Deze prospectieve cohortstudie beoordeelde digitale wondkenmerken, thermografie en lokale inflammatoire markers bij brandwonden, chronische ulcera en wonden na handreconstructie. Multimodale modellen vertoonden een bescheiden intern gevalideerd onderscheidend vermogen zonder significante verbetering ten opzichte van de klinische beoordeling, wat enkel exploratoire risicostratificatie ondersteunt en externe validatie vereist vóór klinisch gebruik.
Onderzoeksartikel
Vroege digitale en inflammatoire markers van vertraagde genezing bij brandwonden, ulcera en handreconstructies: een prospectieve cohortstudie
19 weergaven
⸱
11 september 2026
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Vertraagde genezing wordt op verschillende manieren beoordeeld bij brandwonden, chronische zweren en wonden na zachtweefselreconstructie van de hand, hoewel deze patiënten vaak door dezelfde wondenzorgdienst worden behandeld. Deze prospectieve single-center cohortstudie evalueerde of gestandaardiseerde digitale wondkenmerken, thermografie en lokale inflammatoire markers een toevoeging vormden aan de vroege risicobeoordeling van vertraagde genezing in deze drie categorieën. Volwassenen die werden geïncludeerd tussen 1 januari 2024 en 31 december 2025 ondergingen baseline wondfotografie, thermische beeldvorming en bemonstering van wondvloeistof. Vertraagde genezing werd gedefinieerd op basis van vooraf vastgestelde, wondtype-specifieke criteria. Klinische, digitale-kenmerk, inflammatoire-marker, gecombineerde baseline en bijgewerkte dag-7-modellen werden gefit, waarbij het wondtype in elk model werd geforceerd en intern werd gevalideerd met 1000 bootstrap-steekproeven. Van de 168 patiënten (57 met brandwonden, 70 met chronische zweren en 41 met wonden na zachtweefselreconstructie van de hand) voldeed 59 (35,1%) aan de criteria voor vertraagde genezing. Wonden met vertraagde genezing waren dieper en vertoonden meer slough en necrotisch weefsel, hogere exudatiescores en wond-referentietemperatuurverschillen, en hogere concentraties interleukine-6 (IL-6); verschillende andere verschillen waren onprecies. De schijnbare AUC's waren 0,691 voor het klinische model, 0,717 voor het gecombineerde baseline-model en 0,715 voor het vroegtijdig bijgewerkte model. De overeenkomstige optimisme-gecorrigeerde AUC's waren 0,632, 0,660 en 0,649. Het gecombineerde baseline-model verbeterde de discriminatie niet significant ten opzichte van het klinische model (ΔAUC 0,026; DeLong p = 0,400), en het toevoegen van de oppervlaktereductie op dag 7 verbeterde het gecombineerde baseline-model niet (ΔAUC -0,002; p = 0,662). Deze modellen vertoonden daarom een bescheiden intern gevalideerde prestatie in plaats van klinische gereedheid. Momenteel dienen ze primair als een hypothese-genererend kader voor vroege risicostratificatie. Onafhankelijke externe validatie en een prospectieve effectbeoordeling zijn vereist vóór implementatie.
Inleiding
Vertraagde wondgenezing blijft een klinisch probleem bij brandwonden, chronische ulcera en postoperatieve weke-delenreconstructies. Deze aandoeningen verschillen in oorzaak en verwachtingen met betrekking tot de genezingstijd, maar een tertaire wondenzorgdienst moet vaak dezelfde vroege operationele beslissing nemen: welke wonden vereisen nauwere monitoring, een eerdere beoordeling door een specialist of een intensivering van de evaluatie. Brandwonden vereisen mogelijk tijdige excisie of transplantatie1,2, chronische ulcera zijn het gevolg van wisselwerking tussen perfusie, druk, neuropathie, infectie en metabole factoren3,4, en reconstructieve wonden kunnen falen door dehiscentie, infectie of complicaties van de flap/transplantaat. Een uniform model is klinisch relevant alleen als het wondtype expliciet behouden blijft en heterogeniteit wordt geëvalueerd in plaats van genegeerd.
Chronische ulcera vormen een ander, maar even complex probleem. Deze wonden houden vaak aan vanwege een verminderde perfusie, infectie, neuropathie, druk, oedeem, metabole aandoeningen of overmatige lokale ontsteking. Grootschalige modellering van chronische wonden heeft aangetoond dat factoren op wondniveau, zoals oppervlakte, diepte, duur, locatie en etiologie, substantieel bijdragen aan de voorspelling van de genezing3. Bij diabetische voetulcera is aangetoond dat de vroege procentuele verandering in het wondoppervlak de daaropvolgende volledige genezing voorspelt, waarbij een reductie van het oppervlak na 4 weken dient als praktische benchmark voor het identificeren van wonden die waarschijnlijk niet zullen genezen met enkel standaardzorg4. Het wachten van enkele weken om te bepalen of een wond reageert, kan echter te langzaam zijn voor wonden met een hoog risico op infectie, weefselverlies of het mislukken van reconstructieve ingrepen.
Digitale wondbeoordeling biedt een manier om vroege evaluaties objectiever te maken. Gestandaardiseerde wondfotografie en gekalibreerde planimetrie kunnen het wondoppervlak en de oppervlakteverandering consistenter kwantificeren dan enkel visuele schatting5. Op beelden gebaseerde metingen maken het bovendien mogelijk om extra kenmerken van het wondbed te extraheren, waaronder het percentage slough, necrotisch weefsel, erytheem, het uiterlijk gerelateerd aan exsudaat en textuurheterogeniteit. Digitale meetmethoden op basis van smartphones en ImageJ zijn in toenemende mate geëvalueerd als praktische instrumenten voor de beoordeling van het wondoppervlak in klinische en bijna-klinische omgevingen6. Toch vertrouwt de meeste routineuze wondbeoordeling nog steeds enkel op de afname van het oppervlak, waardoor vroege veranderingen in de weefselkwaliteit die voorafgaan aan een vertraagde sluiting over het hoofd kunnen worden gezien.
Thermische beeldvorming biedt een andere niet-invasieve dimensie voor wondbeoordeling. Lokale temperatuurvariaties kunnen, afhankelijk van het wondtype en het tijdstip, wijzen op inflammatoire activiteit, een veranderde perfusie, bacteriële belasting of weefselstress. Thermische textuuranalyse is onderzocht voor het voorspellen van het genezingstraject van veneuze ulcers aan het onderbeen, waarbij werd gesuggereerd dat thermische heterogeniteit prognostische informatie kan bevatten die verder gaat dan de wondgrootte7. Recente reviews beschrijven thermografie aan het bed (point-of-care) bovendien als een veelbelovende aanvulling voor wondmonitoring, vooral wanneer deze wordt geïnterpreteerd in combinatie met klinische en beeldvormende kenmerken in plaats van als een op zichzelf staande diagnostische test8. Voor heterogene wondpopulaties kan thermische beoordeling daarom helpen bij het vastleggen van fysiologische signalen die niet zichtbaar zijn op conventionele foto's.
Ondanks verschillende etiologieën delen de drie wondcategorieën meetbare processen die relevant zijn voor herstel: weefsellast, inflammatoire activatie, matrixomzetting, lokale perfusie en vroege verandering in het wondoppervlak. Cytokinen in wondvloeistof kunnen de lokale weefselrespons weerspiegelen9,10, terwijl matrixmetalloproteïnase-9 (MMP-9) proteaseactiviteit en degradatie van de extracellulaire matrix weerspiegelt en wordt geassocieerd met een slechte genezing van diabetische voetulcera11. Deze gedeelde domeinen bieden een biologische rationele voor het testen van een gemeenschappelijk model, maar zij bewijzen niet dat de voorspellende effecten identiek zijn over de verschillende wondcategorieën heen.
De meeste gepubliceerde studies richten zich op één wondtype of één meetdomein, terwijl gemengde wondklinieken gebruikmaken van gedeelde beeldvormingsapparatuur en gemeenschappelijke beoordelingsworkflows. Een gepoold model zou daarom de fragmentatie van de workflow kunnen verminderen, maar de klinische waarde ervan is afhankelijk van een transparante modelspecificatie, interne validatie, kalibratie en expliciete beoordeling van subgroepen12. Wondtype-specifieke uitkomsten en interactieanalyses zijn noodzakelijke waarborgen omdat genezingstijdlijnen niet uitwisselbaar zijn.
Ondanks gedeelde fysiologische processen bij weefselherstel, blijft er een tekort aan de integratie van multimodale beoordelingen over diverse wondpopulaties in routinematige klinische settings. Wij hypothesizeerden dat een nieuw gepoold, op wondtype aangepast model, dat vroege klinische, digitale, thermische en inflammatoire kenmerken combineert, de vroege voorspelling van vertraagde genezing zou verbeteren in vergelijking met enkel de standaard klinische evaluatie, terwijl de etiologische heterogeniteit expliciet behouden blijft. Dientoende was het hoofddoel om de associaties van deze vroege kenmerken met vertraagde genezing te evalueren en de vooraf gespecificeerde klinische en multimodale modellen te vergelijken. De analyse beoordeelde daarnaast de prestaties binnen elke wondcategorie, interacties tussen wondtype en voorspeller, en de gevoeligheid voor blootstelling aan behandeling na de nulmeting. Gezien het ontwerp van de ontwikkeling in één centrum werden alle prestatieschattingen als verkennend en intern gevalideerd beschouwd, en niet als direct implementeerbaar. Indien extern gevalideerd, zou dit raamwerk uiteindelijk de klinische besluitvorming kunnen beïnvloeden door hoogrisicowonden te triageren voor eerdere interventie door specialisten en de toewijzing van middelen over gemengde wondzorgdiensten te optimaliseren.
Protocol
De studie werd vóór aanvang beoordeeld en goedgekeurd door de ethische commissie van het General Hospital of Northern Theater Command (goedkeuringsnummer Y(2023)45; goedkeuringsdatum 1 november 2023). De ethische commissie heeft afstand gedaan van de vereiste voor schriftelijke geïnformeerde toestemming omdat de studie strikt observationeel en niet-interventioneel was. Klinische dossiers, wondfoto's, thermische beelden, wondvloeistof- of swabmonsters en biomarkergegevens werden gede-identificeerd en gecodeerd met unieke studie-identificatoren; de re-identificatiesleutel werd apart bewaard en was alleen toegankelijk voor geautoriseerd studiepersoneel. De details van alle gebruikte reagentia, apparatuur, het model van de thermische camera en de namen/versies/RRID's van de software zijn opgenomen in de Tabel met Materialen.
Onderzoeksopzet en setting
Deze prospectieve observationele cohortstudie werd uitgevoerd bij de Afdeling Brandwonden en Plastische Chirurgie en de Eenheid Handchirurgie van een tertiair opleidingsziekenhuis tussen 1 januari 2024 en 31 december 2025. Opeenvolgende volwassenen met brandwonden, chronische ulcera of wonden na wekedelenreconstructie van de hand werden gescreend bij de eerste wondbeoordeling of binnen 48 u na de operatie. De rapportage volgde de aanbevelingen van de Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)13. Het traject voor screening, inclusie, nulmeting, follow-up en analyse wordt weergegeven in Figuur 1.
In totaal werden tussen 1 januari 2024 en 31 december 2025 196 patiënten met brandwonden, chronische zweren of wonden door weke delenreconstructie van de hand gescreend. Na uitsluiting van 28 patiënten (12 voldeden niet aan de geschiktheidscriteria, 6 hadden onvolledige baseline-beeldvorming, 5 hadden geen bruikbare vloeistof- of swabmonsters en 5 weigerden follow-up), werden 168 patiënten geïncludeerd en ingedeeld in de categorieën brandwonden, chronische zweren of wonden door weke delenreconstructie van de hand. Alle geïncludeerde patiënten ondergingen baseline gestandaardiseerde wondfotografie, thermische beeldvorming en bemonstering van biomarker in wondvloeistof, gevolgd door geplande beoordelingen op dag 7, dag 14, dag 21, dag 28/week 4 en week 12. De uiteindelijke beoordeling classificeerde de patiënten voor analyse in groepen met tijdige genezing en vertraagde genezing, waarbij vertraagde genezing breed werd gedefinieerd als het niet behalen van wondtypespecifieke mijlpalen voor sluiting of de noodzaak van een ongeplande chirurgische interventie.
Deelnemers
Patiënten kwamen in aanmerking indien zij in de leeftijd van 18–85 jaar waren, één klinisch identificeerbare doelwond hadden met een meetbaar wondbed, en waarvan werd verwacht dat zij ten minste 4 weken aan follow-up zouden voltooien. Er werden drie wondcategorieën geïncludeerd: brandwonden, chronische ulcera en zachtweefselreconstructiewonden van de hand. Deze biologisch verschillende etiologieën werden samengevoegd om de operationele realiteit van een tertaire dienst voor gemengde wonden te weerspiegelen en om gedeelde meetbare domeinen van weefselherstel vast te leggen, waarbij etiologische heterogeniteit expliciet werd behandeld via vooraf gespecificeerde subgroep- en interactieanalyses (gedetailleerd in de sectie Statistische analyse). Brandwonden omvatten oppervlakkige partial-thickness, diepe partial-thickness en full-thickness brandwonden die werden behandeld met conservatieve verbandmiddelen, gefaseerd debridement of transplantatie wanneer dit klinisch vereist was. Chronische ulcera omvatten diabetische voetulcera, veneuze beenzweren, decubitusulcera en traumatische niet-genezende ulcera met een duur van meer dan 4 weken. Zachtweefselreconstructiewonden van de hand omvatten wonden na lokale flapreconstructie, huidtransplantatie, wondbedekking bij blootliggende pezen of reconstructie van zachtweefseldefecten.
Patiënten werden uitgesloten indien zij maligniteiten in de wonden hadden, een actieve systemische auto-immuunziekte, systemische corticosteroïden- of immunosuppressieve therapie in de voorafgaande 30 dagen, chemotherapie in de voorafgaande 3 maanden, ernstige perifere arterieziekte waarbij dringende revascularisatie vereist was, incomplete wondbeeldvorming bij baseline, niet beschikbare wondvloeistof- of wonduitstrijkjesamples, of indien zij verloren gingen voor follow-up vóór de eerste uitkomstbeoordeling.
Voor patiënten met meerdere wonden werd vóór de baseline-beeldvorming één doelwond geselecteerd. De doelwond werd gedefinieerd als de wond met het grootste oppervlak, de diepste weefselbetrokkenheid of de hoogste klinische zorg met betrekking tot vertraagde sluiting. Dezelfde doelwond werd gedurende de gehele studie gevolgd.
Tijdlijn van de studie en beoordelingsschema
De nulmeting werd gedefinieerd als T0. Voor patiënten met brandwonden en chronische ulcera was T0 de eerste gestandaardiseerde wondbeoordeling na inschrijving. Voor patiënten met weke delenreconstructie van de hand werd T0 gedefinieerd als postoperatieve dag 1 tot dag 3, indien mogelijk vóór het routinematige wisselen van het verband.
Follow-upbeoordelingen werden uitgevoerd op dag 7 ± 2 dagen, dag 14 ± 3 dagen, dag 21 ± 2 dagen voor de beoordeling van de epithelisatie van de brandwond, dag 28 ± 5 dagen en week 12 ± 7 dagen. Brandwonden werden op dag 21 geëvalueerd op epithelisatie. Chronische zweren werden in week 4 geëvalueerd op vroege oppervlaktereductie en in week 12 op volledige sluiting. Wonden bij handreconstructies werden voor postoperatieve dag 28 geëvalueerd op stabiele sluiting, wonddehiscentie, complicaties van de flap of het transplantaat, infectie en ongeplande revisie. Het vaste beoordelingsschema is weergegeven in Tabel 1.
Gestandaardiseerde wondfotografie en digitale wondmeting
Foto's van de wond werden gemaakt met een commerciële smartphone uitgerust met een hoofdcamera van 48 megapixel, gepositioneerd op ongeveer 30 cm boven en loodrecht op het wondvlak. Een steriele wegwerpliniaal van 2 cm en een kleurenkalibratiekaart werden in het wondvlak buiten het steriele veld geplaatst. De flitser was uitgeschakeld, er werd gebruikgemaakt van vaste klinische verlichting en de beeldresolutie was minimaal 3024 pixels × 4032 pixels. Afbeeldingen met bewegingsonscherpte, onvolledige wondranden, overmatige schittering, een ontbrekende liniaal of kleurenkaart, of een hoek groter dan ongeveer 15° werden opnieuw gemaakt vóór het aanbrengen van het verband.
De voorbewerking van de beelden werd uitgevoerd met behulp van opensource-software voor beeldanalyse. Beelden werden gedraaid naar een gemeenschappelijke oriëntatie, bijgesneden tot de doelwond en de omringende referentiehuid, en geschaald met de 2 cm liniaal. Normaliseer de kleur met de neutrale vlakken van de kleurkalibratiekaart vóór de weefselsegmentatie. Het regio van interesse (ROI) van de foto werd over de bezoeken heen uitgelijnd met behulp van de liniaal, herkenningspunten aan de wondrand en het opgeslagen polygoonmasker. De wondmarges werden onafhankelijk getraceerd door twee getrainde beoordelaars die geblindeerd waren voor de genezingsstatus. Indien de schattingen van het oppervlak met meer dan 10% verschilden, herhaalde een derde beoordelaar de meting en werd het gemiddelde van de twee dichtst bij elkaar liggende schattingen gebruikt14. De digitale baseline-kenmerken bestonden uit wondoppervlak, omtrek, circulariteit, percentage slough, percentage necrotisch weefsel, erytheemindex, exsudaatscore en textuurentropie. Slough en necrotisch weefsel werden gesegmenteerd in de beeldanalyse-software na kleurnormalisatie met de Hue–Saturation–Brightness kleurthresholding-tool. Thresholds werden interactief geoptimaliseerd voor elk beeld door twee getrainde geblindeerde beoordelaars volgens standaardprocedures, waarbij visuele consensus tussen de beoordelaars ten opzichte van het genormaliseerde true-color beeld diende als definitief acceptatiecriterium. Dit werd gevolgd door handmatige correctie van verbandresten, bloedvlekken, spiegelreflecties en niet-wondpixels. Alle bewerkingen werden opgeslagen in de ROI-set van de software. De textuurentropie werd berekend uit grijswaardenbeelden met een gray-level co-occurrence matrix-plugin binnen de software met een pixelafstand van 1 en richtingen van 0°, 45°, 90° en 135°, waarna de vier waarden werden gemiddeld.
De reductiesnelheid van het wondoppervlak op dag 7 werd als volgt berekend:
(1)
Een negatieve waarde duidde op wondvergroting. De betrouwbaarheid van het baselinewondoppervlak werd geëvalueerd met de intraclass correlatiecoëfficiënt [ICC(2,1)], een two-way random-effects model voor absolute overeenkomst, en een bootstrap 95% betrouwbaarheidsinterval op subjectniveau.
Thermische beeldvorming en op temperatuur gebaseerde kenmerken
Thermische beelden werden verkregen met een commerciële, smartphone-compatibele thermische camera die was verbonden met dezelfde smartphone. De emissiviteitsinstelling werd vastgesteld op 0,98 voor beeldvorming van het huidoppervlak. Het apparaat werd vóór elke beeldsessie gekalibreerd volgens de automatische kalibratieprocedure van de fabrikant. Beelden werden vastgelegd nadat de wond gedurende 5 min aan de omgevingslucht was blootgesteld. De kamertemperatuur werd gehandhaafd op 2–25 °C en de relatieve vochtigheid werd gehandhaafd op 40–60%. Wondreiniging, irrigatie, topische antimicrobiële applicatie en debridement werden niet uitgevoerd binnen 15 min vóór de beeldvorming.
Er werden drie regio's vastgelegd: het wondbed, de periwound-huid binnen 1 cm van de wondrand en de contralaterale of aangrenzende intacte referentiehuid. De primaire thermische variabele, het temperatuurverschil tussen de wond en de referentie, werd berekend door de gemiddelde pixeltemperatuur van het referentiegebied van de intacte huid af te trekken van de gemiddelde pixeltemperatuur van het referentiegebied van het wondbed. Een verschil van ≥2,0 °C werd vooraf vastgesteld als een patroon met een hoog temperatuurrisico. Thermografie werd als aanvullende methode beschouwd, omdat temperatuur gevoelig is voor ontsteking, perfusie, de omgeving en recente manipulatie7,8.
Thermische texturentropie werd geëxtraheerd met behulp van standaard open-source programmeertalen en computer vision-bibliotheken. Het thermische frame werd bijgesneden naar hetzelfde gezichtsveld als de foto; het wondmasker werd geregistreerd met behulp van referentiepunten van de wondrand en de camera-overlay, en vervolgens visueel gecontroleerd vóór extractie. Pixelintensiteiten binnen het wondgebied werden genormaliseerd ten opzichte van het referentiegebied van de intacte huid. Thermische frames die de controles voor focus, gezichtsveld, stabilisatie of registratie niet doorstonden, werden herhaald of uitgesloten. De thermische texturenanalyse was exploratief7.
Collectie van wondvloeistof en lokale ontstekingsmarkers
Lokale inflammatoire monsters werden verzameld op T0 vóór wondreiniging, irrigatie, debridement of lokale medicatie. Wanneer er voldoende exsudaat aanwezig was, werd wondvloeistof verzameld met een steriel rayonwattenstaafje dat gedurende 30 s voorzichtig op het wondbed werd geplaatst zonder bloedingen te veroorzaken. Bij relatief droge wonden werd het wondbed bevochtigd met 20 µL steriele normale zoutoplossing en werd het wattenstaafje na 60 s verzameld. Elk wattenstaafje werd geplaatst in 1,0 mL fosfaatgebufferde zoutoplossing met 0,05% Tween-20, 60 s gevortext en 10 min gecentrifugeerd bij 3.0 x g bij 4 °C. Het supernatant werd in aliquoten verdeeld en bewaard bij −80 °C. Monsters werden slechts één keer ontdooid vóór de analyse.
Het lokale inflammatoire panel omvatte interleukine-6 (IL-6), interleukine-8 (IL-8/CXCL8), tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) en matrixmetalloproteïnase-9 (MMP-9). Alle biomarkers werden gemeten met commercieel verkrijgbare enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kits. De assays werden uitgevoerd volgens de instructies van de fabrikant. Meer specifiek werden de primaire incubaties gedurende 2 h bij kamertemperatuur (20–25 °C) uitgevoerd. De bereiken van de standaardcurve en de onderste detectielimieten waren respectievelijk 3,1–30 pg/mL en 0,7 pg/mL voor IL-6; 1,5 pg/mL en 7,5 pg/mL voor IL-8/CXCL8; 0,5 pg/mL en 5,5 pg/mL voor TNF-α; en 31,2 pg/mL en 2.0 pg/mL voor MMP-9. Monsters werden in dubbeltoevoeging geanalyseerd en herhaald wanneer de variatiecoëfficiënt 15% overschreed. Cytokines werden uitgedrukt in pg/mL en MMP-9 in ng/mL. Gestandaardiseerde methoden voor wondswabs werden gebruikt om de lokale micro-omgeving te karakteriseren15.
De totale proteïneconcentratie in elk eluaat van wondvloeistof werd gemeten met een bicinchoninezuur-proteïne-assay. Voor de primaire analyse werden absolute markerconcentraties gebruikt. In een sensitiviteitsanalyse werden biomarkerconcentraties genormaliseerd naar de totale proteïneconcentratie om de invloed van verdunning van het exsudaat te verminderen.
Monsters perifeer bloed werden verzameld op T0 voor het bepalen van het aantal witte bloedcellen (WBC), C-reactief proteïne, serumalbumine, hemoglobine, nuchtere glucose en geglyceerd hemoglobine wanneer dit klinisch beschikbaar was. Wondbacteriële kweek werd uitgevoerd wanneer er klinisch een vermoeden van infectie was of wanneer er purulent exsudaat aanwezig was.
Klinische wondbeoordeling en behandelingsdocumentatie
Bij elk bezoek werden de wonddiepte, het exudaatniveau, necrotisch weefsel, slough, granulatie, epithelialisatie, periwond erytheem, geur en pijn geregistreerd. De wonddiepte werd als volgt ingedeeld: graad 1, epidermale of oppervlakkige dermale betrokkenheid; graad 2, full-thickness huid- of subcutane betrokkenheid zonder blootliggende pees, bot, gewrichtskapsel of implantaat; en graad 3, diepe betrokkenheid met blootliggende pees, bot, gewrichtskapsel, implantaat of compromittering van de flap/transplantaat.
Exudaat werd gescoord van 0 tot 4 (0 = afwezig; 1 = minimaal; 2 = matig; 3 = veel; 4 = excessief of vereist een ongeplande wondverzorging). Baseline klinische infectie werd gedefinieerd door purulente afscheiding of ten minste twee van de volgende tekenen: toegenomen pijn, warmte, erytheem, zwelling, malodor, vertraagde granulatie, friabel weefsel of een systemische inflammatoire respons.
De behandeling werd niet door het protocol toegewezen. In de follow-upgegevens werd vastgelegd of een patiënt systemische antibiotica gedurende >72 u ontving, onderdruktherapie voor wonden, chirurgische debridement na T0, huidtransplantatie of flaprevisie, of een ongeplande heroperatie onderging. Exacte start- en stopdata waren niet beschikbaar in de verstrekte analytische dataset, waardoor de timing ten opzichte van individuele beeldvormings- en bemonsteringsbezoeken niet gemodelleerd kon worden. Deze indicatoren na de baseline werden uitsluitend gebruikt in sensitiviteitsanalyses, niet in de primaire baselinemodellen.
Definitie en beoordeling van uitkomsten
Het primaire uitkomstpunt was vertraagde genezing, gedefinieerd aan de hand van vooraf vastgestelde wondtype-specifieke criteria. Voor brandwonden werd vertraagde genezing gedefinieerd als het niet bereiken van volledige epithelialisatie op dag 21 na het letsel, ongeplande transplantatie na mislukt conservatief beheer, of herhaald chirurgisch debridement bij aanhoudend niet-levend weefsel. Voor chronische ulcera werd vertraagde genezing gedefinieerd als een afname van het wondoppervlak van minder dan 50% in week 4 of het niet bereiken van volledige sluiting in week 12. Voor wonden bij weke delenreconstructie van de hand werd vertraagde genezing gedefinieerd als het niet bereiken van een stabiele wondsluiting op postoperatieve dag 28, wonddehiscentie, necrose van de flap of het transplantaat waarbij aanvullende interventie nodig was, een nieuwe of verergerende infectie op de chirurgische plek na T0 waarvoor systemische antibiotica nodig waren, of een ongeplande revisieoperatie.
Volledige sluiting werd gedefinieerd als volledige epitheliale bedekking zonder drainage of verbandbescherming bij twee opeenvolgende bezoeken. Vertraagde genezing van chronische zweren was de combinatie van <50% oppervlaktereductie in week 4 of onvolledige sluiting in week 12. MMP-9 werd behouden als kandidaat-voorspeller omdat verhoogde MMP-9 in wondvloeistof geassocieerd is met een slechte genezing van diabetische voetulcera11.
De beoordeling van de uitkomsten werd uitgevoerd door twee clinici die geblinderd waren voor de waarden van de digitale kenmerken en de biomarkerconcentraties. Meningsverschillen werden opgelost door een derde senior wondspecialist. De vooraf vastgestelde criteria voor vertraagde genezing zijn samengevat in Tabel 2.
Voorspellingstijdspunten en controle van kandidaatvoorspellers
Er waren twee voorspellingsmomenten vooraf vastgesteld. Het baseline-model maakte uitsluitend gebruik van variabelen die beschikbaar waren op T0, waaronder klinische variabelen, baseline digitale wondkenmerken, baseline thermische kenmerken en baseline ontstekingsmarkers. Het vroegtijdig bijgewerkte model bevatte daarnaast de reductie van het wondoppervlak op dag 7. Deze scheiding voorkwam dat informatie van dag 7 als baseline-voorspeller werd behandeld.
De uiteindelijke analysecohort bestond uit 168 patiënten en 59 vertraagde genezingsgebeurtenissen. Het gecombineerde baselinemodel bevatte zes vooraf gespecificeerde continue/ordinale predictoren plus twee wondtype-indicatoren; het vroege model voegde de oppervlaktereductie op dag 7 toe. Deze ratio van gebeurtenissen ten opzichte van parameters is beperkt, waardoor coëfficiënten en subgroepschattingen voorzichtig werden geïnterpreteerd en een bootstrap-optimismecorrectie werd gerapporteerd.
Databeheer en ontbrekende gegevens
Klinische gegevens werden ingevoerd in een beveiligd, webgebaseerd platform voor elektronische gegevensverzameling. Aan elke patiënt werd een studie-identificatienummer toegewezen. Identificeerbare informatie werd apart van de analytische dataset bewaard. Beeldbestanden werden hernoemd op basis van het studie-identificatienummer, het wondtype en het tijdstip van het bezoek (bijv. W023_T0_photo en W023_D7_thermal).
Bereikcontroles werden toegepast vóór de analyse, en extreme waarden werden na verificatie behouden in plaats van automatisch verwijderd. De hoeveelheid ontbrekende gegevens in de modelpredictoren was minder dan 5%: albumine, oppervlaktereductie op dag 7, erytheem en IL-6 hadden elk drie ontbrekende waarden, slough had er drie en MMP-9 had er zes. Continue predictoren werden geïmputeerd met de mediaan van de cohort en categorische predictoren met de modus. Er ontbraken geen primaire uitkomsten.
Statistische analyse
Analyses werden gereproduceerd met behulp van standaard open-source pakketten voor statistiek en data-analyse. Continue variabelen worden weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) en vergeleken met Welch onafhankelijke steekproef t-toetsen; categorische variabelen worden weergegeven als n (%) en vergeleken met Fisher-exacte toetsen of chi-kwadraattoetsen, afhankelijk van wat van toepassing is. p-waarden zijn tweezijdig.
Predictoren werden vastgesteld voorafgaand aan de modelpassing in plaats van geselecteerd op basis van de univariabele p-waarde. Gedurende het gehele proces werd logistische regressie toegepast. Het wondtype werd weergegeven door indicatoren voor chronische zweren en handreconstructies, met brandwonden als referentie. Continue predictoren werden geschaald zoals vooraf gespecificeerd.
Vijf vooraf gespecificeerde modellen werden geëvalueerd: klinisch, digitale wondkenmerken, ontstekingsmarker, gecombineerde baseline en gecombineerde vroege update. Discriminatie werd samengevat door de AUC met DeLong 95% betrouwbaarheidsintervallen (CIs). Het kalibratie-intercept, de kalibratieshelling en de Brier-score werden berekend. Voor de interne validatie werden 10 bootstrap-steekproeven gebruikt om de optimisme-gecorrigeerde AUC, kalibratie en Brier-score te schatten. De Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD)-richtlijnen werden gevolgd16.
Empirische beslissingscurves werden berekend op basis van voorspelde waarschijnlijkheden op patiëntniveau voor drempelwaarden van 0,10 tot 0,60. Gecorreleerde AUC's werden vergeleken met DeLong-toetsen. De modelprestaties werden afzonderlijk geschat binnen de subgroepen brandwonden (n = 57), chronische ulcera (n = 70) en handreconstructies (n = 41) met behulp van de voorspellingen van het gepoolde model. Interacties tussen predictor en wondtype werden één voor één toegevoegd en beoordeeld met een likelihood-ratio-toets met twee vrijheidsgraden. De subgroep- en interactieanalyses waren verkennend.
De reproduceerbare workflow wordt weergegeven in Figuur 2. Geanonimiseerde gegevens op patiëntniveau, een datacatalogus, voorspellingen op patiëntniveau, coëfficiënten, brontabellen voor de receiver operating characteristic (ROC)/kalibratie/beslissingscurve en de Python-scripts die zijn gebruikt om de analyses en figuren opnieuw te genereren, worden verstrekt als aanvullende bestanden.
Gevoeligheidsanalyses
Er werden vijf sensitiviteitsanalyses uitgevoerd: heraanpassing na uitsluiting van klinische infectie bij aanvang; evaluatie van pooled-modelvoorspellingen voor het uitblijven van sluiting na 12 weken bij chronische ulcera; vervanging van IL-6 en MMP-9 door log(1 + concentratie); deling van deze biomarkers door het totale eiwitgehalte in het wondvocht; en het toevoegen van vijf behandelingsindicatoren na de nulmeting. De behandelingsgecorrigeerde analyse werd geïnterpreteerd als een beoordeling van confounding en niet als een valide baseline-voorspellingsmodel, omdat behandelingen werden geselecteerd op basis van klinische ernst en sommige overlapten met de uitkomstcriteria.
Resultaten
Patiëntscreening en classificatie van uitkomsten
Tussen 1 januari 2024 en 31 december 2025 werden 196 patiënten met brandwonden, chronische ulcera of wonden na reconstructie van zacht weefsel in de hand gescreend. Achtentwintig patiënten werden uitgesloten: 12 voldeden niet aan de geschiktheidscriteria, 6 hadden onvolledige initiële beeldvorming van de wond, 5 konden geen bruikbare monsters van wondvloeistof of wondswabs aanleveren en 5 weigerden deelname aan de follow-up. In totaal werden 168 patiënten geïncludeerd en meegenomen in de uiteindelijke analyse (Figuur 1).
Van de 168 geïncludeerde patiënten hadden er 57 brandwonden, 70 chronische ulcera en 41 wonden na reconstructie van zacht weefsel in de hand. Op basis van het vaste beoordelingsschema (Tabel 1) en de vooraf gespecificeerde uitkomstcriteria (Tabel 2) classificeerde het reproduceerbare, wondtypespecifieke uitkomstalgoritme 109 patiënten (64,9%) als tijdige genezing en 59 (35,1%) als vertraagde genezing.
Basislijn klinische, digitale en thermische wondkenmerken
De vooraf vastgestelde analytische workflow wordt getoond in Figuur 2, en de predictorstructuur die is gebruikt voor de modelpassing is gedetailleerd in Tabel 3>. De baseline klinische, digitale en thermische kenmerken zijn samengevat in Tabel 4>. De gemiddelde leeftijd was 54.7 years ± 14.7 years, 94 patiënten (56.0%) waren man en 62 (36.9%) hadden diabetes. Een klinische infectie bij baseline kwam vaker voor bij patiënten met vertraagde genezing (20.3% vs 8.3%, p = 0.029); verschillen in leeftijd, geslacht, diabetes, roken, hemoglobine en albumine waren onprecies.
Het initiële wondoppervlak verschilde niet tussen de uitkomstgroepen (16,0 cm2 ± 12,4 cm2 vertraagd vs 15,5 cm2 ± 12,0 cm2 tijdig, p = 0,768). Wonden met een vertraagde genezing waren dieper (2,20 ± 0,74 vs 1,80 ± 0,70, p < 0,01). De verdeling van het wondtype verschilde niet significant per uitkomst (p = 0,167).
Wonden met vertraagde genezing vertoonden meer slough (31,2% ± 12,8% vs 24,3% ± 14,2%, p = 0,02), meer necrotisch weefsel (10,8% ± 7,1% vs 8,1% ± 7,3%, p = 0,026) en hogere exudaatscores (1,90 ± 0,8 vs 1,4 ± 0,90, p = 0,02). Verschillen in de erytheemindex (p = 0,176) en de fotografische textuur-entropie (p = 0,060) waren onzeker. De overeenstemming van het uitgangsvlak was ICC(2,1) = 0,997 (bootstrap 95% CI 0,96–0,98); in vijf gevallen was een derde meting vereist.
Alle 168 opgenomen thermische basisbeelden werden gemarkeerd als passend binnen de kwaliteitscontrole. Het temperatuurverschil ten opzichte van de wondreferentie was hoger bij wonden met vertraagde genezing (1.41 °C ± 0.84 °C vs 1.06 °C ± 0.74 °C, p = 0.009), en het patroon van ≥2.0 °C kwam voor in 25.4% versus 1.9% (p = 0.031). De thermische texturentropie vertoonde geen verschil (p = 0.372). Herhaalde metingen op lezersniveau voor niet-oppervlaktegerelateerde digitale en thermische kenmerken waren niet beschikbaar, waardoor post hoc ICC- of kappaschattingen niet mogelijk waren.
De reductie van het oppervlak op dag 7 werd waargenomen bij 165 patiënten en was gemiddeld lager in de groep met vertraagde genezing, maar het verschil was onprecies (17,9% ± 1,3% vs 21,5% ± 12,2%, p = 0,059). Bij zes patiënten was er sprake van wondvergroting op dag 7. De digitale en thermische distributies op patiëntniveau worden getoond in Figuur 3.
Lokale ontstekingsmarkers en blootstelling aan behandelingen
Lokale markers en blootstellingen aan behandelingen zijn samengevat in Tabel 5. Deze specifieke biomarkers werden geselecteerd om verschillende, biologisch relevante paden van aangetast weefselherstel te vertegenwoordigen: IL-6, IL-8/CXCL8 en TNF-α zijn canonieke mediatoren van vroege inflammatoire activatie en leukocyte-rekrutering, terwijl MMP-9 een primaire drijver is van excessieve degradatie van de extracellulaire matrix. IL-6 was hoger in wonden met vertraagde genezing (65.5 pg/mL ± 49.6 pg/mL vs 50.2 pg/mL ± 30.4 pg/mL, p = 0.034). IL-8/CXCL8 was numeriek ook hoger (238.7 pg/mL ± 149.0 pg/mL vs 195.0 pg/mL ± 12.4 pg/mL), maar de betrouwbaarheid hiervan was beperkt (p = 0.052); TNF-α verschilde niet significant (p = 0.097).
MMP-9-concentraties waren 391,4 ng/mL ± 192,3 ng/mL in vertraagd genezende wonden en 357,4 ng/mL ± 187,3 ng/mL in tijdig genezende wonden (p = 0,285). Proteïnenormaliseerde MMP-9, CRP, het aantal witte bloedcellen en de frequentie van positieve kweken verschilden eveneens niet significant.
Opvolgende systemische antibiotica, debridement, revisie van grafts/flaps en ongeplande heroperaties kwamen vaker voor bij patiënten met vertraagde genezing (p = 0,009, p = 0,046, p = 0,026 en p = 0,013, respectievelijk), terwijl dit niet gold voor wondtherapie met negatieve druk (p = 0,126). De blootstellingsfrequenties verschilden niet significant tussen de drie wondcategorieën (alle p ≥ 0,106). Hoewel deze brede interventiecategorieën werden bijgehouden, varieerde het specifieke klinische management inherent naar etiologie (bijv. vroege excisie en grafting bij brandwonden; drukontlasting, compressie of revascularisatie bij chronische ulcera; en flapredding bij reconstructieve wonden). De exacte timing van de interventies was niet beschikbaar.
Figuur 4 toont alle beschikbare biomarker-observaties op patiëntniveau en een vierkante, label-uitgelijnde Spearman-correlatiematrix gegenereerd uit de analytische dataset. Wonden met vertraagde genezing vertoonden hogere IL-6-concentraties, terwijl de verschillen in IL-8/CXCL8 en MMP-9 onprecies waren; de ontstekingsmarkers vertoonden bescheiden correlaties met thermische kenmerken en kenmerken van de weefselbelasting.
Univariabele en multivariabele voorspellers van vertraagde genezing
Niet-gecorrigeerde groepvergelijkingen identificeerden een grotere wonddiepte, slough, necrotisch weefsel, exsudaat, temperatuurverschil, baselinestatus van infectie en IL-6 in de groep met vertraagde genezing. Deze vergelijkingen waren beschrijvend. Volgens de vastgestelde analytische workflow (Figuur 2), gebruikten de multivariabele modellen vooraf gespecificeerde predictoren (gedetailleerd in Tabel 3) en heeft geen variabelen geselecteerd op basis van univariaat significantieniveau.
De volledige coëfficiënten worden gerapporteerd in Tabel 6. In het basis gecombineerde model was geen van de wondoppervlakte, slough, temperatuurverschil, IL-6 of MMP-9 onafhankelijk geassocieerd met de uitkomst bij p < 0,05. De wonddiepte had de grootste schatting (gecorrigeerde odds ratio [aOR] 1,70 per graad, 95% BI 0,98–2,95; p = 0,061).
De schattingen voor baseline-oppervlakte, slough, temperatuur, IL-6 en MMP-9 waren respectievelijk aOR 0,9 (95% BI 0,74–1,3), 1,22 (0,90–1,65), 1,4 (0,89–2,32), 1,07 (0,8–1,30) en 0,97 (0,80–1,17). Chronisch ulcus versus brandwond had een aOR van 0,5 (0,24–1,25), en handreconstructie versus brandwond had een aOR van 1,24 (0,50–3,08).
In het vroege bijgewerkte model had de reductie van het wondoppervlak op dag 7 een aOR van 0,94 per stijging van 10% (95% BI 0,68–1,29; p = 0,703), en de overige schattingen waren vergelijkbaar met het gecombineerde basismodel. Tabel 6 vermeldt het intercept en alle regressiecoëfficiënten. Het individuele risico wordt berekend als p = 1/[1 + exp(-η)], waarbij η het intercept is plus de som van elke vermelde coëfficiënt vermenigvuldigd met de bijbehorende geschaalde voorspellende waarde.
Deze brede betrouwbaarheidsintervallen en het gebrek aan onafhankelijk bewijs voor de meeste predictoren wijzen op aanzienlijke onzekerheid. De coëfficiëntplots in Figuur 5 tonen daarom schattingen en 95% betrouwbaarheidsintervallen zonder de predictoren als vastgestelde determinanten te labelen.
Exploratieve schattingen specifiek voor het wondtype en interactie p-waarden worden weergegeven in Figuur 5 en Aanvullend Bestand 1. Geen enkele interactie tussen wondtype en voorspeller was statistisch significant (baseline-model Pinteraction = 0,271–0,92; reductie op dag 7 Pinteraction = 0,850), maar de betrouwbaarheidsintervallen van de subgroepen waren breed.
Prestaties van het voorspellingsmodel
De prestaties van het model zijn samengevat in Tabel 7. De schijnbare AUC's waren 0,691 (95% BI 0,608–0,773) voor het klinische model, 0,719 (0,637–0,801) voor het digitale-kenmerkenmodel, 0,645 (0,53–0,737) voor het ontstekingsmarker-model, 0,717 (0,632–0,801) voor het gecombineerde baselinemodel en 0,715 (0,630–0,79) voor het vroegtijdig bijgewerkte model.
De optimisme-gecorrigeerde AUC's waren respectievelijk 0,632, 0,60, 0,56, 0,660 en 0,649. Het baseline gecombineerde model verbeterde de schijnbare AUC ten opzichte van het klinische model met slechts 0,026 (DeLong p = 0,40); het vroegtijdig bijgewerkte model verschilde van het klinische model met 0,024 (p = 0,434) en van het baseline gecombineerde model met -0,02 (p = 0,662).
Voor het baseline gecombineerde model was de optimisme-gecorrigeerde Brier-score 0.219, de kalibratieshelling 0.713 en het kalibratie-intercept 0.05. De overeenkomstige vroegtijdig bijgewerkte waarden waren 0.2, 0.671 en 0.02. Deze schattingen wijzen op kalibratiekrimp en ondersteunen geen routinematige klinische implementatie.
Empirische beslissingscurves lieten geen duidelijk, stabiel netto-voordeel zien van de multimodale modellen ten opzichte van het klinische model over alle drempelwaarden heen. Figuur 6 presenteert de beslissingscurves daarom als verkennend in plaats van als bewijs voor klinisch nut.
Figuur 6 is gegenereerd op basis van alle 168 voorspelde waarschijnlijkheden op patiëntniveau; receiver-operating-characteristic-curves zijn empirische trapfuncties, kalibratie maakt gebruik van decielgroepen met Wilson-intervallen, en beslissingscurves maken gebruik van de waargenomen voorspellingen zonder afvlakking.
Prestatie- en gevoeligheidsanalyses specifiek voor wondtype
Er moet expliciet worden opgemerkt dat de analyses specifiek voor het wondtype verkennend zijn en statistisch ondergevoelig. De AUC's van het gecombineerde baseline-model waren 0,639 (95% BI 0,473–0,805) bij brandwonden (n = 57; 20 events), 0,741 (0,596–0,86) bij chronische zweren (n = 70; 20 events) en 0,71 (0,51–0,870) bij handreconstructies (n = 41; 19 events). De vroege geactualiseerde AUC's waren respectievelijk 0,630, 0,74 en 0,706.
De interactieanalyses toonden geen statistisch detecteerbare effectverschillen aan, maar dit mag niet worden geïnterpreteerd als equivalentie. Zo was de aOR voor wonddiepte 2,8 (95% CI 1,17–7,09) bij chronische zweren versus 1,17 (0,48–2,83) bij brandwonden, met Pinteraction = 0,271. Kleine subgroepsgroottes en brede intervallen maken alle wondtype-specifieke resultaten exploratief.
De sensitiviteits-AUC's waren 0,698 na uitsluiting van klinische infecties bij baseline, 0,750 voor het uitblijven van sluiting in week 12 bij chronische ulcera, 0,715 met log-getransformeerde biomarkers en 0,716 met eiwitgenormaliseerde biomarkers. Het toevoegen van vijf indicatoren voor vervolgbehandelingen verhoogde de schijnbare AUC van 0,717 naar 0,810 (ΔAUC 0,093; p = 0,05), maar de optimisme-gecorrigeerde AUC was 0,743. Omdat de behandeling werd gekozen op basis van de ernst, plaatsvond na baseline en gedeeltelijk overlapte met de uitkomstcriteria, is deze stijging vatbaar voor confounding door indicatie en temporele/circulaire bias, in plaats van bewijs voor een verbeterde baseline-voorspelling.
Gegevens uit de verkennende prestatieanalyses specifiek per wondtype, vijf sensitiviteitsanalyses, bijgestelde effecten specifiek per wondtype met 95% betrouwbaarheidsintervallen en interactie p-waarden, blootstelling aan de behandeling per wondcategorie en het behandelingsgecorrigeerde sensitiviteitsmodel zijn opgenomen in Aanvullend Bestand 1.
Figuur 1Traject voor patiëntscreening, inclusie, follow-up en analyseIn totaal werden tussen 1 januari 2024 en 31 december 2025 196 patiënten met brandwonden, chronische zweren of wonden na zachtweefselreconstructie van de hand gescreend. Na uitsluiting van 28 patiënten (12 voldeden niet aan de geschiktheidscriteria, 6 hadden onvolledige baseline-beeldvorming, 5 hadden geen bruikbare vloeistof- of wattenstaafmonsters en 5 weigerden follow-up), werden 168 patiënten geïncludeerd en ingedeeld in de categorieën brandwonden, chronische zweren of wonden na zachtweefselreconstructie van de hand. Alle geïncludeerde patiënten ondergingen gestandaardiseerde wondfotografie bij baseline, thermische beeldvorming en bemonstering van biomarker in wondvloeistof, gevolgd door geplande beoordelingen op dag 7, dag 14, dag 21, dag 28/week 4 en week 12. De definitieve beoordeling classificeerde de patiënten voor analyse in groepen met tijdige genezing en vertraagde genezing, waarbij vertraagde genezing breed werd gedefinieerd als het niet behalen van wondtype-specifieke mijlpalen voor wondsluiting of de noodzaak voor een ongeplande chirurgische interventie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2Multimodale analytische workflow voor de voorspelling van vertraagde genezingKlinische variabelen, gestandaardiseerde wondfoto's, thermische beelden en inflammatoire markers in wondvocht werden bij aanvang verzameld. Digitale wondkenmerken, thermische kenmerken en inflammatoire markers werden geëxtraheerd en ingevoerd in vooraf gespecificeerde predictiemodellen. Het basismodel maakte uitsluitend gebruik van variabelen bij T0, terwijl het vroegtijdig bijgewerkte model daarnaast de reductie van het wondoppervlak op dag 7 incorporeerde. Klinische modellen, modellen op basis van digitale wondkenmerken, inflammatoire markers en gecombineerde modellen werden geëvalueerd aan de hand van discriminatie, kalibratie, de Brier-score, bootstrap interne validatie en decision curve-analyse. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3Digitale en thermische wondkenmerken op patiëntniveau. (A) Baselinewondoppervlak (n = 109 tijdig; n = 59 vertraagd). (B) Percentage afgestoten weefsel (n = 106 tijdig; n = 59 vertraagd). (C) Verschil in temperatuur tussen wond en referentie (n = 109 tijdig; n = 59 vertraagd). (D) Baseline-oppervlakte versus reductie van het oppervlak op dag 7; alle beschikbare waarnemingen worden getoond (n = 108 tijdig; n = 57 vertraagd). (E) Heatmap van alle 168 patiënten, geordend op genezingsstatus. Voor panelen (A–C), violinplots tonen de waarschijnlijkheidsdichtheid van de gegevens, interne boxplots geven de mediaan (middellijn) en het interkwartielbereik (IQR, scharnieren) aan, en whiskers strekken zich uit tot maximaal 1,5 × IQR. In paneel (D), de gearceerde foutenbalken vertegenwoordigen 95% betrouwbaarheidsintervallen rond de lineaire regressie-fits. p De waarden werden berekend met behulp van tweezijdige Welch t-toetsen voor onafhankelijke steekproeven. Viool-, box- en scatterlagen tonen de volledige beschikbare gegevens; ontbrekende waarden van dag 7 werden alleen geïmputeerd voor het model/heatmap zoals beschreven. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4Ontstekingmarkerdistributies op patiëntniveau en correlatiematrix. (A) IL-6. (B) IL-8/CXCL8. (C) MMP-9. (DVierkante Spearman-correlatiematrix met identieke rij- en kolomvariabelen. Alle beschikbare observaties worden weergegeven; twee-groepen p waarden zijn Welch t-toetsen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 5Gecorrigeerde modelschattingen en exploratieve wondtype-specifieke effecten. (A) Baseline gecombineerde-model gecorrigeerde odds ratio's met 95% betrouwbaarheidsintervallen. (B) Vroege schattingen op basis van het bijgewerkte model. (C) Op wondtype specifieke gecorrigeerde odds ratio's uit interactiemodellen met één voorspeller tegelijk; Pinteraction is een likelihood-ratio-toets met twee vrijheidsgraden. Brandwonden n = 57, chronische ulcera n = 70 en handreconstructies n = 41. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 6Reproduceerbare modelprestaties op basis van voorspellingen op patiëntniveau. (A) Empirische ROC-curves met schijnbare AUC en DeLong 95% BI. (B) Decielgebaseerde schijnbare kalibratie met Wilson-intervallen. (C) Beslissingscurves. (D) Schijnbare AUC met 95% BI en bootstrap-optimisme-gecorrigeerde AUC. Het gecombineerde baselinemodel verbeterde de AUC niet significant ten opzichte van het klinische model (p = 0.400). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Beoordelingitem | T0 nulmeting | Dag 7 ± 2 dagen | Dag 14 ± 3 dagen | Dag 21 ± 2 dagen | Dag 28 ± 5 dagen / Week 4 | Week 12 ± 7 dagen | |
| Bevestiging van geschiktheid | Ja | Nee | Nee | Nee | Nee | Nee | |
| Schriftelijke geïnformeerde toestemming | Ja | Nee | Nee | Nee | Nee | Nee | |
| Demografische gegevens en klinische voorgeschiedenis | Ja | Nee | Nee | Nee | Nee | Nee | |
| Classificatie van wondtypen | Ja | Nee | Nee | Nee | Nee | Nee | |
| Selectie van de doelwond | Ja | Nee | Nee | Nee | Nee | Nee | |
| Klinische wondbeoordeling | Ja | Ja | Ja | Ja | Ja | Ja | |
| Gestandaardiseerde wondfotografie | Ja | Ja | Ja | Optioneel | Ja | Ja | |
| Digitale meting van het wondoppervlak | Ja | Ja | Ja | Optioneel | Ja | Ja | |
| Beoordeling van slough, necrotisch weefsel en erytheem | Ja | Ja | Ja | Optioneel | Ja | Ja | |
| Thermische beeldvorming | Ja | Ja | Optioneel | Optioneel | Optioneel | Optioneel | |
| Afname van wondvloeistof of wondswabs | Ja | Optioneel | Nee | Nee | Nee | Nee | |
| Assay voor lokale ontstekingsmarkers | Ja | Optioneel | Nee | Nee | Nee | Nee | |
| Inflammatoire markers in perifeer bloed | Ja | Optioneel | Optioneel | Optioneel | Optioneel | Nee | |
| Wondbacteriecultuur wanneer klinisch geïndiceerd | Ja | Optioneel | Optioneel | Optioneel | Optioneel | Optioneel | |
| Behandelingsdocumentatie | Ja | Ja | Ja | Ja | Ja | Ja | |
| Berekening van de reductie van het wondoppervlak op dag 7 | Nee | Ja | Nee | Nee | Nee | Nee | |
| Beoordeling van de epithelialisatie van brandwonden | Nee | Nee | Nee | Ja | Ja indien niet gesloten | Nee | |
| Beoordeling van het resultaat van handreconstructie | Nee | Nee | Optioneel | Optioneel | Ja | Nee | |
| Beoordeling van de reductie van het oppervlak van chronische zweren | Nee | Nee | Nee | Nee | Ja | Nee | |
| Beoordeling van volledige sluiting van chronische ulcera | Nee | Nee | Nee | Nee | Optioneel | Ja | |
| Adjudicatie van het primaire uitkomstmaten voor vertraagde genezing | Nee | Nee | Optioneel bij brandwonden | Ja voor brandwonden | Ja voor handreconstructie en vroege respons bij chronische ulcera | Ja voor het sluiten van chronische zweren | |
Tabel 1: Vastgesteld beoordelingsschema. Afkortingen: T0, tijdstip van de nulmeting. Opmerking: "Optioneel" geeft aan dat de beoordeling werd uitgevoerd wanneer dit klinisch haalbaar of klinisch geïndiceerd was, maar dat dit niet vereist was voor het primaire basismodel.
| Wondtype | Beoordelingsmoment | Definitie van tijdige genezing | Definitie van vertraagde genezing |
| Brandwond | Dag 21 ± 2 dagen | Volledige epithelialisatie tegen dag 21 zonder ongeplande transplantatie of herhaald debridement | Geen volledige epithelialisatie op dag 21, ongeplande transplantatie na mislukte conservatieve behandeling, of herhaald chirurgisch debridement bij aanhoudend niet-levensvatbaar weefsel |
| Chronisch ulcus | Week 4 en week 12 | ≥50% reductie van het wondoppervlak in week 4 EN volledige sluiting in week 12 | <50% reductie van het wondoppervlak in week 4 OF onvolledige sluiting in week 12 |
| Wondreconstructie van weke delen van de hand | Postoperatieve dag 28 ± 5 dagen | Stabiele wondsluiting zonder dehiscentie, flap-/transplantaatnecrose, nieuwe of verergerende infectie of ongeplande revisie | Geen stabiele sluiting op postoperatieve dag 28, wonddehiscentie, flap-/graftnecrose waarbij interventie noodzakelijk is, nieuwe of verergerde infectie na T0 waarbij systemische antibiotica vereist zijn, of ongeplande revisiechirurgie |
Tabel 2: Vooraf gespecificeerde uitkomstcriteria specifiek voor het type wond. Voor tijdige genezing van chronische zweren was zowel een areaalreductie van ≥50% in week 4 als volledige sluiting in week 12 vereist; vertraagde genezing werd gedefinieerd als <50% reductie of onvolledige sluiting. Volledige sluiting vereiste volledige epitheliale bedekking zonder drainage of bescherming door een verband tijdens twee opeenvolgende bezoeken.
| Model | Predictoren | Aanpassing van het wondtype | Rol / evaluatie |
| Klinisch model | Leeftijd (per 10 jaar), diabetes, serumalbumine (per 5 g/L), initiële wondoppervlakte (per 10 cm²), graad van wonddiepte | Indicatoren voor chronische ulcera en handreconstructie; brandwond als referentie | Comparator; schijnbare en optimisme-gecorrigeerde AUC, kalibratie, Brier-score |
| Digitaal wondkenmerkenmodel | slough (per 10%), necrotisch weefsel (per 10%), exudaatscore, erytheemindex, texturentropie van de foto, temperatuurverschil wond-referentie | Indicatoren voor chronische ulcera en handreconstructie; brandwonden als referentie | Domeinmodel; schijnbare en optimisme-gecorrigeerde AUC, kalibratie, Brier-score |
| Ontstekingsmarker-model | IL-6 (per 20 pg/mL), IL-8/CXCL8 (per 100 pg/mL), TNF-α (per 10 pg/mL), MMP-9 (per 10 ng/mL), CRP (per 10 mg/L), wondcultuurresultaat | Indicatoren voor chronische ulcera en handreconstructie; brandwonde als referentie | Domeinmodel; schijnbare en optimisme-gecorrigeerde AUC, kalibratie, Brier-score |
| Basis gecombineerd model | Basislijn wondoppervlak, graad van wonddiepte, slough, wond-referentietemperatuurverschil, IL-6 en MMP-9 | Indicatoren voor chronische ulcera en handreconstructie; brandwonden als referentie | Primair basismodel; DeLong-vergelijking met klinisch model en decision-curve-analyse |
| Vroegtijdig bijgewerkt gecombineerd model | Alle baseline gecombineerde-modelvoorspellers plus de reductie van het wondoppervlak op dag 7 (per 10%) | Indicatoren voor chronische ulcera en handreconstructie; brandwonde als referentie | Update van het vroege traject; DeLong-vergelijkingen met gecombineerde klinische modellen en baseline-modellen |
Tabel 3: Exacte structuur van het voorspellingsmodel. Voorspellers waren vooraf gespecificeerd en het wondtype werd in elk model geforceerd. Baseline-analyses en bijgewerkte analyses op dag 7 werden gescheiden gehouden. Afkortingen: AUC, oppervlakte onder de receiver operating characteristic-curve; CRP, C-reactief proteïne; IL, interleukine; MMP-9, matrix metalloproteïnase-9.
| Variabele | Totale cohort (n = 168) | Tijdige genezing (n = 109) | Vertraagde genezing (n = 59) | P-waarde | |
| Leeftijd, jaar | 54.7 ± 14.7 | 5.6 ± 15.1 | 53.2 ± 14.0 | 0.315 | |
| Mannelijk geslacht, n (%) | 94 (56.0) | 59 (54.1) | 35 (59.3) | 0.626 | |
| Body mass index, kg/m² | 24.8 ± 4.0 | 24.5 ± 4.1 | 25.3 ± 3.7 | 0.184 | |
| Diabetes, n (%) | 62 (36.9) | 43 (39.4) | 19 (32.2) | 0.404 | |
| Huidig roken, n (%) | 48 (28.6) | 3 (30.3) | 15 (25.4) | 0.593 | |
| Hemoglobine, g/L | 129.2 ± 16.8 | 129.6 ± 17.2 | 128.3 ± 16.2 | 0.636 | |
| Serumalbumine, g/L | 37.6 ± 4.5 | 38.1 ± 4.4 | 36.8 ± 4.7 | 0.085 | |
| Klinische infectie bij baseline, n (%) | 21 (12.5) | 9 (8.3) | 12 (20.3) | 0.029 | |
| Wondtype, n (%) | 0.167 | ||||
| Brandwonden | 57 (3.9) | 37 (3.9) | 20 (3.9) | ||
| Chronische ulcera | 70 (41.7) | 50 (45.9) | 20 (3.9) | ||
| Wonden na zachtweefselreconstructie van de hand | 41 (24.4) | 2 (20.2) | 19 (32.2) | ||
| Wondoppervlakte bij baseline, cm² | 15.7 ± 12.1 | 15.5 ± 12.0 | 16.0 ± 12.4 | 0.768 | |
| Wonddieptegraad | 1.94 ± 0.74 | 1.80 ± 0.70 | 2.20 ± 0.74 | <0.01 | |
| Oppervlakte slough, % | 26.8 ± 14.1 | 24.3 ± 14.2 | 31.2 ± 12.8 | 0.02 | |
| Oppervlakte necrotisch weefsel, % | 9.0 ± 7.4 | 8.1 ± 7.3 | 10.8 ± 7.1 | 0.026 | |
| Exudaatscore | 1.60 ± 0.92 | 1.4 ± 0.90 | 1.90 ± 0.8 | 0.02 | |
| Erytheemindex | 0.28 ± 0.09 | 0.27 ± 0.08 | 0.30 ± 0.1 | 0.176 | |
| Textuurentropie | 4.59 ± 0.4 | 4.54 ± 0.45 | 4.67 ± 0.42 | 0.060 | |
| Temperatuurverschil wond-referentie, °C | 1.18 ± 0.79 | 1.06 ± 0.74 | 1.41 ± 0.84 | 0.09 | |
| Temperatuurverschil ≥2.0 °C, n (%) | 28 (16.7) | 13 (1.9) | 15 (25.4) | 0.031 | |
| Thermische textuurentropie | 4.76 ± 0.50 | 4.78 ± 0.50 | 4.71 ± 0.52 | 0.372 | |
| Reductie wondoppervlakte op dag 7, % | 20.3 ± 12.0 | 21.5 ± 12.2 | 17.9 ± 1.3 | 0.059 | |
| Wondvergroting op dag 7, n (%) | 6 (3.6) | 2 (1.9) | 4 (7.0) | 0.183 | |
Tabel 4: Baseline klinische, digitale en thermische kenmerken. Waarden zijn het gemiddelde ± standaarddeviatie of n (%). p-waarden zijn gebaseerd op Welch t-toetsen, chi-kwadraattoetsen of Fisher's exacte toetsen, afhankelijk van de situatie; de n van de beschikbare gevallen is toegepast op beschrijvende vergelijkingen.
| Variabele | Totale cohort (n = 168) | Tijdige genezing (n = 109) | Vertraagde genezing (n = 59) | p-waarde |
| IL-6, pg/mL | 55.7 ± 38.9 | 50.2 ± 30.4 | 65.5 ± 49.6 | 0.034 |
| IL-8/CXCL8, pg/mL | 210.3 ± 127.7 | 195.0 ± 112.4 | 238.7 ± 149.0 | 0.052 |
| TNF-α, pg/mL | 23.5 ± 11.6 | 22.3 ± 10.8 | 25.6 ± 12.8 | 0.097 |
| MMP-9, ng/mL | 369.0 ± 189.1 | 357.4 ± 187.3 | 391.4 ± 192.3 | 0.285 |
| Totaal eiwitgehalte in wondvocht, mg/mL | 1.89 ± 0.73 | 1.84 ± 0.68 | 1.99 ± 0.83 | 0.233 |
| MMP-9 genormaliseerd naar totaal eiwit, ng/mg | 230.2 ± 148.2 | 219.8 ± 136.3 | 249.4 ± 167.5 | 0.251 |
| C-reactief proteïne, mg/L | 13.8 ± 9.9 | 13.3 ± 9.8 | 14.7 ± 9.9 | 0.385 |
| Witte bloedcelgetal, ×10⁹/L | 7.5 ± 1.9 | 7.3 ± 1.9 | 7.7 ± 2.0 | 0.211 |
| Positieve wondkweek, n (%) | 72 (42.9) | 46 (42.2) | 26 (44.1) | 0.871 |
| Systemische antibiotica >72 u, n (%) | 44 (26.2) | 21 (19.3) | 23 (39.0) | 0.009 |
| Wondtherapie met negatieve druk, n (%) | 39 (23.2) | 21 (19.3) | 18 (30.5) | 0.126 |
| Chirurgisch débridement na baseline, n (%) | 44 (26.2) | 23 (21.1) | 21 (35.6) | 0.046 |
| Huidtransplantatie of laprevisie, n (%) | 34 (20.2) | 16 (14.7) | 18 (30.5) | 0.026 |
| Ongeplande reoperatie, n (%) | 17 (10.1) | 6 (5.5) | 11 (18.6) | 0.013 |
Tabel 5: Lokale ontstekingsmarkers en blootstelling aan follow-upbehandelingen. Behandelingsvariabelen zijn binaire indicatoren voor ooit-blootgesteld; exacte start- en stopdata waren niet beschikbaar en de variabelen zijn uitgesloten van de primaire baseline-modellen.
| Predictor | Baseline β | Baseline aOR | Baseline 95% BI | Baseline P | Vroege β | Vroege aOR | Vroege 95% BI | Vroege P | |
| Intercept | -2.52 | 0.078 | 0.021–0.296 | <0.01 | -2.342 | 0.096 | 0.017–0.531 | 0.07 | |
| Baseline wondoppervlakte, per toename van 10 cm² | -0.010 | 0.90 | 0.738–1.328 | 0.947 | -0.017 | 0.983 | 0.732–1.321 | 0.912 | |
| Wonddieptegraad, per toename van 1 graad | 0.528 | 1.696 | 0.976–2.949 | 0.061 | 0.508 | 1.62 | 0.948–2.916 | 0.076 | |
| Slab-oppervlakte, per toename van 10% | 0.19 | 1.20 | 0.900–1.653 | 0.201 | 0.195 | 1.216 | 0.897–1.648 | 0.208 | |
| Temperatuurverschil wond-referentie, per toename van 1 °C | 0.364 | 1.439 | 0.894–2.316 | 0.134 | 0.36 | 1.42 | 0.895–2.323 | 0.132 | |
| IL-6, per toename van 20 pg/mL | 0.069 | 1.071 | 0.84–1.298 | 0.482 | 0.065 | 1.067 | 0.80–1.295 | 0.509 | |
| MMP-9, per toename van 10 ng/mL | -0.030 | 0.971 | 0.803–1.174 | 0.759 | -0.035 | 0.96 | 0.797–1.170 | 0.721 | |
| Wondoppervlakte-reductie op dag 7, per toename van 10% | Niet opgenomen | Niet opgenomen | — | — | -0.062 | 0.940 | 0.685–1.291 | 0.703 | |
| Wondtype: chronisch ulcus vs brandwond | -0.59 | 0.549 | 0.241–1.252 | 0.154 | -0.594 | 0.52 | 0.242–1.259 | 0.158 | |
| Wondtype: handreconstructie vs brandwond | 0.216 | 1.241 | 0.50–3.078 | 0.641 | 0.20 | 1.21 | 0.490–3.042 | 0.68 | |
Tabel 6: Volledige specificatie van de logistische regressie voor de baseline gecombineerde en vroege bijgewerkte modellen, inclusief intercepts, coëfficiënten, gecorrigeerde odds ratio's, 95% betrouwbaarheidsintervallen, p-waarden en indicatoren voor wondtype. Het individuele risico is p = 1/[1 + exp(-η)].
| Model | Schijnbare AUC | 95% BI | Optimisme-gecorrigeerde AUC | Gecorrigeerde kalibratieshelling | Gecorrigeerd kalibratie-intercept | Gecorrigeerde Brier-score | ΔAUC t.o.v. klinisch | DeLong P t.o.v. klinisch | |
| Klinisch model | 0.691 | 0.608–0.73 | 0.632 | 0.695 | 0.04 | 0.27 | — | — | |
| Model voor digitale wondkenmerken | 0.719 | 0.637–0.801 | 0.60 | 0.708 | 0.005 | 0.21 | — | — | |
| Model voor ontstekingsmarkers | 0.645 | 0.553–0.737 | 0.56 | 0.579 | 0.07 | 0.235 | — | — | |
| Gecombineerd baseline-model | 0.717 | 0.632–0.801 | 0.660 | 0.713 | 0.05 | 0.219 | 0.026 | 0.400 | |
| Vroegtijdig bijgewerkt gecombineerd model | 0.715 | 0.630–0.79 | 0.649 | 0.671 | 0.02 | 0.2 | 0.024 | 0.434 | |
| Vroegtijdig bijgewerkt t.o.v. gecombineerd baseline | — | — | — | — | — | — | -0.02 | 0.62 | |
Tabel 7: Schijnbare en 100-bootstrap optimisme-gecorrigeerde modelprestaties, inclusief ΔAUC en DeLong p-waarden. Gecorrigeerde kalibratie- en Brier-waarden worden gerapporteerd. Modelvergelijkingen maken gebruik van gecorreleerde-AUC DeLong-toetsen.
Aanvullend bestand 1: Gegevens ter ondersteuning van de bevindingen van deze studie.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Discussie
De analyse op patiëntniveau leidde tot een voorzichtige conclusie. In descriptieve vergelijkingen waren wonden met vertraagde genezing dieper en vertoonden ze een grotere weefsellast, meer exsudaat, een groter temperatuurverschil, meer uitgangsinfectie en hogere IL-6, maar de meeste vooraf vastgestelde multivariabele coëfficiënten waren imprecies. De baseline- en vroege multimodale modellen hadden optimisme-gecorrigeerde AUC's van 0,660 en 0,649 en boden geen significante verbetering ten opzichte van het klinische model. Deze bevindingen passen binnen het bredere beeld dat ontsteking, matrixomzetting en weefselremodellering interageren tijdens het herstel17,18,19,20, maar ze stellen geen klinisch inzetbare voorspeller vast.
De resultaten van de beeldvorming ondersteunen gestandaardiseerde metingen, terwijl ze tegelijkertijd een belangrijk hiaat in de reproduceerbaarheid blootleggen. Gekalibreerde fotografie kan de oppervlaktemeting verbeteren5,6,14, en thermografie kan fysiologische processen vastleggen die niet zichtbaar zijn op conventionele beelden7,8. Echter, de voorbereiding van het wondbed en de weefselclassificatie blijven gevoelig voor de voorbewerking en handmatige correctie21,22. De overeenkomst van de basissurface-oppervlakte was uitstekend, maar gegevens op lezersniveau voor slough, necrose, erytheem, textuur en thermische kenmerken werden niet bewaard. Bijgevolg kan het huidige werk geen reproduceerbaarheid claimen voor deze niet-oppervlaktekenmerken. De bevindingen voor wondvloeistof waren bovendien zwakker dan eerder gerapporteerd; IL-6 verschilde beschrijvend, terwijl MMP-9 dat niet deed, ondanks de biologische plausibiliteit uit eerdere studies naar wondvloeistof en proteasen9,10,11,15,23,24,25,26.
Voor een praktische implementatie is meer nodig dan statistische discriminatie. Smartphone-compatibele thermografie brengt eisen met zich mee wat betreft de aanschaf van apparatuur, kalibratie, training van de operator, omgevingsstabilisatie, beeldregistratie en kwaliteitscontrole. ELISA vereist monsterafname en koelketenbeheer, dubbele assays, tijd van laboratoriumpersoneel, batchverwerking en een langere doorlooptijd. De exacte lokale kosten en doorlooptijden zijn niet prospectief geregistreerd, en er is geen formele kosteneffectiviteitsanalyse uitgevoerd. Omdat de ΔAUC van het gecombineerde model ten opzichte van het klinische model klein en niet significant was, is de extra technische en laboratoriumbelasting momenteel niet gerechtvaardigd voor routinematig gebruik.
Verschillen in de behandeling compliceren de causale interpretatie. Antibiotica, debridement, huidtransplantatie/laprevisie en reoperaties kwamen vaker voor na de nulmeting bij patiënten met vertraagde wondgenezing. Bovendien introduceert de aanzienlijke heterogeniteit in de standaardzorg over deze verschillende wondcategorieën een aanzienlijke niet-gemeten confounding. Deze diverse, etio-specifieke klinische trajecten beïnvloeden waarschijnlijk het natuurlijke genezingsverloop en maskeren voorspellende signalen bij de nulmeting, wat bijdraagt aan de bescheiden discriminatieve prestaties van het gepoolde multimodale model. Het behandelingsgecorrigeerde model vertoonde een hogere schijnbare AUC, maar deze interventies werden gekozen op basis van de ernst en sommige maakten deel uit van de wondtype-specifieke uitkomstcriteria. Confounding door indicatie, het ontbreken van gegevens over het tijdstip van behandeling en residuele confounding voorkomen daarom dat de behandelingscoëfficiënten na de nulmeting worden geïnterpreteerd als interventie-effecten of valide voorspellers bij de nulmeting.
Het samenvoegen van gegevens was gebaseerd op een gedeelde klinische workflow voor gemengde wonden en gemeenschappelijke meetbare hersteldomeinen, en niet op de aanname van biologische equivalentie. Het wondtype werd in elk model geforceerd, en de AUC's van subgroepen, predictor-effecten en interacties werden gerapporteerd. Desalniettemin bevatten de subgroepen voor brandwonden, chronische ulcera en handwonden slechts 57, 70 en 41 patiënten, waardoor de afwezigheid van significante interactie geen consistentie kan aantonen. Andere beperkingen omvatten het design met één centrum, enkel interne validatie, een beperkte verhouding tussen events en parameters, imputatie op basis van mediaan/modus, onvolledige betrouwbaarheidsgegevens buiten het oppervlak, onbeschikbare exacte timing van interventies en potentieel centrumspecifieke workflows voor beeldvorming/assays. Onafhankelijke validatie, recalibratie en prospectieve impacttesten zijn vereist vóór implementatie12,27,28,29.
Concluderend, hoewel specifieke digitale, thermische en inflammatoire kenmerken afzonderlijk geassocieerd waren met vertraagde genezing, vertoonden de multimodale voorspellingsmodellen slechts bescheiden intern gevalideerde prestaties, waardoor zij geen statistisch significant discriminatief voordeel boden ten opzichte van de standaard klinische beoordeling. Bijgevolg ondersteunen deze bevindingen momenteel niet de klinische implementatie van dit gepoolde model; in plaats daarvan vormen zij de verkennende basis voor toekomstige, adequaat gefundereerde multicenteronderzoeken.
Openbaarmakingen
De auteurs hebben niets te melden.
Dankbetuigingen
De auteurs danken het klinisch personeel en de verpleegkundigen van de Afdeling Brandwonden en Plastische Chirurgie van het General Hospital of Northern Theater Command, en de Tweede Chirurgische Afdeling van het Liaoning Provincial Corps Hospital of Chinese People's Armed Police Force, voor hun hulp bij de screening van patiënten en wondbeeldvorming. De auteurs danken tevens de deelnemende patiënten. Dit onderzoek heeft geen specifieke subsidie ontvangen van enige financieringsinstantie in de publieke, commerciële of non-profitsector.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| BCA-eiwitassaykit | Thermo Fisher Scientific | 23225 | - |
| FLIR ONE Pro thermische camera | FLIR Systems | 435-0006-03 | - |
| GLCM Texture-plugin voor FIJI | FIJI/ImageJ-gemeenschap | v0.4 | - |
| Human IL-6 Quantikine ELISA-kit | R&D Systems | D6050 | - |
| Human IL-8/CXCL8 Quantikine ELISA-kit | R&D-systemen | D8000C | - |
| Human MMP-9 ELISA-kit | Abcam | ab100610 | - |
| Humane TNF-α Quantikine ELISA-kit | R&D-systemen | DTA00D | - |
| iPhone 14 Pro | Appel | — | - |
| Fosfaatgebufferde zoutoplossing (PBS) | Thermo Fisher Scientific | 10010023 | - |
| Steriele rayon-tipped applicatorswatjes | Puritan Medical Products | 25-806 1WR | - |
| Tween-20 | Sigma-Aldrich | P1379 | - |
| X-Rite ColorChecker Classic Mini | Calibrite / X-Rite | MSCCVPR-MINI | - |
| FIJI / ImageJ | National Institutes of Health | 1.54j | SCR_002285 |
| scikit-learn | scikit-learn ontwikkelaars | 1.9.0 | SCR_002577 |
| REDCap | Vanderbilt University | 14.0.9 | SCR_003282 |
| SciPy | SciPy-ontwikkelaars | 1.18.0 | SCR_008058 |
| Python | Python Software Foundation | 3.12.13 | SCR_008394 |
| Matplotlib | Matplotlib Ontwikkelteam | 3.11.1 | SCR_008624 |
| NumPy | NumPy-ontwikkelaars | 2.5.1 | SCR_008628 |
| OpenCV | OpenCV-team | 4.9.0 | SCR_015526 |
| Statsmodels | Ontwikkelaars van Statsmodels | 0.14.6 | SCR_016074 |
| Seaborn | Seaborn-ontwikkelaars | 0.13.2 | SCR_018132 |
| pandas | pandas-ontwikkelteam | 3.0.5 | SCR_018214 |
| scikit-image | scikit-image-ontwikkelaars | 0.22.0 | SCR_021340 |
Referenties
- Rowan MP, et al. Burn wound healing and treatment: review and advancements. Crit Care. 2015;19(1):243.
- Ji S, Xiao S, Xia Z. Consensus on the treatment of second-degree burn wounds (2024 edition). Burns Trauma. 2024;12:tkad061.
- Cho SK, Mattke S, Gordon H, Sheridan M, Ennis W. Development of a model to predict healing of chronic wounds within 12 weeks. Adv Wound Care. 2020;9(9):516–24.
- Sheehan P, Jones P, Caselli A, Giurini JM, Veves A. Percent change in wound area of diabetic foot ulcers over a 4-week period is a robust predictor of complete healing in a 12-week prospective trial. Diabetes Care. 2003;26(6):1879–82.
- Kientzy M, et al. Accuracy of digital measurement for quantitative and qualitative indicators of wound healing and repair: a systematic review protocol. BMJ Open. 2024;14(5):e085969.
- Tanner J, et al. Digital wound monitoring with artificial intelligence to prioritise surgical wounds in cardiac surgery patients for priority or standard review: protocol for a randomised feasibility trial (WISDOM). BMJ Open. 2024;14(9):e086486.
- Monshipouri M, et al. Thermal imaging potential and limitations to predict healing of venous leg ulcers. Sci Rep. 2021;11(1):13239.
- Fridberg M, Bafor A, Iobst CA, Laugesen B. The role of thermography in assessment of wounds: a scoping review. Injury. 2024;55(11):111833.
- Saleh K, Sonesson A, Persson K, Riesbeck K, Schmidtchen A. Inflammation biomarkers and correlation to wound status after full-thickness skin grafting. Front Med. 2019;6:159.
- Rembe JD, et al. Immunomarker profiling in human chronic wound swabs reveals IL-1β/IL-1RA and CXCL8/CXCL10 ratios as potential biomarkers for wound healing, infection status and regenerative stage. J Transl Med. 2025;23(1):407.
- Liu Y, et al. Increased matrix metalloproteinase-9 predicts poor wound healing in diabetic foot ulcers. Diabetes Care. 2009;32(1):117–9.
- Efthimiou O, et al. Developing clinical prediction models: a step-by-step guide. BMJ. 2024;386:e078276.
- von Elm E, et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Ann Intern Med. 2007;147(8):573–7.
- Sharun K, Dhama K, Tiwari R. Comparative assessment of smartphone-based digital wound area measurement and ImageJ-based digital image analysis. Narra J. 2025.
- Rembe JD, et al. Assessment and monitoring of the wound micro-environment in chronic wounds using standardized wound swabbing for individualized diagnostics and targeted interventions. Biomedicines. 2024;12(10):2187.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55–63.
- Wallace HA, Basehore BM, Zito PM. Wound healing phases. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.
- Landén NX, Li D, Ståhle M. Transition from inflammation to proliferation: a critical step during wound healing. Cell Mol Life Sci. 2016;73(20):3861–85.
- Schultz GS, Ladwig G, Wysocki A. Extracellular matrix: review of its roles in acute and chronic wounds. Principles of Wound Healing. Adelaide: University of Adelaide Press; 2011.
- Almadani YH, Vorstenbosch J, Davison PG, Murphy AM. Wound healing: a comprehensive review. Semin Plast Surg. 2021;35(3):141–4.
- Sibbald RG, Elliott JA, Persaud-Jaimangal R. Wound bed preparation 2021. Adv Skin Wound Care. 2021;34(4):183–95.
- Harries RL, Bosanquet DC, Harding KG. Wound bed preparation: TIME for an update. Int Wound J. 2016;13(Suppl 3):8–14.
- Gao M, et al. Regulation of inflammation during wound healing: the function of mesenchymal stem cells and strategies for therapeutic enhancement. Front Pharmacol. 2024;15:1345779.
- Mikosiński J, Kruk-Jeromin J, Drobnik J. Longitudinal evaluation of biomarkers in wound fluids from chronic venous leg ulcers. Acta Derm Venereol. 2022;102:adv00667.
- Trengove NJ, et al. Analysis of the acute and chronic wound environments: the role of proteases and their inhibitors. Wound Repair Regen. 1999;7(6):442–52.
- Fu K, Zheng Q, Wei H. Role of matrix metalloproteinases in diabetic foot ulcers. Front Pharmacol. 2022;13:1050630.
- Collins GS, et al. Evaluation of clinical prediction models: from development to external validation. BMJ. 2024;384:e074819.
- Binuya MAE, Engelhardt EG, Schats W, Schmidt MK, Steyerberg EW. Methodological guidance for the evaluation and updating of clinical prediction models: a systematic review. BMC Med Res Methodol. 2022;22(1):316.
- Saelmans A, et al. Implementation and updating of clinical prediction models: a systematic review. Mayo Clin Proc Digit Health. 2025;3(3):100228.