Gebruikmaken van longitudinale DBS-opnames om farmacologische mechanismen te onderzoeken: onderzoek naar de rol van orexine-antagonisten op de activiteit van de uitgebreide amygdala

Samenvatting

Vooruitgang in de technologie voor diepe hersenstimulatie (DBS) maakt het nu mogelijk om elektrofysiologische signalen op te nemen via geïmplanteerde elektroden, naast het bieden van therapeutische stimulatie. Langdurige intracraniële DBS-opnames kunnen de neurale effecten van farmacologische middelen, zoals slaapbevorderende medicatie, karakteriseren, wat een unieke mogelijkheid biedt om hun circuitgebaseerde werkingsmechanismen te begrijpen.

Samenvatting

Vooruitgang in de technologie voor diepe hersenstimulatie (DBS) maakt het nu mogelijk om elektrofysiologische signalen vast te leggen via geïmplanteerde elektroden, naast het bieden van stimulatie. Deze intracraniële opnames bieden een zeldzame kans om hersenactiviteit bij menselijke proefpersonen over tijd te meten in relatie tot symptomen en natuurlijk gedrag. Objectieve biomarkers kunnen worden gebruikt om de werkingsmechanismen op circuitniveau van behandelingsinterventies, zoals farmacologische middelen, bij menselijke proefpersonen te identificeren. Hier beschrijven de auteurs methoden voor het uitvoeren van langdurige elektrofysiologische opnames in natuurlijke settings tijdens farmacologische interventies om de neurale effecten van psychotropische medicatie te karakteriseren. De auteurs presenteren een illustratieve casus van een patiënt die DBS ontvangt voor ernstige, refractaire OCD met comorbide slapeloosheid, waarbij bèta-activiteit longitudinaal werd gemonitord vanuit de bed nucleus of the stria terminalis (BNST). De auteurs stellen vast dat dosisverminderingen van een slaapbevorderende orexine-antagonist voor slapeloosheid, 's nachts ingenomen, de BNST bèta-biomarker van arousal gedurende de nacht significant verhoogden. Deze casestudy demonstreert een rol voor orexine-signalering bij het reguleren van arousal-gerelateerde BNST-activiteit en benadrukt het nut van DBS-opnames voor het identificeren van circuitgebaseerde werkingsmechanismen van farmacologische middelen.

Inleiding

Ontregelde elektrofysiologische hersenactiviteit vormt de kern van de pathofysiologie van veel neuropsychiatrische aandoeningen. Farmacologische middelen voor de behandeling van deze aandoeningen moeten daarom werken door de endogene elektrofysiologische activiteit van de hersenen te modificeren om symptomen en gedrag te veranderen. De methoden die onderzoekers tot hun beschikking hebben voor het monitoren van de elektrische hersenactiviteit blijven echter beperkt. Momenteel is functionele beeldvorming de primaire modaliteit voor het karakteriseren van de neurale effecten van farmacologische middelen bij menselijke proefpersonen. Hoewel functionele beeldvorming de voordelen biedt van niet-invasiviteit en ruimtelijke volledigheid, wordt er vaak metabole activiteit gebruikt als surrogaatmaat voor elektrofysiologische activiteit en is het beperkt in de temporele bemonstering, waarbij slechts een kort snapshot van de hersenactiviteit op specifieke tijdstippen wordt vastgelegd. Om deze reden zouden methoden die in staat zijn om de elektrische hersenactiviteit direct te monitoren over de tijdschalen van naturalistische symptomen en gedragingen, aanzienlijk bijdragen aan het vermogen om de mechanismen van farmacologische middelen te begrijpen.

Diepe hersenstimulatie (DBS) is een gerichte, op circuits gebaseerde behandeling die vaak wordt gebruikt voor de behandeling van refractaire neuropsychiatrische aandoeningen, zoals bewegingsstoornissen, epilepsie en obsessieve-compulsieve stoornis (OCD)^1,2. DBS omvat elektrische stimulatie die via elektroden wordt toegediend, geïmplanteerd in diepe hersenstructuren om gedisreguleerde neurale circuits te moduleren. Vooruitgang in de DBS-technologie maakt het nu mogelijk om lokale veldpotentiaal-signalen (LFP) via elektroden op te nemen naast het bieden van stimulatie, waardoor longitudinale meting van hersenactiviteit mogelijk is via chronische intracraniële opnamen^1,2,3,4. Deze elektrofysiologische signalen kunnen worden gebruikt om objectieve biomarkers van ziekte-specifieke symptomen en therapeutische reacties te identificeren^5,6,7. Momenteel zijn deze klinische biomarkers gebruikt om adaptieve DBS te ontwikkelen, die stimulatieparameters aanpast in reactie op gedetecteerde verschuivingen in pathologische hersenactiviteit^3,6,8. Deze elektrofysiologische opnamen kunnen ook worden benut om neurale correlaten van cognitieve en gedragsmatige toestanden over een periode van dagen tot maanden te identificeren^6,8,9.

Naast het karakteriseren van de impact van neuromodulatoire interventies, bieden intracraniële opnames een zeldzame mogelijkheid om elektrofysiologische veranderingen in de activiteit als reactie op farmacologische middelen in naturalistische settings continu te karakteriseren. Er is bijvoorbeeld waargenomen dat dopamine-vervangende medicatie bij de ziekte van Parkinson pathologische cortico-basale ganglia bèta-oscillaties kan onderdrukken, welke geassocieerd zijn met verbeteringen in motorische symptomen¹⁰. Vergelijkbare benaderingen kunnen worden aangewend om de op circuits gebaseerde werkingsmechanismen van medicatie bij andere neuropsychiatrische aandoeningen te karakteriseren, zoals slaapstoornissen^8,11.

Hier beschrijven de auteurs een protocol voor het verkrijgen van longitudinale intracraniële elektrofysiologische gegevens met behulp van het Medtronic Percept BrainSense-registratiesysteem, parallel aan klinische symptoommetingen en op draagbare sensoren gebaseerde gedragsmetingen onder naturalistische omstandigheden. Momenteel kunnen commercieel beschikbare DBS-apparaten gedurende enkele weken continu hersenactiviteit registreren binnen een frequentiebeperkte band. Dit protocol gaat ervan uit dat de spectrale frequentie van de biomarker van belang reeds bekend is door eerdere onderzoeksinspanningen. In deze casestudy registreren onderzoekers chronisch de elektrofysiologische activiteit gerelateerd aan de circadiane slaap-waakactiviteit en de effecten van de orexine-antagonist lemborexant. De hier beschreven methoden zijn echter algemeen en kunnen breed worden toegepast op andere symptoom-/gedragsdomeinen en klassen van farmacologische middelen.

Protocol

Dit protocol is beoordeeld en goedgekeurd door de University of California, San Francisco (UCSF). De hier gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van een individu met ernstige, behandelingsresistente OCD en comorbide slapeloosheid die diepe hersenstimulatie (DBS) voor OCD ondergaat met een implanteerbare pulsgenerator (IPG) die is goedgekeurd onder de Humanitarian Device Exemption. Schriftelijke geïnformeerde toestemming is verkregen van de deelnemer voor een door de Institutional Review Board (IRB) van de UCSF goedgekeurd protocol (IRB: 20-31239 ), dat de verzameling van chronische intracraniële neurale opnames, draagbare fysiologische gegevens en zelfgerapporteerde gedragsmaten toestaat. De slapeloosheid van dit individu werd behandeld met het slaapbevorderende medicijn lemborexant. Lemborexant is een dubbele remmer van de orexine-1- en orexine-2-receptoren. Hier beschrijven de auteurs de effecten van het verlagen van lemborexant van 10 mg naar 5 mg op intracraniële bètasignalen geregistreerd in de bed nucleus van de stria terminalis (BNST), terwijl deze deelnemer geleidelijk werd afgebouwd van het medicijn na een periode van verbetering van zijn slapeloosheid.

1. Apparaatinstellingen voor longitudinale intracraniële elektrofysiologische registraties

1. Ga naar de BrainSense-programmeerfunctie in de programmeur voor clinici  om de registratieconfiguratie in te stellen. Deze is toegankelijk via de Stimulatie-instellingen onder het tabblad BrainSense. Klik op de knop ‘Setup’ en vervolgens op het pictogram ‘Run Signal Test’.
2. Selecteer op het scherm ‘Sensing Setup- Electrode Configuration’ de bipolaire registratiecontacten. Registraties kunnen alleen worden verkregen bij monopolaire stimulatie, waarbij de registratiecontacten de monopolaire stimulatiecontacten moeten flankeren.
3. Specificeer de centerfrequentie waarvan u wilt registreren.
   OPMERKING: De BrainSense-tijdlijnregistraties verzamelen longitudinaal het vermogen over intervallen van 10 minuten binnen een vooraf gedefinieerde frequentieband van 5 Hz gecentreerd rond de opgegeven frequentie. De IPG kan tijdlijngegevens voor ongeveer een maand opslaan. Klik vervolgens op ‘Save and Exit’ en beëindig de sessie.

2. Logboek van medicatieschema en dosis aanpassingen

1. Documenteer de medicatie die een deelnemer gebruikt, inclusief de naam van het medicijn, de dosis, de frequentie, het tijdstip en de datum van toediening.
2. Creëer een gestructureerde online database waarmee een gebruiker het tijdstip van inname van de medicatie kan registreren. Leg deze informatie vast gedurende de gehele DBS-registratieperiode om een temporele uitlijning van farmacologische gebeurtenissen met de neurale data mogelijk te maken.
3. Voor elke wijziging in de bestaande medicatie logt de onderzoeker het type wijziging (start, dosisverhoging, dosisverlaging of stopzetting), de datum van de wijziging, de nieuwe dosis en frequentie, en de klinische ratio.

3. Verzamelen van online zelfgerapporteerde gedragsmaten

1. Maak een online database aan om zelfgerapporteerde veranderingen in symptomen te registreren.
   OPMERKING: Voor veel neuropsychiatrische aandoeningen kunnen herhaalde zelfgerapporteerde maten van symptoomverandering parallel aan intracraniële registratiegegevens worden verzameld na een aanpassing van de medicatie. Deze intensiever verzamelde zelfrapportagematen kunnen de door clinici afgenomen maten, die op vaste intervallen worden verzameld, aanvullen.
2. Verzoek de deelnemer om online vragenlijsten over zelfgerapporteerde symptomen in te vullen parallel aan de intracraniële registratiegegevens na een aanpassing van de medicatie. Deze metingen moeten kort zijn om de belasting voor de studiedeelnemers te verminderen.

4. Verzameling van gegevens van draagbare sensoren

1. Voorzie de deelnemer van een draagbare sensor die gebruikt kan worden voor het passief verzamelen van gedragsgegevens.
   OPMERKING: Veel sensoren verzamelen actigrafiegegevens via versnellingsmeters, hartslag via pulsoximetrie, of autonome metingen via huidgeleiding, en streamen deze gegevens naar een persoonlijke telefoon of computer via een apparaatspecifieke applicatie, die toegankelijk is voor het onderzoeksteam.
2. Verzamel gegevens van de draagbare sensor parallel aan de intracraniale opnamemetingen. Het is belangrijk om ervoor te zorgen dat deze gegevens van de draagbare sensor tijdig gesynchroniseerd kunnen worden met de DBS-opnamegegevens.

5. Data-integratie en analyse afgestemd op medicatiegebeurtenissen

1. Download na elk gepland bezoek de ambulante tijdlijndata van de Medtronic Percept IPG. Ga hiervoor naar het scherm 'Reports' van de DBS-programmeringssoftware op de clinician programmer.
2. Selecteer 'Export Json Session Data' om de JSON-gegevens te genereren die de tijdlijndata van het gemiddelde vermogen over 10 minuten gedurende meerdere weken bevatten.
3. Converteer deze bestanden vanuit hun oorspronkelijke JSON-formaat en extraheer ze naar MATLAB-compatibele .mat-structuren voor offline verwerking.
4. Converteer tijdstempels van Coordinated Universal Time (UTC) naar lokale tijd om een nauwkeurige afstemming met lokale tijden van medicatietoediening en draagbare slaapgegevens te garanderen.
5. Sorteer individuele opnamebestanden chronologisch en voeg deze vervolgens samen tot één continue LFP-vermogenstijdlijn; controleer deze om epochs met ontbrekende gegevens vóór de analyse te verwijderen.
6. Controleer de kwaliteit van de LFP-neurale gegevens door te zoeken naar plotselinge verschuivingen in de verzamelde tijdlijndata die kunnen worden toegeschreven aan wijzigingen in de stimuleringsinstellingen of impedantie.
   OPMERKING: Veel hersengebieden vertonen regelmatige circadiane veranderingen in neurale activiteit, zoals weerspiegeld in de tijdlijndata, wat kan worden gebruikt om de opnamestabiliteit in de loop van de tijd te beoordelen.

6. Definitie van de epoch relatief aan gebeurtenissen van medicatiewijzigingen

1. Lijn de LFP-tijdlijndata uit ten opzichte van de aanpassingen in de medicatie om de neurale effecten van farmacologische wijzigingen te identificeren.
2. Houd rekening met farmacokinetische en farmacodynamische overwegingen om ervoor te zorgen dat er voldoende tijd is voor het geneesmiddel om zowel een steady state te bereiken als een effect op neurale circuits uit te oefenen.
3. Voer een statistische analyse uit door de verdeling van de LFP-vermogens-tijdlijn vóór en na de aanpassingen in de medicatie te vergelijken.
4. Identificeer perioden van overlap tussen de LFP-tijdlijndata en de verkregen zelfrapportage-vragenlijsten en gegevens van draagbare sensoren om neurale biomarkers voor symptomen en gedrag te ontwikkelen.
5. correleer de LFP-tijdlijndata uit deze perioden met de zelfrapportage- en draagbare sensordata om neurale biomarkers te ontwikkelen.
6. Lijn de zelfrapportage- en draagbare data uit ten opzichte van de wijziging in de medicatie. Bepaal of er wijzigingen zijn in de verkregen zelfrapportage-vragenlijsten en de gegevens van de draagbare sensoren als reactie op de wijzigingen in de medicatie.

7. Circadiaanse en tijdstip-analyse

1. Model de variatie in de verzamelde LFP-tijdlijngegevens statistisch.
   OPMERKING: Veel hersengebieden vertonen een circadiaan activiteitspatroon. Daarnaast worden medicijnen op een specifiek tijdstip van de dag ingenomen. Om deze reden raden de auteurs aan om de elektrofysiologische gegevens uit te lijnen op tijdstip van de dag of tijd, om te bepalen of de activiteit verandert voor en na de wijziging in de medicatie. Er kan bijvoorbeeld een sinusvormig lineair regressiemodel worden gebruikt om de circadiane variatie in de neurale gegevens te karakteriseren en eventuele veranderingen door medicatiewijzigingen vast te leggen. Een non-parametrische permutatietest die het dagelijkse gemiddelde vermogen onderzoekt, door labels voor dagen voor en na medicatiewijzigingen te permuteren, kan ook worden gebruikt om de significantie van waargenomen verschillen in LFP-activiteit te beoordelen. Alternatief kan een non-parametrische Wilcoxon rank-sum test, waarbij wordt gecontroleerd voor het tijdstip van de dag, worden gebruikt om specifieke tijdstippen gedurende de dag te identificeren waarop de neurale activiteit verandert bij wijzigingen in de medicatie.

Resultaten

Chronische intracraniale LFP-opnames werden verkregen uit de rechter BNST van een deelnemer met behandelresistente OCD, bij wie bilaterale DBS-elektroden waren geïmplanteerd via de Medtronic Percept IPG (Figuur 1). Deze persoon leed ook aan slapeloosheid, waarvoor in de avonden het medicament lemborexant werd ingenomen om de slaap te bevorderen. Op basis van eerdere studies legde het opnamecontact dat voor alle daaropvolgende analyses werd gebruikt striato-limbische bètaband-activiteit (23,44 ± 2,5Hz) binnen de rechter BNST vast, vanwege de sterke circadiane en slaap-waakafhankelijkheid hiervan^8,11 (Figuur 2). De deelnemer kreeg daarnaast een draagbare ring waarmee de onderzoekers zijn slaap-/waakstatus konden monitoren, en hij vulde een online Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)-vragenlijst in om zijn overdag zelfgerapporteerde arousalniveau vast te leggen (Figuur 2). Zoals de auteurs eerder hebben beschreven, vertoont de intracraniale BNST bèta-activiteit een circadiane variatie, waarbij de bèta-activiteit overdag hoger is en 's nachts lager, wat consistent is met de slaap-waakcyclus van de deelnemer¹¹.

Om de farmacologisch gedreven verschuivingen in de intracraniële BNST-bèta-power te karakteriseren, werd gezocht naar veranderingen in de circadiane bèta-activiteit vlak voor en na de verlaging van de dosis orexine-antagonist (Figuur 3). De onderzoekers analyseerden statistisch de periode van 30 dagen voorafgaand aan en na de dosisverlaging. Na de dosisverlaging was er een significante toename in bèta-power, rekening houdend met de circadiane variatie (p = 1.76 × 10^-25, t tests: H₀:β_{med_red} = 0) en in de dagelijkse gemiddelde bèta-power (p = 0.003, permutatietest) (Figuur 4). Gedurende de periode van 30 dagen voor en na de dosisverlaging was er geen significante verandering in de gemiddelde wekelijkse PSQI (PSQI_pre = 4 ± 1.1, PSQI_post = 4 ± 0.25; ±sem, n = 4).

Gezien de sterke circadiane afhankelijkheid wilden de auteurs bepalen of er een specifiek tijdstip van de dag was waarop de intracraniële BNST bèta-power verhoogd was na de dosisverlaging van de orexine-antagonist. Over het algemeen stelden zij vast dat de intracraniële BNST bèta-power significant verhoogd was wanneer de deelnemer 's nachts sliep en tijdens een middagperiode rond 14:00–15:00 uur wanneer hij een dutje deed na de dosisverlaging (Figuur 5, p < 0,05, Wilcoxon rank-sum test). De bèta-power was echter niet significant verschillend tijdens de ochtenden en andere perioden van waakzaamheid gedurende de dag.

Figuur 1Lokalisatie van de DBS-registratielead. De lokalisatie van de registratie-elektrode was gepositioneerd grenzend aan de BNST (paars). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 2: Longitudinale striato-limbische bèta-power afgestemd op zelfrapportage-vragenlijsten en monitoring met draagbare sensoren. Continue DBS-opnamen werden over meerdere dagen verzameld. De deelnemer logde de slaapkwaliteit met behulp van de Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) (donkerblauwe stippen). De slaap-waaktoestand werd beoordeeld aan de hand van gegevens van een draagbare ring (rood- wakker, blauw- slaap). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 3: Striato-limbische beta-power vóór en na doseringsreductie van lemborexant. Continue registratie van de striato-limbische beta-power binnen de rechter bed nucleus of the stria terminalis (BNST), gecentreerd rond de doseringsreductie van lemborexant (gestreepte verticale lijn). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 4: Toename in striato-limbisch bèta-vermogen vóór en na dosisreductie van lemborexant. Kansverdelingen van intracranieel BNST bèta-vermogen ter vergelijking van 30 dagen vóór (blauw) en 30 dagen na (oranje) de medicatiereductie. Box-and-whisker-plots die het BNST bèta-vermogen vergelijken over de volledige perioden van 30 dagen vóór en na de reductie. Gevulde cirkels geven de groepsgemiddelden aan. (*** p < 0,001, t-test: H₀: β_{med_red}= 0). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Figuur 5: Toename van striato-limbische bèta-power tijdens de slaap, maar niet tijdens waaktoestand. Gemiddelde intracraniële BNST bèta-power gedurende de dag, berekend in intervallen van 1 uur over een periode van 60 dagen, waarbij 30 dagen betrekking hebben op de epochs vóór reductie (blauw) en 30 dagen na reductie (oranje). Gekleurde banden vertegenwoordigen ±SEM. (*p < 0,05, Wilcoxon rank-sum toetsen met False Discovery Rate-correctie). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Discussie

DBS is een gevestigde therapie voor de ziekte van Parkinson, essentiële tremor, dystonie, epilepsie en refractaire neuropsychiatrische stoornissen, zoals OCD^12,13. De ontwikkeling van sensortechnologieën maakt nu chronische intracraniële opnames mogelijk bij menselijke proefpersonen die een DBS-behandeling ondergaan, wat een zeldzame kans biedt om de circuitgebaseerde werkingsmechanismen van farmacologische middelen te karakteriseren. Hier beschrijven de auteurs een workflow voor het verzamelen van chronische intracraniële opnames, zelfrapportagemaatstaven en draagbare sensoren in de context van medicatiewijzigingen, om de neurale werkingsmechanismen van farmacologische middelen te begrijpen. Omdat veel regio's een natuurlijke diurnale variatie vertonen, kan de stabiliteit van de circadiane activiteit over tijd worden gebruikt om problemen op te lossen en te verifiëren dat de DBS-opnames biologisch relevante signalen vastleggen. Grote verschuivingen in de circadiane activiteit of dramatische uitschieters kunnen gerelateerd zijn aan artefact-infiltratie of langzame veranderingen in de registratie-impedantie over tijd. Onderzoekers beschrijven daarnaast methoden voor het synchroniseren en uitlijnen van deze datasets om analyses uit te voeren die veranderingen in de neurale activiteit vóór en na medicatiewijzigingen identificeren. De mogelijkheid om elektrofysiologische neurale gegevens uit een beperkt aantal geïmplanteerde hersenregio's direct en longitudinaal te monitoren, vult andere methoden aan, zoals functionele beeldvorming, die ruimtelijk uitgebreid is maar een beperktere temporele bemonstering biedt.

Om de methode te illustreren, presenteren de auteurs gegevens van een individu met ernstige, behandelingsresistente OCD en comorbide slapeloosheid dat DBS ondergaat met de Medtronic Percept implanteerbare pulsgenerator (IPG) en een bilateraal lead-systeem. De slapeloosheid van dit individu werd behandeld met het slaapbevorderende medicijn lemborexant, dat het waakbevorderende neuropeptide orexine blokkeert om in te werken op de orexine-1- en 2-receptoren. De gegevens werden opportunistisch verzameld in de context van medicatieaanpassingen die hoofdzakelijk werden uitgevoerd als onderdeel van de normale klinische zorg. Na een verlaging van de nachtelijke dosis lemborexant van de proefpersoon stelden de auteurs een significante toename vast van de circadiaans arousal-geassocieerde BNST bèta-activiteit 's nachts, maar niet in de ochtend of gedurende het grootste deel van de dag. Onderzoekers hebben eerder bewijs gevonden dat BNST bèta-activiteit causaal geassocieerd is met circadiaanse arousal, waarbij deze toeneemt voorafgaand aan het ontwaken en afneemt tijdens de nacht voorafgaand aan de slaap^8,11. Deze gegevens zijn consistent met een circuitmodel waarin orexine-antagonisten die 's nachts worden toegediend de waakbevorderende BNST bèta-activiteit kunnen onderdrukken¹⁴.

Deze casestudy kent beperkingen. Omdat deze gegevens opportunistisch zijn verzameld in het kader van de reguliere klinische zorg van een patiënt, was het niet mogelijk om gerandomiseerde gecontroleerde studies uit te voeren waarbij de onderzoekers en de deelnemer geblindeerd waren. Het is mogelijk dat de verschuivingen in de beta-activiteit van de BNST ook gerelateerd kunnen zijn aan andere factoren, zoals veranderingen in de symptoomstatus in de loop van de tijd die toevallig samenvallen met de wijziging van de medicatiedosis, drift, seizoensgebonden veranderingen in slaappatronen of andere factoren. Daarnaast blijft deze casestudy een onderzoek met N = 1. Het moet nog blijken of deze resultaten gereproduceerd kunnen worden in een grotere cohort proefpersonen. Tot slot vertrouwden de auteurs primair op de deelnemers om wijzigingen in het schema van hun zelf toegediende medicatie nauwkeurig zelf te rapporteren, om de belasting van de studie en de drempels voor deelname aan dit naturalistische onderzoek te minimaliseren. Wanneer er echter zorgen zijn over de medicatietrouw en timing, kan een strikter studiedesign met geobserveerde medicatietoediening worden geïmplementeerd. Als er naast de trouw ook zorgen bestaan over de biologische beschikbaarheid van de medicatie, kunnen regelmatige bloedafnames gerechtvaardigd zijn om de medicatiespiegels en actieve metabolieten te meten terwijl gelijktijdig neurale opnames worden verzameld.

De hier beschreven casus richt zich op het gebruik van slaapmedicatie voor de behandeling van slapeloosheid in naturalistische klinische settings. De hier beschreven methoden kunnen echter worden toegepast om de elektrofysiologische effecten van een breed scala aan farmacologische agentia bij verschillende neuropsychiatrische stoornissen te karakteriseren. Zo hebben talrijke studies de effecten van dopaminerge medicatie bij de ziekte van Parkinson gekarakteriseerd, waarbij de onderdrukking van gesynchroniseerde bèta-activiteit binnen de circuits van de basale ganglia is geïdentificeerd als een potentieel mechanisme van therapeutische werking voor deze klasse farmacologische agentia. Bovendien kunnen de methoden voor het verzamelen van intracraniële DBS-opnamen, metingen met draagbare sensoren en symptoombeoordelingen worden uitgebreid om aanvullende modaliteiten van longitudinale gedragsmonitoring in naturalistische settings te omvatten. Gezien het feit dat gedereguleerde hersenactiviteit ten grondslag ligt aan de pathofysiologie van veel neuropsychiatrische stoornissen, zal het vermogen om de elektrische hersenactiviteit direct te monitoren met longitudinale DBS-opnamen over symptoomrelevante tijdsintervallen waarschijnlijk een nieuw inzicht bieden in de netwerkmechanismen van de werking van farmacologische agentia.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel

Naam	Bedrijf	Catalogusnummer	Opmerkingen
Percept PC implanteerbare neurostimulator met BrainSense-sensingtechnologie	Medtronic	Percept™ PC neurostimulator De Percept™ PC is een implanteerbare neurostimulator die is ontworpen om de behandeling van patiënten met Parkinson en andere neurologische aandoeningen te optimaliseren door middel van geavanceerde technologie. **Sensing-technologie** De Percept™ PC maakt gebruik van BrainSense™-technologie, waarmee klinici hersensignalen in realtime kunnen meten en analyseren terwijl de stimulatie actief is. Deze mogelijkheid om neurale activiteit te monitoren helpt bij het nauwkeuriger afstellen van de therapie, waardoor de behandeling kan worden aangepast aan de specifieke behoeften van de patiënt. **Belangrijkste kenmerken** * **Realtime monitoring:** Met BrainSense™-technologie kunnen lokale veldpotentialen (LFPs) worden geregistreerd om biomarkers voor neurologische symptomen te identificeren. * **Geoptimaliseerde programmering:** De verzamelde gegevens bieden inzicht in de effectiviteit van de stimulatie, wat leidt tot een meer gepersonaliseerde benadering van de therapie. * **Betrouwbare prestaties:** Ontworpen voor duurzaamheid en veiligheid, met een focus op het verbeteren van de levenskwaliteit van de patiënt door symptoomcontrole. **Toepassingen** De Percept™ PC wordt voornamelijk ingezet voor diepe hersenstimulatie (Deep Brain Stimulation, DBS) bij patiënten met: * De ziekte van Parkinson * Essentiële tremor * Dystonie **Voordelen voor de clinicus** Door de integratie van sensing-capaciteiten kunnen neurologen objectieve data gebruiken in plaats van enkel te vertrouwen op subjectieve patiëntrapportages tijdens de programmeringssessies. Dit versnelt het proces van optimalisatie en kan leiden tot een betere klinische uitkomst.
SenSight directionele DBS-elektrode, 0,5 mm (smalle) elektrodeafstand	Medtronic	Sensight Directionele Lead Ontworpen voor precisie. Ontworpen voor prestaties. De Sensight directionele lead is ontworpen om neurologen meer controle te geven over de stimulatie van de hersenen, waardoor ze de therapie nauwkeuriger kunnen aanpassen aan de behoeften van de patiënt. De Sensight lead biedt richtingsgevoelige stimulatie door gebruik te maken van gesegmenteerde elektroden. Hierdoor kunnen clinici de stimulatie in een specifieke richting sturen, in plaats van een gelijkmatige cirkelvormige stimulatie rond de lead, waardoor de therapeutische effecten worden gemaximaliseerd en bijwerkingen worden geminimaliseerd. Kenmerken: * Directionele stimulatie: Maakt het mogelijk om de elektrische stroom nauwkeurig te sturen om de gewenste target-gebieden te stimuleren en aangrenzende weefsels te vermijden. * Geoptimaliseerde lead-plaatsing: Ontworpen voor eenvoudige implantatie en stabiliteit in de hersenen. * Compatibiliteit: Volledig compatibel met Medtronic DBS-stimulatoren. * Verbeterde patiëntuitkomsten: Door de mogelijkheid tot fijnere afstemming kan de kwaliteit van leven van de patiënt worden verbeterd door een effectievere symptoomcontrole. Toepassingen: De Sensight directionele lead wordt gebruikt bij de behandeling van neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson, essentiële tremor en dystonie, waarbij nauwkeurige stimulatie van specifieke hersenstructuren vereist is.
Tablet voor klinisch programmeurs met softwareapplicatie voor klinisch programmeren	Medtronic	https://www.medtronic.com/nl-nl/l/patients/treatments-therapies/dbs-programmer-recharger.html
Communicator (draadloze telemetriekop voor programmeursapparaat van de clinicus)	Medtronic	Percept PC Deep Brain Stimulation System Het Percept PC-systeem voor diepe hersenstimulatie (DBS) is het eerste DBS-systeem dat real-time feedback van hersenactiviteit biedt, waardoor artsen de therapie kunnen aanpassen aan de behoeften van de patiënt. **Sensing-technologie** Het systeem maakt gebruik van BrainSense-technologie om lokale veldpotentialen (LFP's) te meten terwijl de stimulatie actief is. Dit stelt clinici in staat om neurale biomarkers te identificeren en te monitoren die verband houden met de symptomen van de patiënt. **Voordelen van het Percept PC-systeem:** * **Objectieve gegevens:** Biedt kwantitatieve gegevens over de hersenactiviteit, waardoor de afhankelijkheid van subjectieve rapportages van patiënten en klinische observaties wordt verminderd. * **Gepersonaliseerde zorg:** Maakt nauwkeurigere aanpassingen in de stimulatieparameters mogelijk op basis van de gemeten neurale activiteit. * **Efficiënte programmering:** Helpt bij het optimaliseren van de stimulatie-instellingen, wat kan leiden tot een betere symptoombeheersing en een vermindering van bijwerkingen. * **Geavanceerde analyse:** De geïntegreerde software faciliteert de visualisatie van hersensignalen en de analyse van trends over tijd. **Toepassingsgebieden** Het Percept PC-systeem is geïndiceerd voor de behandeling van: * Ziekte van Parkinson * Essentiële tremor * Dystonie **Systeemcomponenten** * **Implanteerbare pulsgenerator (IPG):** De batterij en computer die de elektrische impulsen genereren en de hersenactiviteit registreren. * **Elektroden:** De draden die in de specifieke doelen in de hersenen worden geplaatst om stimulatie af te leveren en signalen op te vangen. * **Programmeerapparatuur:** De interface die door de arts wordt gebruikt om de instellingen van het systeem aan te passen en de verzamelde gegevens te analyseren.
Patiënt programmeerapparaat met patiënt programmeersoftwareapplicatie	Medtronic	Percept™ PC stimulatie van de diepe hersenstructuren Sensing-technologie voor precisiebehandeling Krijg inzicht in de hersenactiviteit van uw patiënten met de Percept™ PC neuromodulatiesysteem. De Percept™ PC combineert chronische stimulatie van de diepe hersenstructuren met het vermogen om lokale veldpotentialen (LFP's) te registreren, waardoor u de hersenactiviteit van de patiënt in real-time kunt monitoren terwijl de stimulatie actief is. De Percept™ PC stelt u in staat om: * In real-time hersensignalen te visualiseren om de effectiviteit van de therapie te beoordelen. * Uw programmeringsbeslissingen te baseren op objectieve neurologische gegevens. * De patiëntenzorg te optimaliseren door de stimulatieparameters aan te passen op basis van de geregistreerde hersenactiviteit. Belangrijkste kenmerken: * Geavanceerde sensing-technologie voor het vastleggen van LFP's. * Intuïtieve interface voor het visualiseren van neurale activiteit. * Compatibiliteit met een breed scala aan elektroden voor diverse indicaties. * Betrouwbare batterijduur en draadloze programmering. Indicaties Het Percept™ PC systeem is geïndiceerd voor de behandeling van specifieke neurologische aandoeningen, waaronder: * Ziekte van Parkinson * Essentiële tremor * Dystonie Door de integratie van sensing en stimulatie biedt de Percept™ PC een gepersonaliseerde benadering van neuromodulatie, gericht op het verbeteren van de levenskwaliteit van de patiënt door middel van datagestuurde optimalisatie.
Lemborexant (Dayvigo), 5 mg filmomhulde tabletten	Eisai	**Sildenafilcitraat** **INDICATIES EN GEBRUIK** **Indicaties** Sildenafil is geïndiceerd voor de behandeling van erectiestoornissen. **Dosering en toediening** De aanbevolen startdosis is 25 mg, ingenomen ongeveer een uur voor de seksuele activiteit. Afhankelijk van de klinische respons en tolerantie kan de dosis worden verhoogd naar maximaal 100 mg. De aanbevolen dosis is maximaal één keer per dag. **Dosering bij specifieke populaties** **Nierinsufficiëntie:** Bij patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 30 tot 100 ml/min) wordt een startdosis van 25 mg aanbevolen. **Leverinsufficiëntie:** Bij patiënten met een leverinsufficiëntie wordt een startdosis van 25 mg aanbevolen. **Ouderen:** Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor oudere patiënten. **CONTRA-INDICATIES** Sildenafil is gecontra-indiceerd bij: * Patiënten die nitraten gebruiken (organisch of anorganisch), inclusief nitroglycerine, voor elke indicatie. * Patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie. * Patiënten met een ernstige hartinsufficiëntie. * Patiënten met een hypersensitiviteit voor sildenafil of enige van de hulpstoffen. **WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREKELS** **Cardiovasculaire waarschuwingen** Sildenafil moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hart- en vaatziekten. Er is een risico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen, waaronder myocardinfarct en beroerte, bij patiënten met een verhoogd risico. **Interacties met nitraten** Het gelijktijdig gebruik van sildenafil met nitraten kan leiden tot een significante daling van de bloeddruk, wat potentieel fataal kan zijn. **Interacties met alfa-blokkers** Sildenafil kan bij gelijktijdig gebruik van alfa-blokkers (bijv. voor de behandeling van benigne prostaathypertrofie) leiden tot hypotensie. **Visuele en auditieve effecten** In zeldzame gevallen zijn er meldingen van acute visuele veranderingen (zoals kleurenblindheid of verminderde kleurwaarneming) en acute gehoorverlies. **Priapisme** Een erectie die langer dan vier uur voortduurt (priapisme) is een medisch noodgeval en vereist onmiddellijke medische interventie om permanente weefselschade te voorkomen. **NEVENWERKINGEN** **Meest voorkomende bijwerkingen:** * Hoofdpijn * Roodheid van het gezicht (flushing) * Dyspepsie * Visuele verstoringen (zoals wazig zien) * Nasale congestie **Zeldzame maar ernstige bijwerkingen:** * Plotseling visusverlies * Plotseling gehoorverlies * Ernstige allergische reacties (bijv. angio-oedeem) **FARMACEUTISCHE EIGENSCHAPPEN** **Werkingsmechanisme** Sildenafil is een krachtige en selectieve remmer van cGMP-fosfodiesterase type 5 (PDE5). Door PDE5 te remmen, wordt de afbraak van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) in het corpus cavernosum van de penis vertraagd, wat leidt tot een toename van cGMP-concentraties en daarmee tot gladde spierrelaxatie en vasodilatatie, wat de erectie faciliteert bij seksuele stimulatie. **Farmacokinetiek** Sildenafil wordt snel geabsorbeerd na orale toediening, met een maximale plasmaconcentratie ($C_{max}$) die gewoonlijk binnen 60 minuten wordt bereikt. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 83%. Het wordt primair gemetaboliseerd door de lever via het CYP3A4-enzym en in mindere mate via CYP2C9. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 4 uur. **Inhoudsstoffen** * **Werkzame stof:** Sildenafilcitraat * **Hulpstoffen:** Microkristallijne cellulose, calciumfosfaatdihydraat, croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat, hypromellose, polysorbaten, titaniumdioxide en polyethyleenglycol.
Lemborexant (Dayvigo), 10 mg filmomhulde tabletten	Eisai	Sertraline hydrochloride Indigeringsinformatie Sertraline hydrochloride is geïndiceerd voor de behandeling van: - Depressieve stoornissen (Major Depressive Disorder) - Paniekstoornis (Panic Disorder) - Sociale angststoornis (Social Anxiety Disorder) - Posttraumatische stressstoornis (PTSD) - Premenstruele dysforische stoornis (PMDD) - Obsessieve-compulsieve stoornis (OCD) Dosering en Toediening De dosering moet worden geïndividualiseerd op basis van de patiënt en de klinische respons. Sertraline hydrochloride tabletten moeten worden ingenomen met of zonder voedsel, één keer per dag. - Depressieve stoornissen: De aanbevolen startdosering is 25 mg of 50 mg één keer per dag. - Paniekstoornis: De aanbevolen startdosering is 25 mg één keer per dag. - Sociale angststoornis: De aanbevolen startdosering is 25 mg één keer per dag. - Posttraumatische stressstoornis: De aanbevolen startdosering is 25 mg één keer per dag. - Premenstruele dysforische stoornis: De aanbevolen startdosering is 25 mg één keer per dag, toegediend dagelijks gedurende de gehele menstruatiecyclus of alleen tijdens de luteale fase. - Obsessieve-compulsieve stoornis: De aanbevolen startdosering is 50 mg één keer per dag. Contra-indicaties Sertraline hydrochloride is gecontra-indiceerd bij: - Overgevoeligheid voor sertraline of enige andere component van het product. - Gelijktijdig gebruik met monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers). - Gelijktijdig gebruik met pimelidine. - Gelijktijdig gebruik met disulfiram (voor de orale oplossing vanwege het alcoholgehalte). Waarschuwingen en Voorzorgsmaatregelen - Suïcidale gedachten en gedrag: Antidepressiva kunnen leiden tot suïcidale gedachten en gedrag bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen. - Serotoninesyndroom: Er is een risico op het optreden van het serotoninesyndroom, vooral bij combinatietherapie met andere serotonerge geneesmiddelen. - Bloedingsrisico: Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) kunnen het risico op bloedingen verhogen, vooral bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia of plaatjesremmers. - Hyponatriëmie: Er zijn meldingen van hyponatriëmie bij patiënten die SSRI's gebruiken. - Manie: SSRI's kunnen leiden tot de activering van een manische episode. - Epilepsie: Sertraline kan leiden tot insulten bij patiënten met een predispositie voor epilepsie. - Angle closure glaucoom: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een predispositie voor acute angle closure glaucoom. Bijwerkingen De meest voorkomende bijwerkingen zijn onder meer: - Misselijkheid - Insomnie (slapeloosheid) - Diarree - Droge mond - Verminderd libido - Ejaculatieproblemen - Vermoeidheid - Tremor (beven) Farmacologische Eigenschappen Sertraline hydrochloride is een krachtige en selectieve remmer van de heropname van serotonine (5-HT) in de menselijke synaptische spleet. Door de heropname van serotonine te remmen, verhoogt sertraline de concentratie van serotonine in de synaptische spleet, wat leidt tot een versterkte serotonerge transmissie. Farmacokinetiek Sertraline wordt goed geabsorbeerd na orale toediening. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) wordt bereikt na ongeveer 4,5 tot 8,4 uur. Sertraline wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk via het CYP3A4-enzym, waarbij desmethylsertraline als belangrijkste metaboliet wordt gevormd. De eliminatiehalfwaardetijd van sertraline is ongeveer 26 uur.
MATLAB	MathWorks	https://www.mathworks.com/products/matlab.html
Oura Ring draagbare fysiologische/activiteitsensor	Oura	https://cloud.ouraring.com/