Rifampicine vermindert de antistollende effecten van warfarine aanzienlijk door enzyminductie, wat nauwkeurige dosisaanpassingen en INR-monitoring vereist. Deze casereeks beschrijft het door een apotheker begeleide beheer van een patiënt die gelijktijdig een therapie met rifampicine en warfarine ontvangt, waarbij praktische strategieën worden belicht om therapeutische anticoagulatie te handhaven tijdens deze klinisch uitdagende geneesmiddelinteractie.
Casusrapport
Aanpassing van de Warfarindosis tijdens Rifampicinebehandeling: een casusrapportage met praktische implicaties voor monitoring
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Het beheer van warfarine is uitdagend omdat het anticoagulerende effect wordt beïnvloed door geneesmiddelinteracties en individuele variabiliteit. Rifampicine is een krachtige inductor van cytochroom P450-enzymen en kan de effectiviteit van warfarine aanzienlijk verminderen, waardoor gestructureerde monitoring en een geïndividualiseerde dosisaanpassing noodzakelijk zijn.
Dit verslag had tot doel de klinische beheersstrategie te beschrijven voor het handhaven van therapeutische anticoagulatie bij een patiënt die gelijktijdig behandeld wordt met warfarine en rifampicine, met de nadruk op de monitoring van de International Normalized Ratio (INR), dosisinstelling en management onder leiding van de apotheker.
Wij presenteren een klinische casus van een 64-jarige Chinese man met chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie die langdurige warfarinetherapie nodig had en vervolgens een rifampicine-bevattende antituberkulosebehandeling ontving. Het klinische verloop van de patiënt, de INR-waarden, de aanpassingen in de warfarinedosering en de veiligheidsuitkomsten werden retrospectief beoordeeld. Tijdens de gelijktijdige toediening van rifampicine werd een gestructureerde, door een apotheker ondersteunde monitoringsaanpak toegepast.
Na het starten van rifampicine steeg de warfarinbehoefte van de patiënt van 1,5 mg/dag naar 4,5 mg/dag, wat een toename van ongeveer 200% vertegenwoordigt. De INR werd tijdens de beginfase tweemaal per week gecontroleerd en vervolgens wekelijks tot stabilisatie. Een therapeutische INR-range (2–3) werd na ongeveer 2 maanden bereikt, zonder trombo-embolische events of ernstige bloedingscomplicaties.
De gelijktijdige toediening van rifampicine en warfarine vereist een geïndividualiseerde aanpak in plaats van vaste strategieën voor dosisoptimalisatie. Regelmatige INR-monitoring, tijdige dosisaanpassingen en de betrokkenheid van een apotheker kunnen bijdragen aan een veilige instandhouding van de antistolling tijdens deze klinisch significante geneesmiddelinteractie.
Inleiding
Warfarine is een anticoagulantium dat behoort tot de klasse van coumarinederivaten. Het werkt door de omzetting van vitamine K naar de 2,3-epoxidevorm (het vitamine K-epoxide) te verstoren, waardoor de productie van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren (stollingsfactoren II, VII, IX en X) afneemt1. Warfarine is een van de meest voorgeschreven orale anticoagulantia in de klinische praktijk geworden, omdat het oraal kan worden ingenomen en effectief is bij de behandeling van trombo-embolische aandoeningen (veneuze trombo-embolie), evenals bij patiënten die een hartklepvervangende operatie ondergaan en patiënten met atriumfibrilleren. Vanwege het smalle therapeutische venster van warfarine is het middel bovendien onderhevig aan veel interacties tussen geneesmiddelen en voeding, en kan de dosis die nodig is voor therapeutische effectiviteit sterk variëren (tot 10-voudig) tussen patiënten2. Daarnaast zijn polymorfismen in cytochroom P450 2C9 (CYP2C9) en vitamine K-epoxide-reductasecomplex subunit 1 (VKORC1) verantwoordelijk voor sommige verschillen in de vereiste dosis warfarine, omdat ze het metabolisme en de gevoeligheid voor warfarine beïnvloeden; ze zijn ten minste gedeeltelijk verantwoordelijk voor het feit dat sommige populaties lagere startdoses warfarine nodig hebben dan andere populaties3. De eerder genoemde farmacogenetische factoren hebben voornamelijk invloed op de bepaling van de startdosis van warfarine, in plaats van op het kwalitatieve effect van warfarine bij geneesmiddel-interacties.
Rifampicine (of rifampine) is een antibioticum van de eerste keuze voor de behandeling van tuberculose (TBC)4. Als krachtige inductor van hepatische cytochroom P450-enzymen (vooral CYP3A4 en CYP2C9) en P-glycoproteïnetransporters verhoogt rifampicine de eliminatiesnelheid van veel geneesmiddelen die gelijktijdig met rifampicine worden ingenomen5. Een veelvoorkomend scenario van klinisch significante geneesmiddelinteracties is dat rifampicine vaak wordt gebruikt samen met andere medicatie met een smalle therapeutische breedte, zoals warfarine. De klinische behandeling van patiënten met gelijktijdige TBC en trombo-embolische aandoeningen in China is complex. In de gebruikelijke praktijk kiezen veel voorschrijvers ervoor om patiënten te behandelen met laagmoleculair heparine in plaats van een orale anticoagulantia vanwege zorgen over een verminderde anticoagulantie-expositie bij gelijktijdige therapie met rifampicine. Hoewel directe orale anticoagulantia (DOAC's), zoals apixaban en rivaroxaban, aantrekkelijke alternatieven zijn voor warfarine in veel klinische situaties, is hun gebruik samen met rifampicine problematisch omdat rifampicine zowel cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) als P-glycoproteïne (P-gp) sterk induceert, welke belangrijke routes zijn betrokken bij de metabolisering en het transport van DOAC's. Deze interactie kan de plasmaconcentraties van DOAC's aanzienlijk verlagen en potentieel het trombo-embolische risico verhogen. In tegenstelling tot warfarine ontbreekt bij DOAC's momenteel een routinematig beschikbare monitoringsparameter die equivalent is aan de international normalized ratio (INR), waardoor individuele dosisaanpassingen tijdens gelijktijdige toediening van rifampicine uitdagend zijn.
Etnische en farmacogenetische kenmerken dragen bij aan verschillen in de baseline-behoefte aan warfarinedoseringen tussen individuen; deze factoren mogen echter niet worden geïnterpreteerd als bewijs voor populatiespecifieke verschillen in rifampicine-gemedieerde enzyminductie. Daarom is dit rapport niet erop gericht om etnische variaties in de rifampicine-warfarine-interactie te vergelijken. In plaats daarvan presenteren wij een praktijkgeval van een patiënt die langdurig warfarinetherapie ontving en tuberculose ontwikkelde waarvoor een behandeling met rifampicine vereist was, met als doel pharmacist-ondersteunde strategieën te beschrijven voor het beheersen van deze klinisch significante geneesmiddel-geneesmiddelinteractie, inclusief de frequentie van INR-monitoring, aanpassing van de warfarinedosis, de timing van enzyminductie en het transitiebeheer na het staken van rifampicine.
Casuspresentatie
Een 64-jarige Chinese man met chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) na een pulmonale endarterectomie, persistente atriumfibrillatie, hypertensie en langdurige stabiele warfarinetherapie werd opgenomen met inspanningsdyspneu en een drukkend gevoel op de borst. Zijn medische voorgeschiedenis omvatte cerebellaire atrofie gedurende decennia, hypertensie gedurende meer dan 40 jaar, persistente atriumfibrillatie gedurende meer dan 30 jaar en chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH). In januari 2020 werd CTEPH bij hem vastgesteld en op 15 juni 2020 onderging hij een pulmonale endarterectomie (PEA) met hypotherme cardiopulmonale bypass. Na de operatie verbeterden zijn symptomen van druk op de borst en dyspneu aanzienlijk. Bij evaluatie werd een recent gediagnosticeerde pulmonale tuberculose vastgesteld, waarvoor antituberculosebehandeling met rifampicine vereist was, terwijl levenslange anticoagulatie noodzakelijk bleef vanwege de CTEPH en atriumfibrillatie. De basale nier- en leverfunctie waren normaal, en warfarine werd tijdelijk onderbroken voor geplande procedures voordat het opnieuw werd gestart met overbrugging door enoxaparine.
Na de start van rifampicine onderging de patiënt intensieve INR-monitoring onder leiding van een apotheker, met geïndividualiseerde aanpassingen van de warfarinedosis. Ondanks een progressieve verhoging van de warfarinedosis van 1,5 naar 4,5 mg/dag en tijdelijke INR-schommelingen, werd een therapeutische anticoagulatie succesvol gehandhaafd zonder trombo-embolische incidenten of bloedingscomplicaties. De patiënt bleef gedurende de follow-up klinisch stabiel.
Diagnose, Beoordeling en Plan
De belangrijkste klinische uitdaging was het beheersen van de bekende interactie tussen rifampicine en warfarine, die de antistolling aanzienlijk vermindert via inductie van hepatische enzymen. Warfarine bevat twee enantiomeren, waarbij S-warfarine primair wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 en R-warfarine door CYP1A2 en CYP3A4. Rifampicine induceert deze metabole routes, wat resulteert in een verhoogde klaring van warfarine en een verminderd antistollend effect6,7,8. Alternatieve anticoagulantia werden overwogen, maar niet geselecteerd omdat rifampicine ook de blootstelling aan directe orale anticoagulantia vermindert, terwijl warfarine individuele dosisaanpassingen mogelijk maakt met behulp van INR-monitoring. Hoewel directe orale anticoagulantia (DOAC's), zoals apixaban en rivaroxaban, veelgebruikte alternatieven voor warfarine zijn, kan hun effectiviteit tijdens een rifampicinebehandeling worden aangetast omdat rifampicine CYP3A4 en P-glycoproteïne (P-gp) induceert, wat leidt tot een verminderde DOAC-blootstelling en potentieel een verminderde antistollingswerkzaamheid8,9. Bovendien wijzen gegevens van post-PEA-patiënten met CTEPH op een hoger risico op recidiverende VTE bij gebruik van DOAC's dan bij VKA's, wat de keuze voor warfarine in dit geval ondersteunt6.
Er werd vastgesteld dat de patiënt voortdurende langdurige antistolling nodig had met een acceptabel bloedingsrisico. Het behandelplan legde daarom de nadruk op het voortzetten van warfarine met frequente INR-monitoring, door een apotheker begeleide dosistitratie en voortdurende klinische surveillance om therapeutische antistolling gedurende de rifampicinebehandeling te handhaven.
Protocol
Alle procedures die in deze casusrapportage zijn uitgevoerd met menselijke deelnemers, zijn uitgevoerd in overeenstemming met de ethische normen van de institutionele en/of nationale onderzoekscommissie en met de Verklaring van Helsinki uit 1964 en latere wijzigingen daarvan of vergelijkbare ethische normen. De institutionele toetsingscommissie heeft afstand gedaan van ethische goedkeuring omdat deze rapportage routinematige klinische zorg beschrijft zonder experimentele interventie. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor publicatie van deze casusrapportage en eventuele bijbehorende gegevens is verkregen van de patiënt.
1. Baseline patiëntbeoordeling
- Evaluatie van de anticoagulatiestatus
- Vóór het starten van de antituberculosebehandeling met rifampicine werd de baseline-anticoagulatiestatus van de patiënt beoordeeld, inclusief de stabiele onderhoudsdosis warfarine, recente INR-waarden, het streefbereik van de INR, de trombo-embolische voorgeschiedenis en risicofactoren voor bloedingen.
- Vervolgens werd een door een apotheker ondersteunde strategie voor anticoagulatiemanagement geïmplementeerd, gebaseerd op eerdere rapporten waarin rifampicine-gerelateerde afnames van het effect van warfarine en de noodzaak voor geïndividualiseerde dosisinstelling werden beschreven10,11,12. De patiënt had meer dan twee jaar een stabiele anticoagulatiecontrole behouden met warfarine 1,5 mg/dag, met een streefbereik voor de INR van 2–3.
- Baseline laboratoriumonderzoeken, waaronder leverfunctie, nierfunctie, hemoglobineconcentratie en stollingsparameters, werden geëvalueerd vóór de aanpassing van de behandeling. De INR van de patiënt was 1,97 bij opname, en de lever- en nierfunctietests waren binnen de normale grenzen.
- Klinische factoren die de respons op warfarine kunnen beïnvloeden, waaronder gelijktijdige medicatie, dieetgebonden vitamine K-inname en de status van acute ziekte, werden eveneens beoordeeld.
- De trombo-embolische en bloedingsrisico's van de patiënt werden beoordeeld met behulp van gevalideerde klinische scoringssystemen.
OPMERKING: Zijn CHA2DS2-VASc score was 2 punten en zijn HAS-BLED score was 1 punt, wat de voortzetting van langdurige anticoagulatietherapie ondersteunde.
- Evaluatie van interactierisico's
- De potentiële interactie tussen rifampicine en warfarine werd geëvalueerd vóór het starten van de antituberculosebehandeling. Rifampicine werd herkend als een potente inductor van cytochroom P450-enzymen, in het bijzonder CYP2C9 en CYP3A4, wat het metabolisme van warfarine kan verhogen en de anticoagulantia-effectiviteit kan verminderen.
- Alternatieve anticoagulatiestrategieën werden geëvalueerd. Directe orale anticoagulantia (DOAC's), waaronder apixaban en rivaroxaban, werden als minder geschikt beschouwd omdat rifampicine-gemedieerde inductie van CYP3A4 en P-glycoproteïne de DOAC-expositie zou kunnen verminderen. Warfarine maakte daarentegen een directe beoordeling van de anticoagulantie-intensiteit mogelijk via INR-monitoring en geïndividualiseerde dosisinstelling.
- Farmacogenetische factoren, waaronder CYP2C9- en VKORC1-varianten, werden herkend als potentiële bijdragers aan de baseline-behoefte aan de dosis warfarine. Deze werden echter niet gebruikt om de omvang van de rifampicine-gemedieerde enzyminductie bij deze patiënt te schatten.
2. Periprocedurale anticoagulatiebehandeling
- Onderbreking van warfarine
- De warfarinetherapie werd tijdelijk onderbroken op 14 april 2022, omdat er tijdens de ziekenhuisopname invasieve procedures waren gepland. De antistollingsstatus werd gedurende de onderbrekingsperiode gemonitord om het trombo-embolische risico te minimaliseren.
- Omdat de patiënt persisterend atriumfibrilleren had en een voorgeschiedenis van chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie waarbij langdurige antistolling vereist was, werd tijdens de onderbreking van warfarine tijdelijke overbruggingsantistolling toegepast.
- Overbrugging met enoxaparine
- Therapeutische overbruggingsantistolling werd uitgevoerd met enoxaparinenatrium. Gelet op het lichaamsgewicht van de patiënt van ongeveer 60 kg, werd enoxaparine toegediend in een dosis van 6000 IU (equivalent aan 60 mg) elke 12 h, wat overeenkomt met ongeveer 1 mg/kg tweemaal daags.
- Na voltooiing van de invasieve procedures werd de warfarinetherapie hervat met 2,25 mg/dag. Enoxaparine werd gelijktijdig voortgezet als overbruggingstherapie totdat de INR terugkeerde naar het therapeutische bereik.
- Enoxaparine werd 24 h later gestaakt nadat adequate antistollingscontrole was bereikt, en warfarine werd vervolgens bij ontslag getitreerd naar 3 mg/dag.
3. INR-monitoring tijdens rifampicine-therapie
- Vroege inductiefase
- Na de start van antituberculosebehandeling met rifampicine (rifampicine 0,45 g/dag, isoniazide 0,3 g/dag, ethambutol 0,75 g/dag en pyrazinamide 0,5 g drie keer per dag), werd gestructureerde INR-monitoring uitgevoerd.
- Tijdens de eerste 2 weken na de start van rifampicine werden tweemaal per week INR-metingen verricht, omdat er werd verwacht dat rifampicine-gemedieerde enzyminductie de anticoagulantia-effecten van warfarine in deze periode geleidelijk zou verminderen.
- De INR-resultaten werden beoordeeld, de status van de anticoagulatie werd geëvalueerd en doseeraanpassingen werden door het klinisch apotheekteam gecommuniceerd naar de behandelend artsen.
- Doseeraanpassingsfase
- Aanpassingen van de warfarine-dosering werden uitgevoerd op basis van seriële INR-metingen en de klinische respons. Wanneer de INR-waarden onder het therapeutische bereik bleven (INR <2,0), werd de wekelijkse warfarine-dosering met ongeveer 10–20% verhoogd.
- Wanneer de INR-waarden het therapeutische bereik overschreden, werd de dosis verlaagd of tijdelijk gestaakt, afhankelijk van de mate van INR-stijging en het bloedingsrisico.
- Na de initiële monitoringperiode van 2 weken werden de INR-waarden wekelijks beoordeeld totdat een stabiele anticoagulatie was bereikt. De warfarine-dosering van de patiënt werd geleidelijk verhoogd van 3 mg/dag bij ontslag naar 4,5 mg/dag tijdens de gelijktijdige toediening van rifampicine.
- Bij deze patiënt, toen de INR tijdens routinemonitoring kortstondig steeg naar 4,68, werd warfarine 1 dag gestaakt en de volgende dag hervat met dezelfde dagdosering (4,5 mg), nadat een herhaalde INR-meting een daling naar 3,21 liet zien.
- Er werd geen vitamine K-supplement toegediend en er traden geen bloedingsincidenten op. Er werd gekozen voor conservatief management omdat de INR-piek voorbijgaande was en de patiënt geen bloedingssymptomen of hoogrisicofactoren had, zoals hoge leeftijd, renale insufficiëntie of gelijktijdig gebruik van plaatjesremmers.
4. Behandeling na stopzetting van rifampicine
- Na het staken van rifampicine was voortdurende INR-surveillance gepland, omdat het verdwijnen van de enzyminductie de warfarine-expositie zou kunnen verhogen en tot overmatige anticoagulatie kon leiden.
- De benodigde dosis warfarine werd opnieuw beoordeeld op basis van de INR-trends, en indien nodig werd de dosis verlaagd om het streefbereik van de INR van 2–3 te handhaven.
OPMERKING: Gedurende de gehele beheerperiode ondersteunde de betrokkenheid van de apotheker de interpretatie van de INR, de dosisaanpassing, de patiëntenvoorlichting en de monitoring op anticoagulatie-gerelateerde complicaties.
Resultaten
Anticoagulatierespons tijdens rifampicine-therapie
Voor aanvang van de rifampicine-behandeling had de patiënt een stabiele anticoagulatie gehandhaafd met warfarine bij een dosering van 1,5 mg/dag (10,5 mg/week), met een streef-INR van 2,0–3,0. Nadat de antituberculosebehandeling met rifampicine was gestart, nam de benodigde dosis warfarine geleidelijk toe, wat weerspiegelt dat de blootstelling aan het anticoagulantium afnam als gevolg van rifampicine-gemedieerde enzyminductie.
De onderhoudsdosis warfarine werd verhoogd naar 4,5 mg/dag (31,5 mg/week), wat een toename van ongeveer 20% vertegenwoordigt ten opzichte van de basisdosis vóór blootstelling aan rifampicine. Na INR-monitoring met ondersteuning van de apotheker en een geïndividualiseerde dosisaanpassing keerde de INR geleidelijk terug naar en bleef deze binnen het therapeutisch bereik (2,0–3,0) na ongeveer 2 maanden gelijktijdige rifampicinebehandeling (Figuur 1).
Figuur 1 demonstreert de temporele relatie tussen de start van rifampicine, de dosisescalatie van warfarine en de veranderingen in de INR tijdens de follow-up. Het waargenomen patroon was consistent met het verwachte vertraagde begin van rifampicine-geïnduceerde enzyminductie en de geleidelijke stabilisatie van de antistollingrespons.
INR-variabiliteit en veiligheidsuitkomsten
Tijdens de follow-upperiode vertoonden de INR-waarden tijdelijke schommelingen na de start van rifampicine. De laagste gemeten INR was 1,42, terwijl de hoogste INR 4,68 bereikte. Deze schommelingen werden beheerd door middel van geïndividualiseerde aanpassingen van de warfarinedosis op basis van seriële INR-metingen.
Ondanks de variabiliteit van de INR tijdens de interactieperiode traden er geen trombo-embolische incidenten of ernstige bloedingscomplicaties op. Veiligheidsbeoordelingen, waaronder seriële hemoglobine-metingen, tests op occult bloed in de feces en klinische evaluatie volgens de bloedingsschaal van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), identificeerden geen klinisch significante bijwerkingen.
De patiënt bleef klinisch stabiel tijdens de voortgezette rifampicine-therapie en behield een therapeutische anticoagulatie met een uiteindelijke onderhoudsdosis warfarine van 4.5 mg/dag onder begeleiding van een apotheker.
Validatie van het beheerprotocol
Onze ervaring suggereert dat dit monitoringsprotocol haalbaar is in de klinische praktijk. De geleidelijke toename van de warfarinbehoefte na het starten van rifampicine en de daaropvolgende stabilisatie van de INR-waarden weerspiegelden de verwachte farmacokinetische kenmerken van rifampicine-gemedieerde enzyminductie.
Het succesvol handhaven van therapeutische anticoagulatie ondanks een klinisch significante geneesmiddeleninteractie toonde aan dat gestructureerde INR-surveillance, geïndividualiseerde warfarin-titratie en de betrokkenheid van een apotheker een haalbare aanpak boden voor het beheren van patiënten die gelijktijdige therapie met rifampicine en warfarin nodig hebben.
Bovendien suggereerde de afwezigheid van trombo-embolische en ernstige bloedingsincidenten tijdens de follow-up dat het protocol effectief was in het balanceren van de anticoagulantie-efficiëntie en veiligheid in deze complexe klinische setting.
Figuur 1Tijdlijn van rifampicine-gerelateerde veranderingen in de warfarinedosis en INR tijdens follow-upDe figuur toont opeenvolgende veranderingen in de dagelijkse dosis warfarine (doorgetrokken lijn, linker y-as, mg/dag) en INR-waarden (stippellijn met cirkels, rechter y-as) van opname tot 3 maanden follow-up. Het grijs gearceerde gebied geeft het streefbereik van de INR aan (2,0–3,0). Belangrijke gebeurtenissen zijn gemarkeerd: (A) initiatie van rifampicine; (B) stopzetting van pyrazinamide vanwege hepatotoxiciteit (dag 19); (C) piek-INR van 4,68; (D) INR-stabilisatie binnen het streefbereik bij een onderhoudsdosis warfarine van 4,5 mg/dag. De dosis warfarine werd verhoogd van 3 mg/dag bij ontslag naar 4,5 mg/dag tijdens de gelijktijdige toediening van rifampicine, wat een toename van 20% vertegenwoordigt ten opzichte van de onderhoudsdosis van 1,5 mg/dag vóór opname. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2Vergelijking van de stabiele warfarinedosis vóór en tijdens rifampicinebehandelingDe x-as vertegenwoordigt de behandelingsfasen (vóór rifampicine-therapie en tijdens gelijktijdige toediening van rifampicine) en de y-as vertegenwoordigt de stabiele dagelijkse dosis warfarine (mg/dag). De figuur illustreert de toename van de onderhoudsdosis warfarine van 1,5 mg/dag vóór de start van rifampicine naar 4,5 mg/dag tijdens gelijktijdige toediening van rifampicine. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Geval | Referentie | Land | Aantal patiënten | Geslacht | Leeftijd | Warfarinedosis vóór rifampicine (mg·week⁻¹) | Stabiele warfarinedosis tijdens gelijktijdige toediening van rifampicine (mg·week⁻¹) | Tijd die nodig was om de therapeutische range voor INR te bereiken tijdens gelijktijdige toediening van rifampicine | Stabiele warfarinedosis na stopzetten van rifampicine (mg·week⁻¹) | Tijd die nodig was om de therapeutische range voor INR te bereiken na het stopzetten van rifampicine |
| Geval 1 | Hu et al., 2021 (Ref 10) | China | 1 | M | 64 | 10.5 | 31.5 | Ongeveer 2 maanden | NR | NR |
| Geval 2 | Fahmi et al., 2016 (Ref 1) | Qatar | 1 | M | 5 | 35 | 140 | Ongeveer 4 weken | 35 | Ongeveer 4 weken |
| Geval 3 | Salem et al., 2021 (Ref 12) | Qatar | 1 | M | 56 | 35 | 105 | Ongeveer 6 weken | NR | NR |
| Geval 4 | Self et al., 1975 (Ref 14) | USA | 1 | M | NR | NR | Verhoogde behoefte (dosis verhoogd) | NR | NR | NR |
| Geval 5 | Krajewski, 2010 (Ref 15) | USA | 1 | M | NR | NR | Therapeutische INR niet bereikbaar ondanks dosisverhoging | NR | NR | NR |
| Geval 6 | Martins et al., 2013 (Ref 16) | Brazilië | 1 | M | 70 | 35 | 70 | Ongeveer 4 weken | 35 | NR |
| Geval 7 | Maina et al., 2013 (Ref 17) | Kenia | 8 | Gemengd | NR | Variabel | Verhoogd met ongeveer 50%–20% | Variabel | Variabel | Variabel |
| Geval 8 | Dawson et al., 2016 (Ref 18) | Australië | 1 | M | 57 | 45 | 150 | Ongeveer 5 weken | 45 | Ongeveer 2 maanden |
| Geval 9 | Meng et al., 2015 (Ref 19) | China | 1 | M | 62 | 21 | 63 | Ongeveer 2 maanden | NR | NR |
| Geval 10 | Yang et al., 2021 (Ref 20) | Canada | 10 | Gemengd | NR | Variabel | Verhoogd met 50%–60% | Variabel | Variabel | Variabel |
| Geval 1 | Huidig geval | China | 1 | M | 64 | 10.5 | 31.5 | Ongeveer 2 maanden | 31.5 | Doorlopende monitoring |
Tabel 1: Tijd die nodig is om de therapeutische INR te herstellen na het stopzetten van rifampicine, gerapporteerd in eerdere studies en in deze studie.
| Klinische fase | Aanbevolen monitoring en management |
| Vóór de start van rifampicine | Beoordeel de stabiele warfarinedosis, recente INR-waarden, gelijktijdig gebruikte medicatie, bloedings- en tromboserisico's en potentiële farmacogenetische factoren (bijv. CYP2C9- en VKORC1-varianten indien beschikbaar). |
| Eerste 1–2 weken na start van rifampicine | Monitor de INR ongeveer tweemaal per week, aangezien rifampicine-geïnduceerde enzyminductie gewoonlijk in deze periode optreedt. Indien de INR onder het therapeutische bereik daalt (INR < 2,0), overweeg een geïndividualiseerde dosisverhoging van warfarine, doorgaans met ongeveer 10–20% van de wekelijkse dosis. |
| INR-stabilisatiefase | Zodra de INR de therapeutische range nadert of bereikt (streef-INR 2–3), wordt de monitoringsfrequentie geleidelijk verminderd naar wekelijkse intervallen totdat een stabiele anticoagulatie is bereikt. |
| Na het stopzetten van rifampicine | Zet de frequente INR-monitoring voort gedurende ten minste 2 weken, aangezien de enzyminductie geleidelijk afneemt. Een snelle neerwaartse aanpassing van de warfarinedosis kan noodzakelijk zijn om overmatige anticoagulatie te voorkomen. |
| Gedurende de behandeling | Betrokkenheid van de apotheker wordt aanbevolen ter ondersteuning van de INR-interpretatie, dosisinstelling, patiëntenvoorlichting en het voorkomen van complicaties gerelateerd aan antistollingsbehandelingen. |
Tabel 2: Samenvatting van de klinische praktijk met betrekking tot het praktische beheer van warfarine tijdens gelijktijdige toediening van rifampicine.
Discussie
De interactie tussen rifampicine en warfarine vormt een klinisch belangrijke uitdaging, aangezien rifampicine de antistollingswerkzaamheid aanzienlijk kan verminderen door enzyminductie. Warfarine bestaat uit twee enantiomeren, waarbij S-warfarine primair wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 en R-warfarine hoofdzakelijk door CYP1A2 en CYP3A4. Rifampicine induceert deze metabole routes, wat resulteert in een verhoogde klaring van warfarine en een verminderde antistollingsactiviteit6,7,8. Het begin van de enzyminductie vindt doorgaans plaats binnen 1–2 weken na de start van rifampicine en verdwijnt geleidelijk na stopzetting naarmate de enzymomzetting terugkeert naar de basislijn9,13.
In dit geval steeg de dosis warfarine van de patiënt van 1,5 mg/dag vóór het starten van rifampicine naar 4,5 mg/dag tijdens de gelijktijdige therapie, wat neerkomt op een stijging van ongeveer 200%. De timing van de dosisverhoging en de daaropvolgende INR-stabilisatie kwamen overeen met de verwachte farmacokinetische kenmerken van rifampicine-gemedieerde enzyminductie en niet met een populatiespecifiek effect.
Het moet echter worden opgemerkt dat de stabilisatie van de INR in dit geval ongeveer 2 maanden in beslag nam, wat langer is dan de gewoonlijk gerapporteerde 2–4 weken die nodig zijn om een steady state voor rifampicine-enzyminductie te bereiken9,13. Dit verlengde verloop kan gedeeltelijk worden verklaard door een tussenliggende klinische gebeurtenis: pyrazinamide werd op dag 19 van de antituberculosebehandeling gestaakt vanwege geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit (de alkalische fosfatase steeg van 117 IU/L naar 193 IU/L). Leverdisfunctie en het daaropvolgende herstel tijdens deze periode kunnen aanvullende variabiliteit in het warfarine-metabolisme hebben veroorzaakt, wat mogelijk het verloop van de INR-stabilisatie heeft beïnvloed. Daarom moet de geobserveerde termijn van 2 maanden in dit geval niet worden geïnterpreteerd als een typische of verwachte duur van de rifampicine-warfarine-interactie, maar eerder als een weerspiegeling van de complexe klinische context met gelijktijdige hepatotoxiciteit en medicatieaanpassing.
Eerdere managementbenaderingen voor patiënten die rifampicinebehandeling vereisen, hielden vaak in dat er werd overgestapt van orale antistolling naar parenterale antistolling vanwege zorgen over een verminderde effectiviteit van de anticoagulantia. Langdurige therapie met laagmoleculaire heparine kan echter gepaard gaan met praktische beperkingen, waaronder dagelijkse injecties, de behandelingslast en een verminderde haalbaarheid voor langdurige poliklinische zorg.
Vergeleken met DOAC's biedt warfarine in deze setting een uniek voordeel omdat de intensiteit van de antistolling direct kan worden beoordeeld via INR-monitoring, waardoor een geïndividualiseerde dosisaanpassing mogelijk is. Hoewel DOAC's effectieve alternatieven zijn voor veel indicaties, kan hun blootstelling tijdens rifampicine-therapie aanzienlijk worden verminderd door inductie van CYP3A4 en P-glycoproteïne, en routinemonitoring die gelijkstaat aan INR is over het algemeen niet beschikbaar8,9. Daarom kan bij geselecteerde patiënten die langdurige rifampicine-behandeling behoeven, zorgvuldig gemonitorde warfarine-therapie een praktisch alternatief vormen wanneer frequente INR-beoordeling en klinische follow-up haalbaar zijn.
De literatuur over de verhoging van de dosis warfarine tijdens gelijktijdige toediening met rifampicine vertoont aanzienlijke heterogeniteit in de omvang van de benodigde verhoging. De mate van dosisverhoging van warfarine varieerde van ongeveer 50% tot meer dan 600%. De tijd die nodig was om de therapeutische INR te herstellen na stopzetting van rifampicine varieerde eveneens, waarbij dit vaak één tot vijf maanden duurde10,11,12,14,15,16,17,18,19,20 (Tabel 1, Figuur 2). Een samenvatting van de klinische praktijk over het praktische beheer van warfarine tijdens gelijktijdige toediening met rifampicine wordt weergegeven in Tabel 2.
Farmacogenetische factoren dragen aanzienlijk bij aan de basisbehoefte aan de dosis warfarine. CYP2C9- en VKORC1-polymorfismen verklaren een aanzienlijk deel van de interindividuele variabiliteit in de dosering van warfarine, waarbij sommige studies suggereren dat deze genetische factoren tot ongeveer 50% van de dosisvariatie kunnen verklaren19,20. CYP2C9-allelen met een verminderde functie verlagen de klaring van warfarine en zijn geassocieerd met een lagere dosisbehoefte21,22. Er is gerapporteerd dat het CYP2C9*3-allel voorkomt bij ongeveer 3%–5% van personen van Chinese afkomst, hoewel de frequentie varieert tussen verschillende Chinese cohorten en geografische regio's3,21,22,23. In contrast hiermee is CYP2C9*2 ongebruikelijk in Chinese populaties, terwijl varianten geassocieerd met VKORC1-gevoeligheid, in het bijzonder VKORC1 −1639G>A en VKORC1 1173T, zeer prevalent zijn in Oost-Aziatische populaties17,18.
Deze farmacogenetische kenmerken, in het bijzonder de hogere prevalentie van varianten die geassocieerd zijn met VKORC1-gevoeligheid, kunnen gedeeltelijk verklaren waarom veel Oost-Aziatische patiënten lagere uitgangsdoses voor onderhoudstherapie met warfarine nodig hebben in vergelijking met personen van Europese afkomst23,24. Deze genetische verschillen beïnvloeden echter primair de basale warfarinegevoeligheid en de dosisvereisten, in plaats van een andere vatbaarheid voor rifampicine-gemedieerde enzyminductie aan te geven. Daarom mogen farmacogenetische en etnische kenmerken niet worden gebruikt om de omvang van de rifampicine-warfarine-interactie af te leiden, aangezien deze sterk individueel verschilt en patiëntspecifieke monitoring en dosisaanpassing vereist25,26.
Deze casus biedt praktisch bewijs ter ondersteuning van een gestructureerde, door een apotheker ondersteunde aanpak voor het beheren van warfarinetherapie tijdens een rifampicinebehandeling. De belangrijkste bijdrage van dit verslag is niet het vaststellen van schattingen op populatieniveau van de interactie tussen rifampicine en warfarine, maar het illustreren hoe intensieve INR-monitoring en geïndividualiseerde dosisaanpassingen een veilige antistolling kunnen behouden in een klinisch uitdagende situatie.
Toekomstige prospectieve studies met grotere cohorten zijn nodig om voorspellers van de escalatie van de warfarinedosering tijdens een rifampicinebehandeling beter te karakteriseren, waaronder farmacogenetische markers, inflammatoire status, gelijktijdige medicatie en klinische kenmerken. De ontwikkeling en validatie van op bewijs gebaseerde doseringsvoorspellingsmodellen kunnen het geïndividualiseerde antistollingsbeheer verder verbeteren.
Dit verslag kent enkele beperkingen. Ten eerste betreft het de ervaring van één enkele patiënt, waardoor interindividuele variabiliteit of populatievariabiliteit niet kan worden vastgesteld. Ten tweede is er geen farmacogenetisch onderzoek uitgevoerd; daarom kon de bijdrage van CYP2C9- en VKORC1-varianten niet direct worden beoordeeld. Ten derde konden de onafhankelijke effecten van isoniazid niet volledig worden gescheiden van die van rifampicine. Ten vierde kan de INR-variabiliteit tijdens de ziekenhuisopname gedeeltelijk zijn beïnvloed door overbruggingsanticoagulatie, aangezien de onderbreking van warfarine en de overlap met enoxaparine de vroege interpretatie van de INR kunnen beïnvloeden. Daarom moet deze casus worden beschouwd als een praktisch klinisch voorbeeld en niet als bewijs voor populatiespecifieke verschillen in de interactie tussen rifampicine en warfarine.
Dit verslag benadrukt de noodzaak van frequente monitoring van INR-waarden en tijdige dosisaanpassingen (verhoging) bij het gelijktijdig toedienen van rifampicine en warfarine. Er werd een verhoging van de onderhoudsdosis warfarine bij de patiënt waargenomen (ongeveer 200%), en een therapeutische INR werd bereikt na ongeveer 2 maanden, wat langer was dan de doorgaans gerapporteerde 2–4 weken, waarschijnlijk als gevolg van storende factoren zoals gelijktijdige hepatotoxiciteit tijdens de periode van enzyminductie. De belangrijkste elementen van dit verslag zijn het belang van gestructureerde INR-monitoring, de herkenning van de timing van enzyminductie en de-inductie, en de betrokkenheid van de apotheker om een veilig beheer van dit type geneesmiddelinteractie te waarborgen. Hoewel de farmacogenetische en etnische status de basisbehoefte aan de warfarinedosis kunnen beïnvloeden, biedt dit verslag geen ondersteuning voor het trekken van populatiegebaseerde conclusies over de sterkte of omvang van de interactie tussen rifampicine en warfarine. Deze casus is een illustratie van klinisch management en geen vergelijkende etnische studie. Aanvullende studies met grotere patiëntenpopulaties zijn nodig om de variabiliteit in de benodigde dosis warfarine bij gelijktijdig gebruik met rifampicine te karakteriseren en om verbeterde, op bewijs gebaseerde monitoringsrichtlijnen te ontwikkelen.
Openbaarmakingen
De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben met betrekking tot dit werk. Tijdens het opstellen van het manuscript hebben de auteurs hulpmiddelen op basis van kunstmatige intelligentie (AI) uitsluitend gebruikt voor taalverfijning en het verbeteren van de leesbaarheid. Alle wetenschappelijke inhoud, datainterpretaties en conclusies zijn onafhankelijk beoordeeld en geverifieerd door de auteurs.
Dankbetuigingen
De auteurs willen de patiënt en zijn familie danken voor het geven van toestemming voor de publicatie van deze casusbeschrijving. De auteurs erkennen daarnaast de ondersteuning van het klinisch farmaceutisch team dat betrokken was bij de monitoring van de patiënt en het beheer van de anticoagulatie.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| CHA2DS2-VASc score | Richtlijnbron van de European Society of Cardiology | https://www.escardio.org | Beoordeling van het tromboembolische risico bij atriumfibrilleren |
| CT-scanner | China–Japan Friendship Hospital Radiology Department | Institutionele apparatuur | Diagnose en follow-up evaluatie van pulmonale tuberculose |
| Enoxaparinenatrium injectie | Sanofi | Productinformatie: https://www.sanofi.com | Overbrugging van anticoagulatie tijdens tijdelijke onderbreking van warfarine |
| GraphPad Prism | GraphPad Software LLC | https://www.graphpad.com | Voorbereiding en visualisatie van figuren |
| HAS-BLED score | Richtlijnbron van de European Society of Cardiology | https://www.escardio.org | Beoordeling van het bloedingsrisico |
| Meting van de internationale genormaliseerde ratio (INR) | Laboratory Department, China–Japan Friendship Hospital | Institutionele laboratoriumprocedure | Monitoring van de anticoagulatie-intensiteit |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | https://www.microsoft.com | Gegevensregistratie en organisatie van de klinische tijdlijn |
| Rifampicinecapsules | Zhejiang Shapuaisi Pharmaceutical Co., Ltd., China | Productinformatie beschikbaar via fabrikant | Antituberculosebehandeling en blootstelling aan enzyminductie |
| Sputumkweek op Mycobacterium tuberculosis | Clinical Microbiology Laboratory, China–Japan Friendship Hospital | Institutionele laboratoriumprocedure | Bevestiging van de tuberculose-diagnose |
| Warfarinenatrium tabletten | Orion Corporation, Finland | Productinformatie: https://www.orionpharma.com | Langdurige anticoagulatie en dosisaanpassing |
| WHO-bloedingsschaal | Wereldgezondheidsorganisatie | >https://www.who.int | Evaluatie van bloedingscomplicaties |
Referenties
- Hirsh J, et al. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. J Am Coll Cardiol. 2003;41(9):1633-52.
- International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data. N Engl J Med. 2009;360(8):753-64.
- Johnson JA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther. 2011;90(4):625-9.
- Falzon D, et al. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Eur Respir J. 2011;38(3):516-28.
- Kim KY, Epplen K, Foruhari F, Alexandropoulos H. Update on the interaction of rifampin and warfarin. Prog Cardiovasc Nurs. 2007;22(2):97-100.
- Bunclark K, et al. A multicenter study of anticoagulation in operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thromb Haemost. 2020;18(1):114-22.
- Ageno W, et al. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e44S-e88S.
- US Food and Drug Administration. Drug development and drug interactions: Table of substrates, inhibitors, and inducers. 2023. Available from: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
- Heimark LD, et al. The mechanism of the warfarin-rifampin drug interaction in humans. Clin Pharmacol Ther. 1987;42(4):388-94.
- Hu YN, et al. Effect of rifampicin on anticoagulation of warfarin: A case report. World J Clin Cases. 2021;9(5):1087-95.
- Fahmi AM, Abdelsamad O, Elewa H. Springerplus. 2016;5:8.
- Salem M, et al. Genetic polymorphism effect on warfarin-rifampin interaction: A case report and review of literature. Pharmgenomics Pers Med. 2021;14:149-56.
- Ohno Y, Hisaka A, Ueno M, Suzuki H. General framework for the prediction of oral drug interactions caused by CYP3A4 induction from in vivo information. Clin Pharmacokinet. 2008;47(10):669-80.
- Self TH, Mann RB. Interaction of rifampin and warfarin. Chest. 1975;67(4):490-1.
- Krajewski KC. Inability to achieve a therapeutic INR value while on concurrent warfarin and rifampin. J Clin Pharmacol. 2010;50(6):710-3.
- Martins MA, et al. Rifampicin-warfarin interaction leading to macroscopic hematuria: A case report and review of the literature. BMC Pharmacol Toxicol. 2013;14:27.
- Maina MW, et al. Describing the profile of patients on concurrent rifampin and warfarin therapy in western Kenya: A case series. Drugs R D. 2013;13(3):191-7.
- Dawson J, et al. Prolonged induction of warfarin metabolism and a paradoxical INR response in a mitral valve replacement patient receiving rifampicin for infective endocarditis. Biomed Res Clin Pract. 2016;1:DOI: 10.15761/BRCP.1000112.
- Meng H, J. Rifampin and increase of warfarin dose: A case report and review of the literature. Chin Pharm J. 2015;50(6):550-3.
- Yang CS, Boswell R, Bungard TJ. A case series of the rifampin-warfarin drug interaction: Focus on practical warfarin management. Eur J Clin Pharmacol. 2021;77(3):341-8.
- Zhang X, Li G. Clinical pharmacist participated in anticoagulation treatment of a patient with nonvalvular atrial fibrillation and tuberculous pleurisy. 15th Forum on the Way to Success for Chinese Young Pharmacists. 2016;1–5.
- Lee CR, Thrasher KA. Difficulties in anticoagulation management during coadministration of warfarin and rifampin. Pharmacotherapy. 2001;21(10):1240-6.
- Wei M, et al. A new algorithm to predict warfarin dose from polymorphisms of CYP4F2, CYP2C9, and VKORC1 and clinical variables: Derivation in Han Chinese patients with nonvalvular atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2012;107(6):1083-91.
- Takeuchi F, et al. A genome-wide association study confirms VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 as principal genetic determinants of warfarin dose. PLoS Genet. 2009;5(3):e1000433.
- Leveque D, et al. Mechanisms of pharmacokinetic drug-drug interactions. Rev Med Interne. 2010;31(2):170-9.
- Nishimura Y, et al. Inhibitory effect of antituberculosis drugs on human cytochrome P450-mediated activities. J Pharmacol Sci. 2004;96(3):293-300.