrek aan universaliteit in gepubliceerde MMSE-stadiëringsgrenzen werden erkend, en een score van 20 werd niet als een rigide bovengrens beschouwd. Wanneer labels ambigu waren, werden de diagnostische criteria van de studie, de volledige MMSE-range bij aanvang en de medicatiecontext gebruikt in plaats van alleen de MMSE.
Interventie, comparator en uitkomsten definiëren
De interventie werd algemeen gedefinieerd als een eenmaal daagse toediening van 125 mL van een specifieke multinutriëntenformulering bestaande uit docosahexaëenzuur, eicosapentaeenzuur, uridine-monofosfaat, choline, fosfolipiden, vitaminen B6, B12, C en E, folaat en selenium. Een isocalorisch bijpassend placebo of standaardzorg was vereist. Cognitieve, geheugenspecifieke, functionele, neuroimaging- en veiligheidsuitkomsten werden verzameld op alle gerapporteerde tijdstippen. Het vooraf vastgestelde primaire eindpunt van elke studie werd gebruikt voor de primaire meta-analyse, terwijl alternatieve tijdstippen werden geanalyseerd in sensitiviteitsanalyses.
Informatiebronnen doorzoeken
MEDLINE via PubMed, Embase, CENTRAL, Web of Science en Scopus werden doorzocht van 1980 tot en met 28 februari 2026. Termen voor AD, interventietermen uit de trial-literatuur en termen voor gerandomiseerde trials werden gecombineerd. ClinicalTrials.gov en WHO ICTRP werden doorzocht, en de referentielijsten van de geïncludeerde rapporten en relevante reviews werden gescreend. De zoekopdrachten werden uitgevoerd tussen 2 februari en 28 februari 2026; deze data representeren de data van de uitvoering van de zoekopdrachten en vormen geen beperking van drie dagen voor de publicatiedekking.
Geselecteerde studies
Records werden geïmporteerd in EndNote, duplicaten werden verwijderd en de gededupliceerde bibliotheek werd geüpload naar Rayyan. Titels en abstracts, gevolgd door volledige teksten, werden onafhankelijk gescreend door twee reviewers. Verschillen werden opgelost via overleg of door consultatie van een derde reviewer. Redenen voor uitsluiting van volledige teksten werden vastgelegd en het proces van studieselectie werd samengevat in een PRISMA 2020-stroomdiagram.
Gegevens extraheren
Er is gebruikgemaakt van een vooraf vastgesteld en gepiloteerd formulier voor data-extractie. Gegevens over het studieontwerp, de setting, de in- en uitsluitingscriteria, het ziektestadium, de steekproefgrootte, de interventie en de comparator, gelijktijdige medicatie, primaire en secundaire uitkomsten, follow-up, financiering en belangenverstrengeling werden geëxtraheerd. Voor continue uitkomsten gingen gemiddelden en standaarddeviaties van de verandering ten opzichte van de nulmeting de voorkeur voor. Ontbrekende standaarddeviaties werden afgeleid van standaardfouten, betrouwbaarheidsintervallen, toetsingsstatistieken of p-waarden met behulp van gevestigde formules.
Beoordeel het risico op bias
Elke studie werd op uitkomstniveau beoordeeld met de Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2) tool op de domeinen randomisatie, afwijkingen van de beoogde interventies, ontbrekende uitkomstgegevens, uitkomstmeting en selectieve rapportage17. De beoordelingen werden onafhankelijk uitgevoerd door twee reviewers, en onenigheden werden bij consensus opgelost.
Data statistisch synthetiseren
Gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD's) werden berekend met behulp van Hedges' g, omdat er in de verschillende studies uiteenlopende cognitieve instrumenten werden gebruikt. De richtingen van de uitkomsten werden geharmoniseerd, zodat positieve waarden in het voordeel van de interventie waren. Er werd gebruikgemaakt van een random-effectsmodel met restricted maximum likelihood-schatting om rekening te houden met de verwachte variatie in ziektestadium, behandelduur, medicamenteuze context en responsiviteit van de uitkomsten. Cochran's Q, I2 en τ2 werden gerapporteerd, en heterogeniteit werd voorzichtig geïnterpreteerd omdat slechts drie studies hebben bijgedragen aan de gepoolde analyse. Op stadium gestratificeerde resultaten werden beschouwd als de primaire klinische interpretatie, terwijl de gepoolde schatting over alle ziektestadia heen als exploratoir werd beschouwd.
Voer sensitiviteitsanalyses uit en beoordeel de zekerheid
Gevoeligheidsanalyses werden uitgevoerd met gebruik van het 36-maanden LipiDiDiet-eindpunt, uitsluitend vroege-fase- of drug-naïeve studies, leave-one-out-analyses, uitsluitend primaire eindpunten, waar mogelijk geheugenspecifieke eindpunten en een fixed-effect-model. De zekerheid van het bewijs werd beoordeeld met de GRADE-methode op basis van de domeinen risico op bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias18. Er werden geen tests voor asymmetrie van de funnel plot uitgevoerd omdat er minder dan 10 studies beschikbaar waren. In plaats daarvan werden trialregistraties vergeleken met gepubliceerde rapporten en werden trialregisters doorzocht om het potentieel voor publicatiebias te beoordelen19.
Resultaten
Studieselectie
De zoekopdracht leverde 234 records op. Na het verwijderen van 63 duplicaten werden 171 records gescreend op basis van titel en abstract. Eenentwintig volledige rapporten werden beoordeeld, waarvan er 17 werden uitgesloten, meestal omdat het ging om niet-gerandomiseerde rapporten, ongecontroleerde uitbreidingen, substudies die uitsluitend op biomarkers waren gericht of dubbele publicaties van dezelfde trial. Vier gerandomiseerde gecontroleerde trials werden kwalitatief meegenomen, en drie droegen compatibele gegevens bij aan de primaire kwantitatieve synthese (Figuur 1).
Figuur 1: PRISMA 2020 stroomdiagram. Het diagram vat de identificatie, screening, beoordeling van volledige teksten, kwalitatieve inclusie en kwantitatieve inclusie samen. Souvenir I werd kwalitatief geïncludeerd, maar niet in de vooraf gespecificeerde primaire kwantitatieve synthese. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Studiekenmerken en uitkomsthiërarchie
Souvenir I en Souvenir II rekruteerden drug-naïeve deelnemers met milde AD-dementie. Souvenir I gebruikte vertraagde verbale recall en een gemodificeerde 13-item ADAS-Cog als co-primaire uitkomsten, terwijl Souvenir II de NTB memory-domain z-score gebruikte als primaire uitkomst. S-Connect rekruteerde deelnemers met milde tot matige AD-dementie die cholinesteraseremmers en/of memantine als basisbehandeling kregen en gebruikte de 11-item ADAS-Cog als primaire uitkomst. LipiDiDiet rekruteerde deelnemers met biomarker-bevestigde prodromale AD en gebruikte de NTB 5-item composite z-score als primaire uitkomst. Tabel 1 maakt onderscheid tussen primaire, secundaire en exploratieve uitkomsten en identificeert de gegevens die in elke synthese zijn opgenomen.
Drie studies droegen bij aan de primaire meta-analyse (geanalyseerd n = 906): LipiDiDiet na 24 maanden (n = 275), Souvenir II na 24 weken (n = 206) en S-Connect na 24 weken (n = 425). Souvenir I bleef beperkt tot de kwalitatieve synthese omdat de rapportage van het beschikbare co-primaire uitkomstpunt geen compatibele SMD van de veranderingsscore op review-niveau leverde voor de vooraf gespecificeerde primaire synthese. Figuur 2 positioneert de studies langs het AD-continuüm.
| Studie | Populatie | Gerandomiseerd | Geanalyseerd | Duur | Primaire uitkomstmaat(en) | Secundaire/exploratieve uitkomatmetingen | Rol in de review | ||||||
| Souvenir I | Milde AD-dementie; drug-naïef; MMSE 20–26 | 225 (112 actief; 113 controle) | 212 werkingspopulatie | 12 weken | WMS-R vertraagde verbale recall; gemodificeerde 13-items ADAS-Cog (co-primair) | CIBIC-plus; NPI; ADCS-ADL; QoL-AD; veiligheid | Alleen kwalitatief: afzonderlijke co-primaire uitkomststructuur en onvoldoende compatibele gegevens voor review SMD | ||||||
| Souvenir II | Milde AD-dementie; drug-naïef; gemiddelde MMSE 25,0 | 259 (130 actief; 129 controle) | 206 voor review endpoint dataset | 24 weken | NTB-geheugendomein z-score | NTB totaal; NTB executieve functies; DAD; EEG; veiligheid | Primaire kwantitatieve synthese | ||||||
| S-Connect | Licht tot matige AD-dementie; MMSE 14–24; >90% op symptomatische therapie | 527 (265 actief; 262 controle) | 425 voor de primaire dataset van de ADAS-Cog change-score | 24 weken | ADAS-Cog 11-items | Cognitieve testbatterij; ADCS-ADL; CDR-SB; NPI; veiligheid | Primaire kwantitatieve synthese | ||||||
| LipiDiDiet | Biomarker-bevestigde prodromale AD; drug-naïef | 311 (153 actief; 158 controle) | 275 na 24 maanden; 81 in de subset van de verlenging van 36 maanden | 24 maanden; 36 maanden verlenging | NTB 5-item composite z-score | NTB-geheugen; NTB-executieve functies; NTB-totaal; CDR-SB; hippocampus-, gehele hersenen- en ventrikelvolumes; veiligheid | primaire synthese van 24 maanden; sensitiviteitsanalyse van 36 maanden | ||||||
Tabel 1: Vereenvoudigde vergelijking van de opgenomen gerandomiseerde gecontroleerde studies, inclusief populatie, gerandomiseerde en geanalyseerde monsters, duur, vooraf vastgestelde primaire uitkomstmaten, geordende secundaire of exploratieve uitkomstmaten en de rol in de meta-analyse.
Figuur 2: Positie van de opgenomen trials langs het continuüm van de ziekte van Alzheimer. LipiDiDiet rekruteerde patiënten met biomarker-bevestigde prodromale AD; Souvenir I en II rekruteerden drug-naïeve patiënten met milde AD-dementie; S-Connect rekruteerde behandelde patiënten met milde tot matige AD-dementie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Risico op bias
Alle vier de studies waren gerandomiseerd en dubbelblind met bijpassende placeboproducten. De primaire uitkomstmaten werden beoordeeld als een laag risico over de RoB 2-domeinen (Tabel 2). De bewijslast was desondanks volledig gesponsord door de fabrikant, wat afzonderlijk werd meegewogen in de interpretatie en de GRADE-beoordeling.
| Studie | Randomisatie | Afwijkingen | Ontbrekende gegevens | Uitkomstmeting | Gerapporteerd resultaat | Algemeen |
| Souvenir I | Laag | Laag | Laag | Laag | Laag | Laag |
| Souvenir II | Laag | Laag | Laag | Laag | Laag | Laag |
| S-Connect | Laag | Laag | Laag | Laag | Laag | Laag |
| LipiDiDiet | Laag | Laag | Laag | Laag | Laag | Laag |
Tabel 2: Risico-op-biasbeoordeling op uitkomstniveau met behulp van Cochrane RoB 2.
Alle drie de proeven gecombineerd
De verkennende random-effects synthese van de drie vooraf gespecificeerde primaire cognitieve uitkomstmaten leverde een klein, niet-significant gepoold effect op (SMD = 0.08; 95% CI, -0.09 tot 0.26; p = 0.35). De heterogeniteit was matig (I2 = 41.8%; τ² = 0.010), maar de Q-test was statistisch niet significant (Q = 3.36; df = 2; p = 0.19). De matige omvang van I2, samen met klinisch relevante verschillen in stadium, duur, medicatiecontext en de selectie van eindpunten, ondersteunde het afzonderlijk presenteren van stadiumspecifieke schattingen (Tabel 3). Figuur 3 toont de schattingen van de primaire uitkomstmaten.
Figuur 3: Forest plot van vooraf gespecificeerde primaire cognitieve uitkomsten. Positieve gestandaardiseerde gemiddelde verschillen zijn gunstig voor de interventie. De gepoolde schatting maakt gebruik van een random-effects model met restricted maximum likelihood. P-waarden van het longitudinale model uit de oorspronkelijke onderzoeken worden vermeld waar gespecificeerd en moeten worden onderscheiden van de betrouwbaarheidsintervallen voor de gereconstrueerde SMD's op reviewniveau. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Ziektestadium | Studie | Exacte uitkomst | Tijdstip | Geanalyseerde n | SMD (95% BI) | p-waarde | Percentage vertraging |
| Prodromale AD | LipiDiDiet | NTB 5-item composiete z-score | 24 maanden | 275 | 0.16 (-0.08 tot 0.41) | 0.166 | 74%* |
| Lichte AD-dementie, drug-naive | Souvenir II | NTB geheugendomein z-score | 24 weken | 206 | 0.21 (-0.06 tot 0.49) | 0.023 | Niet van toepassing‡ |
| Lichte tot matige AD-dementie, onder therapie | S-Connect | ADAS-Cog 11-item | 24 weken | 425 | -0.06 (-0.25 tot 0.13) | 0.513 | Niet van toepassing |
| Alle stadia gecombineerd | Alle drie de studies | Exploratieve gepoolde cognitieve uitkomst | Primaire eindpunten | 906 | 0.08 (-0.09 tot 0.26) | 0.35 | Niet schatbaar |
Tabel 3: Stadiumspecifieke en gepoolde schattingen voor de vooraf vastgestelde primaire cognitieve uitkomsten. Exacte uitkomstinstrumenten en het percentage vertraging, waar dit zinvol schatbaar was, worden weergegeven.
Prodromale AD: primair eindpunt na 24 maanden
In LipiDiDiet vertoonde het vooraf gespecificeerde NTB 5-item samengestelde primaire eindpunt na 24 maanden een kleine SMD die niet statistisch significant was (SMD = 0,16; 95% BI, -0,08 tot 0,41; oorspronkelijke longitudinale-model p = 0,166). Op basis van de waargenomen veranderingen in het eindpunt (-0,028 actief vs -0,108 controle) komt het numerieke verschil overeen met ongeveer 74% minder waargenomen daling ten opzichte van de controlegroep. Dit percentage is instabiel omdat de daling in de controlegroep aanzienlijk kleiner was dan verwacht en mag niet onafhankelijk van de niet-significante modelschatting worden geïnterpreteerd.
Milde AD-dementie: primair eindpunt na 24 weken
In Souvenir II was de primaire NTB-geheugendomein-eindpunt bevoordeeld door de interventie (SMD = 0,21; 95% BI, -0,06 tot 0,49). De oorspronkelijke repeated-measures analyse rapporteerde p = 0,023. Het schijnbare verschil tussen die p-waarde en het betrouwbaarheidsinterval van de SMD in de review ontstaat doordat de p-waarde van de trial longitudinale trajecten testte met behulp van herhaalde metingen en covariantie-aanpassing, terwijl het betrouwbaarheidsinterval van de review werd gereconstrueerd op basis van de data van de veranderingsscore op het eindpunt van 24 weken. Beide resultaten wijzen op een klein effect, maar de schatting op review-niveau blijft onnauwkeurig.
Lichte tot matige AD-dementie: primair eindpunt na 24 weken
In S-Connect werd geen verschil waargenomen in het primaire eindpunt van de 11-items ADAS-Cog (SMD = -0,06; 95% BI, -0,25 tot 0,13; longitudinaal-model p = 0,513). Er werden geen significante verschillen gerapporteerd voor de Cognitive Test Battery, CDR-SB of ADCS-ADL. Het ontwerp van 24 weken evalueerde hoofdzakelijk kortstondige symptomatische add-on effecten bij deelnemers die reeds een standaard farmacotherapie ontvingen.
Gevoeligheidsanalyses
Substitutie van de 36-maanden LipiDiDiet-verlenging produceerde een matig gereconstrueerd gestandaardiseerd effect voor het NTB 5-item composiet (review SMD = 0.47; 95% BI, 0,02 tot 0,91) (Tabel 4). Het oorspronkelijke longitudinale model rapporteerde een kleiner gestandaardiseerd effect (Cohen d = 0.26), een gemiddeld verschil van 0,212 (95% BI, 0,044 tot 0,380), p = 0,014, en 60% minder achteruitgang. Dit onderscheid weerspiegelt verschillende analytische inputs en moet behouden blijven bij de interpretatie van de sensitiviteitsschatting.
| Analyse | Inbegrepen gegevens | Effectschatting | p-waarde | Interpretatie |
| Primaire random-effects REML | Alle 3 trials | 0.08 (-0.09 to 0.26) | 0.35 | I² = 41.8%; τ² = 0.010 |
| Alleen vroege stadium/drug-naïef | LipiDiDiet 24 maanden + Souvenir II | 0.31 (-0.06 to 0.68) | 0.099 | I² = 0% |
| Fixed-effect model | Alle 3 trials | 0.08 (-0.07 to 0.22) | 0.31 | Conclusie ongewijzigd |
| Tijdstip van 36 maanden vervangen | LipiDiDiet 36 maanden + Souvenir II + S-Connect | 0.16 (-0.13 to 0.44) | 0.283 | I² ongeveer 66% |
| LipiDiDiet schatting trial van 36 maanden | NTB 5-item composiet | Gepubliceerd d = 0.26; gereconstrueerde review SMD = 0.47 (0.02 to 0.91) | 0.014 gepubliceerd model | Extensie subset; analytische schattingen verschillen per input |
Tabel 4: Sensitiviteitsanalyses voor de primaire cognitieve synthese.
Wanneer S-Connect werd uitgesloten, was de gepoelde schatting voor de twee eerdere drug-naive trials 0,31 (95% BI, -0,06 tot 0,68; p = 0,099), en was I2 0%. De fixed-effect schatting over alle drie de trials was 0,08 (95% BI, -0,07 tot 0,22; p = 0,31). Deze analyses veranderden de conclusie niet dat de gepoelde schatting voor alle stadia klein en onzeker was. Interpretatieve uitspraken met betrekking tot de behandelduur werden bewaard voor de Discussie.
Geheugen-, cognitief-functionele en volumetrische uitkomsten
Na 24 maanden rapporteerde LipiDiDiet geen significant verschil in de NTB-score voor het geheugendomein (p = 0.101), maar wel een minder sterke verslechtering in CDR-SB (p = 0.005; 45% minder verslechtering), minder verlies van hippocampusvolume (p = 0.005) en minder ventriculaire vergroting (p = 0.046). Het verschil in het totale hersenvolume was na 24 maanden niet significant (p = 0.265). Na 36 maanden waren de longitudinale analyses gunstig voor de interventie voor het NTB-geheugendomein (p = 0.008; 76% minder achteruitgang), CDR-SB (p = 0.014; 45% minder verslechtering), hippocampusvolume (p = 0.002; 33% minder verslechtering), totaal hersenvolume (p = 0.021; 22% minder verslechtering) en ventriculair volume (p = 0.042; 20% minder ventriculaire verslechtering). Figuur 4 toont de gestandaardiseerde schattingen van de primaire, secundaire en belangrijkste secundaire uitkomstmaten.
Figuur 4: Gestandaardiseerde schattingen van primaire, secundaire en belangrijkste secundaire uitkomstmaten. Foutbalken tonen 95% betrouwbaarheidsintervallen. Positieve waarden zijn gunstig voor de interventie na harmonisatie van de schaalrichting. Voor de rijen van 24 maanden werden gestandaardiseerde effecten berekend op basis van gerapporteerde change-score data van het eindpunt; voor de 36-maanden LipiDiDiet rijen worden gepubliceerde Cohen d waarden uit longitudinale modellen getoond en zijn betrouwbaarheidsintervallen herschaald vanuit de corresponderende modelschattingen. De oorspronkelijke p-waarden van het model worden weergegeven, waardoor p-waarden en gereconstrueerde gestandaardiseerde betrouwbaarheidsintervallen niet exact hoeven overeen te stemmen. *De waarde van ongeveer 74% is gebaseerd op geobserveerde gemiddelde veranderingen in NTB en is onstabiel omdat de daling in de placebogroep klein was. †Beschrijvend percentage berekend op basis van de geobserveerde verandering. ‡De percentage vertraging is niet interpreteerbaar wanneer beide groepen verbeterden. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
In Souvenir II vertoonde de totale NTB-score een trend (p = 0.053), terwijl de uitkomst voor het executieve domein van de NTB niet significant was (p = 0.686). In S-Connect waren de secundaire cognitieve en functionele uitkomsten neutraal. Het percentage vertraging werd niet berekend voor uitkomsten waarbij beide groepen verbeterden of waarbij de noemer dicht bij nul lag, omdat het resulterende percentage misleidend zou zijn.
Veiligheid en verdraagbaarheid
De interventie werd over het algemeen goed getolereerd. De patronen van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen waren vergelijkbaar tussen de groepen, en de therapietrouw was in de belangrijkste studies hoger dan 90%. Er deed zich geen consistent veiligheidssignaal voor.
Publicatiebias
Er is geen formele toetsing op asymmetrie van de funnel-plot uitgevoerd, omdat slechts drie studies hebben bijgedragen aan de kwantitatieve synthese. Zoekopdrachten in ClinicalTrials.gov en WHO ICTRP en een vergelijking van geregistreerde protocollen met publicaties hebben geen voltooide, niet-gepubliceerde gerandomiseerde studie opgeleverd. Publicatiebias kan niet worden uitgesloten omdat de bewijslast beperkt is en door de fabrikant is gesponsord.
Zekerheid van het bewijs
De GRADE-zekerheid voor de verkennende gepoolde cognitieve uitkomst werd als matig beoordeeld, en naar beneden bijgesteld vanwege inconsistentie tussen klinische stadia en uitkomstcontexten. Stadiumspecifieke schattingen werden beoordeeld als matig of laag, afhankelijk van imprecisie, de omvang van de extensie-steekproef en het gebrek aan replicatie. Tabel 5 vermeldt het exacte uitkomstinstrument dat is gebruikt voor elke zekerheidsbeoordeling.
| Uitkomst/populatie | Studies/deelnemers | Exact uitkomstmaat | Effect | GRADE-zekerheid | Reden | |||||
| Alle stadia gecombineerd | 3; n = 906 | Primaire eindpunten voor NTB 5-item, NTB-geheugendomein en ADAS-Cog | SMD 0,08 (-0,09 tot 0,26) | Matig | Degradeerd vanwege klinische inconsistentie tussen stadium, duur en instrumenten | |||||
| Prodromale ziekte van Alzheimer, 24 maanden | 1; n = 275 | NTB 5-items composite z-score | SMD 0,16 (-0,08 tot 0,41) | Matig | Enkele trial; CI kruist nul; geen replicatie binnen de fase | |||||
| Prodromale ziekte van Alzheimer, 36 maanden | 1; extensie-subset | NTB 5-item samengestelde z-score | Gepubliceerd d 0,26; p = 0,014 | Laag | Extensieanalyse; uitval/kleinere steekproef; geen replicatie | |||||
| Lichte ziekte van Alzheimer, drug-naïef | 1; n = 206 | NTB-geheugendomein z-score | SMD 0,21 (-0,06 tot 0,49) | Matig | Enkelvoudige trial; gereconstrueerd betrouwbaarheidsinterval kruist nul | |||||
| Behandelde milde tot matige ziekte van Alzheimer | 1; n = 425 | ADAS-Cog 11-items | SMD -0,06 (-0,25 tot 0,13) | Matig | Enkele trial; precieze schatting gecentreerd nabij nul | |||||
| Prodromale cognitief-functionele uitkomst | 1 | CDR-SB na 24 en 36 maanden | p = 0,005 en p = 0,014 | Matig | Enkele door de fabrikant gesponsorde studie; consistent over de tijdspunten | |||||
| Prodromale structurele uitkomsten | 1 | MRI-volumes van de hippocampus, de gehele hersenen en de ventrikels | Gemengde resultaten na 24 maanden; significante resultaten na 36 maanden | Laag | Secundaire uitkomsten; enkele studie; meervoudige vergelijkingen | |||||
| Veiligheid/verdraagbaarheid | 4 | Bijwerkingen, ernstige bijwerkingen, therapietrouw | Vergelijkbaar met placebo; therapietrouw >90% | Matig | Consistent, maar beperkte steekproef en duur | |||||
Tabel 5: GRADE-samenvatting van de bevindingen met de exacte uitkomstmaat die voor elke rij is gebruikt.
Beschikbaarheid van gegevens
Extractiegegevens op studieniveau, de afgeleide dataset van de effectgrootte en reproduceerbare Stata-analysecode zijn opgenomen in Aanvullend Bestand 1 en Aanvullend Bestand 2. Het aanvullende werkboek bevat bronvelden en berekeningsnotities die voldoende zijn om de kwantitatieve synthese te controleren.
Aanvullend bestand 1: Extractiegegevens op studieniveau en afgeleide effectgrootteberekeningen. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend bestand 2: Stata_Analysis_Code.do.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Discussie
In deze review werden cognitieve effecten beschouwd als het primaire uitkomstdomein en daarnaast werden geheugenspecifieke uitkomsten, CDR-SB en volumetrische uitkomsten gesynthetiseerd wanneer compatibele gegevens beschikbaar waren. Voor de drie primaire cognitieve eindpunten was het gepoolde effect over alle stadia klein en niet significant. De stadiumspecifieke resultaten verschilden: het primaire eindpunt na 24 maanden voor prodromale AD NTB was niet significant (p = 0,166), de primaire geheugenuitkomst bij milde, drug-naive AD vertoonde een klein effect met een significante test in het longitudinale model (p = 0,023) maar een onnauwkeurige SMD op reviewniveau, en de trial bij behandelde milde tot matige AD was neutraal (p = 0,513). Omdat elk stadium werd vertegenwoordigd door één kwantitatieve trial, zijn deze vergelijkingen bedoeld om hypothesen te genereren en vormen ze geen bewijs dat het ziektestadium de behandelingsdoelmatigheid beïnvloedt.
De hiërarchie van de eindpunten is van belang. Souvenir I toonde verbetering in de uitgestelde verbale recall, maar niet in het co-primaire gemodificeerde ADAS-Cog resultaat10. Souvenir II selecteerde vervolgens het NTB-geheugendomein als vooraf vastgesteld primair eindpunt en rapporteerde een klein longitudinaal effect11. S-Connect gebruikte de ADAS-Cog over 24 weken in een populatie in een later stadium van behandeling, een design dat meer geschikt is voor het detecteren van kortstondige symptomatische add-on effecten dan van langzame veranderingen in de synaptische biologie12. LipiDiDiet gebruikte een breder NTB-composiet over 24 maanden bij prodromale AD en behaalde dat primaire eindpunt niet, ondanks gunstige CDR-SB en hippocampale bevindingen13. De studies verschillen daarom niet alleen in stadium, maar ook in duur en in het construct en de responsiviteit van hun primaire instrumenten.
De CDR-SB-bevindingen verdienen bijzondere aandacht. CDR-SB integreert cognitie en functie en is een centraal klinisch eindpunt geworden in cruciale trials met anti-amyloïde monoclonale antilichamen en bij regelgevende evaluaties. In Clarity AD verminderde lecanemab de verslechtering van de CDR-SB over 18 maanden met 0,45 punten, wat overeenkomt met een vertraging van 27% ten opzichte van placebo20. In TRAILBLAZER-ALZ 2 produceerde donanemab significante CDR-SB-verschillen na 76 weken, hoewel iADRS de primaire uitkomstmaat voor effectiviteit was21. Deze vergelijkingen mogen niet worden geïnterpreteerd als indirecte vergelijkingen van effectiviteit: populaties, mechanismen, duur, estimanden en veiligheidsprofielen verschillen. Ze laten echter wel zien waarom de significante CDR-SB-bevindingen van LipiDiDiet bij zowel 24 maanden (p = 0,005) als 36 maanden (p = 0,014) klinisch relevant zijn en een onafhankelijke replicatie rechtvaardigen.
Na 24 maanden vertoonde het primaire eindpunt van de LipiDiDiet NTB een waargenomen afname die ongeveer 74% lager lag op basis van ruwe groepsgemiddelden, maar de modelgebaseerde vergelijking was niet significant en de afname in de placebogroep was veel kleiner dan verwacht. De procentuele vertraging kan instabiel worden wanneer de noemer van de placebogroep klein is; daarom moeten SMD's, absolute modelverschillen, betrouwbaarheidsintervallen en p-waarden gezamenlijk worden overwogen. Na 36 maanden rapporteerde het gepubliceerde longitudinale model een 60% lagere afname op de NTB 5-item composietscore, een 76% lagere afname in het geheugendomein en een 45% minder sterke verslechtering van de CDR-SB14. De convergentie van cognitief-functionele en volumetrische uitkomsten, met nominale statistische significantie voor metingen van de hippocampus, de gehele hersenen en de ventrikels, versterkt de biologische plausibiliteit, maar vervangt de bevestiging van een vooraf vastgesteld klinisch primair eindpunt niet.
Een post hoc tijdcomponentanalyse vertaalde de resultaten van de LipiDiDiet-studie over 24 maanden naar een geschatte besparing van 9 maanden aan ziektetijd over de gecombineerde NTB-, CDR-SB- en hippocampusvolumcomponenten, wat overeenkomt met een vertraging van de ziektetijd met 38%22. De individuele schattingen waren ongeveer 9,0 maanden voor NTB, 10,5 maanden voor CDR-SB en 7,2 maanden voor het hippocampusvolume. Dit kader kan de klinische interpreteerbaarheid verbeteren, maar het is exploratief, werd gedeeltelijk ondersteund door de fabrikant en vereist prospectieve validatie voordat het als een erkende maatstaf voor klinische relevantie kan worden gebruikt.
De biologische rationale blijft aannemelijk. De formulering verschaft precursoren en cofactoren voor de synthese van membraanfosfolipiden, en gecombineerde supplementatie van precursoren heeft synaptische markers verhoogd in experimentele modellen7,8,9,23. In een vroeger stadium van de ziekte kan er meer synaptisch substraat aanwezig zijn voor een dergelijke interventie, terwijl neuronaal en synaptisch verlies in een later stadium de meetbare respons kan beperken. Desalniettemin zijn stadium, duur, medicatiegebruik en de selectie van eindpunten in de verschillende studies verstrengeld; de huidige dataset kan de causale bijdrage van één enkele factor niet isoleren.
De matige I2-schatting was niet statistisch significant volgens de Q-test, maar statistische nonsignificantie bewijst geen homogeniteit wanneer er slechts drie studies beschikbaar zijn. Verwijdering van S-Connect reduceerde I2 tot 0%, wat aangeeft dat de trial met behandeling in een later stadium een belangrijke bijdrage leverde aan de variatie tussen de studies. Random-effects modellering werd daarom behouden, omdat er a priori genuine klinische en methodologische variatie werd verwacht. Het geringe aantal studies beperkt de precisie van τ² en maakt formele meta-regressie ongepast.
De bredere nutritionele literatuur ondersteunt eveneens een voorzichtige interpretatie. Proeven met enkelvoudige nutriënten bij vastgestelde ziekte van Alzheimer waren over het algemeen neutraal, terwijl multidomein-preventiebenaderingen hun duidelijkste signalen hebben laten zien bij risicogroepen zonder vastgestelde dementie24,25,26,27. Een multinutriëntenstrategie kan mechanistisch verschillen van een enkel nutriënt, maar dit neemt de noodzaak voor onafhankelijke proeven met voldoende statistische power, geharmoniseerde uitkomsten en vooraf gespecificeerde estimanden niet weg.
Voor de klinische interpretatie ondersteunen de huidige bewijzen niet dat de interventie wordt gepresenteerd als een gevestigde adjuvante behandeling voor farmacologisch behandelde milde tot matige AD. Een mogelijke rol in een vroeg stadium wordt ondersteund door de directionele consistentie van de twee eerdere studies met drug-naïeve patiënten die bijdroegen aan de kwantitatieve synthese, waarbij het sterkste longitudinale cognitief-functionele en structurele bewijs voortkwam uit LipiDiDiet. Significante effecten mogen niet worden verwacht bij korte kuren; langdurige blootstelling is biologisch plausibel, maar een langere duur is in de beschikbare studies verstrengeld met vroegere stadia. Onafhankelijke replicatie wordt aanbevolen voordat er definitieve praktijkaanbevelingen worden gedaan.
Alle geïncludeerde studies werden gefinancierd door de fabrikant. De RoB 2-beoordelingen waren laag voor de geëvalueerde uitkomsten, maar sponsoring kan de opzet, de selectie van eindpunten, de analyse en de publicatie beïnvloeden. Zoekopdrachten in registers brachten geen ongepubliceerde voltooide studies aan het licht, maar publicatie- en ontwikkelingsbias kunnen niet worden uitgesloten.
Sterke punten zijn onder meer de prospectieve PROSPERO-registratie, rapportage volgens PRISMA 2020, onafhankelijke screening en extractie, RoB 2-beoordeling op uitkomstniveau, vooraf gespecificeerde stratificatie per stadium, sensitiviteitsanalyses en GRADE-beoordeling. Beperkingen zijn onder meer het feit dat er slechts drie kwantitatieve studies waren, één studie per stadium, uiteenlopende instrumenten en durations voor eindpunten, gereconstrueerde effectgroottes voor sommige uitkomsten, het onvermogen om formele tests voor small-study-bias uit te voeren, sponsoring door fabrikanten, een overwegend setting in landen met een hoog inkomen en de afwezigheid van individuele deelnemergegevens.
Toekomstige studies zouden populaties met vroege AD die via biomarkers zijn bevestigd moeten includeren, geharmoniseerde cognitieve en cognitief-functionele uitkomsten moeten gebruiken, waaronder CDR-SB, absolute verschillen en het percentage vertraging met aannames over de noemer moeten rapporteren, en deelnemers lang genoeg moeten volgen om aanhoudende effecten te beoordelen. Onafhankelijke replicatie buiten sponsoring door de fabrikant wordt aanbevolen. Individuele deelnemersgegevens zouden het mogelijk maken om baseline-cognitie, APOE ε4-dragerschap, nutritionele biomarkers en gelijktijdige therapie als effectmodificatoren te onderzoeken. Combinatie met ziekte-modificerende anti-amyloïdebehandeling zou prospectief getest moeten worden in plaats van afgeleid.
Concluderend was het samengevoegde primaire cognitieve effect over de verschillende stadia klein en niet significant. Twee vroege trials met drug-naive patiënten waren richtinggevend consistent, terwijl de trial met behandelde patiënten met milde tot matige AD neutraal was. LipiDiDiet vertoonde het sterkste cognitief-functionele en volumetrische signaal over een langere follow-up, maar het primaire cognitieve eindpunt na 24 maanden was niet significant, en stadiumspecifieke bevindingen blijven niet gerepliceerd. De bewijslast ondersteunt verder onafhankelijk onderzoek, maar geen definitieve claims over klinische effectiviteit.
Openbaarmakingen
De auteurs verklaren dat er geen concurrerende financiële belangen of andere belangenverstrengelingen zijn in relatie tot dit werk.
Dankbetuigingen
Dit werk werd ondersteund door de National Natural Science Foundation of China (beurs nr. 81200184). De auteurs danken de onderzoekers van de opgenomen gerandomiseerde gecontroleerde studies voor het genereren van de primaire gegevens die in deze review zijn gebruikt.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Cochrane RoB 2 | Cochrane | Huidige RoB 2 tool (https://www.riskofbias.info/welcome/rob-2-0-tool) | Risicobeoordeling van bias op uitkomstniveau |
| EndNote | Clarivate | EndNote X9 (https://endnote.com/) | Referentiebeheer en deduplicatie |
| PRISMA 2020 checklist en stroomdiagram | PRISMA Statement Group | Versie 2020 (https://www.prisma-statement.org/) | Rapportage van systematische reviews en documentatie van de studiestroom |
| Rayyan | Rayyan Systems Inc. | Webapplicatie (https://www.rayyan.ai/) | Onafhankelijke screening van titels/abstracts en volledige teksten |
| Stata SE 18 | StataCorp LLC | Versie 18 (https://www.stata.com/) | Statistische synthese en verificatie van forest-plots |
Referenties
- Alzheimer's Disease International. World Alzheimer Report 2018: The State of the Art of Dementia Research: New Frontiers. London: Alzheimer's Disease International; 2018:https://www.alzint.org/u/WorldAlzheimerReport2018.pdf.
- Jack CR Jr, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-562.
- Selkoe DJ. Alzheimer's disease is a synaptic failure. Science. 2002;298(5594):789-791.
- Terry RD, et al. Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer's disease: synapse loss is the major correlate of cognitive impairment. Ann Neurol. 1991;30(4):572-580.
- DeKosky ST, Scheff SW. Synapse loss in frontal cortex biopsies in Alzheimer's disease: correlation with cognitive severity. Ann Neurol. 1990;27(5):457-464.
- Cummings J, Zhou Y, Lee G, Zhong K, Fonseca J, Cheng F. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2023. Alzheimers Dement (N Y). 2023;9(2):e12385.
- Wurtman RJ. A nutrient combination that can affect synapse formation. Nutrients. 2014;6(4):1701-1710.
- Wurtman RJ, Cansev M, Sakamoto T, Ulus IH. Nutritional modifiers of aging brain function: use of uridine and other phosphatide precursors to increase formation of brain synapses. Nutr Rev. 2010;68 Suppl 2:S88-S101.
- Wurtman RJ, Cansev M, Ulus IH. Synapse formation is enhanced by oral administration of uridine and DHA, the circulating precursors of brain phosphatides. J Nutr Health Aging. 2009;13(3):189-197.
- Scheltens P, et al. Efficacy of a medical food in mild Alzheimer's disease: a randomized, controlled trial. Alzheimers Dement. 2010;6(1):1-10.e1.
- Scheltens P, et al. Efficacy of Souvenaid in mild Alzheimer's disease: results from a randomized, controlled trial. J Alzheimers Dis. 2012;31(1):225-236.
- Shah RC, et al. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2013;5(6):59.
- Soininen H, et al. 24-month intervention with a specific multinutrient in people with prodromal Alzheimer's disease (LipiDiDiet): a randomized, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2017;16(12):965-975.
- Soininen H, et al. 36-month LipiDiDiet multinutrient clinical trial in prodromal Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2021;17(1):29-40.
- Onakpoya IJ, Heneghan CJ. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Neurosci. 2017;20(4):219-227.
- Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71.
- Sterne JAC, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomized trials. BMJ. 2019;366:l4898.
- Guyatt GH, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-926.
- Sterne JAC, et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomized controlled trials. BMJ. 2011;343:d4002.
- van Dyck CH, et al. Lecanemab in early Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21.
- Sims JR, et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-527.
- Dickson SP, et al. Evaluation of clinical meaningfulness of Fortasyn Connect effects in prodromal Alzheimer's disease using a time-saved approach. J Prev Alzheimers Dis. 2024;11(4):1131-1139.
- Wurtman RJ, Cansev M, Sakamoto T, Ulus IH. Use of phosphatide precursors to promote synaptogenesis. Annu Rev Nutr. 2009;29:59-87.
- Freund-Levi Y, et al. Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease: OmegAD study. Arch Neurol. 2006;63(10):1402-1408.
- Quinn JF, et al. Docosahexaenoic acid supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA. 2010;304(17):1903-1911.
- Ngandu T, et al. A 2-year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk older people (FINGER). Lancet. 2015;385(9984):2255-2263.
- Andrieu S, et al. Effect of long-term omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation with or without multidomain intervention on cognitive function in elderly adults with memory complaints (MAPT). Lancet Neurol. 2017;16(5):377-389.