Onderzoeksartikel

Netwerkfarmacologie, GEO-transcriptomics en moleculaire docking van Zhenwu Decoction met Wuling Powder voor chronisch hartfalen

36 weergaven

⸱

11 september 2026

 ,  ,  ,  , 
1National Clinical Research Center for Traditional Chinese Medicine in Cardiovascular Diseases, Xiyuan Hospital

In dit artikel

Samenvatting

Deze studie integreert netwerkgebaseerde target-mapping, GEO-expressiedata en docking om kandidaten te rangschikken die gerelateerd zijn aan de Zhenwu-Wuling-combinatie bij chronisch hartfalen.

Samenvatting

Zhenwu Decoction in combinatie met Wuling Powder wordt gebruikt bij chronisch hartfalen (CHF), maar de moleculaire basis hiervan is nog niet volledig gedefinieerd. We hebben netwerkgebaseerde target-mapping, transcriptomische gegevens van de Gene Expression Omnibus (GEO) en moleculaire docking geïntegreerd om kandidaat-targets en signaalpaden te prioriteren. De gegevens over verbindingen voor de acht kruiden werden verkregen uit farmacologische en chemische databases en onderworpen aan screening van verbindingen en targets. CHF-geassocieerde genen werden verzameld uit zes ziektebronnen, en hun overlap met formuleringsgerelateerde targets werd onderzocht met behulp van PPI-netwerk- en functionele verrijkingsanalyses. GSE5406 leverde myocardiale expressiegegevens van falende en niet-falende monsters. De workflow resulteerde in 89 gescreende verbindingen, 314 niet-redundante compound-targets en 2.515 CHF-gerelateerde targets, met 143 gedeelde genen. AKT1, IL6, TNF, SRC en ESR1 scoorden het hoogst in het ziekte-targetnetwerk. De expressieanalyse leverde 1.348 differentieel tot expressie gebrachte genen (DEGs) op, waarbij HSP90AA1 en STAT1 werden geselecteerd als transcriptomische hub-kandidaten. Verrijkte termen clusterden rond hypoxie, circulatie, TNF-gerelateerde signalering, PI3K-Akt- en MAPK-paden. Docking resulteerde in negatieve voorspelde scores voor representatieve constituent-targetparen; de meest negatieve score werd waargenomen voor STAT1 en alisol C (-9,2 kcal/mol). Deze bevindingen vormen een testbare computationele hypothese en prioriteren kandidaten voor experimentele validatie.

Inleiding

CHF omvat een heterogeen syndroom dat voortkomt uit structurele of functionele myocardiale abnormaliteiten. Dergelijke veranderingen kunnen de ventriculaire vulling of systolische ejectie belemmeren en gaan vaak gepaard met pulmonale of systemische congestie. Typische symptomen zijn dyspneu, vermoeidheid en vochtretentie1. Een retrospectieve analyse van de Global Burden of Disease-gegevens van China van 1990 tot 2023 toonde aan dat de nationale prevalentie van nieuw gediagnosticeerde CHF in drie decennia met 208,4% is toegenomen2.

In de traditionele Chinese geneeskunde (TCG) komt CHF overeen met cardiaal oedeem, dyspneu-syndroom en gegeneraliseerd oedeem. De pathogenese wordt gewoonlijk beschreven als een deficiëntie in de wortel en een overmaat in de tak. Deficiënties van yin, yang en qi vormen de onderliggende pathologische basis, terwijl interne vochtophoping en bloedstase de manifeste overmaat vertegenwoordigen. Bijgevolg legt de TCG-behandeling de nadruk op het verwarmen van yang, het verwijderen van vastgehouden vocht, het bevorderen van de circulatie en het oplossen van stase.

Het gecombineerde gebruik van Zhenwu Decoction en Wuling Powder is een klassieke kruidenstrategie voor het klinische beheer van CHF. Zhenwu Decoction verwarmt yang en bevordert diurese, terwijl Wuling Powder yang qi ondersteunt en het vloeistofmetabolisme reguleert. Samen kunnen de twee formules yang versterken en interne vochtigheid elimineren. Klinisch bewijs suggereert dat deze combinatie symptomen kan verlichten, indicatoren van de hartfunctie kan verbeteren en de verslechtering van CHF kan vertragen3. We hebben eerst de bestanddelen van de formules en kandidaat-CHF-targets in kaart gebracht met behulp van netwerkfarmacologie, waarna we docking hebben gebruikt om geselecteerde paar-combinaties van bestanddeel-target te rangschikken. Vervolgens zijn GEO-afgeleide expressieprofielen gebruikt om de netwerkkandidaten in een context van myocardziekten te plaatsen en om downstream-paden te onderzoeken. De studie biedt een hypothese-genererend computationeel kader voor het prioriteren van kandidaten voor daaropvolgende experimentele validatie; het stelt geen klinische werkzaamheid of een gevalideerd mechanisme vast.

Protocol

This study analyzed public database resources and did not involve new human participants, human specimens, or animal experiments. All databases, web-based resources, software, analysis packages, visualization tools, molecular docking tools, and other computational resources used in this study, together with their details, are listed in the Table of Materials.

Formula composition and botanical provenance
The eight distinct crude drugs were aligned to current botanical and pharmacopoeial naming as follows: Aconiti Lateralis Radix Praeparata, the processed lateral root of Aconitum carmichaelii Debeaux; Poria, the sclerotium of Wolfiporia cocos (F.A.Wolf) Ryvarden & Gilb.; Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, the rhizome of Atractylodes macrocephala Koidz.; Paeoniae Radix Alba, the root of Paeonia lactiflora Pall.; Zingiberis Rhizoma Recens, the fresh rhizome of Zingiber officinale Roscoe; Alismatis Rhizoma, the rhizome of Alisma orientale (Sam.) Juzep.; Polyporus, the sclerotium of Polyporus umbellatus (Pers.) Fr.; and Cinnamomi Ramulus, the young twig of Cinnamomum cassia (L.) J.Presl. The prescription comprised 9 g Aconiti Lateralis Radix Praeparata, 12 g Poria, 9 g Paeoniae Radix Alba, 12 g Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (stir-fried Atractylodes), 9 g Zingiberis Rhizoma Recens, 9 g Polyporus, 15 g Alismatis Rhizoma, and 6 g Cinnamomi Ramulus; the corresponding ratio was 3:4:3:4:3:3:5:2. Aconiti Lateralis Radix Praeparata was treated as processed material. This was an entirely in silico study: no decoction batch was prepared, purchased, chemically assayed, or administered. Manufacturer, lot number, batch-specific processing records, and voucher specimens are therefore not applicable; the gram amounts define the formula composition and relative ratio, not experimental exposure. Poria and Atractylodis Macrocephalae Rhizoma are shared by the two formulae. Botanical names and medicinal-part terminology were checked against the 2025 Pharmacopoeia of the People’s Republic of China4.

Screening and target prediction of active ingredients in Zhenwu Decoction and Wuling Powder
TCMSP was queried separately for compounds recorded for Zhenwu Decoction and Wuling Powder, including Aconiti Lateralis Radix Praeparata, Poria, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Paeoniae Radix Alba, Zingiberis Rhizoma Recens, Alismatis Rhizoma, Polyporus, and Cinnamomi Ramulus. Initial filtering required oral bioavailability (OB) of at least 30% and drug-likeness (DL) of at least 0.18. When a simplified molecular-input line-entry system (SMILES) record was unavailable, the corresponding structure was retrieved from a public chemical database. SMILES records were evaluated for physicochemical and drug-likeness properties. A compound passed the secondary filter when its molecular weight was ≤500, lipophilicity ≤5, hydrogen-bond donors ≤5, hydrogen-bond acceptors ≤10, at least three of the Lipinski, Ghose, Veber, Egan, and Muegge rule sets were positive, and predicted gastrointestinal absorption was high5. Eligible structures were subjected to target prediction, and only predictions with probability >0.02 were included in the target list. TCMSP and target-prediction records were combined at the herb-compound-target level, duplicate identifiers were collapsed, and gene names were standardized to official gene symbols.

Deduplication produced 646 candidate associations; 71 rows without a mapped official gene symbol were excluded, leaving 575 standardized associations. The independent herb-level integration yielded 314 nonredundant target genes. The compound and target screening criteria are supported by the TCMSP and SwissTargetPrediction source papers6,7.

Screening of disease targets for CHF
CHF-related gene entries were downloaded from GeneCards, OMIM, TTD, DisGeNET, DrugBank, and PharmGKB. The disease search used four phrases: heart failure, congestive heart failure, diastolic heart failure, and systolic heart failure. For GeneCards, entries with relevance scores below 0.20 were excluded. The six database-derived target sets were integrated after duplicate identifiers were removed, while preserving the source database for each record. All screened gene names were standardized to official gene symbols. The overlap between the formula and CHF target lists was visualized using a Venn diagram. The shared identifiers were treated as candidate formula-related targets for CHF.

TCMSP was searched on 7 February 2026; SwissTargetPrediction, GeneCards, OMIM, and DisGeNET on 10 February 2026; and PharmGKB, TTD, and DrugBank on 12 February 2026. Disease queries were entered as heart failure, congestive heart failure, heart failure, diastolic, and heart failure, systolic; the search was restricted to Homo sapiens where supported. Retrieved entries were standardized to official gene symbols before deduplication.

Construction of the protein-protein interaction (PPI) network and screening of core targets
The shared target identifiers were queried in STRING for PPI analysis. The query used Homo sapiens interactions and a confidence cutoff above 0.9. Isolated nodes were omitted, and the resulting STRING interaction data were used for network visualization and topological analysis. Candidate hubs were ranked by network topology. Betweenness, closeness, degree, and eigenvector centralities were calculated as network descriptors. Degree was the primary ranking variable, and the five highest-degree targets were retained as candidate hubs.

Official gene symbols were used for gene-level analyses, including AKT1, IL6, TNF, SRC, ESR1, BCL2, CASP3, PPARG, PTGS2, and MMP9; protein names are written in full only when needed for clarity. The initial PPI network contained 143 nodes and 584 interaction records before visualization-specific filtering; after network processing, the graph contained 143 nodes and 292 edges.

Construction of the drug-disease-component-target network
Once names were standardized, the network data were assembled and used to construct the drug-disease-component-target graph.

GO and KEGG enrichment analyses
The candidate CHF target list was submitted to Metascape for functional annotation and pathway enrichment analysis. The analysis was run for Homo sapiens. The raw p-value cutoff was set at 0.01, a minimum overlap of 3, and a minimum enrichment score of 1.5. GO bar charts and KEGG bubble plots were generated for visualization. The 143-gene input set was used for Gene Ontology biological-process (GO-BP), molecular-function (GO-MF), and KEGG enrichment analyses. The analysis thresholds were raw p < 0.01, minimum overlap 3, and minimum enrichment 1.58. The GO-CC analysis was based on a 60-gene hit list against a 30,230-gene library. Because this input differed from the 143-gene input used for the BP, MF, and KEGG analyses, the GO-CC results were reported separately and were not quantitatively pooled with the other categories.

Screening of heart failure-related targets based on the GEO database
The GSE5406 dataset9 was used for differential-expression analysis. The series included 210 myocardial samples: 108 with ischemic cardiomyopathy, 86 with idiopathic dilated cardiomyopathy, and 16 nonfailing donor controls. The GEO record identifies the platform as GPL96, the Affymetrix Human Genome U133A Array. The series matrix was already robust multi-array average (RMA)-normalized. Probes without matched SYMBOL annotations were removed after matching to the platform annotation, and rowSums(expression > 0.5) ≥ 3 was applied before limma fitting. Group levels were defined as Control, DCM, and ICM, with a no-intercept design matrix (~0 + group) and the contrasts (DCM+ICM)/2-Control, DCM-Control, and ICM-Control. Differential expression was defined as adjusted p value < 0.05 and |log2(Fold Change)| > 0.3. Because all samples were processed within one GEO series and no separate batch variable was available, no batch-correction term was introduced. Differential-expression results were visualized using heatmaps and volcano plots. DEGs were subjected to PPI analysis followed by network-based hub ranking. Docking and pose visualization were conducted for the selected targets and prescription compounds.

The GEO record identifies the platform as GPL96, the Affymetrix Human Genome U133A Array. Group levels were defined as Control, DCM, and ICM, with a no-intercept design matrix (~0 + group) and the contrasts (DCM+ICM)/2-Control, DCM-Control, and ICM-Control. The series matrix was already robust multi-array average (RMA)-normalized; probes with missing SYMBOL annotations were removed after matching to the platform annotation, and the code applies rowSums(expression > 0.5) ≥ 3 before limma fitting. Because all samples were processed within one GEO series and no separate batch variable was available, no batch-correction term was introduced.

Molecular docking verification
A three-dimensional PDB structure for each receptor was obtained from the RCSB Protein Data Bank. Protein structures were prepared by removing crystallographic waters and non-receptor ligands. Structure-data file (SDF) structures for the five highest-degree compounds were obtained from a public chemical database.

The receptor structures used for docking were AKT1/1H10 (chain A, 1.40 Å, 4IP), IL6/1ALU (chain A, 1.90 Å, TLA), TNF/1A8M (chain A, 2.30 Å, no co-crystallized ligand), SRC/1A09 (chain A, 2.00 Å, no ligand), ESR1/1A52 (chain A, 2.80 Å, EST), STAT1/1BF5 (chain A, 2.90 Å, no ligand), and HSP90AA1/3OWB (chain A, 2.05 Å, BSM). The center, box dimensions, and random seed were specified for each tested pair. The search boxes were defined to encompass the receptor for exploratory global docking.

Receptor and ligand files were prepared with the docking-preparation tools. Waters were deleted and polar hydrogens were added to receptor structures. SDF ligands were converted to PDB, then dehydrated and hydrogenated before PDBQT export. The prepared receptor-ligand files were assigned to the docking models. PDBQT files were loaded into AutoDock Vina. Vina runs were executed and scores were recorded. Scores below -5 kcal/mol were treated as comparatively more favorable and scores below -7 kcal/mol as more strongly predicted interactions10; these are not experimental thresholds. The three complexes with the best predicted scores were selected for visualization.

No search-depth or output-mode override was specified; therefore, the documented command-line defaults were used: exhaustiveness 8 and at most 9 modes. Pair-specific random seeds were used, and mode 1 (the best-scoring returned pose) was selected for representative visualization. The HSP90AA1 output-file assignment was confirmed because each mode-1 score matched the corresponding HSP90AA1 value in the docking-score matrix. Molecular dynamics simulations were not performed, so the scores are exploratory computational predictions only.

Resultaten

Actieve bestanddelen en targets van Zhenwu Decoction gecombineerd met Wuling Powder
Er zijn records van bestanddelen en targets verkregen voor elk kruid. De overeenkomstige target-aantallen per kruid waren Aconiti Lateralis Radix Praeparata, 178; Poria, 21; Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, 18; Paeoniae Radix Alba, 86; Zingiberis Rhizoma Recens, 127; Alismatis Rhizoma, 96; Polyporus, 4; en Cinnamomi Ramulus, 45. Na symbolstandaardisatie en deduplicatie bevatte de geïntegreerde formule-gerelateerde set 314 niet-redundante targetgenen. De kruidtoewijzing van dihydrocapsaïcine wordt gerapporteerd als een database-toewijzing in plaats van als bevestiging van de botanische herkomst.

Acquisitie van ziekte-doelwitten gerelateerd aan CHF
Uit de zes ziektebronnen werden 3.563 ruwe records van CHF-doelwitten verzameld. De verdeling was als volgt: 2.000 doelwitten uit GeneCards, 973 uit OMIM, 17 uit PharmGKB, 83 uit TTD, 459 uit DisGeNET en 31 uit DrugBank. Deduplicatie reduceerde de lijst tot 2.515 unieke CHF-geassocieerde doelwitten. Vergelijking van de twee lijsten met doelwitten identificeerde 143 overlappende doelwitten tussen CHF-gerelateerde genen en doelwitten van Zhenwu Decoction gecombineerd met Wuling Powder, zoals weergegeven in Figuur 1.

Constructie van het PPI-netwerk
De resulterende PPI-graaf bestond uit 143 knopen en 292 verbindingen (gemiddelde graad, 4,08). De vijf knopen met de hoogste graad waren AKT1, TNF, IL6, SRC en ESR1. Deze knopen werden behouden als kandidaat-hubs voor de formula-CHF-analyse (Figuur 2). In deze analyse werden kandidaat-hubs geprioriteerd op basis van hun graad binnen het gespecificeerde netwerk. Hoge connectiviteit werd gebruikt voor de selectie van kandidaten en werd niet geïnterpreteerd als bewijs voor causale belangrijkheid of therapeutische effectiviteit.

Netwerkanalyse van geneesmiddel-ziekte-component-doelwit
De definitieve graaf bestond uit 384 knopen en 615 randen. Hierbij werd de graad van een knoop gedefinieerd als het aantal direct verbonden randen. Tabel 1 rapporteert de top tien doelwitten gerangschikt op graadwaarde in het netwerk van geneesmiddel-ziekte-component-doelwit met 384 knopen en 615 randen; het PPI-netwerk met 143 knopen en 292 randen wordt afzonderlijk gerapporteerd in Figuur 2. Figuur 3 toont de overeenkomstige graaf van geneesmiddel-ziekte-component-doelwit. In de netwerkgraaf stellen regelmatige zeshoeken de actieve componenten van individuele kruidengeneesmiddelen voor, terwijl ruiten de therapeutische doelwitten van de geneesmiddelen representeren.

GO-verrijkingsanalyse
Gene Ontology-analyse werd uitgevoerd op de 143 gedeelde targets. De analyse identificeerde 1.647 termen voor biologische processen (BP) en 188 termen voor moleculaire functies (MF); het paneel voor cellulaire componenten (CC) is beschrijvend behouden zoals hieronder wordt toegelicht. Alle verrijkte termen werden in aflopende volgorde gesorteerd op -log10(p), en de tien belangrijkste termen in elke GO-categorie werden geselecteerd voor visualisatie. BP-termen waren voornamelijk verrijkt in cellulaire respons op hypoxie, respons op verlaagde zuurstofgehaltes, bloedcirculatie, respons op veranderde zuurstofgehaltes en processen van het circulatiesysteem. Het beschrijvende CC-paneel toonde caveolae, ficoline-1-rijke granula-lumina, lipid rafts van het plasmamembraan, membraanmicrodomeinen en endocriene lumina; statistieken op rij-niveau voor CC worden niet geclaimd. MF-termen betroffen voornamelijk scaffold-eiwitbinding, regulatie van proteïne tyrosinekinase-activiteit, heembinding en regulatie van proteïnekinase-activiteit. De tien belangrijkste verrijkte termen in elke GO-categorie zijn gevisualiseerd in Figuur 4. Omdat de GO-CC-analyse een andere inputgrootte gebruikte dan de BP/MF/KEGG-analyse met 143 genen, werden de categorieën afzonderlijk gerapporteerd en niet kwantitatief samengevoegd.

KEGG-verrijkingsanalyse
De KEGG-analyse werd uitgevoerd op de 143 gedeelde doelgenen. De belangrijkste verrijkte pathways waren MAPK, PI3K-Akt, kanker-gerelateerde pathways, virale infectie-pathways, tuberculose, influenza A, AGE-RAGE, lipiden/atherosclerose en mazelen (Figuur 5).

Screening van DEGs voor hartfalen op basis van de GEO-database
Er is in GEO gezocht op "heart failure", en limma in R werd gebruikt om de falende en niet-falende groepen te vergelijken. De screeningsdrempels werden vastgesteld op een aangepaste p-waarde < 0,05 en |log2(Fold Change)| > 0,3. De analyse leverde 1.348 DEGs op, waarvan 568 upregulated en 780 downregulated waren. Een volcano plot toonde de resultaten van de differentiële expressie, terwijl een heatmap het expressiepatroon over de twee groepen illustreerde (Figuur 6, Figuur 7).

De DEG's werden eerst gekruist met ziekte-gerelateerde genen die uit ziektedatabanken waren opgehaald, wat resulteerde in 407 overlappende ziektegenen. Deze genen werden vervolgens gekruist met drug-targetgenen, wat leidde tot 18 overlappende genen. PPI-analyse van de 18 genen genereerde een netwerk met 18 knooppunten en 10 interactie-edges. Van alle knooppunten hadden HSP90AA1 en STAT1 de hoogste degree-waarden. De twee transcriptomische hub-kandidaten werden gedockt tegen vijf geprioriteerde verbindingen: β-sitosterol, alisol C, benzoylnapelline, dihydrocapsaïcine en kaempferol. De resulterende Vina-scores waren negatief voor alle geteste paren; STAT1 met alisol C leverde de meest negatieve waarde op (-9.2 kcal/mol), en elk uit GEO afgeleid paar scoorde onder de -5 kcal/mol. Deze waarden zijn vergelijkende docking-voorspellingen en stellen geen affiniteit, activiteit of biologisch effect vast.

Resultaten van moleculaire docking
Docking werd gebruikt om geprioriteerde bestanddelen te vergelijken met CHF-gerelateerde hubs uit de netwerk- en GEO-analyses. Deze omvatten AKT1, IL6, TNF, SRC en ESR1 uit disease database mining, evenals de uit GEO afgeleide hub-genen HSP90AA1 en STAT1. De dockingprocedure is beschreven in de sectie Protocol. Tabel 2 vat de matrix van de voorspelde scores samen voor de geprioriteerde verbindingen en CHF-gerelateerde targets uit beide analytische bronnen. Alisol C scoorde negatiever dan -7 kcal/mol met AKT1 en SRC, terwijl benzoylnapelline dezelfde beschrijvende drempelwaarde overschreed voor TNF, AKT1 en SRC. Alle uit GEO afgeleide hub-verbinding-paren scoorden onder de -5 kcal/mol. Van alle ligand-target-paren gaf STAT1 de meest negatieve score met alisol C (-9,2 kcal/mol) en benzoylnapelline (-8,7 kcal/mol), wat wijst op de meest negatieve voorspelde scores onder de geteste complexen, en niet op experimentele affiniteit.

DATABESCHIKBAARHEID:
In deze studie werden publiek beschikbare gegevens geanalyseerd. De transcriptomische serie GSE5406 is beschikbaar via de NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) onder toegangsnummer GSE5406. Alle tijdens de studie gegenereerde en bewaarde gegevens en analyseregisters zijn opgenomen in de map met aanvullende ruwe gegevens (Aanvullend Bestand 1). Deze bevat de audit van verbindingen en targets, brondata van targets, PPI-netwerkbestanden, geverifieerde verrijkingsgegevens, de analysecode voor GSE5406, docking-inputs, outputs, configuraties en logs, docking-visualisaties, en het bestandsmanifest met legenda's.

figure-results-1
Figuur 1: Venn-diagram van geneesmiddel- en ziekte-doelwitten. Het blauwe gebied vertegenwoordigt de doelwitten van Zhenwu Decoction gecombineerd met Wuling Powder, het gele gebied vertegenwoordigt de CHF-gerelateerde doelwitten, en het overlappende gebied vertegenwoordigt de 143 gedeelde doelwitten. De getallen geven het aantal doelwitten en de percentages aan. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-2
Figuur 2: PPI-netwerk. Kleur en grootte van de knooppunten representeren de graad, waarbij grotere, donkerrode knooppunten wijzen op targets met een hogere graad. Grijze randen representeren PPI-koppelingen met een hoge betrouwbaarheid. Geïsoleerde knooppunten worden niet weergegeven. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-3
Figuur 3: Netwerk van geneesmiddel-ziekte-component-doelwit. Nodekleuren identificeren de acht kruidengroepen; nodevormen maken onderscheid tussen kruiden, componenten en doelwitten; nodegrootte representeert de graad; grijze randen representeren kruid-component- en component-doelwitassociaties. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-4
Figuur 4: GO-verrijkingsanalyse. Groene, oranje en paarse balken representeren respectievelijk het biologische proces (BP), de cellulaire component (CC) en de moleculaire functie (MF). De hoogte van de balk geeft de verrijkingsscore aan, en de tien belangrijkste termen in elke categorie worden weergegeven. Voor de CC-analyse is een lijst van 60 genen gebruikt, terwijl voor de BP- en MF-analyses de input van 143 gedeelde doelgenen is gebruikt; daarom worden de categorieën beschrijvend weergegeven en zijn ze niet kwantitatief samengevoegd. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-5
Figuur 5: KEGG-verrijkingsanalyse. De positie van de stip geeft de verrijkingsratio aan, de grootte van de stip geeft het aantal genen aan, en de kleur codeert -log10(p), waarbij warmere kleuren wijzen op kleinere p-waarden. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-6
Figuur 6: Volcano plot van differentieel tot expressie gekomen genen. Rode punten vertegenwoordigen upgereguleerde genen en blauwe punten vertegenwoordigen downgereguleerde genen bij de aangegeven drempelwaarden. De verticale as is -log10(gecorrigeerde p-waarde), de horizontale as is log2(Fold Change), en de gestreepte lijnen geven een gecorrigeerde p-waarde < 0.05 en |log2(Fold Change)| > 0.3 aan. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

figure-results-7
Figuur 7: Heatmap van DEGs. De heatmap toont de top 50 DEGs; rood en blauw geven respectievelijk een relatief hogere en lagere expressie aan, na rijgewijze schaling. De bovenste annotatie identificeert de groepen controle, idiopathische cardiomyopathie en ischemische cardiomyopathie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

ProteïnenaamGenensymboolGraad
AKT serine/threonine kinase 1AKT194
Interleukine-6IL691
TumornecrosefactorTNF91
SRC-proto-oncogen, non-receptor tyrosinekinaseSRC78
Oestrogene receptor 1ESR177
B-cellymfoom/leukemie 2BCL274
Caspase 3CASP372
Peroxisoom-proliferator-geactiveerde receptor gammaPPARG70
Prostaglandine-endoperoxide-synthase 2PTGS269
Matrixmetalloproteïnase 9MMP968

Tabel 1: Kerngenen en graadwaarden. De graadwaarden zijn afkomstig uit het netwerk van medicijn-ziekte-component-doelwit met 384 knopen en 615 randen, niet uit het afzonderlijke PPI-netwerk met 143 knopen en 292 randen. Officiële gensymbolen worden gebruikt.

Doelgen」β-sitosterolAlisol CBenzoylnapellineDihydrocapsaïcineKaempferol
AKT1-6.2-7.0-7.2-4.8-5.9
IL6-5.7-6.6-6.1-4.0-4.6
TNF-5.5-6.8-7.6-5.0-6.3
SRC-5.2-8.0-8.0-5.6-6.9
ESR1-3.2-6.7-7.9-4.3-3.2
STAT1-6.1-9.2-8.7-5.3-8.6
HSP90AA1-6.4-6.9-7.1-5.4-7.3

Tabel 2: Moleculaire docking-scores. De waarden zijn voorspelde docking-scores in kcal/mol; meer negatieve waarden duiden op gunstigere voorspelde poses binnen deze run en stellen geen biologische affiniteit of activiteit vast.

Aanvullend bestand 1: Map met aanvullende ruwe gegevens. Klik hier om dit bestand te downloaden.

Discussie

CHF vereist langdurig klinisch beheer en omvat vaak complexe medicatieschema's. Studies door Wang JX en Zhang S11 en andere studies wijzen uit dat langdurige gecombineerde conventionele farmacotherapie de medicatietrouw kan verminderen. Slechte therapietrouw kan het risico op heropname en negatieve emotionele uitkomsten verhogen. De beschikbare geneesmiddelen richten zich grotendeels op symptoombeheersing en het vertragen van ventriculaire remodellering. De National Guidelines for the Management of Heart Failure in China 202312 bevelen aan om de oplosbare guanylaatcyclase-stimulator vericiguat toe te voegen aan GDMT bij patiënten met recent verslechterend hartfalen. Desalniettemin blijven er verschillende uitdagingen bestaan bij het beheer van hartfalen. Cardiomyocyten zijn terminaal gedifferentieerd en hebben een beperkt regeneratief vermogen, waardoor myocardiale schade vaak onomkeerbaar vordert. Bestaande medicijnen vertragen voornamelijk myocardiale fibrose en ventriculaire remodellering, in plaats van vastgestelde structurele schade volledig ongedaan te maken.

In de TCM-theorie is de pathogenese van CHF nauw verbonden met qi-bloed-dysregulatie. De Expert Consensus on TCM Nomenclature of Heart Failure13 definieert "Xin Shui" (hartoedeem) en "Fei Yin" (longvochtretentie) als gestandaardiseerde TCM-ziektetermen voor CHF. Beide recepten verwarmen yang en bevorderen de vloeistofuitscheiding, maar hun traditionele indicaties benadrukken verschillende ziektelocaties en patronen. Traditioneel wordt Zhenwu Decoction gebruikt om yang te verwarmen en vastzittende vochtigheid te verwijderen bij yang-deficiëntie van milt en nier. Eerst beschreven in regel 82 en 316 van de Treatise on Febrile Diseases14, werd de formule oorspronkelijk gebruikt voor ziekten in het yang-stadium gecompliceerd door yang-verslechtering door overmatig zweten, en voor shaoyin-syndroom gekenmerkt door yang-deficiëntie en waterovervloed. De fundamentele pathogenese die met Zhenwu Decoction wordt behandeld, is nier-yang-insufficiëntie met diffuse vochtretentie. De traditionele werkingen worden beschreven als het verwarmen van de nier, het versterken van yang, het reguleren van qi en het bevorderen van vloeistofverwijdering. De Synopsis of Prescriptions of the Golden Chamber14 beschrijft ook het gebruik van Zhenwu Decoction voor overstromende vochtretentie, omdat zwaarte in de ledematen en pijn bij deze aandoening passen binnen het therapeutische bereik van de formule. Wuling Powder is beschreven in regel 71, 72, 73, 74 en 141 van de Treatise on Febrile Diseases. Het wordt voornamelijk gebruikt voor Taiyang-blaas-waterretentiesyndroom. De pathogenese omvat onopgeloste externe pathogene factoren in het Taiyang-stadium, wateraccumulatie in de lagere jiao, een verstoorde qi-transformatie van de triple-jiao en een verstoorde distributie van lichaamsvloeistoffen. Klinisch manifesteren deze veranderingen zich als dorst met een verlangen om te drinken en dysurie. In ernstige gevallen blokkeert overmatige vloeistofaccumulatie de triple jiao en stroomt deze over, wat leidt tot water-tegenstroom met braken na het drinken. Bijgevolg wordt Wuling Powder gebruikt om de qi-transformatie te herstellen en de wateruitscheiding te vergemakkelijken.

Farmacologisch onderzoek door Zheng Minghao et al. naar Zhenwu Decoction bij CHF15 rapporteerde een hogere LVSP en een lagere LVEDP na blootstelling aan aconitine/mesaconitine, bevindingen die werden geïnterpreteerd als een verbeterde systolische en diastolische prestatie. Bij ratten met CHF werd paeoniflorine geassocieerd met modulatie van TGF-β1/Smad-signalering, minder remodeling en een betere hartfunctie. Atractylenolide III en kaempferol zijn gekoppeld aan verminderde apoptose van cardiomyocyten, terwijl poricoïzuur en gingerol worden gerapporteerd als vertonend van ontstekingsremmende en antioxidatieve werkingen. Higenamine en paeoniflorine kunnen mogelijk een abnormale calciumcyclus verbeteren door de intracellulaire calciumconcentratie te verlagen. Chen Jiye et al.16 rapporteerden dat de belangrijkste bioactieve componenten van Wuling Powder, hederagenine en β-sitosterol, cardiovasculaire bescherming bieden door cholesterol te verlagen, de endotheelfunctie te reguleren, de antioxidatieve capaciteit te verhogen en ontsteking te verminderen. Patiënten met eindstadium CHF vertonen vaak vermengde patronen van deficiëntie en excess. Hart-nier yang-deficiëntie vertegenwoordigt de wortelpathogenese, terwijl ernstige vochtretentie de vertakkingmanifestatie vertegenwoordigt. Wanneer vastgehouden vocht zich verspreidt door de triple jiao, veroorzaakt invasie van de bovenste jiao, het hart en de longen hartkloppingsen, hoest en dyspneu. In ernstige gevallen leidt vocht dat het hart en de longen overspoelt tot orthopneu. Vochtophoping in de middelste jiao verstoort het transport en de transformatie van milt en maag, wat leidt tot anorexia en maagdistensie. Vochtretentie in de onderste jiao veroorzaakt enkeloedeem en dysurie. Dit patroon biedt de TCM-rationale om de combinatie te beschouwen als een aanpak van zowel de worteldeficiëntie als de vertakkingsvochtretentie. Toenemend bewijs suggereert dat Chinese kruidenformules CHF kunnen behandelen door meerdere pathways en targets te reguleren, waaronder mitochondriale functie en myocardiaal energiemetabolisme16, evenals de TGF-β17 en NF-κB18 signaleringspaden.

De rationale voor de compatibiliteit van de formule is farmacologisch en gebaseerd op de TCM-theorie. De huidige computationele workflow heeft geen synergie getest, geen nieuwe farmacologische effecten van de combinatie vastgesteld, en de formule niet vergeleken met medische therapie volgens de richtlijnen. Er is ook geen evaluatie uitgevoerd van kruid-geneesmiddelinteracties, blootstellings-responsrelaties of off-target toxiciteit. Deze beperkingen voorkomen dat de huidige resultaten kunnen worden gebruikt ter ondersteuning van aanbevelingen voor behandelsubstitutie of combinatietherapie.

De huidige studie suggereert dat Zhenwu Decoction in combinatie met Wuling Powder invloed kan uitoefenen op CHF-gerelateerde processen via de voorspelde gecoördineerde effecten van meerdere bioactieve bestanddelen, waaronder β-sitosterol (BS), alisol C, benzoylnapelline, dihydrocapsaïcine (DHC) en kaempferol (KAE). BS is een fytosterool dat breed voorkomt in medicinale kruiden en in deze formule is afgeleid van Paeoniae Radix Alba, Zingiberis Rhizoma Recens en Cinnamomi Ramulus19. Omdat de structuur lijkt op cholesterol, concurreert BS met cholesterol voor bindingsplaatsen, vermindert het het vrije serumcholesterol en bevordert het lipolyse20. Het bezit daarnaast anti-atherosclerotische, antioxidatieve, ontstekingsremmende en antibacteriële activiteiten21. In het databaserecord is dihydrocapsaïcine toegewezen aan Zingiberis Rhizoma Recens, en eerdere studies22,23 ondersteunen de ontstekingsremmende, anti-apoptotische en ischemie-reperfusieschade-verlichtende eigenschappen ervan. Chen YM et al.24 identificeerden Raf-1 als een direct doelwit van dihydrocapsaïcine en verbonden de vorming van het Raf-1/ASK1-complex aan een lagere oxidatieve stress en cardiomyocytenapoptose na een acuut myocardinfarct. Kaempferol is een belangrijk bioactief ingrediënt van Paeoniae Radix Alba. Bestaande studies suggereren dat KAE cardiomyocyten beschermt tegen overmatige autofagie door de PI3K/Akt/mTOR-cascade op te reguleren25, de expressie van intracellulaire calciumkanaaleiwitten te onderdrukken26 en de MAPK/ERK-signaleringsroute te remmen27. MOL002410 werd geïdentificeerd als benzoylnapelline. De geciteerde studie naar benzoylaconine28 biedt geen experimentele ondersteuning voor het specifieke gedockte benzoylnapelline-record. Samen kunnen deze componenten bijdragen aan de behandeling van CHF via ontstekingsremmende, antioxidatieve en lipideverlagende mechanismen. Dit ondersteunt het regulatoire profiel van Zhenwu Decoction in combinatie met Wuling Powder via meerdere pathways en doelwitten.

Verwerkte aconietwortel kan aconitine-type alkaloïden bevatten, maar in deze studie is de blootstelling aan bestanddelen, dosis-responshoudingen of toxiciteit niet gekwantificeerd. Bijgevolg kan het voorspelde therapeutische netwerk niet worden geïnterpreteerd als een veiligheidsbeoordeling, en mogelijke off-target effecten blijven onopgelost.

Rangschikking op basis van de graad in het PPI-netwerk plaatste deze vijf kandidaten bovenaan: AKT1, IL6, TNF, SRC en ESR1. AKT1, een centrale knoop in de PI3K/Akt/mTOR-cascade, behoorde tot de kandidaten met de hoogste graad. De cascade is betrokken bij proliferatie, angiogenese en glycolipidenmetabolisme29. Wang X et al.30 stelden een hogere AKT1-expressie vast in ratten met hartfalen dan in gezonde controlemuizen. Lou WZ et al.31 rapporteerden dat kaempferol en aanverwante ingrediënten de PI3K/Akt-route onderdrukken via de cruciale knoop AKT1, waardoor de proliferatie van cardiale fibroblasten wordt geremd en de progressie van CHF en ventriculaire remodellering wordt vertraagd. IL-6 en TNF zijn klassieke inflammatoire cytokinen. Voorig onderzoek32 heeft inflammatoire cytokinen en chemokinen gekoppeld aan ventriculaire remodellering en myocardiale dysfunctie bij verschillende fenotypen van hartfalen. In een cohort van 1.086 patiënten koppelden Berger et al.33 hogere IL-6-concentraties aan ongunstige cardiovasculaire uitkomsten en verhoogd NT-proBNP. TNF is nauw verbonden met angiogenese en trombose, die beide bijdragen aan cardiale en ventriculaire remodellering. TNF kan dienen als biologische marker voor het begin van CHF34, en de overexpressie ervan is geassocieerd met ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen, risicostratificatie van myocardiale beschadiging en prognose. SRC is betrokken bij celadhesie, proliferatie en de generatie van reactieve zuurstofsoorten35. Bewijs geeft aan dat SRC-overexpressie de bèta-adrenerge receptor (β-AR) signalering versterkt, de β-AR/Src/ERK-cascade activeert en ventriculaire remodellering medieert36. Andere studies hebben SRC voorgesteld als een kandidaat-doelwit voor interventie bij cardiovasculaire aandoeningen37. Oestrogeen wordt algemeen erkend als een cardioprotectieve factor met anti-inflammatoire, antioxidante en anti-atherosclerotische eigenschappen38. ESR1, dat codeert voor oestrogeenreceptor alfa, is daarom een potentieel therapeutisch doelwit voor cardiale protectie. Fukuma N et al.39 verduidelijkten de cardioprotectieve effecten van oestrogeenreceptoren door selectief de niet-genomische oestrogeenreceptor alfa-signalering in muizen te blokkeren. In tegenstelling tot studies die gericht zijn op één enkele verbinding of route, kruiste de huidige workflow de dekking van doelwitten afgeleid uit de formule met een ziekte-specifiek PPI-netwerk en de myocardiale transcriptomische context. Deze integratie vernauwt de prioriteiten van de kandidaten, maar blijft associatief. Het hub-gen-criterium identificeert sterk verbonden kandidaten voor vervolgonderzoek in plaats van causale belangrijkheid te bewijzen.

Het gedeelde KEGG-profiel werd gedomineerd door signaaltermen voor MAPK, PI3K-Akt, lipiden/atherosclerose, TNF, Toll-like receptor en AGE-RAGE. Samen zijn deze pathways in kaart gebracht op processen die centraal staan bij CHF, waaronder hypertrofie, fibrose, inflammatie, oxidatieve stress en ventriculaire remodellering. MAPK-signalering coördineert proliferatieve, apoptotische, inflammatoire en fibrotische responsen40. Overmatige MAPK-activiteit kan myocardiale fibrose bevorderen, ventriculaire remodellering versnellen41 en hartfalen verergeren. PI3K-Akt-signalering is betrokken bij celgroei, apoptose, migratie en angiogenese. De rol in cytoskelet-remodellering heeft deze pathway ook een kandidaat-doelwit gemaakt in de kankerbiologie42. Onder fysiologische omstandigheden beschermt de PI3K-Akt-pathway het hart door de mitochondriële functie te verbeteren, oxidatieve stress te verminderen en apoptose van cardiomyocyten te remmen. Gepubliceerde studies43 hebben onderdrukte PI3K-Akt-activiteit in cardiomyocyten gerapporteerd tijdens hartfalen, wat mitochondriële dysfunctie en een verstoord energiemetabolisme kan triggeren. Remming van deze pathway kan ook profibrotische cascades activeren, zoals TGF-β-signalering en apoptose-gerelateerde caspase-pathways, waardoor ventriculaire remodellering en verlies van cardiomyocyten worden bevorderd. Dyslipidemie is gekoppeld aan coronaire hartziekten, een veel voorkomende onderliggende oorzaak van klinisch hartfalen. De Chinese richtlijn voor hartfalen uit 2024 vermeldt zowel dyslipidemie als coronaire hartziekten als gedeelde risicofactoren voor CHF44. Voor preventie krijgt vroege lipidenverlagende therapie een Class IA-aanbeveling. Follow-upstudies door Li Tingting en Zhou Li et al.45,46, met respectievelijk 70 en 150 patiënten met hartfalen, rapporteerden een progressieve daling van het serum-HDL-C bij verslechterende hartfunctie. Echter, serumlipidevariatie was niet significant gecorreleerd met de prognose. Dit suggereert dat dyslipidemie mogelijk cardiomyocyten niet direct beschadigt of de hartfunctie niet direct verslechtert. De lipiden- en atherosclerose-pathway kan daarom relevanter zijn voor de preventie en etiologische interpretatie van CHF dan voor direct myocardiaal letsel. TNF-α is een cruciaal inflammatoir cytokine en een belangrijke drijfveer voor het ontstaan en de progressie van CHF34. Verhoogde TNF-α-concentraties onderdrukken de myocardiale contractiliteit en zijn positief geassocieerd met mortaliteit door alle oorzaken47. Het sympathische zenuwstelsel is een belangrijke neurohumorale mediator van ventriculaire remodellering. Excessieve TNF-α-upregulatie kan de functie van de sympathische zenuwen belemmeren, β-receptor-dysfunctie induceren, catecholamine-afgifte stimuleren48 en ventriculaire remodellering verergeren. Toll-like receptor-pathways detecteren PAMP's en DAMP's en initiëren daarmee innate immuunsignalering49. Persistente activatie kan inflammatie en myocardiaal letsel bevorderen. Ye S et al.50 rapporteerden dat TLR2-deficiëntie in cardiomyocyten de door Ang II-gedreven inflammatie, hypertrofie en interstitiële fibrose verminderde. De verbetering viel samen met een zwakkere downstream NF-κB/MAPK-activatie en minder myocardiaal letsel. AGE-RAGE-biologie is ook relevant buiten diabetes. Onder invloed van veroudering, ischemie, drukoverbelasting of inflammatoire cardiale stress kunnen AGE's zich ophopen en RAGE activeren, wat oxidatieve stress, inflammatie en fibrose versterkt, die bijdragen aan ventriculaire remodellering en CHF51. Netwerkfarmacologie legt de breedte van de dekking van component-doelwitten uit de formule vast, terwijl GEO de context van ziekte-weefsel biedt. Hun intersectie is daarom nuttig voor de prioritering van hypothesen in complex TCM-formuleonderzoek, maar het mag niet worden beschreven als transcriptomische of farmacologische validatie.

Beperkingen: Naast het ontbreken van in vitro en in vivo validatie, maakte deze studie gebruik van een enkele discovery-microarraydataset en vertrouwde deze op database-annotaties en screeningsdrempels. Brede, receptoromvattende docking-grids ondersteunen exploratieve rangschikking in plaats van bevestiging van de bindingsplaats, en exacte patchversies van de pakketten zijn niet bewaard gebleven. Daarnaast werden PDBQT-bestanden met pose-output slechts bewaard voor vijf HSP90AA1-verbindingenparen; pose-outputbestanden voor de resterende 30 doelwit-verbindingenparen zijn niet bewaard gebleven. De GO-CC-analyse maakte gebruik van een hitlijst van 60 genen in plaats van de input van 143 genen die werd gebruikt voor BP/MF/KEGG; deze categorieën werden daarom niet kwantitatief samengevoegd. Er was geen onafhankelijke transcriptomische validatieset of moleculaire-dynamicasimulatie beschikbaar.

Toekomstige richtingen: Toekomstig onderzoek dient HSP90AA1, STAT1 en de geprioriteerde verbindingen te valideren in cardiomyocyte hypoxia/reoxygenatie-modellen en passende diermodellen, de formule te vergelijken met richtlijngestuurde therapieën, kruid-geneesmiddelinteracties en aconit-gerelateerde toxiciteit te beoordelen, en docking-voorspellingen te testen met orthogonale biochemische of cellulaire assays.

Samenvattend zorgde de integratie van netwerkfarmacologie, myocardiale transcriptomische gegevens, verrijkingsanalyse en moleculaire docking voor de prioritering van kandidaatbestanddelen, targets en pathways die potentieel geassocieerd zijn met Zhenwu Decoction in combinatie met Wuling Powder bij CHF. De convergentie van formule-gerelateerde targetvoorspellingen met ziekte-geassocieerde expressieveranderingen identificeerde HSP90AA1 en STAT1 als kandidaten voor verder onderzoek, terwijl de dockinganalyse geselecteerde bestanddeel-targetparen prioriteerde voor experimentele testen. Deze bevindingen bieden een kader voor hypothesegenerering en vormen geen bewijs voor klinische effectiviteit of een gevalideerd moleculair mechanisme, en vereisen bevestiging in onafhankelijke experimentele systemen.

Openbaarmakingen

De auteurs melden geen concurrerende belangen met betrekking tot deze studie.

Dankbetuigingen

Niet van toepassing.

Materialen

Lijst van materialen gebruikt in dit artikel
NaamBedrijfCatalogusnummerOpmerkingen
AutoDock VinaCCSB-Scrippsv1.2.6Gebruikte command-line versie; huidige officiële release v1.2.7; gebruikte configuraties waren CLI-standaardwaarden exhaustiveness 8 en num_modes 9. https://github.com/ccsb-scripps/AutoDock-Vina/releases
AutoDockToolsThe Scripps Research Institutev1.5.7Receptor/ligand-preparatie; versie gebruikt bij analyse. https://autodock.scripps.edu/
BioconductorBioconductor Project3.16 compatibility releaseR 4.2-compatibele omgeving; huidige release 3.23. https://bioconductor.org/about/release-announcements/
Cytoscape DesktopCytoscape Consortiumv3.7.1Gebruikte versie voor netwerkvisualisatie/analyse; huidige release v3.10.4. https://cytoscape.org/download.html
DisGeNETMedBioinformatics Solutionsv25.4Ophalen van CHF-geassocieerde genen; doorzocht op 2026-02-10. https://disgenet.com/
DrugBankOMx Personal Health Analyticsv6.0Ophalen van CHF-geassocieerde genen; doorzocht op 2026-02-12. https://go.drugbank.com/
GeneCardsWeizmann Institute of ScienceWebdatabaseOphalen van CHF-geassocieerde genen; doorzocht op 2026-02-10. https://www.genecards.org/
GEO / GSE5406NCBIGSE5406; GPL96RMA-genormaliseerde microarray-serie van de menselijke linker ventrikel. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE5406
hgu133a.dbBioconductorBioconductor 3.16 environmentAffymetrix Human Genome U133A probe-annotatie; exacte patchversie niet bewaard. https://bioconductor.org/packages/hgu133a.db/
limmaBioconductorBioconductor 3.16 environmentAnalyse van differentiële expressie; exacte patchversie niet bewaard. https://bioconductor.org/packages/limma/
MacBookAppleM4 processorLokale computationele werkstation; geheugenspecificaties niet bewaard. https://www.apple.com/mac/
MetascapeMetascapev3.5GO/KEGG-verrijking; exacte tijdstempel van toegang niet bewaard. https://metascape.org/
Microsoft ExcelMicrosoftDesktopapplicatieDatacuratie/export; applicatiebuild niet bewaard. https://www.microsoft.com/microsoft-365/excel
OMIMJohns Hopkins UniversityWebdatabaseOphalen van CHF-geassocieerde genen; doorzocht op 2026-02-10. https://www.omim.org/
Open BabelOpen Babel ProjectVersie niet bewaardStructuurconversie in docking-workflow. https://openbabel.org/
PharmGKBPharmGKBWebdatabaseOphalen van CHF-geassocieerde genen; doorzocht op 2026-02-12. https://www.pharmgkb.org/
PubChemNCBIWebdatabaseSMILES- en structuuraanvulling. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
PyMOLSchrödingerVersie niet bewaardProtein-preprocessing en pose-visualisatie. https://www.pymol.org/
RR Foundation4.2.0+Versiefamilie geregistreerd voor analyse; huidige release 4.6. https://www.r-project.org/
RCSB Protein Data BankRCSB PDBWebarchiefProteïnekristalstructuren. https://www.rcsb.org/
RStudioPosit2026.04.0+526Analyse-IDE geregistreerd in revisienota. https://posit.co/download/rstudio-desktop/
STRINGSTRING ConsortiumWebserviceHomo sapiens; betrouwbaarheid >0.9; release/sessie-metadata niet bewaard. https://string-db.org/
SwissADMESIB Swiss Institute of BioinformaticsWebserviceADME- en Lipinski-regel-screening; lokale versie niet van toepassing. https://www.swissadme.ch/
SwissTargetPredictionSIB Swiss Institute of Bioinformatics2019 major updateHomo sapiens; waarschijnlijkheid >0.02; doorzocht op 2026-02-10. https://www.swisstargetprediction.ch/
TCMSPNorthwest A&F Universityv2.3Ophalen van verbindingen; doorzocht op 2026-02-07. https://tcmsp-e.com/
TTDTherapeutic Target Database2026 releaseOphalen van CHF-geassocieerde genen; doorzocht op 2026-02-12. https://ttd.idrblab.cn/
UniProtKBUniProt ConsortiumRelease 2026_01Gereviewde standaardisatie van Homo sapiens gen-symbolen. https://www.uniprot.org/
VennyCNB-CSICv2.1.0Visualisatie van intersectie van target-sets. https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/

Referenties

  1. McDonagh TA, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726.
  2. Yang X, et al. The evolving burden of heart failure in China: a 34-year subnational analysis of trends and causes from the Global Burden of Disease Study 2023. Mil Med Res. 2025;12(1):65.
  3. Tang KH. Study on Zhenwu Decoction combined with Wuling Powder in the treatment of heart failure with yang deficiency and water flooding syndrome. Chin Med Guide. 2024;22(14):153-155.
  4. National Pharmacopoeia Commission. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. 2025 ed. China Medical Science Press; Beijing; 2025.
  5. Daina A, Michielin O, Zoete V. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Sci Rep. 2017;7:42717.
  6. Ru J, et al. TCMSP: a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines. J Cheminform. 2014;6:13.
  7. Daina A, Michielin O, Zoete V. SwissTargetPrediction: updated data and new features for efficient prediction of protein targets of small molecules. Nucleic Acids Res. 2019;47(W1):W357-W364.
  8. Zhou Y, et al. Metascape provides a biologist-oriented resource for the analysis of systems-level datasets. Nat Commun. 2019;10:1523.
  9. Hannenhalli S, et al. Transcriptional genomics associates FOX transcription factors with human heart failure. Circulation. 2006;114(12):1269-1276.
  10. Shahzadi Z, et al. Network pharmacology and molecular docking: combined computational approaches to explore the antihypertensive potential of Fabaceae species. Bioresour Bioprocess. 2024;11:53.
  11. Wang JX, Zhang S. Correlation between medication adherence, coping styles and depression in patients with chronic heart failure. J Int Psychiatry. 2026;53(1):225-228.
  12. National Center for Cardiovascular Diseases, Heart Failure Professional Committee of National Cardiovascular Experts Committee, Heart Failure Committee of Chinese Medical Doctor Association, et al. 2023 National guidelines for heart failure. Chin J Heart Fail Cardiomyopathies. 2023;7(4):215-311.
  13. Dong GJ, Wei Y. Expert consensus on TCM disease nomenclature of heart failure. Chin Arch Tradit Chin Med. 2025;43(7):253-258.
  14. Zhang ZJ. Treatise on Febrile Diseases. Qian CC, collator. People's Medical Publishing House; Beijing; 2005. p. 22-23.
  15. Zheng MH, Guo D. Research progress on active ingredients and mechanism of Zhenwu Decoction in the treatment of chronic heart failure. China J Tradit Chin Med Pharm. 2024;39(11):6007-6011.
  16. Chen L, Yu D, Ling S, Xu JW. Mechanism of tonifying-kidney Chinese herbal medicine in the treatment of chronic heart failure. Front Cardiovasc Med. 2022;9:988360.
  17. Wang Y, et al. A review of Chinese herbal medicine for the treatment of chronic heart failure. Curr Pharm Des. 2017;23(34):5115-5124.
  18. He Y, et al. Clinical evidence and potential mechanisms of traditional Chinese medicine for the treatment of chronic gastritis: an updated systematic review and meta-analysis. J Herb Med. 2023;42:100761.
  19. Wang H, et al. β-Sitosterol as a promising anticancer agent for chemoprevention and chemotherapy: mechanisms of action and future prospects. Adv Nutr. 2023;14(5):1085-1110.
  20. Dwivedi J, et al. Aspects of β-sitosterol's pharmacology, nutrition and analysis. Curr Pharm Biotechnol. 2025;26(14):2234-2256.
  21. Khan Z, et al. Multifunctional roles and pharmacological potential of β-sitosterol: emerging evidence toward clinical applications. Chem Biol Interact. 2022;365:110117.
  22. Jittiwat J, Suksamrarn A, Tocharus C, Tocharus J. Dihydrocapsaicin effectively mitigates cerebral ischemia-induced pathological changes in vivo, partly via antioxidant and anti-apoptotic pathways. Life Sci. 2021;283:119842.
  23. Lai Y, et al. Dihydrocapsaicin suppresses the STING-mediated accumulation of ROS and NLRP3 inflammasome and alleviates apoptosis after ischemia-reperfusion injury of perforator skin flap. Phytother Res. 2024;38(5):2539-2559.
  24. Chen Y, et al. Dihydrocapsaicin attenuates oxidative stress and apoptosis in acute myocardial infarction via promoting Raf-1/ASK1 complex formation. Phytomedicine. 2025;146:157126.
  25. Li YX, Liu SY. Kaempferol alleviates myocardial injury in rats with coronary heart disease via regulating the PI3K/AKT/mTOR pathway. Chin J Histochem Cytochem. 2025;34(5):439-445.
  26. Wu JP, Chen JJ, Yuan Q, et al. Effects and mechanisms of kaempferol on cardiomyocyte apoptosis induced by hypoxia/reoxygenation injury. Shaanxi Med J. 2024;53(1):3-7,18.
  27. Chen MJ, Li XD, Wang NN. Effects and mechanisms of kaempferol on cardiac function in rat models of chronic heart failure. Prog Anat Sci. 2023;29(1):18-20,24.
  28. Zhou WM, Lang SK, Ge X, et al. Benzoylaconine alleviates oxygen-glucose deprivation/reoxygenation-induced cardiomyocyte injury via the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B pathway. Chin J Geriatr Heart Brain Vessel Dis. 2025;27(2):211-216.
  29. Brand CS, Lighthouse JK, Trembley MA. Protective transcriptional mechanisms in cardiomyocytes and cardiac fibroblasts. J Mol Cell Cardiol. 2019;132:1-12.
  30. Wang X, Chen ZQ, Li L, et al. Effects of Zhenwu Decoction on cardiomyocyte apoptosis and PI3K-AKT pathway in heart failure rats. Chin J Comp Med. 2022;32(7):27-33,57.
  31. Lou WZ, Huang SS, Chen BS. Mechanism analysis of Ginkgo biloba leaves against chronic heart failure. Zhejiang Clin Med J. 2026;28(1):32-37.
  32. Hanna A, Frangogiannis NG. Inflammatory cytokines and chemokines as therapeutic targets in heart failure. Cardiovasc Drugs Ther. 2020;34(6):849-863.
  33. Berger M, et al. IL-6 and hsCRP predict cardiovascular mortality in patients with heart failure with preserved ejection fraction. ESC Heart Fail. 2024;11(6):3607-3615.
  34. Zhang H, Dhalla NS. The role of pro-inflammatory cytokines in the pathogenesis of cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2024;25(2):1082.
  35. Wu PL, Wei M, Zhu W. Src signaling pathway and its role in the pathophysiology of heart failure. Int J Cardiovasc Dis. 2013;40(1):6-8,15.
  36. Li W, et al. Src tyrosine kinase promotes cardiac remodeling induced by chronic sympathetic activation. Biosci Rep. 2023;43(10):BSR20231097.
  37. Zhai Y, et al. Src-family protein tyrosine kinases: a promising target for treating cardiovascular diseases. Int J Med Sci. 2021;18(5):1216-1224.
  38. Qian C, Liu J, Liu H. Targeting estrogen receptor signaling for treating heart failure. Heart Fail Rev. 2024;29(1):125-131.
  39. Fukuma N, et al. Estrogen receptor-α non-nuclear signaling confers cardioprotection and is essential to cGMP-PDE5 inhibition efficacy. JACC Basic Transl Sci. 2020;5(3):282-295.
  40. Sun Y, et al. Signaling pathway of MAPK/ERK in cell proliferation, differentiation, migration, senescence and apoptosis. J Recept Signal Transduct Res. 2015;35(6):600-604.
  41. Zhang Z, et al. Targeting MAPK-ERK/JNK pathway: a potential intervention mechanism of myocardial fibrosis in heart failure. Biomed Pharmacother. 2024;173:116413.
  42. Deng S, et al. PI3K/AKT signaling tips the balance of cytoskeletal forces for cancer progression. Cancers (Basel). 2022;14(7):1652.
  43. Ghafouri-Fard S, et al. Interplay between PI3K/AKT pathway and heart disorders. Mol Biol Rep. 2022;49(10):9767-9781.
  44. Cardiovascular Branch of Chinese Medical Association, Cardiovascular Physicians Branch of Chinese Medical Doctor Association, Heart Failure Professional Committee of Chinese Medical Doctor Association, et al. 2024 Chinese guidelines for the diagnosis and treatment of heart failure. Chin J Cardiovasc Dis. 2024;52(3):235-275.
  45. Li TT, et al. Correlations of BNP, Hcy and blood lipid levels with cardiac function and prognosis in elderly patients with chronic heart failure. Chin J Evid Based Cardiovasc Med. 2021;13(9):1050-1053.
  46. Zhou L. Clinical study on TCM syndrome types, blood lipid levels and cardiac function in 150 patients with chronic heart failure. Guide China Med. 2024;22(12):77-79.
  47. Müller-Ehmsen J, Schwinger RH. TNF and congestive heart failure: therapeutic possibilities. Expert Opin Ther Targets. 2004;8(3):203-209.
  48. Arvunescu AM, et al. Inflammation in heart failure—future perspectives. J Clin Med. 2023;12(24):7738.
  49. Yu L, Feng Z. The role of Toll-like receptor signaling in the progression of heart failure. Mediators Inflamm. 2018;2018:9874109.
  50. Ye S, et al. Toll-like receptor 2 signaling deficiency in cardiac cells ameliorates Ang II-induced cardiac inflammation and remodeling. Transl Res. 2021;233:62-76.
  51. Vianello E, et al. The advanced glycation end-products (AGE)-receptor for AGE system (RAGE): an inflammatory pathway linking obesity and cardiovascular diseases. Int J Mol Sci. 2025;26(8):3707.

Herprints en machtigingen

Tags

Screening van verbindingentarget mappingdifferentieel tot expressie gebrachte genenPI3K Akt signaalroute
Neem contact met ons op
Aanbevelen aan de bibliotheek

Privacy

Gebruiksvoorwaarden

Beleidsoverzicht

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Alle rechten voorbehouden.