De rol van inflammatoire cytokinen in de prognose van colorectaal carcinoom (CRC) is geëvalueerd. De impact van perioperatieve veranderingen op de prognose is echter nog niet onderzocht. Het doel was om de correlatie tussen de postoperatieve-ten-opzichte-van-preoperatieve ratio's van inflammatoire cytokinen en de kankerspecifieke overlevingspercentages (CSS) te onderzoeken bij CRC-patiënten die een curatieve resectie ondergingen. In deze retrospectieve cohortstudie werden CRC-patiënten geanalyseerd die tussen september 2019 en december 2020 een radicale resectie ondergingen. De effecten van de postoperatieve-ten-opzichte-van-preoperatieve ratio's van inflammatoire cytokinen (inclusief IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17 en TNF–α) en zes andere klinische factoren op de kankerspecifieke overleving werden beoordeeld via univariate en multivariate Cox-regressieanalyses. Overlevingscurves werden gegenereerd via Kaplan-Meier-analyse. In totaal werden 153 CRC-patiënten die een radicale resectie ondergingen in deze studie opgenomen. Univariate analyse wees uit dat leeftijd (hazard ratio (HR) = 1.05, p = 0.031), tumorstadium (HR = 3.61, p < 0.001) en de IL–1β ratio (HR = 1.00, p = 0.012) significante prognostische factoren waren. Multivariate analyse gaf aan dat zowel de IL–1β ratio (adjusted HR = 1.05, p = 0.037) als het tumorstadium (adjusted HR = 3.83, p < 0.001) onafhankelijke prognostische factoren bleven. Kaplan-Meier-analyse bevestigde de significante associatie tussen een hoge IL–1β ratio en een slechtere kankerspecifieke overleving. De postoperatieve-ten-opzichte-van-preoperatieve IL–1β ratio kan dienen als een potentiële prognostische biomarker voor CRC-patiënten na radicale resectie, waarbij hogere ratio's duiden op een slechtere kankerspecifieke overleving; deze verkennende bevindingen vereisen echter validatie in prospectieve cohorten met gestandaardiseerde bemonsteringsprotocollen.
Onderzoeksartikel
Hoge postoperatieve-ten-opzichte-van-preoperatieve IL-1β-ratio is gekoppeld aan slechte overleving bij colorectale kanker
* These authors contributed equally
In dit artikel
Samenvatting
Inleiding
Colorectaal carcinoom (CRC) blijft een aanzienlijke wereldwijde gezondheidsuitdaging en staat bekend als de op twee na meest gediagnosticeerde maligniteit (6,1% van het totaal aantal gevallen), alsmede de tweede belangrijkste doodsoorzaak door kanker wereldwijd (9,2%)1. Hoewel hedendaagse behandelstrategieën die chirurgie combineren met chemotherapie, radiotherapie en doelgerichte therapieën de klinische uitkomsten hebben verbeterd, blijven postoperatieve recidieven en metastasen de overleving negatief beïnvloeden, waarbij 5-jaars overlevingstarieven van minder dan 13% worden gerapporteerd voor patiënten met een gevorderde of recidiverende ziekte2,3. Deze hardnekkige klinische uitdaging onderstreept de dringende behoefte aan betrouwbare biomarkers die het risico op recidief nauwkeurig kunnen voorspellen en gepersonaliseerde therapeutische beslissingen kunnen sturen4.
De goed gedocumenteerde associatie tussen chronische ontsteking en carcinogenese wordt ondersteund door epidemiologisch bewijs dat aangeeft dat ~25% van de maligniteiten voortkomen uit inflammatoire aandoeningen5. Bij CRC dient de tumoromgeving (TME) als een kritiek knooppunt voor ziekteprogressie, waarbij inflammatoire cytokinen oncogene processen aansturen, waaronder proliferatieve signalering, inductie van epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) en immunosuppressie6. Klinisch zijn systemische inflammatoire markers naar voren gekomen als prognostische indicatoren. Zo zijn verhoogde IL–6-spiegels consistent gecorreleerd met ongunstige overlevingsuitkomsten7,8. Een prospectieve studie door Brattinga B et al. met 328 patiënten onthulde dat hoge IL–6-spiegels kunnen dienen als prognostische factor voor de kankerspecifieke overleving na 3 jaar bij oudere patiënten met solide tumoren na chirurgie9. Evenzo is aangetoond dat de abnormale expressie van inflammatoire mediatoren zoals IL–8 tumorrecidieven en het risico op metastasen weerspiegelt10. Tegelijkertijd is waargenomen dat verhoogde spiegels van de anti-inflammatoire factor IL–10 geassocieerd zijn met levermetastasen bij CRC11. Dit klinische bewijs suggereert gezamenlijk dat inflammatoire factoren kunnen dienen als potentiële prognostische biomarkers. Een systematisch onderzoek naar de relatie tussen de ratio van inflammatoire cytokinen postoperatief ten opzichte van preoperatief en de langetermijn kankerspecifieke overleving is echter nog niet gerapporteerd.
Daarom was dit onderzoek erop gericht de relatie tussen perioperatieve ratio's van inflammatoire factoren en klinische uitkomsten bij CRC-patiënten te onderzoeken, specifiek door te evalueren of de ratio van de inflammatoire factor postoperatief ten opzichte van preoperatief de prognose voor overleving op lange termijn kon voorspellen.
Protocol
Deze studie is goedgekeurd door de ethische commissie van het First Affiliated Hospital van de Chongqing Medical University (goedkeuringsnummer 2025–420–01), waarbij een vrijstelling voor geïnformeerde toestemming is verleend vanwege het retrospectieve ontwerp. Alle gegevens zijn geanonimiseerd en verwerkt in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en de Ethical Review Measures for Biomedical Research Involving Human Subjects van China. De beveiligingsprotocollen voor informatie van het ziekenhuis zijn strikt nageleefd.
Patiënten
In deze retrospectieve cohortstudie werden CRC-patiënten die tussen september 2019 en december 2020 een radicale operatie ondergingen in het First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University opeenvolgend geïncludeerd. De initiële screening identificeerde 429 patiënten met behulp van het elektronische medische dossiersysteem van het ziekenhuis. Na uitsluiting van 276 patiënten (193 vanwege onvolledige follow-upinformatie, waaronder 11 met niet-cancergerelateerde mortaliteit, en 83 zonder postoperatieve/preoperatieve IL–1β-gegevens), werden uiteindelijk 153 geschikte patiënten opgenomen voor analyse (Figuur 1). De volgende inclusiecriteria voor patiëntenwerving werden gehanteerd: (1) leeftijd ≥18 jaar met histopathologisch bevestigd primair colorectaal adenocarcinoom; (2) R0 radicale resectie; (3) geen preoperatieve antitumortherapie; en (4) beschikbaarheid van volledige clinicopathologische en follow-upgegevens. De volgende exclusiecriteria voor de patiënten werden toegepast: (1) actieve infectie (C-reactief proteïne [CRP]-gehalte > 10 mg/L) of hematologische aandoeningen; (2) neoadjuvante radiotherapie of chemotherapie voorafgaand aan de operatie; en (3) verlies tijdens follow-up of niet-cancergerelateerde mortaliteit tijdens follow-up, evenals gelijktijdige primaire maligniteiten. Het studieprotocol voor deze retrospectieve analyse werd vastgesteld in 2025. De klinische gegevens en perioperatieve bloedmonsters werden oorspronkelijk verzameld als onderdeel van de routinematige klinische zorg tussen september 2019 en december 2020. De retrospectieve analyse van deze geanonimiseerde gegevens werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University (Goedkeuringsnr. 2025–420–01), wat specifiek betrekking had op het secundair gebruik van de bestaande klinische en biologische gegevens voor dit onderzoeksdoel.
Gegevensverzameling
De retrospectieve gegevens bevatten de volgende variabelen: leeftijd, bodymassindex (BMI, berekend uit lengte en gewicht), ziekenhuisopname, rookstatus, alcoholconsumptie en TNM-stadium (UICC 8e editie). De pre- en postoperatieve cytokinenprofilering omvatte serumconcentraties van 12 cytokinen (IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17 en TNF–α), die tijdens de perioperatieve periode werden gekwantificeerd middels flowcytometrie. De follow-upgegevens omvatten de kankerspecifieke overleving (CSS), gedefinieerd als het interval van de operatie tot aan de kankergerelateerde sterfte of de laatste follow-up; sterfgevallen die niet aan kanker gerelateerd waren, werden tijdens de screening uitgesloten om tumorspecifieke mortaliteit te isoleren, en alle geregistreerde sterfgevallen in de uiteindelijke cohort waren kankergerelateerd. Het laatste follow-upbezoek vond plaats op 30 juni 2025.
Statistische analyse
Alle statistische analyses in deze studie zijn uitgevoerd met SPSS (versie 22.0). Continue gegevens worden weergegeven als medianen met interkwartielafstanden (IQR's), terwijl categorische variabelen worden uitgedrukt als aantallen en percentages. Om prognostische factoren te evalueren, werden in dit onderzoek aanvankelijk univariaat Cox-regressieanalyses uitgevoerd. Variabelen die een associatie met de uitkomsten vertoonden bij p < 0.1 werden ingevoerd in een multivariaat Cox-proportionele risicomodel om verder te corrigeren voor potentiële confounders. Dit model legde de effecten van de postoperatieve-ten-opzichte-van-preoperatieve IL–1β ratio en andere klinische kenmerken op de kankerspecifieke overleving vast, waarbij de resultaten werden gerapporteerd als hazard ratio's (HR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's). Ten slotte werden de overlevingsuitkomsten vergeleken tussen groepen gestratificeerd naar de IL–1β ratio, die werd gedichotomiseerd bij het 90ste percentiel van de verdeling in de totale cohort (afkapwaarde = 5.35). Kaplan–Meier-curven werden gegenereerd en de log-rank toets werd toegepast om statistische verschillen te beoordelen. Een tweezijdige P-waarde kleiner dan 0.05 duidde op statistische significantie.
Resultaten
Patiëntkenmerken
De basiskenmerken van de 153 CRC-patiënten die een radicale resectie ondergingen, zijn gedetailleerd weergegeven in Tabel 1. De cohorte had een mediane leeftijd van 66 jaar (IQR: 17) en een mediane BMI van 23,1 kg/m2 (IQR: 4,7). Huidige rokers maakten 39,9% (n = 61) van de patiënten uit, terwijl 31,4% (n = 48) alcoholconsumptie rapporteerde. De verdeling van de tumorstadia was als volgt: stadium I, 22,2% (n = 34); stadium II, 47,1% (n = 72); stadium III, 22,9% (n = 35); en stadium IV, 7,8% (n = 12). De mediane ziekenhuisopnameduur was 8 dagen (IQR: 3).
Perioperatieve ratio van ontstekingsfactoren
De medianen en interkwartielafstanden (IQRs) van de postoperatieve-ten-opzichte-van-preoperatieve ratio's voor de gemeten ontstekingsfactoren worden weergegeven in Tabel 2. De analyse wees uit dat IL–6 na de operatie het sterkst was gestegen (mediane ratio = 7,23, IQR = 28,31), gevolgd door IL–10 (mediane ratio = 2,13, IQR = 4,18). In tegenstelling hiermee waren de mediane ratio's van IFN–γ (mediane ratio = 0,89, IQR = 1,99), IL–12p70 (mediane ratio = 0,88, IQR = 0,91), IL–17 (mediane ratio = 0,82, IQR = 0,97) en TNF–α (mediane ratio = 0,87, IQR = 1,69) kleiner dan 1,0, wat wijst op postoperatieve afnames. Opmerkelijk genoeg bleven de spiegels van IL–1β, IL–2 en IL–8 relatief stabiel, met gerapporteerde mediane ratio's van 1,00 (IQRs respectievelijk 0,79, 0,95 en 1,96).
Univariate en multivariate Cox-regressieanalysemodellen
Univariate Cox-proportional hazards-regressieanalyse onthulde dat verschillende klinische parameters significant geassocieerd waren met overleving op lange termijn. Specifiek vertoonden patiëntenleeftijd (HR = 1,05, 95% CI = 1,00–1,10, p = 0,031), tumorgraad (HR = 3,61, 95% CI = 2,18–6,00, p < 0,001), IFN–α (HR = 1,00, 95% CI = 1,00–1,00, p = 0,023) en de IL–1β-ratio (HR = 1,00, 95% CI = 1,00–1,01, p = 0,012) statistisch significante associaties (p < 0,05). Daarnaast voldeed TNF–α (HR = 1,00, 95% CI = 1,00–1,00, p = 0,076) aan de vooraf vastgestelde significantiedrempel (p < 0,1).
Variabelen met p-waarden < 0,1 in de univariate analyse (leeftijd, ziekenhuisverblijf, tumorstadium, IFN‑α_ratio, IL‑1β_ratio en TNF‑α_ratio; in totaal 21 events) werden vervolgens opgenomen in het multivariate regressiemodel. De IL‑1β-ratio werd in beide analyses gemodelleerd als een continue lineaire term zonder transformatie. Na correctie voor potentiële confounders bevestigden de resultaten van de multivariate analyse dat zowel de IL–1β-ratio (gecorrigeerde HR = 1,05, 95% CI = 1,00–1,10, p = 0,037) als het tumorstadium (gecorrigeerde HR = 3,83, 95% CI = 2,27–6,46, p < 0,001) een onafhankelijke prognostische waarde behielden (significantiedrempel p < 0,05). Elke toename van 1 eenheid in de IL–1β-ratio was geassocieerd met een toename van 5% in het mortaliteitsrisico (HR = 1,05, 95% CI = 1,00–1,10, p = 0,037). De univariate HR van 1,00 (95% CI 1,00–1,01) weerspiegelt afronding op twee decimalen (werkelijke β ≈ 0,004), en de wijziging naar 1,05 in het multivariate model is toe te schrijven aan de correctie voor confounders en niet aan inconsistenties in de modelspecificatie. Opvallend is dat hoewel IFN–α (p = 0,023) en de leeftijd van de patiënt (p = 0,031) statistische significantie vertoonden in de univariate analyse, zij deze significantie niet behielden in het multivariate model. Bovendien vertoonde geen enkele andere inflammatoire marker een statistisch significante prognostische waarde in beide analyses. Gedetailleerde statistische resultaten zijn opgenomen in Tabel 3.
Impact van de IL-1β-ratio op kankerspecifieke overleving
De Kaplan-Meier-analyse van patiënten, gestratificeerd op basis van de IL-1β-ratio (gedichotomiseerd bij de 90e percentiel-afkapwaarde van 5,35, zoals getoond in Figuur 2), onthulde een aanhoudend overlevingsvoordeel voor de groep met een lage ratio (<5,35; n = 136) vergeleken met de groep met een hoge ratio (≥5,35; n = 17) (log-rank p = 0,026), waarbij de curves progressief uiteengingen. Deze aantallen daalden tot respectievelijk 121 en 12 bij de follow-up na 40 maanden (overeenkomend met 16 sterfgevallen in de groep met een lage ratio en 5 sterfgevallen in de groep met een hoge ratio). In totaal vonden er tijdens de follow-up 21 kankergerelateerde sterfgevallen plaats; niet-kankergerelateerde sterfgevallen werden conform de studiecriteria uitgesloten en waren niet opgenomen in het eindpunt. Om potentiële stadiumgerelateerde confounding verder aan te pakken, werd in dit onderzoek een aanvullende post-hoc kankerspecifieke overlevingsanalyse uitgevoerd, beperkt tot patiënten in stadium I-III (n = 141, 16 sterfgevallen). In deze subgroep was de gecorrigeerde HR voor de IL-1β-ratio 1,04 (95% BI 0,99–1,10, p = 0,11), wat duidt op een consistente maar niet statistisch significante trend, waarschijnlijk als gevolg van een verminderde statistische power door het kleinere aantal events.
DATABESCHIKBAARHEID:
De gegevens die de resultaten van deze studie ondersteunen, zijn op aanvraag verkrijgbaar via de corresponderende auteur. De gedeïdentificeerde gegevens zijn beschikbaar in Supplementary Table 1, en de broncode is beschikbaar in Supplementary File 1.
Figuur 1: Stroomschema van de patiëntselectie en data-analyse. In eerste instantie werden in totaal 429 patiënten met colorectale kanker (CRC) die een radicale resectie ondergingen, gescreend. Na uitsluiting van 276 patiënten (193 met een incomplete follow-up, waaronder 11 met niet-kankergerelateerde mortaliteit, en 83 zonder preoperatieve of postoperatieve IL‑1β-gegevens), werden 153 patiënten opgenomen in de uiteindelijke analyse. Deze figuur is gemaakt met Microsoft PowerPoint (Microsoft 365). Copyright 2025 De Auteur(s). Dit is een originele figuur gemaakt door de auteurs. Alle rechten voorbehouden. Afkorting: IL-1β = interleukine‑1 bèta. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: Kaplan-Meier-analyse van de kankerspecifieke overleving bij CRC-patiënten (n = 153) gestratificeerd naar de postoperatieve-ten-opzichte-van-preoperatieve IL-1β ratio. De ratio werd gedichotomiseerd bij de 90ste percentiel-afkapwaarde van 5,35: groep met hoge ratio (≥5,35, n = 17) versus groep met lage ratio (<5,35, n = 136). De log-rank toets leverde p = 0,026 op, wat duidt op een significant overlevingsvoordeel voor de groep met de lage ratio. Gearceerde gebieden vertegenwoordigen 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI). Afkortingen: IL-1β = interleukine-1 bèta; CRC = colorectale kanker. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Factoren | n = 153 |
| Leeftijd, jaar | 66 (17) |
| BMI, kg/m²2 | 23.1 (4.7) |
| Roken | 61 (39.9%) |
| Drinkgedrag | 48 (31.4%) |
| Tumorstadium | |
| I | 34 (22.2%) |
| II | 72 (47.1%) |
| III | 35 (22.9%) |
| IV | 12 (7.8%) |
| Ziekenhuisopnames, dagen | 8 (3) |
Tabel 1: Basisinformatie van de totale cohort. Variabelen worden uitgedrukt als de mediaan (IQR = Q3–Q1) of n (%). Afkortingen: BMI = body mass index; IQR = interkwartielafstand.
| Variabele | Mediaan | IQR |
| IFN–α_ratio | 1.02 | 1.81 |
| IFN–γ_ratio | 0.89 | 1.99 |
| IL–10_ratio | 2.13 | 4.18 |
| IL–12p70_ratio | 0.88 | 0.91 |
| IL–17_ratio | 0.82 | 0.97 |
| IL–1β_ratio | 1 | 0.79 |
| IL–2_ratio | 1 | 0.95 |
| IL–4_ratio | 0.85 | 2.23 |
| IL–5_ratio | 1.06 | 1.17 |
| IL–6_ratio | 7.23 | 28.31 |
| IL–8_ratio | 1 | 1.96 |
| TNF–α_ratio | 0.87 | 1.69 |
Tabel 2: Perioperatieve ratio van inflammatoire factoren. Opmerking: IQR duidt het verschil tussen Q3 en Q1 aan. Afkortingen: IQR = interkwartielafstand; IFN–β = interferon–beta; IFN–γ = interferon–gamma; IL–1β = interleukine–1 beta; TNF–α = tumornecrosefactor–alpha; IL–2_ratio = postoperatieve-ten-opzichte-van-preoperatieve IL–2 ratio.
| Variabele | Univariate analyse | Multivariate analyse | |||
| HR (95% BI) | p-waarde | HR (95% BI) | p-waarde | ||
| Leeftijd | 1.05 (1.00–1.10) | 0.031 | 1.04 (0.99–1.09) | 0.09 | |
| BMI | 0.95 (0.83–1.09) | 0.471 | |||
| Roken | 0.92 (0.38–2.23) | 0.858 | |||
| Alcohol | 1.12 (0.45–2.78) | 0.805 | |||
| Tumorstadium | 3.61 (2.18–6.00) | < 0.001 | 3.83 (2.27–6.46) | < 0.001 | |
| Ziekenhuisopname | 1.03 (1.00–1.06) | 0.079 | 1.03 (0.99–1.07) | 0.151 | |
| IFN–α_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.023 | 0.98 (0.96–1.01) | 0.254 | |
| IFN-γ_ratio | 1.00 (0.98–1.02) | 0.981 | |||
| IL–10_ratio | 0.99 (0.96–1.02) | 0.524 | |||
| IL-12p70_ratio | 0.97 (0.83–1.13) | 0.683 | |||
| IL–17_ratio | 0.92 (0.77–1.11) | 0.385 | |||
| IL–1β-ratio | 1.00 (1.00–1.01) | 0.012 | 1.05 (1.00–1.10) | 0.037 | |
| IL–2-ratio | 0.91 (0.72–1.16) | 0.451 | |||
| IL–4_ratio | 1.00 (0.99–1.01) | 0.955 | |||
| IL–5_ratio | 0.98 (0.92–1.04) | 0.524 | |||
| IL–6-ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.614 | |||
| IL–8_ratio | 0.99 (0.94–1.04) | 0.593 | |||
| TNF–α_ratio | 1.00 (1.00–1.00) | 0.076 | 1.00 (0.99–1.00) | 0.323 | |
Tabel 3: Cox-regressieanalyse voor kankerspecifieke overlevingswaarden. Afkortingen: HR = hazard ratio; 95% CI, 95% betrouwbaarheidsinterval. Vetgedrukte waarden zijn statistisch significant (p < 0,1) of marginaal significant (p < 0,05). Het multivariate model omvatte zes covariabelen: leeftijd, ziekenhuisopname, tumorstadium, IFN‑α_ratio, IL‑1β_ratio en TNF‑α_ratio. De IL‑1β ratio werd ingevoerd als een continue lineaire term zonder logaritmische transformatie.
Aanvullende Tabel 1: Ruwe gegevens. Geanonimiseerde dataset gebruikt in het onderzoek.Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend bestand 1: Broncode. De broncode die in de studie is gebruikt. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Discussie
Voor zover bekend is dit de eerste studie die postoperatieve/preoperatieve ratio's van ontstekingsfactoren analyseert in relatie tot overlevingsuitkomsten bij patiënten die een radicale resectie van CRC ondergingen. Analyse van 12 ontstekingsfactoren wees uit dat een hoge postoperatieve-ten-opzichte-van-preoperatieve IL–1β ratio significant geassocieerd was met een slechtere overleving. Ontsteking speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van CRC. Bijgevolg heeft de expressie van ontstekingsfactoren bij CRC aanzienlijke aandacht getrokken van onderzoekers. Eerdere studies die naar enkelvoudige tijdspunten keken, hebben aangetoond dat ontstekingsfactoren zoals IL–612,13, IL–814 en IL–1011 geassocieerd zijn met de tumorprognose. Echter rapporteerden Amicarella et al.15 geen correlatie tussen IL–17 niveaus en de tumorprognose in hun studie met meer dan 1.000 CRC-patiënten. Hoewel testen op één enkel tijdstip eenvoudig en praktisch is, kunnen meerdere factoren de expressie van ontstekingsfactoren beïnvloeden. Om confoundende effecten op de voorspellende effectiviteit te vermijden, werden voor deze retrospectieve studie 153 patiënten geïncludeerd die een radicale resectie voor CRC ondergingen, waarbij de focus lag op postoperatieve/preoperatieve ratio's van ontstekingsfactoren om hun voorspellende waarde te onderzoeken.
De resultaten onthulden significant verhoogde spiegels van inflammatoire factoren na de operatie, waaronder IL–6 en IL–10, terwijl de spiegels van IFN–γ, IL–12p70, IL–17 en TNF–α waren afgenomen. Perioperatief stabiele inflammatoire factoren waren IL–1β, IL–2 en IL–8. De postoperatieve stijging van deze factoren kan worden toegeschreven aan hun verhoogde gevoeligheid en intensiteit als reactie op chirurgische ingrepen, anesthesie en stress, wat hun wijdverbreide gebruik bij systematische inflammatoire monitoring verklaart. Deze studie toonde echter geen correlatie aan tussen deze verhoogde factoren en de tumorprognose. De IL–1β-spiegels bleven relatief stabiel tijdens de perioperatieve periode. Zowel univariate als multivariate Cox-regressieanalyses suggereerden dat de postoperatieve-ten-opzichte-van-preoperatieve IL‑1β-ratio een onafhankelijke prognostische factor voor overleving kan zijn, hoewel deze bevinding met voorzichtigheid moet worden geïnterpreteerd gezien het beperkte aantal events. Overlevinganalyse onthulde verder dat hogere IL–1β-ratio's geassocieerd waren met slechtere uitkomsten. Deze bevindingen suggereren het significante potentieel van de postoperatieve/preoperatieve IL–1β-ratio voor het voorspellen van de prognose van CRC-patiënten.
Als kernregulerende factor van ontstekingsreacties speelt IL–1β een cruciale rol bij de ontwikkeling van CRC via meerdere pathologische processen, waaronder tumorremodellering, immuunontwijking, angiogenese, metastasering en chemotherapieresistentie16,17,18,19. Een eerdere studie uitgevoerd door Dan Nicolae Florescu et al. onthulde dat patiënten met CRC significant hogere serum IL–1β-spiegels vertonen vergeleken met gezonde individuen20, wat wijst op de rol ervan bij de diagnose van CRC en de voorspelling van de prognose. Marko Vukovic et al.21 rapporteerden via immunohistochemische analyse dat de expressie van het IL–1β-eiwit een significante prognostische waarde vertoont in blaaskankertissues. Bovendien toonden Gurcan Tunali et al. aan dat IL–1β zelfversterkende mechanismen in stand houdt via de NF–κB- en STAT3-signaalpaden, waardoor de ontwikkeling van een inflammatoire omgeving in triple-negatieve borstkanker wordt bevorderd en tumorprogressie wordt versneld22. Deze studie suggereert verder dat een verhoogde postoperatieve-ten-opzichte-van-preoperatieve ratio van IL‑1β in perifeer bloed geassocieerd kan zijn met de kankerspecifieke overleving bij CRC, maar deze associatie vereist validatie in grotere cohorten. Hoewel deze indicator beïnvloed kan worden door de perioperatieve inflammatoire status en andere niet-tumorale confounders, suggereren de resultaten nog steeds het potentieel van IL‑1β als prognostische marker, maar dit dient bevestigd te worden in studies met voldoende statistische power. Daarnaast heeft het humane monoklonale antilichaam canakinumab, dat zich richt op IL–1β, antitumorale effectiviteit aangetoond in klinische trials. Zo onthulde de CANTOS-trial dat dit antilichaam de incidentie van longkanker significant kon verminderen23; bovendien kon blokkade van IL–1β de tumorlast in de longen significant verminderen en kon het worden gebruikt als alternatieve therapie voor de bestaande behandeling van K–ras-gemuteerd longadenocarcinoom24, wat tevens een nieuw concept biedt voor CRC-behandelingsstrategieën gebaseerd op IL–1β-remming.
Opmerkelijk genoeg hebben Huihui Xiang et al.25 aangetoond dat IFN–α de progressie van CRC bevordert door de genexpressie van NK2R op te reguleren, wat gecorreleerd is met slechte patiëntuitkomsten. Echter, de univariate Cox-regressieanalyse onthulde dat verhoogde postoperatieve IFN–α-spiegels significant geassocieerd bleven met de overleving, wat suggereert dat dit cytokine kan bijdragen aan de ontwikkeling van CRC. Na correctie voor klinische variabelen in de multivariate Cox-regressieanalyse verloor deze correlatie echter zijn statistische significantie. Recente studies hebben aangetoond dat IFN–α een potentieel adjuvans voor immunotherapie is; specifiek induceert het de expressie van PD–1 in melanomcellen26 en versterkt het de immuunrespons27. Bovendien elimineert de blokkade van IFN–α de effectiviteit van anti–PD–1-behandeling28. De feitelijke functionele staat van de IFN–α-signaleringsroute weegt waarschijnlijk zwaarder dan veranderingen in de relatieve concentratie, wat aangeeft dat geïsoleerde IFN–α-metingen onvoldoende zijn voor een betrouwbare beoordeling van de CRC-prognose. Daarom is verder onderzoek nodig om de specifieke mechanismen van IFN–α bij CRC en de potentiële waarde ervan als prognostische biomarker te verhelderen.
Er waren echter verschillende beperkingen in deze studie. Cruciaal is dat het totale aantal sterfgevallen slechts 21 was en het multivariate model zes covariabelen bevatte, wat resulteerde in een ratio van events-per-variabele (EPV) van ongeveer 3,5, wat ruim onder de algemeen aanbevolen drempelwaarde van 10 ligt. Bovendien werd de afkapwaarde voor de dichotomisering van de IL–1β-ratio afgeleid uit dezelfde dataset zonder externe validatie, wat kan leiden tot overoptimistische schattingen van de prognostische prestaties en een aanzienlijk risico op overfitting. Daarnaast, hoewel in dit onderzoek CSS als eindpunt is gebruikt om kanker-specifieke mortaliteit te isoleren, is CSS niet het ideale eindpunt voor deze cohort die voornamelijk uit vroege stadia bestond (69,3% stadium I–II), omdat het sterfgevallen door andere oorzaken dan kanker uitsluit en daarmee de vergelijkbaarheid met standaard kanker-specifieke overlevingsanalyses beperkt; DFS/RFS zou statistisch gezien preferabel zijn geweest, maar recidiefgegevens werden niet vastgelegd in het retrospectieve register, waardoor een dergelijke analyse niet mogelijk was. De post-hoc subgroepanalyse voor stadium I–III (n = 141, 16 events) toonde een directioneel consistente maar niet-significante HR van 1,04 (95% CI 0,99–1,10, p = 0,11), wat de beperkte power van de huidige dataset bevestigt. Deze beperkte statistische power, samen met het geringe aantal events in de hoogrisicosubgroep (n = 5), impliceert dat de bevindingen moeten worden geïnterpreteerd als explorerend en hypothese-genererend in plaats van definitief, en dat validatie in grotere onafhankelijke cohorten vereist is.
Daarnaast werden verschillende belangrijke determinanten van postoperatieve ontsteking en overleving op lange termijn—waaronder adjuvante chemotherapie, de chirurgische benadering, de MSI-status, de mate van chirurgisch trauma, anesthesiemethoden en antibioticagebruik—niet geregistreerd of gecorrigeerd in deze retrospectieve analyse. Omdat deze factoren zowel de IL‑1β-ratio als de patiëntuitkomsten kunnen beïnvloeden, kan dit onderzoek aanzienlijke residuele confounding niet uitsluiten, en kan de waargenomen associatie niet met zekerheid worden toegeschreven aan de IL‑1β-ratio zelf. Ten eerste werden noch preoperatieve noch postoperatieve bloedmonsters verzameld op vaste, gestandaardiseerde tijdstippen ten opzichte van de chirurgische procedure, en de werkelijke tijdsintervallen werden niet consistent geregistreerd in de retrospectieve dataset. Aangezien perioperatieve cytokineniveaus sterk tijdsafhankelijk zijn en de ratio de primaire exposure is, tast dit gebrek aan standaardisatie direct de validiteit en vergelijkbaarheid van de IL‑1β-ratio tussen patiënten aan; geen enkele statistische correctie kan deze intrinsieke meetfout adequaat corrigeren, en deze variabiliteit kan de prognostische schatting aanzienlijk hebben beïnvloed. Gezien de beperkte steekproefomvang en de onvolledige registraties van tijdsintervallen, was dit onderzoek niet in staat om een betrouwbare sensitiviteitsanalyse van tijdsheterogeniteit uit te voeren, wat als een noemenswaardige beperking wordt erkend. Toekomstige prospectieve studies met vooraf gedefinieerde postoperatieve bemonsteringsvensters zijn gerechtvaardigd om de reproduceerbaarheid en klinische bruikbaarheid van de bevindingen te bevestigen. Ten tweede werden belangrijke beïnvloedende factoren, zoals de mate van chirurgisch trauma29, anesthesiemethoden30 en antibioticagebruik31,32, niet gestratificeerd in de analyse, waardoor een uitgebreide beoordeling van hun relatie met de prognose werd beperkt. Ten slotte kunnen het retrospectieve ontwerp in één centrum en de relatief kleine steekproefomvang selectiebias introduceren, wat de generaliseerbaarheid van de studieresultaten beïnvloedt. Toekomstige grootschalige, multicentrische prospectieve studies zijn nodig om de bevindingen te valideren, de prognostische significantie van deze inflammatoire biomarkers verder te verduidelijken en de robuustheid en klinische toepasbaarheid van de conclusies te vergroten.
Deze bevindingen suggereren een mogelijke verkennende associatie tussen de postoperatieve-ten-opzichte-van-preoperatieve IL‑1β-ratio en de overleving bij CRC-patiënten die een radicale resectie ondergingen. Vanwege het retrospectieve design van één enkel centrum, het uitblijven van correctie voor belangrijke perioperatieve confounders (waaronder chirurgisch trauma, anesthesie, antibiotica, adjuvante therapie en MSI-status) en het gebrek aan recidiefgegevens (waardoor een DFS/RFS-analyse niet mogelijk was), kan deze associatie niet met zekerheid worden toegeschreven aan de IL‑1β-ratio zelf. Prospectieve multicenterstudies met een uitgebreide verzameling van covariabelen en gestandaardiseerde bemonsteringsprotocollen zijn essentieel om deze preliminaire observaties te valideren.
Openbaarmakingen
De auteurs hebben geen belangenconflicten om te melden.
BIJDRAGEN VAN DE AUTEURS:
Donghui Gao and Zhenzhou Chen droegen bij aan de gegevensverzameling. Jie Zhang droeg bij aan de gegevensverzameling en de voorbereiding van de figuren. Zongyue Zeng droeg bij aan de gegevensverzameling. Xingye Wu and Li Zeng droegen bij aan de conceptualisering, data-analyse, manuscriptreview en supervisie. Donghui Gao schreef het oorspronkelijke concept van het manuscript. Alle auteurs hebben het definitieve manuscript beoordeeld en goedgekeurd.
Dankbetuigingen
Dit werk werd ondersteund door het Chongqing Science and Technology Bureau Natural Science Foundation Project (Grant No. cstc2020jcyj–msxmX0360); het Senior Medical Talents Program of Chongqing for Young and Middle–aged (Chongqing, China), de Chongqing Health Commission en de Chongqing Science and Technology Committee (Grant No. 2020GDRC009, Chongqing, China); en het Bayu Young Qihuang Scholars Support Program van de Chongqing Municipal Health Commission.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Multiplex cytokine detectiekit | [Please provide manufacturer] | [Please provide catalog no.] | Detectie van IFN-alpha, IFN-gamma, IL-1beta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17 en TNF-alpha |
| Serum bloedafnamebuizen | [Please provide manufacturer] | [Please provide catalog no.] | Preoperatieve en postoperatieve serumafname |
| Flowcytometer | [Please provide manufacturer] | [Please provide model/catalog no.] | Cytokinekwantificering via flowcytometrie |
| Centrifuge | [Please provide manufacturer] | [Please provide model/catalog no.] | Serumvoorbereiding, indien van toepassing |
| SPSS Statistics, versie 22.0 | IBM Corp. | Version 22.0 | Statistische analyse |
| Elektronisch patiëntendossier-systeem | [Please provide manufacturer/system name] | N/A | Patiëntscreening en retrospectieve ophalen van klinische gegevens |
Referenties
- Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.
- Fan A, Wang B, Wang X, Zhang Y, Liu H, Li J. Immunotherapy in colorectal cancer: current achievements and future perspective. Int J Biol Sci. 2021;17(14):3837-3849.
- Leowattana W, Leowattana P, Leowattana T. Systemic treatment for metastatic colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2023;29(10):1569-1588.
- Sawicki T, Ruszkowska M, Danielewicz A, Niedźwiedzka E, Arłukowicz T, Przybyłowicz KE, et al. A review of colorectal cancer in terms of epidemiology, risk factors, development, symptoms, and diagnosis. Cancers (Basel). 2021;13(9):2025.
- Taniguchi K, Karin M. IL-6 and related cytokines as the critical lynchpins between inflammation and cancer. Semin Immunol. 2014;26(1):54-74.
- Long AG, Lundsmith ET, Hamilton KE. Inflammation and colorectal cancer. Curr Colorectal Cancer Rep. 2017;13(4):341-351.
- Cheng E, Shi Q, Shields AF, Nixon AB, Shergill A, Ma C, et al. Association of inflammatory biomarkers with survival among patients with stage III colon cancer. JAMA Oncol. 2023;9(3):404-413.
- Feng S, Li Z, Liu M, Wang Y, Chen H, Zhang L. Postoperative serum interleukin-6 levels correlate with survival in stage I-III colorectal cancer. BMC Gastroenterol. 2023;23(1):156.
- Brattinga B, Rutgers A, De Haan JJ, Van der Wal BC, Van der Laan L, De Bock GH, et al. Preoperative inflammatory markers as a predictor of three-year cancer‑specific survival in older cancer patients undergoing oncologic surgery. Cancers (Basel). 2021;13(8):1824.
- Park JW, Chang HJ, Yeo HY, Han YD, Cho YB, Kim HC, et al. The relationships between systemic cytokine profiles and inflammatory markers in colorectal cancer and the prognostic significance of these parameters. Br J Cancer. 2020;123(4):610-618.
- Avisar A, Cohen M, Aharon A, Brenner B, Barshack I, Ron I, et al. Positive affect and fatigue as predictors of anti-inflammatory IL-10 concentrations among colorectal cancer patients during adjuvant chemotherapy. J Psychosom Res. 2023;167:111162.
- Hung CH, Lee TL, Huang AY, Chen YC, Shih LY, Chang YJ, et al. A positive regulatory feedback loop between EKLF/KLF1 and TAL1/SCL sustaining the erythropoiesis. Int J Mol Sci. 2021;22(15):8024.
- Lu CC, Kuo HC, Wang FS, Jou MJ, Wu CC, Chang CH, et al. Upregulation of TLRs and IL-6 as a marker in human colorectal cancer. Int J Mol Sci. 2014;16(1):159-177.
- Pecqueux M, Brückner F, Oehme F, Weitz J, Rahbari NN, Distler M, et al. Preoperative IL-8 levels as prognostic indicators of overall survival: an extended follow-up in a prospective cohort with colorectal liver metastases. BMC Cancer. 2024;24(1):90.
- Amicarella F, Muraro MG, Hirt C, Cremonesi E, Padovan E, Mele V, et al. Dual role of tumor-infiltrating T helper 17 cells in human colorectal cancer. Gut. 2017;66(4):692-704.
- Pretre V, Papadopoulos D, Regard J, Pelletier M, Borges da Silva H. Interleukin-1 (IL-1) and the inflammasome in cancer. Cytokine. 2022;153:155850.
- Malik A, Kanneganti TD. Function and regulation of IL-1α in inflammatory diseases and cancer. Immunol Rev. 2018;281(1):124-137.
- Zhang Z, Chen Y, Pan X, Wang L, Liu S, Li Q, et al. IL-1β mediates Candida tropicalis-induced immunosuppressive function of MDSCs to foster colorectal cancer. Cell Commun Signal. 2024;22(1):408.
- Zhou J, Tulotta C, Ottewell PD. IL-1β in breast cancer bone metastasis. Expert Rev Mol Med. 2022;24:e11.
- Florescu DN, Boldeanu MV, Șerban RE, Biciușcă V, Ciurea ME, Gheonea IA, et al. Correlation of the pro-inflammatory cytokines IL-1β, IL-6, and TNF-α, inflammatory markers, and tumor markers with the diagnosis and prognosis of colorectal cancer. Life (Basel). 2023;13(12):2261.
- Vukovic M, Chamlati JM, Hennenlotter J, Stenzl A, Todenhöfer T, Bedke J, et al. Interleukin-1β/Interleukin (IL)-1-receptor-antagonist (IL1-RA) axis in invasive bladder cancer—an exploratory analysis of clinical and tumor biological significance. Int J Mol Sci. 2024;25(4):2447.
- Tunali G, Yanik H, Ozturk SC, Acikgoz E, Demir K, Yilmaz D, et al. A positive feedback loop driven by fibronectin and IL-1β sustains the inflammatory microenvironment in breast cancer. Breast Cancer Res. 2023;25(1):27.
- Lee JM, Tsuboi M, Kim ES, Besse B, Ahn MJ, Rizvi NA, et al. Overcoming immunosuppression and pro-tumor inflammation in lung cancer with combined IL-1β and PD-1 inhibition. Future Oncol. 2022;18(27):3085-3100.
- Yuan B, Clowers MJ, Velasco WV, Zhou L, Wang H, Zhang Y, et al. Targeting IL-1β as an immunopreventive and therapeutic modality for K-ras-mutant lung cancer. JCI Insight. 2022;7(11):e157788.
- Xiang H, Toyoshima Y, Shen W, Wang X, Murayama T, Suzuki H, et al. IFN-α/β-mediated NK2R expression is related to the malignancy of colon cancer cells. Cancer Sci. 2022;113(8):2513-2525.
- Holzgruber J, Martins C, Kulcsar Z, Schmidinger M, Berghoff AS, Zielinski CC, et al. Type I interferon signaling induces melanoma cell-intrinsic PD-1 and its inhibition antagonizes immune checkpoint blockade. Nat Commun. 2024;15(1):7165.
- Sharif E, Nezafat N, Ahmadi FM, Mohit E. In silico design of CT26 polytope and its surface display by ClearColi-derived outer membrane vesicles as a cancer vaccine candidate against colon carcinoma. Appl Biochem Biotechnol. 2024;196(12):8820-8847.
- Chen J, Sun HW, Yang YY, Wang Y, Li X, Zhang H, et al. Reprogramming immunosuppressive myeloid cells by activated T cells promotes the response to anti-PD-1 therapy in colorectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):4.
- Takakura Y, Hinoi T, Egi H, Shimizu T, Ohdan H, Suzuki H, et al. Procalcitonin as a predictive marker for surgical site infection in elective colorectal cancer surgery. Langenbecks Arch Surg. 2013;398(6):833-839.
- Huh J, Hwang W. The role of anesthetic management in lung cancer recurrence and metastasis: a comprehensive review. J Clin Med. 2024;13(22):6681.
- Mutavhatsindi H, Manyelo CM, Snyders CI, Malherbe ST, Walzl G, Chegou NN, et al. Baseline and end-of-treatment host serum biomarkers predict relapse in adults with pulmonary tuberculosis. J Infect. 2024;89(1):106173.
- Eckmann C, Aghdassi SJS, Brinkmann A, Kresken M, Meyer E, Naber KG, et al. Perioperative antibiotic prophylaxis—indications and modalities for the prevention of postoperative wound infection. Dtsch Arztebl Int. 2024;121(7):233-242.