In deze retrospectieve studie van 125 patiënten met een persistente HR-HPV-infectie en een miltdeficiëntiepatroon, was WDT plus rhIFN-α-2b geassocieerd met gunstigere HPV-gerelateerde resultaten, vaginale micro-ecologische resultaten, perifere T-cel subset-resultaten en symptoomresultaten dan rhIFN-α-2b alleen, zonder een significant verschil in het totaal aantal geregistreerde bijwerkingen.
Onderzoeksartikel
Retrospectieve studie naar Wandai-decoct plus recombinant humaan interferon alfa-2b bij persistente hoogrisico Human Papillomavirus-infectie
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Deze retrospectieve studie evalueerde de klinische uitkomsten geassocieerd met Wandai Decoction (WDT) plus recombinant humaan interferon α-2b (rhIFN-α-2b) bij patiënten met een aanhoudende hoog-risico humaan papillomavirus (HR-HPV) infectie en een miltdeficiëntie-patroon, met specifieke aandacht voor de vaginale microecologie en perifere T-cel subsets. Klinische gegevens van 125 patiënten die werden behandeld tussen maart 2024 en september 2025 werden geanalyseerd. Afhankelijk van het behandelingsregime ontvingen 57 patiënten oraal WDT plus rhIFN-α-2b vaginale zetpillen, terwijl 68 patiënten alleen rhIFN-α-2b ontvingen. Beide groepen ondergingen drie opeenvolgende behandelingskuren. Na de behandeling had de observatiegroep een hoger totaal effectief percentage dan de controlegroep (89,47% vs. 72,06%, p = 0,015) en een kortere tijd tot de eerste HPV-conversie (P = 0,028), terwijl de algehele viercategorie HPV-uitkomstverdeling (P = 0,060) en de HPV16/18-specifieke conversiesnelheid (P = 0,138) niet significant verschilden. Gunstigere bevindingen met betrekking tot de vaginale microecologie omvatten een lagere pH, leukocyte esterase positiviteit en amine-test positiviteit, samen met hogere percentages van een normale waterstofperoxide-status, vaginale reinheidsgraad I–II en Lactobacillus dominantie (P < 0,05). Schimmeldetectie, bacteriële vaginose-gerelateerde abnormaliteiten en mixed infection kwamen ook minder frequent voor (P < 0,05). Na de behandeling waren het percentage CD4+ T-cellen en de CD4+/CD8+ ratio hoger, terwijl het percentage CD8+ T-cellen lager was in de observatiegroep (P < 0,05). De totale score voor traditionele Chinese geneeskunde syndromen, abnormale cervicale kleur en contactbloeding vertoonden eveneens gunstigere resultaten. Het algehele percentage geregistreerde bijwerkingen verschilde niet significant tussen de groepen (P = 0,057). WDT plus rhIFN-α-2b was geassocieerd met gunstigere HPV-gerelateerde uitkomsten, vaginale microecologische resultaten, perifere T-cel subsets en symptoomverbeteringen; echter, het retrospectieve ontwerp en residuele confounding sluiten een causale interpretatie uit.
Inleiding
Baarmoederhalskanker is een van de veelvoorkomende maligne tumoren van het vrouwelijke voortplantingsstelsel, en een aanhoudende infectie met het hoog-risico humaan papillomavirus (HR-HPV) vormt een belangrijke basis voor het ontstaan en de progressie ervan1. Epidemiologische gegevens tonen aan dat er wereldwijd in 2020 ongeveer 60.00 nieuwe gevallen van baarmoederhalskanker en 340.0 aanverwante sterfgevallen waren2. Na een aanhoudende HR-HPV-infectie kunnen de virale vroege eiwitten E6 en E7 interfereren met tumoronderdrukker-gerelateerde pathways zoals P53 en RB, wat ongecontroleerde proliferatie van cervicale epitheelcellen bevordert en daarmee het risico op cervicale intraepitheliale laesies en baarmoederhalskanker verhoogt3. Daarom blijft het bevorderen van de klaring van HR-HPV voordat er cervicale laesies ontstaan een belangrijke stap in het verminderen van het risico op ziekteprogressie.
In de klinische praktijk is recombinant humaan interferon α-2b (rhIFN-α-2b) een veelgebruikt topicaal antiviraal middel voor HR-HPV-infecties. De werking bestaat niet enkel uit het direct doden van het virus, maar uit het remmen van virale replicatie en persistente infectie door het induceren van antivirale eiwitexpressie, het versterken van cellulaire immuunresponsen en het reguleren van ontstekingsreacties4. Toediening via de vagina zorgt ervoor dat het medicijn zich concentreert bij cervicale en vaginale laesies. Deze methode is relatief eenvoudig uit te voeren, biedt een hoge lokale medicijnconcentratie en veroorzaakt minder systemische bijwerkingen5. Toch ervaren sommige patiënten na de behandeling nog steeds een trage conversie naar negatief, aanhoudende positiviteit of recidieven. Herhaalde vaginale toediening kan bovendien het lokale micro-ecologische evenwicht verstoren, wat leidt tot een verhoogde vaginale pH, een verminderde dominantie van Lactobacillus, een verzwakte productie van waterstofperoxide en abnormaliteiten in leukocytenesterase en sialidase. In ernstigere gevallen kan dit het risico op vulvovaginale candidiasis, bacteriële vaginose (BV) en gemengde infecties verhogen6,7. Zodra de vaginale micro-ecologie uit balans raakt, worden de mucosale barrière en de lokale immuunafweer verzwakt, waardoor de klaring van HPV bemoeilijkt wordt8.
Relevante studies naar traditionele Chinese geneeskunde (TCG) interpreteren de klinische manifestaties die gepaard gaan met een aanhoudende HR-HPV-infectie vaak vanuit de perspectieven van vochtigheidspathogenen, abnormale leukorroe en een tekort aan gezonde qi, en relateren deze gewoonlijk aan verhoogde leukorroe, abnormale kleur en textuur van de afscheiding, vermoeidheid, verminderde eetlust, abdominale distensie en losse ontlasting9. Wandai Decoction (WDT) is een veelgebruikte gynaecologische formule. In deze studie werd deze toegepast volgens de pathogenese van miltdeficiëntie met vochtigheidsaccumulatie en dysfunctie van het Gordelvaten-kanaal (Belt Vessel). Recente studies hebben aangetoond dat WDT de structuur van de vaginale flora kan verbeteren bij patiënten met vulvovaginale candidiasis met een patroon van miltdeficiëntie en vochtigheidsaccumulatie, wat wijst op een potentiële rol bij het reguleren van de vaginale micro-ecologie10. Vanuit het perspectief van de moderne farmacologie hebben de relevante medicinale componenten in de formule ontstekingsremmende en immunomodulerende effecten en kunnen ze de mucosale barrière verbeteren en abnormale microbiële groei remmen. Deze effecten kunnen helpen bij het herstellen van de lokale vaginale homeostase, de symptomen van leukorroe verlichten en de lage immuunrespons die gepaard gaat met aanhoudende HR-HPV-infecties verbeteren1.
De rollen van rhIFN-α-2b en enkele Chinese geneesmiddelen of kruidenformules bij de behandeling van HR-HPV-infecties zijn gerapporteerd12,13. Interferon werkt hoofdzakelijk via lokale antivirale effecten en immuunactivatie, terwijl WDT bedoeld is om de milt te versterken, vochtigheid op te heffen, gezonde qi te ondersteunen, pathogenen te elimineren, leukorroe te verbeteren en de microecologie te reguleren. Theoretisch gezien is de combinatie van beide goed op elkaar afgestemd. Het kan helpen de ongunstige effecten van enkel topische medicatie op de vaginale microecologie te verminderen, het herstel van de Lactobacillus-dominantie te bevorderen, de disbalans van perifere T-lymfocyten-subsets te verbeteren en tegelijkertijd syndromen gerelateerd aan leukorroe door miltdeficiëntie te verlichten. Bewijs dat dit standpunt direct ondersteunt, blijft echter beperkt.
Op basis hiervan omvatte de huidige studie patiënten met een aanhoudende HR-HPV-infectie met een miltdeficiëntiepatroon en vergeleek deze WDT in combinatie met rhIFN-α-2b met rhIFN-α-2b alleen op het gebied van klinische effectiviteit, HPV-uitkomsten, vaginale microecologie en andere aspecten, om klinisch bewijs te leveren voor het verbeteren van de HR-HPV-klaring, het corrigeren van de vaginale microecologische disbalans, het verlichten van symptomen van leukorroe bij miltdeficiëntie en het optimaliseren van geïntegreerde Chinees-Westerse geneeskundige behandelstrategieën.
Protocol
Het studieprotocol is beoordeeld en goedgekeurd door het Maternity and Child Healthcare Hospital of Changxing County (goedkeuringsnummer kyl1-1x-2023 (045)). Omdat dit een retrospectieve analyse was van bestaande klinische dossiers, is de vereiste voor geïnformeerde toestemming komen te vervallen. De onderzoeksinstrumenten die in dit protocol zijn gebruikt, staan vermeld in de Tabel met Materialen.
1. Studiedeelnemers
Klinische gegevens van patiënten met een aanhoudende hoog-risico humaan papillomavirus (HR-HPV) infectie en een miltdeficiëntiepatroon, behandeld in het Maternity and Child Healthcare Hospital of Changxing County van maart 2024 tot september 2025, werden retrospectief verzameld. Op basis van het feitelijke behandelregime werden patiënten die naast een behandeling met recombinant humaan interferon α-2b (rhIFN-α-2b) ook oraal Wandai Decoction (WDT) kregen, toegewezen aan de observatiegroep (n = 57), terwijl patiënten die uitsluitend een behandeling met rhIFN-α-2b kregen, werden toegewezen aan de controlegroep (n = 68). Alle casusgegevens werden verkregen uit elektronische medische dossiers van poliklinische patiënten, het laboratoriuminformatiesysteem en andere ziekenhuisdatabases.
2. Diagnostische criteria en criteria voor patroondifferentiatie
Persistente HR-HPV-infectie werd operationeel gedefinieerd als de detectie van ten minste één identiek HR-HPV-genotype in twee opeenvolgende baarmoedermondmonsters, afgenomen met een tussenpoos van ten minste 3 maanden vóór de behandeling. Bij patiënten met meervoudige infecties werd persistentie gedefinieerd als de aanwezigheid van ten minste één HR-HPV-genotype op beide tijdstippen14. Patiënten konden abnormale vaginale afscheiding, lokale inflammatoire manifestaties van de baarmoedermond of abnormale cytologie van de baarmoedermond vertonen; patiënten met hooggradige cervicale laesies of cervicale maligniteit die onmiddellijke chirurgie, fysieke behandeling of oncologisch management vereisten, werden echter niet geïncludeerd.
Patroondifferentiatie volgens de traditionele Chinese geneeskunde (TCM) werd uitgevoerd op basis van de syndroomcriteria voor "leukorroe-ziekte" in de Guiding Principles for Clinical Research of New Chinese Medicines15. Een miltdeficiëntiepatroon werd gediagnosticeerd wanneer ten minste twee van de drie hoofdverschijnselen — toegenomen leukorroe, witte of bleekgele afscheiding en dunne afscheiding — gelijktijdig aanwezig waren met ten minste één secundair verschijnsel, waaronder een bleke of geelachtige teint, vermoeidheid in de ledematen of oedeem, verminderde eetlust, losse ontlasting of epigastrisch of hypochondrisch ongemak, in combinatie met overeenkomstige bevindingen van de tong en de pols. Bij de patroonclassificatie werd geen numerieke drempelwaarde voor de totale score gebruikt. Voor de uitkomstbeoordeling bestond de totale TCM-syndroomscore uit acht items — hoeveelheid leukorroe, kleur, consistentie, teint, vermoeidheid in de ledematen of oedeem, eetlust, consistentie van de ontlasting en epigastrisch of hypochondrisch ongemak — die elk werden gescoord van 0 – 3 volgens vooraf vastgestelde ernstcriteria (Supplementary Table 1), wat resulteerde in een totale score van 0–24; hogere scores duidden op een grotere ernst van de symptomen.
3. In- en uitsluitingscriteria
De inclusiecriteria waren vrouwelijke patiënten in de leeftijd van 18–65 jaar; HR-HPV-positiviteit vóór de behandeling en het voldoen aan de definitie van een persistente infectie; een TCM-patroondifferentiatie die consistent was met leukorroe door miltdeficiëntie; behandeling met alleen rhIFN-α-2b of WDT in combinatie met rhIFN-α-2b; de beschikbaarheid van ten minste pre- en post-behandelingsgegevens van HPV-testen, vaginaal micro-ecologisch onderzoek, TCM-syndroomscores en effectiviteitsevaluaties; en medische dossiers en follow-upgegevens die voldoende waren voor de analyse van de belangrijkste uitkomsten.
De exclusiecriteria waren zwangerschap of lactatie; cervicale intraepitheliale laesies van hoge graad, baarmoederhalskanker of andere cervicale laesies die onmiddellijke chirurgische interventie vereisten; ernstige hart-, lever-, nier- of hematopoëtische aandoeningen, maligne tumoren of immunodeficiëntieziekten; recent gebruik van immunosuppressiva, glucocorticoïden of andere geneesmiddelen die de immuunfunctie aanzienlijk kunnen beïnvloeden; gelijktijdig gebruik van andere anti-HPV-middelen, vaginale micro-ecologische preparaten, antibacteriële middelen of andere behandelingen die de evaluatie van de effectiviteit tijdens de behandeling zouden kunnen beïnvloeden; psychische aandoeningen resulterend in onvermogen om mee te werken aan de behandeling of follow-up; en het ontbreken van belangrijke observatie-indicatoren waardoor de bepaling van HPV-uitkomsten of klinische effectiviteit onmogelijk was.
4. Behandelingsmethoden
De controlegroep kreeg vaginale zetpillen met rhIFN-α-2b. Voor het slapengaan werden de vulva en de handen gereinigd, werd een vingercondoom gedragen en werd de zetpil in de achterste vaginale fornix vlakbij de cervix geplaatst. Elke behandelingskuur met rhIFN-α-2b bestond uit negen vaginale toedieningen, één keer om de dag gegeven. Er werden drie opeenvolgende kuren voorgeschreven, wat in totaal neerkwam op 27 geplande toedieningen. Patiënten met een regelmatige menstruatie startten de medicatie op de derde dag na het einde van de menstruatie, en de toediening werd tijdens de menstruatie onderbroken. Patiënten met een onregelmatige menstruatie gebruikten de medicatie volgens de behandelcyclus, met onderbreking tijdens de menstruatie. Postmenopauzale patiënten startten de behandeling op de dag na ontvangst van de medicatie. Tijdens de behandeling werd patiënten geadviseerd de frequentie van seksueel contact te verminderen en condooms correct te gebruiken. De effectiviteit werd geëvalueerd na drie opeenvolgende behandelkuren.
De observatiegroep ontving WDT in aanvulling op de bovenstaande behandeling. Het recept bestond uit Codonopsis Radix (15 g), Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (15 g), Dioscoreae Rhizoma (30 g), Paeoniae Radix Alba (10 g), Atractylodis Rhizoma (10 g), Plantaginis Herba (10 g), Schizonepetae Spica Carbonisata (5 g), Citri Reticulatae Pericarpium (5 g), Bupleuri Radix (10 g) en Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (6 g). De stukken voor het kruidenaftreksel werden geleverd door de poliklinische Chinese apotheek van het Maternity and Child Healthcare Hospital of Changxing County. Elk dagelijks recept werd 30 min geweekt in drinkwater, waarbij het waterniveau ongeveer 2–5 cm boven de kruiden lag, en na het koken twee keer afgekookt: 25 min tijdens het eerste aftreksel en 20 min tijdens het tweede. De twee extracten werden gecombineerd en aangevuld tot een eindvolume van 40 mL, waarvan 20 mL 's ochtends en 20 mL 's avonds werd ingenomen. De identiteit van de ruwe drogues, het afgewogen gewicht en de conformiteit van het recept werden gecontroleerd door gelicentieerde TCM-apothekers volgens de standaardprocedure van de ziekenhuisapotheek, en de records van leverancier/lot, bereiding en dispensatie werden bewaard. Elke kuur bestond uit 14 behandeldagen en de behandeling werd gedurende drie kuren voortgezet, waarbij de toediening tijdens de menstruatie werd gestaakt. Therapietrouw werd retrospectief beoordeeld aan de hand van de recept- en follow-upgegevens. Het voltooien van alle drie de voorgeschreven kuren zonder een geregistreerde voortijdige stopzetting van de behandeling werd beschouwd als therapietrouw, terwijl de protocol-gedefinieerde onderbreking tijdens de menstruatie niet werd beschouwd als non-therapietrouw. Elke voortijdige stopzetting werd bewaard als een afzonderlijk geregistreerd veiligheidsresultaat.
5. Observatie-indicatoren
- Klinische effectiviteit en HPV-uitkomsten
HR-HPV DNA-detectie en genotypering werden uitgevoerd met behulp van een commerciële HPV-genotyperingsassay. De polymerasekettingreactie-amplificatie werd gevolgd door flow-through hybridisatie. De assay detecteert HPV 6, 1, 16, 18, 31, 3, 35, 39, 42, 43, 4, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 6, 68 en 81. Voor deze studie werd HR-HPV gedefinieerd als positiviteit voor HPV 16, 18, 31, 3, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 6 of 68.
Baseline-monsters van cervicale exfoliatiecellen werden verzameld binnen 7 dagen vóór de eerste behandelkuur. Follow-up HPV-testen werden uitgevoerd na elke behandelkuur met intervallen van ongeveer een maand om de tijd tot de eerste conversie te bepalen, en het laatste monster na de behandeling werd verzameld ongeveer 4 weken na voltooiing van de derde kuur. Nadat overtolligbaar cervixslijm voorzichtig was verwijderd, werd een steriel cervixborsteltje in de cervixopening ingebracht en vijf keer gedraaid, om vervolgens direct in het meegeleverde conserveringsmedium te worden geplaatst. Monsters werden gelabeld met een unieke patiëntidentificatie en verzameldatum, bewaard bij 4 °C en binnen 48 h getest. Baseline- en follow-upmonsters werden in hetzelfde laboratorium verwerkt met behulp van dezelfde assay, hetzelfde platform en dezelfde interpretatiecriteria.
Elke run bevatte assay-specifieke positieve en negatieve controles samen met een interne amplificatiecontrole en een biotine-hybridisatiecontrole, en resultaten werden alleen geaccepteerd wanneer alle vereiste controles geldig waren. Monsters met een mislukte interne controle of een onbepaald hybridisatiepatroon werden opnieuw geëxtraheerd en opnieuw getest. Als herhaald testen ongeldig bleef, werd er een nieuw monster aangevraagd. Het laboratorium nam tijdens de studieperiode deel aan het externe kwaliteitsbeoordelingsprogramma voor HPV-genotypering van het National Center for Clinical Laboratories. De classificatie van de studiegroep werd retrospectief uitgevoerd tijdens de data-extractie en was daarom niet beschikbaar voor het laboratoriumpersoneel op het moment van de interpretatie van de HPV-resultaten.
Post-behandeling HR-HPV-resultaten werden ingedeeld in vier wederzijds uitsluitende categorieën: volledige conversie naar negatief, gedeeltelijke conversie naar negatief, aanhoudende positiviteit of een nieuw positief HPV-genotype. Bij patiënten met meervoudige infecties vereiste volledige conversie dat alle baseline HR-HPV-genotypes ondetecteerbaar werden; gedeeltelijke conversie vereiste klaring van ten minste één, maar niet alle baseline-genotypes; aanhoudende positiviteit duidde op de voortdurende detectie van één of meer baseline-genotypes zonder detectie van een nieuw genotype; en als er bij follow-up een nieuw HR-HPV-genotype werd gedetecteerd, werd het geval voor de viercategorie-analyse toegewezen aan de categorie 'nieuw positief'. De totale effectiviteitsgraad werd gedefinieerd als het aandeel patiënten met volledige of gedeeltelijke conversie. Voor patiënten die bij baseline positief waren voor HPV16 en/of HPV18, vereiste HPV16/18-specifieke conversie dat het overeenkomstige baseline HPV16/18-genotype of de genotypes ondetecteerbaar werden, ongeacht of een ander HR-HPV-genotype aanhield. De tijd tot de eerste HPV-conversie werd berekend vanaf het begin van de behandeling tot de eerste gedocumenteerde volledige of gedeeltelijke conversie. - Fysisch-chemische, enzymatische en score-indicatoren van de vaginale microecologie
Monsters van vaginale secreties werden vóór en na de behandeling verzameld voor onderzoek van de vaginale microecologie, waaronder vaginale pH, waterstofperoxide, leukocytenesterase, sialidase, ametest en vaginale reinheid. De Nugent-score16, Donders-score17 en de bepaling van een normale of verstoorde microecologie werden ebenfalls geëxtraheerd. Op basis van de rapporten over de vaginale microecologie werden Lactobacillus-dominantie, detectie van schimmels, detectie van Trichomonas, bacteriële vaginose (BV)-gerelateerde afwijkingen en gemengde infecties geregistreerd. Het herstel van Lactobacillus-dominantie na de behandeling werd geëvalueerd bij patiënten zonder Lactobacillus-dominantie bij baseline. Het routinematige microecologische onderzoek classificeerde Lactobacillus-dominantie zonder identificatie op soortniveau en maakte geen onderscheid tussen H₂O₂-producerende en niet-H₂O₂-producerende stammen. - Indicatoren van de perifere immuunfunctie
Perifeer veneus bloed werd vóór en na de behandeling verzameld. CD4+ en CD8+ T-celpercentages werden gemeten via flowcytometrie met behulp van een vierkleurig T-celsubset-reagens, en de CD4+/CD8+-ratio werd berekend. - Lokale cervicale tekenen en gynaecologische onderzoekbevindingen
Lokale cervicale tekenen werden geëxtraheerd uit gynaecologische onderzoeksverslagen, waaronder cervicale cilinderepitheliale ectropie, abnormale kleur van de cervix, cervixhypertrofie, cervixpoliepen of neoplasma-achtige veranderingen en contactbloedingen. - Mate van verbetering van de belangrijkste uitkomsten
De reducties in Nugent-score, Donders-score en totale TCM-syndroomscore werden berekend. Herstel van Lactobacillus-dominantie werd beoordeeld bij patiënten zonder Lactobacillus-dominantie bij baseline, en microecologische normalisatie was gebaseerd op de uiteindelijke geïntegreerde classificatie in het routinematige vaginale microecologische rapport.
6. Veiligheid
Bijwerkingen tijdens en na de behandeling werden geëxtraheerd uit medische dossiers en follow-upverslagen, waaronder vaginale jeuk, een branderig gevoel in de vagina en andere symptomen. In het laboratorium vastgestelde afwijkingen in het vaginale micro-ecosysteem werden niet geclassificeerd als bijwerkingen, tenzij een overeenkomstige klinische diagnose of symptoom was gedocumenteerd in het medische dossier of het follow-upverslag.
7. Statistische methoden
Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van statistische software. Kwantitatieve gegevens werden eerst getest op normaliteit. Normaal verdeelde gegevens werden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie, en vergelijkingen tussen groepen werden uitgevoerd met de t-toets voor onafhankelijke steekproeven, terwijl vergelijkingen binnen groepen voor en na de behandeling werden uitgevoerd met de gepaarde t-toets. Niet-normaal verdeelde gegevens werden uitgedrukt als mediaan (interkwartielafstand), en vergelijkingen tussen groepen werden uitgevoerd met de Mann–Whitney U-toets, terwijl vergelijkingen binnen groepen voor en na de behandeling werden uitgevoerd met de Wilcoxon-toets voor getekende rangen. Telgegevens werden uitgedrukt als aantal gevallen en percentage, en vergelijkingen tussen groepen werden uitgevoerd met de χ2 -toets of de exacte toets van Fisher. Gerangschikte gegevens werden geanalyseerd met de rangsomtoets.
Om de robuustheid van de associatie tussen de behandeling en de totale effectieve ratio ten opzichte van gemeten baselineverschillen te onderzoeken, werd een gemodificeerde Poisson-regressie met robuuste variantie toegepast, waarbij behandelgroep, leeftijd, ziekteduur, bodymassindex, het aantal HPV-positieve genotypen bij baseline en de HPV16/18-status bij baseline als covariabelen werden opgenomen. Aangepaste relatieve risico's (RR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's) werden gerapporteerd. De associatie na behandeling tussen de predominantie van Lactobacillus en een normale waterstofperoxide-status werd verkennend onderzocht met de χ2-toets, waarbij behandelgroepspecifieke kruistabellen werden gebruikt om de consistentie van de richting te beoordelen. P < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant.
Resultaten
Vergelijking van uitgangskenmerken
Vóór de behandeling werden geen statistisch significante verschillen waargenomen tussen de twee groepen wat betreft leeftijd, ziekteduur, body mass index (BMI), menstruatiestatus, aantal met HPV geïnfecteerde genotypen of andere uitgangskenmerken (P > 0.05; Tabel 1).
| Observatiegroep (n=57) | Controlegroep (n=68) | Statistiek | P-waarde | |
| Leeftijd (jaar) | 41.37±8.21 | 42.07±8.75 | t=-0,461 | 0.645 |
| Ziekteduur (maanden) | 14.82±5.76 | 15.26±6.14 | t=-0,410 | 0.682 |
| BMI (kg/m²)²) | 22.67±2.58 | 22.94±2.64 | t=-0,573 | 0.567 |
| Regelmatige menstruatie | 42 (73.68) | 50 (73.53) | χ2=0.120 | 0.942 |
| Onregelmatige menstruatie | 10 (17.54) | 13 (19.12) | ||
| Menopauze | 5 (8.77) | 5 (7.35) | ||
| Enkele-genotype-infectie | 36 (63.16) | 42 (61.76) | χ2=0.026 | 0.873 |
| Meervoudige genotype-infectie | 21 (36.84) | 26 (38.24) | ||
| HPV16/18 positief | 20 (35.09) | 25 (36.76) | χ2=0.038 | 0.846 |
| Aantal HPV-positieve genotypen | 1.39±0.53 | 1.41±0.58 | t=-0,259 | 0.796 |
| TCT normaal | 42 (73.68) | 50 (73.53) | χ2=0.000 | 1 |
| TCT ASC-US | 10 (17.54) | 12 (17.65) | ||
| TCT LSIL | 5 (8.77) | 6 (8.82) | ||
| Basale vaginale pH | 5.18±0.43 | 5.22±0.45 | t=-0,489 | 0.626 |
| Uitgangsniveau CD4+/CD8+ | 1.17±0.25 | 1.15±0.27 | t=0,441 | 0.66 |
| Uitgangsscore van totale TCM-syndroom (punten) | 18.46±4.09 | 18.22±4.36 | t=0,309 | 0.758 |
Tabel 1: Basiskenmerken van de twee groepen. Basale demografische en klinische kenmerken van de observatie- en controlegroep, inclusief leeftijd, ziekteduur, body mass index, menstruatiestatus, kenmerken van HPV-infectie, cervicale cytologiebevindingen, vaginale pH, CD4+/CD8+-ratio en totale score voor het traditionele Chinese geneeskundesyndroom.
Vergelijking van klinische werkzaamheid en HPV-uitkomsten
Na de behandeling was het totale effectieve percentage hoger in de observatiegroep dan in de controlegroep (89,47%) tegenover 72.06%; χ2 = 5,878, P = 0,015) en de associatie bleef bestaan na aanpassing voor gemeten basisscores covariaten (aangepaste RR = 1,23, 95% BI 1,08–1,40, P = 0,002). Volledige conversie naar negatief trad op bij respectievelijk 66,67% en 45,59% van de patiënten; echter bereikte de algehele viercategorie HPV-uitkomstverdeling geen statistisch significante waarde (χ2 = 7,406, P = 0,060). De tijd tot de eerste HPV-conversie was korter in de observatiegroep (P = 0,028), terwijl het HPV16/18-specifieke conversiepercentage niet significant verschilde tussen de groepen (70,00%) tegenover 48,00%, P = 0,138; Tabel 2). In exploratieve analyses, gesplitst op basis van de uitgangswaarde van HPV16/18, trad volledige HR-HPV-conversie op bij 1/20 (5,00%) tegenover 0/25 (0,00%) HPV16/18-positieve patiënten (Fisher)’s exacte P = 0,444) en in 37/37 (100,00%) tegenover 31/43 (72,09%) HPV16/18-negatieve patiënten (Fisher’s exact P < 0,001) in de observatie- en controlegroepen, respectievelijk. De meeste HPV16/18-positieve infecties waren bij baseline infecties met meerdere typen (17/20 en 24/25, respectievelijk; Aanvullende tabel 1).
| Observatiegroep (n=57) | Controlegroep (n=68) | Statistiek | P-waarde | |
| Totale effectieve snelheid | 51 (89.47) | 49 (72.06) | χ2=5.878 | 0.015 |
| Volledige omzetting naar negatief | 38 (66.67) | 31 (45.59) | χ2=7.406 | 0.06 |
| Gedeeltelijke omzetting naar negatief | 13 (22.81) | 18 (26.47) | ||
| Persistente positiviteit | 5 (8.77) | 15 (22.06) | ||
| Nieuw positief HPV-genotype | 1 (1.75) | 4 (5.88) | ||
| HPV16/18 conversie naar negatief | 14/20 (70.00) | 12/25 (48.00) | χ2=2.204 | 0.138 |
| Tijd tot eerste HPV-conversie (maanden, effectieve gevallen) | 2.25±0.74 | 2.59±0.76 | t=-2,238 | 0.028 |
Tabel 2: Klinische werkzaamheid en HPV-uitkomsten na behandeling. Klinische effectiviteit na behandeling en HPV-uitkomsten in de observatie- en controlegroep, inclusief volledige conversie naar negatief, gedeeltelijke conversie naar negatief, aanhoudende positiviteit, nieuw positief HPV-genotype, totale effectieve ratio, HPV16/18-specifieke conversie en tijd tot eerste HPV-conversie. De algemene vergelijking over de vier HPV-uitkomstcategorieën was χ2 = 7,406, P = 0,060.
Vergelijking van fysicochemische en enzymatische indicatoren van de vaginale micro-ecologie
Vóór de behandeling werden geen verschillen waargenomen in de resultaten van het vaginale micro-ecologisch onderzoek tussen de twee groepen (P > 0,05). Na de behandeling was de vaginale pH in de observatiegroep lager dan in de controlegroep (P < 0,001), en de verlaging van de vaginale pH was groter in de observatiegroep (P = 0,004). Daarnaast was het percentage normale waterstofperoxide-status en het aandeel van vaginale reinheidscategorie I–waren hoger in de observatiegroep dan in de controlegroep (P = 0,015 en P = 0,007, respectievelijk), terwijl de positiviteit voor leukocytenesterase en amine-test lager was (P = 0,022 en P = 0,026, respectievelijk). Het verschil in sialidase-positiviteit tussen de twee groepen was niet statistisch significant (P = 0,055; Tabel 3).
| Observatiegroep (n=57) | Controlegroep (n=68) | Statistiek | P-waarde | |
| Vaginale pH (voor behandeling) | 5.18±0.43 | 5.22±0.45 | t=-0,489 | 0.626 |
| Vaginale pH (na behandeling) | 4.54±0.31 | 4.78±0.34 | t=-4,150 | <0.001 |
| Vermindering van de vaginale pH | 0.63±0.36 | 0.43±0.41 | t=2,906 | 0.004 |
| Normaal waterstofperoxide (vóór behandeling) | 19 (33.33) | 21 (30.88) | χ2=0.086 | 0.77 |
| Normaal waterstofperoxide (na behandeling) | 43 (75.44) | 37 (54.41) | χ2=5.950 | 0.015 |
| Leukocytenesterase positief (vóór behandeling) | 41 (71.93) | 50 (73.53) | χ2=0.040 | 0.841 |
| Leukocytenesterase positief (na behandeling) | 17 (29.82) | 34 (50.00) | χ2=5.226 | 0.022 |
| Sialidase positief (vóór behandeling) | 31 (54.39) | 39 (57.35) | χ2=0.111 | 0.739 |
| Sialidase-positief (na behandeling) | 12 (21.05) | 25 (36.76) | χ2=3.673 | 0.055 |
| Aminotest positief (voor behandeling) | 29 (50.88) | 35 (51.47) | χ2=0.004 | 0.947 |
| Aminetest positief (na behandeling) | 10 (17.54) | 24 (35.29) | χ2=4.934 | 0.026 |
| Vaginale reinheidscategorie I-II (vóór behandeling) | 18 (31.58) | 20 (29.41) | χ2=0.069 | 0.793 |
| Vaginale reinheidscategorie I-II (na behandeling) | 45 (78.95) | 38 (55.88) | χ2=7.394 | 0.007 |
Tabel 3: Vaginale fysisch-chemische en enzymatische indicatoren voor en na behandeling. Vergelijking van vaginale pH, waterstofperoxide-status, leucocytenesterase-positiviteit, sialidase-positiviteit, amine-test-positiviteit en vaginale reinheidsscore voor en na behandeling in de observatie- en controlegroep.
Vergelijking van vaginale flora en detectie van ziekteverwekkende micro-organismen
Na de behandeling was Lactobacillus-dominantie vaker aanwezig in de observatiegroep dan in de controlegroep (P = 0,008), terwijl schimmeldetectie, bacteriële vaginose (BV)-gerelateerde afwijkingen en gemengde infecties minder vaak voorkwamen (P < 0,05). Trichomonas-detectie verschilde niet tussen de groepen (P = 0,500; Tabel 4). Bij alle patiënten samen was een normale postbehandelingstest voor waterstofperoxide vaker aanwezig wanneer Lactobacillus-dominantie aanwezig was dan wanneer deze afwezig was (62/81 [76,54%] tegenover 18/44 [40.91%]; χ2 = 15,714, P < 0,001). Dezelfde richting werd waargenomen in de observatiegroep (84,09%) tegenover 46,15%) en de controlegroep (67,57%) tegenover 38.71%).
| Observatiegroep (n=57) | Controlegroep (n=68) | Statistiek | P-waarde | |
| Lactobacillus-dominantie (vóór behandeling) | 20 (35.09) | 22 (32.35) | χ2=0.104 | 0.747 |
| Lactobacillus-dominantie (na behandeling) | 44 (77.19) | 37 (54.41) | χ2=7.055 | 0.008 |
| Schimmeldetectie (vóór behandeling) | 7 (12.28) | 9 (13.24) | χ2=0.025 | 0.874 |
| Schimmeldetectie (na behandeling) | 3 (5.26) | 12 (17.65) | χ2=4.503 | 0.034 |
| Trichomonas-detectie (vóór behandeling) | 2 (3.51) | 3 (4.41) | Fisher | 1 |
| Trichomonas-detectie (na behandeling) | 0 (0.00) | 2 (2.94) | Fisher | 0.5 |
| Afwijkingen gerelateerd aan BV (voor behandeling) | 30 (52.63) | 36 (52.94) | χ2=0.001 | 0.972 |
| BV-gerelateerde afwijkingen (na behandeling) | 9 (15.79) | 23 (33.82) | χ2=5.295 | 0.021 |
| Gemengde infectie (vóór behandeling) | 13 (22.81) | 16 (23.53) | χ2=0.009 | 0.924 |
| Gemengde infectie (na behandeling) | 4 (7.02) | 14 (20.59) | χ2=4.633 | 0.031 |
Tabel 4: Vaginale flora en detectie van micro-organismen voor en na behandeling. Vergelijking van Lactobacillus-dominantie, schimmeldetectie, Trichomonas-detectie, bacteriële vaginose-gerelateerde afwijkingen en gemengde infecties voor en na behandeling in de observatie- en controlegroep.
Vergelijking van indicatoren van perifere T-celsubsets
Vóór de behandeling werden geen verschillen tussen de groepen waargenomen in de metingen van T-celsubsets (P > 0,05). Na de behandeling was het percentage CD4+ T-cellen hoger in de observatiegroep dan in de controlegroep (P = 0,006), was het percentage CD8+ T-cellen lager (P = 0,024) en was de CD4+/CD8+ verhouding hoger (P < 0,001). De toename van CD4+ T-cellen, de afname van CD8+ T-cellen en de toename van de CD4+/CD8+-ratio waren eveneens groter in de observatiegroep (P < 0,001, P = 0,004, en P < 0,001, respectievelijk; Figuur 1).
Figuur 1: Metingen van perifere T-celsubsets voor en na behandeling. (A) Percentages van CD4+ T-cellen voor en na behandeling en de overeenkomstige toename. (B) Percentages van CD8+ T-cellen voor en na behandeling en de overeenkomstige afname. (C) CD4+/CD8+-verhoudingen voor en na behandeling en de overeenkomstige toename. Wijzigingen in CD4+ en CD8+ T-cellen worden uitgedrukt in procentpunten, terwijl wijzigingen in de CD4+/CD8+-verhouding eenheidsloos zijn. #P < 0.05 tegenover de overeenkomstige waarde voor de behandeling; &P < 0.05 tegenover de observatiegroep Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken.
Vergelijking van lokale cervicale verschijnselen en bevindingen bij gynaecologisch onderzoek
Na de behandeling waren de incidenties van abnormale cervixkleur en contactbloeding lager in de observatiegroep dan in de controlegroep (P = 0,015 en P = 0,038, respectievelijk). Er werden geen verschillen tussen de groepen waargenomen wat betreft cervicale kolomnepiteel-ectropion, cervicale hypertrofie of cervicale poliepen/neoplasieachtige veranderingen (P > 0.05; Tabel 5).
| Observatiegroep (n=57) | Controlegroep (n=68) | Statistiek | P-waarde | |
| Cervicale cilinderepitheliale ectropie (vóór behandeling) | 34 (59.65) | 42 (61.76) | χ2=0.058 | 0.809 |
| Cervicale kolomvormige epitheel ectropion (na behandeling) | 15 (26.32) | 27 (39.71) | χ2=2.492 | 0.114 |
| Afwijking in de kleur van de cervix (voor behandeling) | 46 (80.70) | 55 (80.88) | χ2=0.001 | 0.98 |
| Afwichende cervixkleur (na behandeling) | 14 (24.56) | 31 (45.59) | χ2=5.950 | 0.015 |
| Cervicale hypertrofie (vóór behandeling) | 22 (38.60) | 25 (36.76) | χ2=0.044 | 0.833 |
| Cervicale hypertrofie (na behandeling) | 9 (15.79) | 19 (27.94) | χ2=2.634 | 0.105 |
| Cervixpoliepen/neoplastische veranderingen (voor behandeling) | 5 (8.77) | 7 (10.29) | χ2=0.083 | 0.774 |
| Cervixpoliepen/neoplastische veranderingen (na behandeling) | 3 (5.26) | 5 (7.35) | Fisher | 0.726 |
| Contactbloeding (voor behandeling) | 26 (45.61) | 32 (47.06) | χ2=0.026 | 0.872 |
| Contactbloeding (na behandeling) | 6 (10.53) | 17 (25.00) | χ2=4.326 | 0.038 |
Tabel 5: Lokale cervicale onderzoeksbevindingen voor en na behandeling. Vergelijking van cervicale cilinderepitheliale ectropie, afwijkende cervixkleur, cervicale hypertrofie, cervicale poliepen of neoplasmatische veranderingen en contactbloeding vóór en na behandeling in de observatie- en controlegroep.
Vergelijking van de mate van verbetering in belangrijke uitkomsten
De afnames in Nugent-score, Donders-score en totale TCM-syndroomscore waren groter in de observatiegroep dan in de controlegroep (allemaal P < 0,05). < 0,001). De herstelratio van Lactobacillus-dominantie en de ratio van micro-ecologische normalisatie waren eveneens hoger in de observatiegroep (81,08%) tegenover 58,70%, P = 0,029; 70,18% tegenover 50,00%, P = 0,022; Tabel 6).
| Observatiegroep (n=57) | Controlegroep (n=68) | Statistiek | P-waarde | |
| Vermindering van de Nugent-score (punten) | 3.21±1.68 | 2.16±1.55 | t=3,628 | <0.001 |
| Vermindering van de Donders-score (punten) | 3.05±1.44 | 2.03±1.37 | t=4,056 | <0.001 |
| Vermindering van de totale TCM-syndromescore (punten) | 11.74±3.91 | 8.38±3.78 | t=4,865 | <0.001 |
| Herstel van Lactobacillus-dominantie | 30/37 (81.08) | 27/46 (58.70) | χ2=4.777 | 0.029 |
| Micro-ecologische normalisatie | 40 (70.18) | 34 (50.00) | χ2=5.226 | 0.022 |
Tabel 6: Aanvullende uitkomsten voor veranderingsscores en micro-ecologische normalisatie. Vergelijking van de afname van de Nugent-score, Donders-score en totale traditionele Chinese geneeskunde syndroomscore, samen met herstel van Lactobacillus-dominantie en micro-ecologische normalisatie, tussen de observatie- en controlegroep.
Veiligheid en bijwerkingen
Tijdens de behandeling traden geregistreerde bijwerkingen op bij 15/57 (26,32%) patiënten in de observatiegroep en bij 29/68 (42,65%) patiënten in de controlegroep; het verschil tussen de groepen bereikte geen statistisch significant niveau (P = 0,057). Verhoogde vaginale afscheiding, vulvovaginale candidiasis en bacteriële vaginose werden minder vaak geregistreerd in de observatiegroep (P = 0,040, P = 0,034 en P = 0,049, respectievelijk), terwijl gastro-intestinale klachten numeriek vaker voorkwamen (12,28%) tegenover 2,94%; Fisher’s exacte P = 0,078). Deze individuele vergelijkingen mogen niet worden opgevat als bewijs voor een algemeen veiligheidsvoordeel (Tabel 7).
| Bijwerking/veiligheidsindicator | Observatiegroep (n=57) | Controlegroep (n=68) | Statistiek | P-waarde |
| Vaginale jeuk | 6 (10.53) | 14 (20.59) | χ2=2.336 | 0.126 |
| Vaginale branderigheid | 4 (7.02) | 11 (16.18) | χ2=2.463 | 0.117 |
| Lage buikzwelling | 5 (8.77) | 12 (17.65) | χ2=2.079 | 0.149 |
| Verhoogde vaginale afscheiding | 8 (14.04) | 20 (29.41) | χ2=4.218 | 0.04 |
| Abnormale vaginale bloeding | 1 (1.75) | 3 (4.41) | Fisher | 0.625 |
| Vulvovaginale candidiasis | 3 (5.26) | 12 (17.65) | χ2=4.503 | 0.034 |
| Bacteriële vaginose | 4 (7.02) | 13 (19.12) | χ2=3.864 | 0.049 |
| Maag-darmklachten | 7 (12.28) | 2 (2.94) | Fisher | 0.078 |
| Stopzetting van de behandeling | 1 (1.75) | 4 (5.88) | Fisher | 0.375 |
| Totaal aantal bijwerkingen | 15 (26.32) | 29 (42.65) | χ2=3.626 | 0.057 |
Tabel 7: Geregistreerde bijwerkingen tijdens de behandeling. Vergelijking van geregistreerde bijwerkingen in de observatie- en controlegroep, inclusief vaginale jeuk, brandend gevoel in de vagina, onderbuikzwelling, toegenomen vaginale afscheiding, abnormale vaginale bloedingen, vulvovaginale candidiasis, bacteriële vaginose, gastro-intestinale klachten, stopzetting van de behandeling en totaal aantal bijwerkingen.
Beschikbaarheid van gegevens
De geanonimiseerde, op participantniveau gerichte ruwe gegevens die de conclusies van dit onderzoek ondersteunen, zijn verstrekt in Aanvullend bestand 1.
Aanvullende tabel 1: Beoordelingscriteria voor de score van het traditionele Chinese geneeskundesyndroom.
Beoordelingscriteria voor de acht onderdelen die zijn opgenomen in de totale score voor het traditionele Chinese geneeskundesyndroom. Elk onderdeel wordt gescoord van 0–3 op basis van de ernst van de symptomen, waarbij hogere scores overeenkomen met grotere ernst. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende tabel 2: Exploratieve HPV-uitkomsten gesplitst op uitgangsstatus HPV16/18.
Verkennende vergelijking van HPV-uitkomsten op basis van de aanvankelijke HPV16/18-status. HPV16/18-negatieve patiënten hadden een HR-HPV-infectie die één of meer van de andere in het onderzoeksprotocol opgenomen HR-HPV-genotypen betrof. De individuele labels van niet-16/18-genotypen werden niet behouden in de geanonimiseerde analytische dataset; daarom konden type-specifieke uitklaringsschattingen voor individuele niet-16/18-genotypen niet worden gereconstrueerd. Deze analyses waren verkennend van aard. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend bestand 1: De geanonimiseerde, op participantniveau gerichte ruwe gegevens voor het protocol. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Discussie
Deze retrospectieve studie wees uit dat WDT plus rhIFN-α-2b geassocieerd was met gunstigere HPV-gerelateerde en routinematige vaginale micro-ecologische resultaten dan rhIFN-α-2b alleen, samen met verschillen in maten van perifere T-cel subsets, terwijl de algemene frequentie van geregistreerde bijwerkingen niet significant verschilde tussen de groepen. Deze bevindingen rechtvaardigen verdere prospectieve evaluatie van WDT als aanvullende behandeling en moeten worden geïnterpreteerd in het licht van het niet-gerandomiseerde ontwerp en de retrospectieve vaststelling van de uitkomsten.
Vanuit een virologisch perspectief waren het hogere totale effectieve percentage en de kortere tijd tot de eerste conversie in het voordeel van de observatiegroep, maar de algemene verdeling van de HPV-uitkomst in vier categorieën verschilde statistisch niet. De aangepaste sensitiviteitsanalyse leverde een vergelijkbaar verband op voor het totale effectieve percentage, hoewel het retrospectieve ontwerp geen causaliteit vaststelt. Dit kan gedeeltelijk worden verklaard door het feit dat rhIFN-α-2b, als topische antivirale behandeling, klinische waarde heeft getoond, en studies naar Chinese geneeskunde in combinatie met rhIFN-α-2b voor cervicale HPV-infectie of gerelateerde laesies wijzen eveneens op potentiële voordelen voor de klaring van HPV en immuungerelateerde indicatoren18,19. De klaring van een persistente HR-HPV-infectie is echter niet volledig afhankelijk van topische antivirale therapie, maar wordt ook beïnvloed door de immuunstatus van de gastheer, lokale inflammatie van de cervix en vagina, en micro-ecologische stabiliteit20. Zelfs bij een gestandaardiseerde interferonbehandeling kan een langzame conversie naar negatief of aanhoudende positiviteit nog steeds voorkomen als gevolg van beschadigde lokale barrières, chronische inflammatie of onvoldoende cellulaire immuunresponsen21. De toevoeging van WDT kan de lokale omgeving waarin interferon werkt verbeteren door miltdeficiëntie met vochtophoping te corrigeren, abnormale leukorroe te verminderen en lokale inflammatoire irritatie te verlagen. Eerdere studies hebben gerapporteerd dat Chinese geneeskunde in combinatie met interferon de klinische effectiviteit van de behandeling van HR-HPV-infectie kan verbeteren en abnormale vaginale afscheiding en gerelateerde symptomen kan verminderen2,23, wat consistent is met de huidige bevindingen. Het HPV16/18-specifieke conversiepercentage was numeriek hoger in de observatiegroep dan in de controlegroep, maar het verschil was statistisch niet significant. De meeste HPV16/18-positieve patiënten hadden bij aanvang een infectie met meerdere typen; daarom hing volledige HR-HPV-conversie in deze subgroep af van de klaring van zowel de concomitante genotypen als HPV16/18. In de exploratieve HPV16/18-negatieve subgroep kwam volledige HR-HPV-conversie vaker voor in de observatiegroep; de studie was echter niet gedimensioneerd voor genotype-gestratificeerde vergelijkingen, er was geen interactieanalyse vooraf gespecificeerd en individuele labels voor niet-16/18-genotypen waren niet beschikbaar in de gedeïdentificeerde analytische dataset. Deze bevindingen in subgroepen moeten daarom met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd en stellen geen differentiële effectiviteit per HPV-genotype vast.
De resultaten van de vaginale microecologie vertoonden na de behandeling eveneens een grotere verbetering in de observatiegroep. Vaginale Lactobacillus is een sleutelcomponent van de vaginale microecologische homeostase en draagt bij aan het behoud van een zuur milieu door de productie van melkzuur, waterstofperoxide en antibacteriële stoffen, waardoor overmatige proliferatie van opportunistische pathogenen wordt beperkt24. Wanneer de pH stijgt of wanneer Lactobacillus afneemt of zijn functie verliest, verzwakt de lokale barrière en neemt het risico op flora gerelateerd aan bacteriële vaginose (BV), schimmelinfecties en gemengde infecties toe; dit kan ook condities scheppen voor een persistente HPV-infectie25. De associatie tussen de dominantie van Lactobacillus en een normale waterstofperoxide-status was consistent in beide behandelingsgroepen, wat wijst op een interne relatie tussen deze routinematige microecologische indicatoren. De assay identificeerde echter geen Lactobacillus-soorten of stam-specifieke H₂O₂-productie; daarom kunnen deze bevindingen geen herstel van een specifiek beschermende Lactobacillus-gemeenschap aantonen. Studies naar WDT-interventie bij vaginitis en lokale vaginale symptomen hebben een verbetering van de vaginale symptomen en regulatie van het lokale milieu aangetoond26, wat consistent is met het herstel van de Lactobacillus-dominantie en de verbetering in de microecologie die in de huidige studie werd waargenomen. Desalniettemin vertoonde de sialidase-positiviteitsgraad weliswaar een dalende trend, maar het verschil was niet statistisch significant. Dit kan gerelateerd zijn aan de ernst van de BV, de bemonsteringstijdstippen en de sensitiviteit van de detectiemethode.
Veranderingen in perifere T-cel-subsets moeten worden geïnterpreteerd als wijzigingen in de systemische immuunsamenstelling en niet als direct bewijs voor een verbeterde anti-HPV-immuniteit. Hoewel de observatiegroep een hogere CD4+/CD8+-ratio na de behandeling vertoonde en een grotere afname in het percentage perifere CD8+ T-cellen, zijn cytotoxische CD8+ T-cellen essentieel bij antivirale responsen, en is een lager perifeer percentage niet inherent gunstig. HPV-specifieke T-cel-functies en cervico-vaginale mucosale immuniteit werden niet gemeten; daarom blijft de relatie tussen deze perifere veranderingen en lokale virale klaring onzeker. De parallelle veranderingen in virologische en perifere immuunmetingen moeten bijgevolg worden beschouwd als hypothese-genererend en niet als bewijs voor een causaal immuunmechanisme. De numeriek lagere totale frequentie van geregistreerde bijwerkingen in de observatiegroep was niet statistisch significant en mag niet worden geïnterpreteerd als een beschermend effect van WDT. De lagere frequentie van diverse lokale vaginale incidenten was directioneel consistent met de routinematige micro-ecologische bevindingen, terwijl gastro-intestinale klachten numeriek frequenter voorkwamen in de observatiegroep. De vaststelling van bijwerkingen was echter afhankelijk van retrospectieve klinische documentatie; daarom kunnen onderrapportage van milde of voorbijgaande incidenten en differentiële documentatie niet worden uitgesloten. Prospectieve studies met vooraf gedefinieerde surveillance van bijwerkingen zijn nodig om het veiligheidsprofiel te verduidelijken.
Hoewel de gemeten baseline-kenmerken vergelijkbaar waren en de sensitiviteitsanalyse was gecorrigeerd voor geregistreerde baseline-covariabelen, waren de coïtale frequentie, de anticonceptiemethode, de HPV-status van de partner, de geschiedenis van recidiverende vaginitis, roken, alcoholconsumptie en andere leefstijlfactoren niet consistent beschikbaar in de retrospectieve dossiers en konden deze niet worden gecorrigeerd. Residuele confounding blijft daarom mogelijk, en de waargenomen associaties tussen de groepen mogen niet worden geïnterpreteerd als causale behandelingseffecten. Bovendien werden individuele labels voor niet-16/18 genotypen niet behouden in de gedeïdentificeerde analytische dataset, waardoor meer gedetailleerde type-specifieke analyses van klaring en persistentie beperkt werden. De follow-upduur was relatief beperkt en onvoldoende om langdurige aanhoudende HPV-negativiteit, het recidiefpercentage of de progressie van cervixlaesies te evalueren. Prospectieve, multicentrische studies met een grote steekproef en een verlengde follow-up zijn nodig om deze bevindingen verder te verifiëren.
Conclusie:
Bij patiënten met een aanhoudende HR-HPV-infectie en een miltdeficiëntiepatroon was WDT plus rhIFN-α-2b geassocieerd met gunstigere resultaten met betrekking tot HPV, de vaginale microecologie, perifere T-cel-subsets en symptomen dan rhIFN-α-2b alleen. Er werd geen significant verschil tussen de groepen waargenomen in de algemene incidentie van geregistreerde bijwerkingen. Omdat de toewijzing van de behandeling niet willekeurig was en verschillende potentiële confounders niet beschikbaar waren, moeten deze bevindingen worden geïnterpreteerd als associaties en vereisen zij prospectieve bevestiging.
Openbaarmakingen
De auteur verklaart dat er geen belangenverstrengeling is.
Dankbetuigingen
Deze studie werd ondersteund door het Huzhou Municipal Science and Technology Bureau (Subsidienummer 2023GY58).
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| 21 HPV GenoArray Diagnostic Kit | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HBGA-21PKG | Meerdere klinische lots, traceerbaar in laboratoriumgegevens |
| BD Multitest CD3 FITC/CD8 PE/CD45 PerCP/CD4 APC reagent | BD Biosciences | Cat. No. 340499 | Meerdere klinische lots, traceerbaar in laboratoriumgegevens |
| Snel nucleïnezuur moleculaire hybridisatie-instrument | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HMM-2 | Instrumentmodel |
| Monsternamekit voor vrouwen | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HBCK-F | Afname van exfoliatiecellen uit de cervix |
| Flowcytometer | Mindray, Shenzhen, China | BriCyte E6 | Instrumentmodel |
| HPV DNA amplificatie-analyzer | Hangzhou Bioer Technology Co., Ltd., Hangzhou, China | TC-96/G/H6 | Instrumentmodel |
| Recombinant humaan interferon α-2b vaginale zetpil | Changchun Institute of Biological Products Co., Ltd. | 50,00 IU/stuk | Nationale medicijngoedkeuring nr. S191019; meerdere klinische lots, traceerbaar in apotheekgegevens |
Referenties
- Hewavisenti RV, Arena J, Ahlenstiel CL, Sasson SC. Human papillomavirus in the setting of immunodeficiency: Pathogenesis and the emergence of next-generation therapies to reduce the high associated cancer risk. Front Immunol. 2023;14:1112513. doi: 10.3389/fimmu.2023.1112513
- Singh D, et al. Global estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2020: a baseline analysis of the WHO Global Cervical Cancer Elimination Initiative. Lancet Glob Health. 2023;11(2):e197-e206.
- Basukala O, Banks L. The Not-So-Good, the Bad and the Ugly: HPV E5, E6 and E7 Oncoproteins in the Orchestration of Carcinogenesis. Viruses. 2021;13(10):1511. doi: 10.3390/v13101511
- Dalskov L, Gad HH, Hartmann R. Viral recognition and the antiviral interferon response. EMBO J. 2023;42(14):e112907. doi: 10.15252/embj.2022112907
- Tang Y, Tong Q, Dai N, Xu C. Evaluation of the clinical efficacy of vaginal treatment options for persistent high-risk human papillomavirus infection after excisional treatment of cervical high-grade squamous intraepithelial lesions: a systematic review and Bayesian network meta-analysis. Virol J. 2023;20(1):47. doi: 10.1186/s12985-023-01997-3
- Sharifian K, Shoja Z, Jalilvand S. The interplay between human papillomavirus and vaginal microbiota in cervical cancer development. Virol J. 2023;20(1):73. doi: 10.1186/s12985-023-02035-2
- Zeng M, et al. Roles of vaginal flora in human papillomavirus infection, virus persistence and clearance. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:1036869. doi: 10.3389/fcimb.2022.1036869
- Bautista J, Altamirano-Colina A, López-Cortés A. The vaginal microbiome in HPV persistence and cervical cancer progression. Front Cell Infect Microbiol. 2025;15:1634251. doi: 10.3389/fcimb.2025.1634251
- Ding W, Li X, Ji B, Wang Z. Functions of Traditional Chinese Medicine Combined with Recombinant Human Interferon α2b in Cervical Intraepithelial Neoplasias Patients. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:6881720. doi: 10.1155/2021/6881720
- Han Y, Shen S, Fu J, Ren Q. Mechanisms of Wandai Decoction in Improving Vaginal Flora of Vulvovaginal Candidiasis of the Spleen Deficiency and Excessive Dampness Type: A Study Based on Metagenomics and Metabolomics. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2025;56(1):68-73.
- You H, et al. Modulation of metabolic pathways and EndMT inhibition by a traditional Chinese herbal formula in the treatment of high-risk infections. Front Cell Infect Microbiol. 2024;14:1497965. doi: 10.3389/fcimb.2024.1497965
- He C, et al. Meta-analysis of the effect and safety of recombinant human interferon α-2b combined with Baofukang suppository in the treatment of HPV infection. Am J Transl Res. 2022;14(11):7632-7642.
- Wang ZZ, et al. Traditional Chinese Medicine Erhuang Suppository for Treatment of Persistent High-risk Human Papillomavirus Infection and Its Impact on Transcriptome of Uterine Cervix. Curr Med Sci. 2024;44(4):841-853.
- Perkins RB, et al. 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines: Updates Through 2023. J Low Genit Tract Dis. 2024;28(1):3-6.
- Xiaoyu Z. Guiding principles for clinical research of new Chinese medicine. China Medical Science and Technology Press; 2002.
- Theiler T, et al. Bacterial vaginosis in pregnant women: A comparison of the Nugent Score with a multiplex PCR. Diagn Microbiol Infect Dis. 2024;110(1):116403. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2024.116403
- Zeng Z, et al. Characteristics and potential diagnostic ability of vaginal microflora in patients with aerobic vaginitis using 16S Ribosomal RNA sequencing. Diagn Microbiol Infect Dis. 2023;105(1):115806. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2022.115806
- Zhang S, Huang X, Liu X. Clinical efficacy of recombinant human interferon α-2b gel combined with LEEP conization in treating cervical intraepithelial neoplasia with comorbid high-risk HPV infection. Am J Transl Res. 2024;16(10):5649-5658.
- Ma K, et al. Network Meta-analysis of Chinese patent medicines combined with recombinant human interferon α-2b in treatment of cervical human papillomavirus infections. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2024;49(24):6784-6802.
- Schellekens HCJ, et al. Vaginal Microbiota and Local Immunity in HPV-Induced High-Grade Cervical Dysplasia: A Narrative Review. Int J Mol Sci. 2025;26(9):4321. doi: 10.3390/ijms26094321
- Lv Z, et al. Outcomes and associated factors of cervical human papillomavirus infection among 608 women in Shenzhen, China, 2018-2023. Front Public Health. 2024;12:1523839. doi: 10.3389/fpubh.2024.1523839
- Li X, et al. Jiawei Ermiao Granules (JWEMGs) clear persistent HR-HPV infection though improving vaginal microecology. J Ethnopharmacol. 2025;341:119342. doi: 10.1016/j.jep.2024.119342
- He N, et al. Clinical efficacy analysis of the Chinese medicine Paiteling applied to human papillomavirus infection: A retrospective study. PLoS One. 2024;19(12):e0315376. doi: 10.1371/journal.pone.0315376
- France M, et al. Towards a deeper understanding of the vaginal microbiota. Nat Microbiol. 2022;7(3):367-378.
- Frąszczak K, Barczyński B, Kondracka A. Does Lactobacillus Exert a Protective Effect on the Development of Cervical and Endometrial Cancer in Women? Cancers (Basel). 2022;14(19):4723. doi: 10.3390/cancers14194723
- Wu Y, Tang L. Efficacy Analysis of Wandai Decoction Combined with Traditional Chinese Medicine Fumigation and Washing in Patients with Chronic Vaginitis After Sintilimab Treatment for Small Cell Lung Cancer. Altern Ther Health Med. 2023;29(6):268-273.